КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УХОДА ЗА РОТОВОЙ ПОЛОСТЬЮ Российский патент 2022 года по МПК A61K8/81 A61Q11/00 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим катионные сополимеры поливинилпирролидона (PVP) для применения в композиции для ухода за ротовой полостью с целью предотвращения деминерализации. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к аминосодержащим сополимерам винилпирролидона, используемым для достижения полезных эффектов предотвращения деминерализации.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кариес представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний, затрагивающих людей во всем мире. Он возникает в результате сложной взаимосвязи между зубными биопленками (зубным налетом), организмом-хозяином и ферментативным превращением пищевых сахаров в органические кислоты. По существу, образующиеся кислоты эффективно уменьшают pH микросреды ниже 5,5, что приводит к растворению или деминерализации эмали. Быстрое регулирование до близкого к нейтральному значения pH происходит из-за высокой буферной емкости слюны, что приводит к реминерализации на поверхности эмали. Несбалансированность циклов де- и реминерализации, при которой деминерализация занимает больше времени, приводит к кариесу.

В качестве возможного решения для регуляции эрозии зубов рассматривали фторид, известный как средство предотвращения и лечения кариеса. Недавно было также проведено исследование различных типов микро-/наночастиц (гидроксиапатит, биостекло, частицы диоксида кремния и т. п.) для определения их противоэрозионных свойств. Некоторые двухвалентные катионы, такие как кальций, цинк и олово, также использовали для предотвращения деминерализации.

Несмотря на то что фторид широко применяют в потребительских продуктах, почти половина населения по-прежнему страдает от кариеса. Микро-/наночастицы демонстрируют некоторую эффективность в плане реминерализации, но их очень сложно ввести в состав ополаскивателя для полости рта, и эта эффективность сильно зависит от времени удержания на поверхности эмали. Например, биостекло, такое как продают под товарным знаком NOVAMIN, может быть приготовлено только в виде безводных составов. Двухвалентные катионы также имеют ограничения, связанные с приготовлением или потребительским опытом, например цинк имеет горькое послевкусие, а олово, как известно, вызывает окрашивание зубов.

Предотвращению деминерализации зубов уделяют все большее внимание как реальной стратегии, позволяющей уменьшить частоту возникновения и/или замедлить прогрессирование разрушения зубов. Таким образом, всегда существует потребность в разработке композиций для ухода за ротовой полостью, предотвращающих деминерализацию.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним аспектом описаны композиции, содержащие приемлемый для перорального применения носитель и катионный сополимер, полученный посредством полимеризации н-винилпирролидона (VP) с катионными мономерами, содержащими амины, или путем сополимеризации мономеров н-винилпирролидона (VP) с катионными мономерами, содержащими амиды, с последующим снятием защиты с образованием аминов. Другой аспект связан с применением таких соединений в ротовой полости для ингибирования деминерализации зуба.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции настоящего изобретения могут содержать, состоять или по существу состоять из существенных элементов и признаков изобретения, описанных в настоящем документе, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или признаков, описанных в настоящем документе. В настоящем документе термин «содержащий» (и его грамматические разновидности) применяется в широком смысле в значении «имеющий» или «включающий в себя», а не в узком смысле в значении «состоящий только из».

В настоящем документе формы единственного числа считаются охватывающими как множественное, так и единственное число.

Если не указано иное, все цитируемые документы, указанные в соответствующей части, считаются включенными в настоящий документ путем ссылки; упоминание любого документа не следует считать признанием того, что он представляет собой предыдущий уровень техники в отношении настоящего изобретения. Более того, все документы, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки, включены в него только в той части, в какой они не противоречат данному описанию.

Все процентные значения, указанные в настоящем описании, представляют собой процентные доли по массе (масс.%) твердых/активных веществ, если особо не указано иное.

Настоящее изобретение относится к катионным сополимерам винилпирролидона, применяемым для достижения полезных эффектов, включая минерализацию и противоэрозионные полезные эффекты в составах для ухода за ротовой полостью. В определенных вариантах осуществления катионные сополимеры, используемые в настоящем изобретении, описаны формулой I:

(I),

где R₁ - это повторяющееся звено, содержащее аминную группу, причем «x» представляет число звеньев VP и является целым числом; «y» представляет число звеньев R₁ и является целым числом; и отношение «х» к «у» составляет от около 1 : 99 до около 99 : 1. Повторяющиеся звенья x и y в сополимере настоящего изобретения могут быть распределены случайным образом.

Катионные сополимеры винилпирролидона (катионные PVP-сополимеры) получают посредством сополимеризации мономеров н-винилпирролидона (VP) с катионными мономерами, содержащими амины, или путем сополимеризации мономеров н-винилпирролидона (VP) с катионными мономерами, содержащими амиды, с последующим снятием защиты с образованием аминов. Примеры подходящих мономеров, содержащих амины, включают в себя, например, н-винилфталимид (VPA), 2-N-морфолиноэтилакрилат, метакрилоилхлоин метилсульфат, 2-N-морфолиноэтилметакрилат, 2-диизопропиламиноэтилметакрилат, 2-аминоэтилметакрилат, метакрилоил-L-лизин, N-[3-(N, N-диметиламино)пропил]метакриламид, N-(2-аминоэтил)метакриламид, 2-(N, N-диметиламино)этилакрилат, 2-(N, N-диэтиламино)этилметакрилат, 2-(трет-бутиламино)этилметакрилат, 2-(N, N-диметиламино)этилметакрилат, 2-акрилоксиэтилтриметиламмоний и т. п. Примеры подходящих мономеров, содержащих амиды, включают в себя н-винилформамид (VF), N-(3-аминопропил)метакриламид, N-(3-ВOC-аминопропил)метакриламид, N-[2-(N, N диметиламино)этил]метакриламид, N-[3-(N, N-диметиламино)пропил]акриламид и т. п.

Другие примеры мономеров, содержащих амины, включают в себя, например, мономеры, содержащие гуанидиний, 3-гуанидинопропилметакрилат, N-(3-гуанидинопропил)метакриламид, аргининметакриламид, N-(диаминометилен)-2-метилпроп-2-енамид, 1-(2-аминоэтил)-1H-пиррол-2,5-дион и 1-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этил)гуанидин, комбинации двух или более из них и т. п.

Также другие примеры мономеров включают в себя, например, мономеры, которые можно модифицировать после полимеризации, чтобы открыть аминную или гуанидиновую функциональную группу, такие как малеиновый ангидрид, с последующей реакцией конденсации с первичным амином и/или первичным амином, открывающим гуанидиновую функциональную группу, например спермидином и 1-(4-аминобутил)гуанидином) соответственно. В частности, для мономеров, содержащих несколько аминов, один амин будет доступен для осуществления реакции, а другой будет защищен для предотвращения поперечного сшивания. В данном случае после завершения полимеризации защиту с защищенного амина снимают, открывая первичный амин. Такой подход также можно применять для других аминосодержащих функциональных групп.

Некоторые из мономеров и постполимеризационных модификаций могут демонстрировать в итоге как положительный, так и отрицательный заряд, или быть цвиттерионными.

В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления катионные сополимеры винилпирролидона получают посредством сополимеризации мономеров н-винилпирролидона (VP) с мономерами, содержащими аминные группы, такими как н-винилфталимид. В других предпочтительных вариантах осуществления катионные сополимеры винилпирролидона получают путем сополимеризации мономеров н-винилпирролидона (VP) с катионными мономерами, содержащими амиды, такие как н-винилформамид, с последующим снятием защиты с образованием аминов. Как будет понятно специалистам в данной области в отношении формулы I, повторяющееся звено R₁ можно описать как полученное из катионного мономера, содержащего амин, или катионного мономера, содержащего амид, который был подвергнут снятию защиты с образованием амина, как описано в настоящем документе. Например, при этом R₁ представляет собой повторяющееся звено, полученное из н-винилфталимида или из н-винилформамида, с которого была снята защита.

Катионные сополимеры для применения в настоящем изобретении могут быть гетерогенными по распределению мономеров R₁ и могут быть разными по массовой процентной доле каждого повторяющегося звена и соотношению соответствующих мономеров/повторяющихся звеньев. Например, в определенных вариантах осуществления повторяющиеся звенья, полученные из винилпирролидона и катионных мономеров (R₁), независимо составляют от около 5 до около 95% от массы полимера, включая от около 10 до около 90%, от 20 до около 80%, от 20 до около 50%, от 30 до около 50%, от 30 до около 40%, от 50 до около 90%, от 50 до около 70%, от 50 до около 60%, от 60 до около 70% от массы полимера. В определенных предпочтительных вариантах осуществления повторяющиеся звенья, полученные из винилпирролидона, составляет от около 60 до около 80%, включая около 65 массовых процентов, от массы полимера или от около 70 до около 90%, включая около 85%, от массы полимера.

Отношение повторяющихся звеньев, полученных из винилпирролидона, к повторяющимся звеньям, полученным из катионных мономеров (R₁), составляет от около 10 : 90 до около 90 : 10, в том числе от около 20 : 80 до около 80 : 20, от около 30 : 70 до около 70 : 30, от около 40 : 60 до около 60 : 40 и около 50 : 50. В определенных предпочтительных вариантах осуществления отношение повторяющихся звеньев, полученных из винилпирролидона, к повторяющимся звеньям, полученным из катионных мономеров (R₁), составляет от около 50 : 50 до около 70 : 30, включая от около 60 : 30 до около 70 : 30. В определенных предпочтительных вариантах осуществления отношение повторяющихся звеньев, полученных из винилпирролидона, к повторяющимся звеньям, полученным из катионных мономеров (R₁), составляет от около 70 : 30 до около 90 : 10, включая около 85 : 15.

Сополимеры настоящего изобретения могут быть любой подходящей молекулярной массы. В определенных вариантах осуществления полимеры имеют средневесовую молекулярную массу от около 10 000 до около 1 000 000, включая от около 10 000 до около 750 000, от около 10 000 до около 500 000, от около 10 000 до около 250 000 и около 150 000. В определенных предпочтительных вариантах осуществления средняя молекулярная масса составляет от около 10 000 до около 500 000, включая от около 10 000 до около 250 000. В определенных предпочтительных вариантах осуществления средняя молекулярная масса составляет от около 10 000 до около 250 000, включая около 150 000.

Сополимеры могут содержать поперечносшивающие агенты. Поперечносшивающие агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере два реакционноспособных участка, которые представляют собой электрофилы, выполненные с возможностью легкого осуществления реакции с аминами. Если поперечносшивающий агент имеет два реакционноспособных участка, он является бифункциональным и, таким образом, может взаимодействовать с двумя аминогруппами, например двумя катионными звеньями в разных полимерных цепях. Расстояние между реакционноспособными группами может быть увеличено с помощью спейсерного фрагмента. Такой спейсер нередко представляет собой алифатическую цепь или полиэфирную конструкцию, например поли- или олигоэтиленгликоли. Предпочтительно поперечносшивающий агент является би-, три- или тетрафункциональным, хотя предпочтительным является бифункциональный или трифункциональный и наиболее предпочтительным является бифункциональный. Типичными примерами таких поперечносшивающих функциональных групп являются реакционноспособные сложные эфиры, акцепторы Михаэля и эпоксиды. Подходящие поперечносшивающие агенты известны и включают в себя гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат, глутаральдегид, глиоксаль, диэтилскварат, диэпоксиды, такие как диглицидиловый эфир, генипин, формальдегид. Предпочтительные поперечносшивающие молекулы представляют собой сложноэфирные производные сквариковой кислоты, диэпоксиды и производные акриламидов, диэтилскварат (3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дион) и его структурно сходные аналоги, 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, производные акриламида и их структурно сходные аналоги. Наиболее предпочтительными поперечносшивающими молекулами являются фосфатсодержащие молекулы, такие как триполифосфат, пирофосфат, гексаметафосфат, фитиновая кислота, инозитолфосфат и т. п. Другие подходящие поперечносшивающие агенты могут включать в себя, без ограничений, сульфатсодержащие молекулы, лимонную кислоту и т. п. Эти поперечносшивающие агенты можно применять по отдельности или в комбинации друг с другом. В целом для получения композиции желаемого типа предпочтительно иметь более высокие концентрации полимера и более низкие концентрации поперечносшивающего агента. Предпочтительно свести к минимуму количество используемого поперечносшивающего агента. Молярное отношение поперечносшивающего агента к полимеру по количеству функциональных групп в поперечносшивающем агенте и количеству доступных в полимере аминогрупп предпочтительно составляет 0,2 : 1 или менее, более предпочтительно 0,1 : 1 или менее и наиболее предпочтительно 0,05 : 1 или менее. Это молярное отношение основано на количестве групп, доступных для поперечной сшивки на поперечносшивающем агенте и на полимере. Для поперечносшивающего агента оно будет зависеть от числа функциональных групп (би-, три-, тетрафункциональный и т. д.), а на полимере - от доступности катионных групп.

Композиции настоящего изобретения могут содержать от около 0,01 ~ 10% катионных полимеров настоящего изобретения. В определенных предпочтительных вариантах осуществления композиции содержат от около 0,01 до около 5%, от около 0,01 до около 3%, от около 0,01 до около 2%, от около 0,01 до около 1%, или от около 0,01 до около 0,5%, или от около 0,01 до около 0,05% от массы катионного полимера формулы I. В определенных предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от около 0,01 до около 5%, предпочтительно от около 0,01 до около 3% или от около 0,01 до около 1% от массы катионного полимера формулы I.

В настоящих композициях можно использовать любой из широкого множества носителей, пригодных для перорального применения. Несущая среда может быть водной или неводной. Водная несущая среда обычно представляет собой воду, хотя также можно использовать водно-спиртовые смеси. В определенных вариантах осуществления воду добавляют q.s. (Quantum Sufficit - в переводе с латинского «в достаточном количестве по мере необходимости») к композиции. В определенных вариантах осуществления водная фаза составляет от около 60% до около 95% или от около 75% до около 90% от массы композиции. В определенных композициях вода присутствует в количестве от около 60% до около 95% или от около 75% до около 90%. Альтернативно композиции настоящего изобретения можно изготовить в форме сухого порошка, жевательной резинки, пленки, полутвердого, твердого или жидкого концентрата. В таких вариантах осуществления, например, воду добавляют q.s по мере необходимости в случае жидких концентратов или порошкообразных составов, или вода может быть удалена с применением стандартных процедур выпаривания, известных в соответствующей области, для получения композиции в форме сухого порошка. Высушенные выпариванием или сублимацией формы предпочтительны для хранения и транспортировки.

В некоторых вариантах осуществления к композиции можно добавлять спирт. В настоящем изобретении можно использовать любой из ряда спиртов, представленных формулой R₃-OH, где R₃ представляет собой алкильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры подходящих спиртов формулы R₃-OH включают этанол; н-пропанол, изопропанол; бутанолы; пентанолы; гексанолы и комбинации двух или более из них и т. п. В определенных вариантах осуществления спирт представляет собой или содержит этанол.

В некоторых вариантах осуществления спирт может присутствовать в композиции в количестве около 10,0% об./об. или более общей композиции, или от около 10,0% до около 35,0% об./об. общей композиции, или от около 15,0% до около 30,0% об./об. общей композиции и может составлять от около 20,0% до около 25,0% об./об. общей композиции.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать пониженный уровень спирта. Словосочетание «пониженный уровень» спирта означает количество спирта R₃-OH около 10% об./об. или менее, или около 5% об./об. или менее, или около 1,0% об./об. или менее, или около 0,1% об./об. или менее по объему общей композиции. В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения свободны от спиртов R₃-OH.

Композиции настоящего изобретения предпочтительно имеют pH около 11 или менее. В определенных вариантах осуществления композиция имеет pH от около 3 до менее 7, или от около 3,5 до менее 7, или от около 3,5 до около 6,5, или от около 3,5 до около 5,5, или от около 3,5 до около 5,0.

Как будет понятно специалистам в данной области, pH композиции может регулироваться или достигаться с использованием буфера в количестве, эффективном для обеспечения в композиции рН ниже 11. Композиция может необязательно содержать по меньшей мере один модифицирующий рН агент из используемых в данном случае, включая подкисляющие агенты для снижения рН, подщелачивающие агенты для повышения рН и буферные агенты для регулирования рН в желаемом диапазоне. Например, одно или несколько соединений, выбранных из подкисляющих, подщелачивающих и буферных агентов, могут быть включены для обеспечения рН от около 2 до около 7 или в различных вариантах осуществления от около 3 до около 6 или от около 4 до около 5. Можно использовать любой приемлемый для перорального применения модифицирующий рН агент, включая, без ограничений, карбоновую и сульфоновую кислоты, кислые соли (например, однозамещенный цитрат натрия, двузамещенный цитрат натрия, однозамещенный малат натрия и т. п.), гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, бораты, силикаты, имидазол и их смеси. Один или более модифицирующих рН агентов необязательно присутствуют в общем количестве, эффективном для поддержания композиции в диапазоне рН, приемлемом для перорального применения. В определенных вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы неорганические кислоты.

В определенных вариантах осуществления в качестве буфера, добавленного к композиции, могут быть использованы органические кислоты. Органические кислоты, подходящие для применения в композициях настоящего изобретения, включают в себя, без ограничений, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и уксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, фенолсульфоновую кислоту и их смеси, причем органическая кислота необязательно выбрана из группы, состоящей из бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, лимонной кислоты и их смесей, или органическая кислота необязательно представляет собой бензойную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления было обнаружено, что используемые буферные системы представляют собой бензоат натрия/бензойную кислоту, цитрат натрия/лимонную кислоту, фосфорную кислоту/натрия/калия фосфат.

По существу, количество буфера составляет от около 0,001% (или около 0,001% масс./об.) до около 5,0% (или около 5,0% масс./об.) композиции. В определенных вариантах осуществления буфер присутствует в количествах от 0,001% (или около 0,001% масс./об.) до 1,0% масс./об. (или около 1,0% масс./об.) композиции или от 0,100% (или около 0,100% масс./об.) до около 1,0% (или около 1,0% масс./об.) композиции.

Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать любой из множества необязательных ингредиентов, включая, без ограничений, маслянистые компоненты, активные ингредиенты, дополнительные поверхностно-активные вещества, увлажнители, растворители, вкусоароматические вещества, подсластители, красящие вещества, консерванты и т. п.

В настоящих композициях можно использовать любой из множества маслянистых компонентов. Маслянистый компонент может содержать любое из одного или более масел или других материалов, которые являются нерастворимыми в воде или по существу нерастворимыми в воде, что означает, что их растворимость составляет менее чем около 1% по массе в воде при 25 °С или необязательно менее чем около 0,1%. В определенных вариантах осуществления маслянистый компонент настоящего изобретения содержит, по существу состоит из или состоит из по меньшей мере одного эфирного масла, то есть природного или синтетического (или их комбинации) концентрированного гидрофобного материала растительного происхождения, обычно содержащего летучие соединения по меньшей мере одного вкусоароматического масла, или комбинации двух или более из них. Примеры подходящих эфирных масел, вкусоароматических масел и их количества описаны ниже. В определенных вариантах осуществления композиция содержит общее количество маслянистого компонента около 0,05% масс./масс. или более, около 0,1% масс./масс. или более или около 0,2% масс./масс. или более маслянистого компонента.

В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат эфирные масла. Эфирные масла представляют собой летучие ароматические масла, которые могут быть синтетическими или могут быть получены из растений путем дистилляции, экспрессии или экстракции и которые обычно обладают запахом или ароматом растения, из которого они получены. Используемые эфирные масла могут обеспечивать антисептическую активность. Некоторые из этих эфирных масел также действуют в качестве ароматизирующих агентов. Используемые эфирные масла включают в себя, без ограничений, цитрусовые, тимол, ментол, метилсалицилат (винтергреновое масло), эвкалиптол, карвакрол, камфару, анетол, карвон, эвгенол, изоэвгенол, лимонен, озимен, н-дециловый спирт, цитронель, а-сальпинеол, метилацетат, цитронеллила ацетат, метилэвгенол, цинеол, линалоол, этиллиналаол, сафрол, ванилин, масло кудрявой мяты, масло перечной мяты, лимонное масло, апельсиновое масло, шалфейное масло, розмариновое масло, коричное масло, масло душистого перца, масло листьев лавра, масло кедровых листьев, гераниол, вербенон, анисовое масло, масло плодов лавра, бензальдегид, масло бергамота, горький миндаль, хлортимол, коричный альдегид, цитронелловое масло, гвоздичное масло, каменноугольную смолу, эвкалиптовое масло, гваякол, производные трополона, такие как хинокитиол, лавандовое масло, горчичное масло, фенол, фенилсалицилат, сосновое масло, масло из сосновой иглы, сассафрасовое масло, масло лаванды широколистной, стиракс, масло тимьяна, толуанский бальзам, терпентинное масло, гвоздичное масло и их комбинации.

В определенных вариантах осуществления эфирные масла выбирают из группы, состоящей из тимола ((CH₃)₂CHC₆H₃(CH₃)OH, также известного как изопропил-м-крезол), эвкалиптола (C₁₀H₁₈O, также известного как цинеол), ментола (CH₃C₆H₉(C₃H₇)OH), также известного как гексагидротимол), метилсалицилата (C₆H₄OHCOOCH₃, также известного как винтергреновое масло), изомеров каждого из этих соединений и комбинации двух или более из них. В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат тимол. В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат ментол. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат все четыре из этих эфирных масел.

В определенных вариантах осуществления тимол используют в количествах от около 0,0001% до около 0,6% масс./об. или от около 0,005% до около 0,07% масс./об. композиции. В определенных вариантах осуществления эвкалиптол можно использовать в количествах от около 0,0001% до около 0,51% масс./об. или от около 0,0085% до около 0,10% масс./об. композиции. В определенных вариантах осуществления ментол используют в количествах от около 0,0001% до около 0,25% масс./об. или от около 0,0035% до около 0,05% масс./об. композиции. В определенных вариантах осуществления метилсалицилат используют в количествах от около 0,0001% до около 0,28% масс./об. или от около 0,004% до около 0,07% масс./об. композиции. В определенных вариантах осуществления общее количество всех таких эфирных масел, присутствующих в описанных композициях, может составлять от около 0,0004% до около 1,64% масс./об. или от около 0,0165% до около 0,49% масс./об. композиции.

В определенных вариантах осуществления соединения - источники фторидов могут присутствовать в композициях ополаскивателя для полости рта, составляющих предмет данного изобретения. Эти соединения могут обладать незначительной водорастворимостью или могут быть полностью водорастворимыми и характеризуются способностью выделять в воде фторид-ионы или фторидсодержащие ионы. Типичными соединениями - источниками фторидов являются неорганические фториды, такие как растворимые фториды щелочных металлов, щелочноземельных металлов и тяжелых металлов, например фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, фторид меди, фторид цинка, фторид четырехвалентного олова, фторид двухвалентного олова, фторид бария, гексафторсиликат натрия, гексафторсиликат аммония, фторцирконат натрия, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия и фторированный пирофосфат натрия-кальция. Также могут использоваться фториды аминов, например N'-октадецилтриметилендиамин-N, N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид и 9-октадецениламингидрофторид. В определенных вариантах осуществления соединение - источник фторидов обычно присутствует в количестве, достаточном для высвобождения до около 5%, или от около 0,001% до около 2%, или от около 0,005% до около 1,5% фторида по массе композиции.

В определенных вариантах осуществления в настоящее изобретение могут быть введены агенты для снижения чувствительности, такие как соли калия, нитрат и оксалат, в количестве от около 0,1% до около 5,0% масс./об. композиции. Также допустимы другие соединения, выделяющие ионы калия (например, KCl). Фосфаты кальция в высоких концентрациях также могут обеспечить некоторое дополнительное снижение чувствительности. Считают, что действие данных агентов обусловлено либо формированием на поверхности зубов заграждающего минерального слоя, либо доставкой калия к зубным нервам для деполяризации нервов. Более подробное описание подходящих агентов для снижения чувствительности можно найти в патенте США № 2006/0013778, Hodosh, и патенте США № 6,416,745, Markowitz et al., оба из которых полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

В определенных вариантах осуществления в настоящее изобретение могут быть введены соединения, предупреждающие образование зубного камня (например, различные карбоксилаты, полиаспарагиновая кислота и т. д.). В качестве агентов, предупреждающих образование зубного камня, также используют анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие материалы хорошо известны в данной области и применяются в форме свободных кислот либо частично или предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и предпочтительно натрия) или аммониевых солей. Предпочтительными являются сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленоненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), с соотношением от 1 : 4 до 4 : 1 по массе, имеющие молекулярную массу (ММ) от около 30 000 до около 1 000 000. Эти сополимеры доступны, например, как Gantrez 25 AN 139 (ММ 500 000), AN 119 (ММ 250 000) и предпочтительно S-97 фармацевтической категории (ММ 70 000) производства GAF Chemicals Corporation.

Дополнительные агенты, препятствующие образованию зубного камня, могут быть выбраны из группы, состоящей из полифосфатов (включая пирофосфаты) и их солей; полиаминопропансульфоновой кислоты (AMPS) и ее солей; полиолефинсульфонатов и их солей; поливинилфосфатов и их солей; полиолефинфосфатов и их солей; дифосфонатов и их солей; фосфоноалканкарбоновой кислоты и ее солей; полифосфонатов и их солей; поливинилфосфонатов и их солей; полиолефинфосфонатов и их солей; полипептидов и их смесей; карбоксил-замещенных полимеров и их смесей. В одном варианте осуществления соли представляют собой соли щелочных металлов или аммониевые соли. Полифосфаты обычно используют в виде полностью или частично нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов, таких как соли калия, натрия, аммония и их смеси. Неорганические полифосфатные соли включают в себя триполифосфат, тетраполифосфат щелочных металлов (например, натрия), двухосновные двузамещенные соли щелочных металлов (например, динатриевую), одноосновные трехзамещенные соли щелочных металлов (например, тринатриевую), гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия и гексаметафосфат щелочного металла (например, натрия) и их смеси. Полифосфаты, большие, чем тетраполифосфат, обычно встречаются в виде аморфных стеклообразных материалов. В одном варианте осуществления это полифосфаты, изготавливаемые FMC Corporation, которые известны в продаже как Sodaphos (n ≈ 6), Hexaphos (n ≈ 13) и Glass H (n ≈ 21, гексаметафосфат натрия) и их смеси. Пирофосфатные соли, используемые в настоящем изобретении, включают в себя пирофосфаты щелочных металлов, дву-, трех- и однозамещенные калиевые или натриевые пирофосфаты, двузамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов, пирофосфатные соли щелочных металлов и их смеси. В одном варианте осуществления пирофосфатная соль выбрана из группы, состоящей из пирофосфата тринатрия, дигидродифосфата натрия (Na₂H₂P₂O₇), дикалийпирофосфата, пирофосфата натрия (Na₄P₂O₇), пирофосфата калия (K₄P₂O₇) и их смесей. Полиолефинсульфонаты включают в себя те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода, и их соли. Полиолефинфосфонаты включают в себя те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода. Поливинилфосфонаты включают в себя поливинилфосфоновую кислоту. Дифосфонаты и их соли включают в себя азоциклоалкан-2,2-дифосфоновые кислоты и их соли, ионы азоциклоалкан-2,2-дифосфоновых кислот и их солей, азациклогексан-2,2-дифосфоновую кислоту, азациклопентан-2,2-дифосфоновую кислоту, N -метил-азациклопентан-2,3-дифосфоновую кислоту, EHDP (этан-1-гидрокси-1,1,-дифосфоновую кислоту), AHP (азациклогептан-2,2-дифосфоновую кислоту), этан-1-амино-1,1-дифосфонат, дихлорметандифосфонат и т. д. Фосфоноалканкарбоновая кислота или ее соли щелочных металлов включают в себя РРТА (фосфонопропантрикарбоновую кислоту), РВТА (фосфонобутан-1,2,4-трикарбоновую кислоту), каждую в виде кислоты или солей щелочных металлов. Полиолефинфосфаты включают в себя те, в которых олефиновая группа содержит 2 или более атомов углерода. Полипептиды включают в себя полиаспарагиновую и полиглутаминовую кислоты.

В определенных вариантах осуществления могут быть добавлены соли цинка, такие как хлорид цинка, ацетат цинка или цитрат цинка, в качестве вяжущего средства для создания ощущения «антисептической очистки», в качестве агента, усиливающего эффект освежения дыхания, или в качестве агента, препятствующего образованию зубного камня, в количестве от около 0,0025% масс./об. до около 0,75% масс./об. композиции.

В настоящем изобретении можно использовать любое из множества дополнительных поверхностно-активных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества могут включать в себя анионные, неионные, катионные, амфотерные, цвиттерионные поверхностно-активные вещества и комбинации двух или более из них. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ описаны, например, в патенте США № 7,417,020, Fevola et al, который полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат неионное поверхностно-активное вещество. Специалистам в данной области будет понятно, что любое из множества одного или более неионных поверхностно-активных веществ включает в себя, без ограничений, соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с гидрофобным органическим соединением, которое по природе может быть алифатическим или алкилированным ароматическим. Примеры подходящих неионных поверхностно-активных веществ включают в себя, без ограничений, алкилполиглюкозиды; алкилглюкозамины, блок-сополимеры, такие как этиленоксид и сополимеры пропиленоксида, например полоксамеры; этоксилированные гидрогенизированные касторовые масла, доступные в продаже, например, под торговым названием CRODURET (Croda Inc., г. Эдисон, Нью-Джерси); алкилполиэтиленоксид, например полисорбаты, и/или этоксилаты жирных спиртов; полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов; продукты, полученные в результате конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина; этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов; длинноцепочечные оксиды третичных аминов; длинноцепочечные оксиды третичных фосфинов; длинноцепочечные диалкилсульфоксиды; и их смеси.

Типичные неионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, известной как блок-сополимеры поли(оксиэтилена) - поли(оксипропилена). Такие сополимеры известны в продаже как полоксамеры и выпускаются в широком диапазоне структур и молекулярных масс с различным содержанием этиленоксида. Эти неионные полоксамеры нетоксичны и приемлемы в качестве прямых пищевых добавок. Они стабильны и легко диспергируются в водных системах и совместимы с широким множеством составов и других ингредиентов в препаратах для перорального применения. Такие поверхностно-активные вещества должны иметь HLB (гидрофильно-липофильный баланс) от около 10 до около 30 и предпочтительно от около 10 до около 25. В качестве примера неионные поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, включают в себя полоксамеры, идентифицированные как полоксамеры 105, 108, 124, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 333, 334, 335, 338, 407, и комбинации двух или более из них В определенных предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит полоксамер 407.

В определенных вариантах осуществления композиции заявленного изобретения содержат менее чем около 9% неионного поверхностно-активного вещества, менее 5%, или менее 1,5%, или менее 1%, или менее 0,8, менее 0,5%, менее 0,4% или менее 0,3% неионных поверхностно-активных веществ. В определенных вариантах осуществления композиция настоящего изобретения свободна от неионных поверхностно-активных веществ.

В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения также содержат по меньшей мере одно алкилсульфатное поверхностно-активное вещество. В определенных вариантах осуществления подходящие алкилсульфатные поверхностно-активные вещества включают в себя, без ограничений, сульфатированные C₈-C₁₈, необязательно сульфатированные C₁₀-C₁₆ спирты с четным числом атомов углерода в цепи, нейтрализованные подходящей основной солью, такой как карбонат натрия или гидроксид натрия и их смеси, таким образом, чтобы алкилсульфатное поверхностно-активное вещество имело цепь с четным числом атомов, C₈-C₁₈, необязательно C₁₀-C₁₆. В определенных вариантах осуществления алкилсульфат выбран из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия и их смесей. В определенных вариантах осуществления используют доступные в продаже смеси алкилсульфатов. Типичное распределение процентного содержания алкилсульфатов с различной длиной алкильной цепи в доступном в продаже лаурилсульфате натрия (SLS) выглядит следующим образом:

Процентные доли алкильных

компонентов с цепями

разной длины в SLS

C₁₂ > 60%

C₁₄ 20%-35%

C₁₆<10%

C₁₀<1%

C₁₈<1%

Другим подходящим поверхностно-активным веществом является вещество, выбранное из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ с саркозинатом, поверхностно-активных веществ с изетионатом и поверхностно-активных веществ с тауратом. Предпочтительными для применения в настоящем изобретении являются соли щелочных металлов или аммония этих поверхностно-активных веществ, такие как соли натрия и калия следующих соединений: лауроилсаркозинат, миристоилсаркозинат, пальмитоилсаркозинат, стеароилсаркозинат и олеоилсаркозинат. Поверхностно-активное вещество с саркозинатом может присутствовать в композициях настоящего изобретения в количестве от около 0,1% до около 2,5% или от около 0,5% до около 2% от массы общей композиции.

В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения по существу свободны от лаурилсульфата натрия. Используемый в настоящем документе термин «по существу свободен от» означает содержание менее 2% от массы композиции, предпочтительно менее 1%, менее 0,5%, менее 0,1%, менее 0,05% от массы композиции. В определенных вариантах осуществления композиция настоящего изобретения свободна от лаурилсульфата натрия.

Цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, включают в себя производные соединений алифатического четвертичного аммония, фосфония и сульфония, в которых алифатические радикалы могут иметь линейную цепь или быть разветвленными, и при этом один из алифатических заместителей содержит от около 8 до 18 атомов углерода, а один содержит анионную придающую водорастворимость группу, например карбоксильную группу, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат.

Амфотерные поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничений, производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может иметь линейную цепь или быть разветвленным и при этом один из алифатических заместителей содержит от около 8 до около 18 атомов углерода, а один содержит анионную придающую водорастворимость группу, например карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Примеры подходящих амфотерных поверхностно-активных веществ включают в себя, без ограничений, алкилиминодипропионаты, алкиламфоглицинаты (моно- или ди-), алкиламфопропионаты (моно- или ди-), алкиламфоацетаты (моно- или ди-), N-алкил [3-аминопропионовые кислоты, алкилполиаминокарбоксилаты, фосфорилированные имидазолины, алкилбетаины, алкиламидобетаины, алкиламидопропилбетаины, алкилсултаины, алкиламидосултаины и их смеси. В определенных вариантах осуществления амфотерное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из алкиламидопропилбетаинов, амфоацетатов, таких как лауроамфоацетат натрия, и их смесей. Также могут применяться смеси любых из вышеупомянутых поверхностно-активных веществ. Более подробное обсуждение анионных, неионных и амфотерных поверхностно-активных веществ можно найти в патенте США № 7,087,650, Lennon; патенте США № 7,084,104, Martin et al.; патенте США № 5,190,747, Sekiguchi et al., и патенте США № 4,051,234, Gieske, et al., причем каждый из этих патентов включен в данный документ в полном объеме путем ссылки.

В определенных вариантах осуществления композиции заявленного изобретения содержат менее чем около 9% амфотерного поверхностно-активного вещества, менее 5%, или менее 1,5%, или менее 1%, или менее 0,8, менее 0,5%, менее 0,4% или менее 0,3% амфотерных поверхностно-активных веществ. В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения свободны от амфотерных поверхностно-активных веществ.

Для улучшения растворимости эфирных масел помимо алкилсульфатного поверхностно-активного вещества можно добавить дополнительные поверхностно-активные вещества, при условии что указанные поверхностно-активные вещества не влияют на биодоступность эфирных масел. Подходящие примеры включают дополнительные анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества и их смеси. Однако в определенных вариантах осуществления общая концентрация поверхностно-активных веществ (включая алкилсульфатное поверхностно-активное вещество отдельно или в комбинации с другими поверхностно-активными веществами) в ополаскивателях для полости рта, составляющих предмет настоящего изобретения, не должна превышать или должна составлять около 9% или менее, необязательно общая концентрация поверхностно-активных веществ должна составлять около 5% или менее, необязательно около 1% или менее, необязательно около 0,5% или менее % масс./масс. активного поверхностно-активного вещества от массы композиции.

В определенных вариантах осуществления в композиции для ротовой полости, составляющие предмет настоящего изобретения, также добавляют сахароспирт (увлажнитель). Растворитель (-и) из класса сахароспиртов может (могут) быть выбран (-ы) из тех соединений с несколькими функциональными гидроксигруппами, которые обычно используют в продуктах, предназначенных для перорального применения и допустимых к проглатыванию. В определенных вариантах осуществления используемый (-ые) сахароспирт (-ы) должен (должны) представлять собой не метаболизируемый (-ые) и не поддающийся (-иеся) ферментации сахароспирт (-ы). В конкретных вариантах осуществления сахароспирты включают в себя, без ограничений, сорбит, глицерин, ксилит, маннит, мальтит, инозит, аллит, альтрит, дульцит, галактит, глюцит, гексит, идит, пентит, рибит, эритрит и их смеси. Необязательно сахароспирт выбран из группы, состоящей из сорбита и ксилита или их смесей. В некоторых вариантах осуществления сахароспирт представляет собой сорбит. В определенных вариантах осуществления общее количество сахароспирта (-ов), который (-ые) добавляют для эффективного содействия в диспергировании или растворении ингредиентов ополаскивателя для полости рта или других ингредиентов, не должно превышать около 50% масс./ общей композиции. Или общее количество сахароспирта не должно превышать около 30% масс./об. общей композиции. Или общее количество сахароспирта не должно превышать 25% масс./об. общей композиции. Сахароспирт может присутствовать в количестве от около 1,0% до около 24% масс./об., или от около 1,5% до около 22% масс./об., или от около 2,5% до около 20% масс./об. общей композиции.

В определенных вариантах осуществления в композицию добавляют растворитель с полиолом. Растворитель с полиолом содержит полиол или многоатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из многоатомных алканов (таких как пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, 1,3-пропандиол); многоатомных эфиров алканов (дипропиленгликоля, этоксидигликоля); полиалкеновых гликолей (таких как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль) и их смесей. В определенных вариантах осуществления растворитель c полиолом может присутствовать в количестве от 0% до около 40% масс./об., или от около 0,5% до около 20% масс./об., или от около 1,0% до около 10% масс./об. композиции.

Для улучшения вкуса могут быть добавлены подсластители, такие как аспартам, сахарин натрия (сахарин), сукралоза, стевия, ацесульфам К и т. п., в количествах от около 0,0001% масс./об. до около 1,0% масс./об. В определенных предпочтительных вариантах осуществления подсластитель содержит сукралозу.

В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит вкусоароматические вещества или ароматизаторы для корректировки или усиления вкуса композиции либо для ослабления или маскировки резкого «жгучего» или «покалывающего» эффекта таких ингредиентов, как тимол. Возможные подходящие для введения вкусоароматические вещества включают в себя, без ограничений, вкусоароматические масла, такие как масло аниса, анетол, бензиловый спирт, масло мяты кудрявой, цитрусовые масла, ванилин и т. п. Другие вкусоароматическое вещества, такие как цитрусовые масла, ванилин и т. п., могут быть введены для обеспечения дополнительных вариаций вкуса. В этих вариантах осуществления количество добавляемого в композицию вкусоароматического масла может быть от около 0,001% до около 5% масс./об. или от около 0,01% до около 0,3% масс./об. общей композиции. Конкретные применяемые вкусоароматические вещества или ароматизаторы и другие ингредиенты для улучшения вкуса будут варьироваться в зависимости от конкретного желаемого вкуса и ощущения. Специалисты в данной области могут выбирать и адаптировать эти типы ингредиентов для достижения желаемых результатов.

В определенных вариантах осуществления для обеспечения приятного цвета композиций изобретения могут быть использованы приемлемые одобренные пищевые красители. Они могут быть выбраны, без ограничений, из обширного списка приемлемых пищевых красителей. Подходящие для этой цели красители включают в себя FD&C желтый № 5, FD&C желтый № 10, FD&C синий № 1 и FD&C зеленый № 3. Их добавляют в обычных количествах, как правило, в отдельных количествах от около 0,00001% масс./об. до около 0,0008% масс./об. или от около 0,000035% масс./об. до около 0,0005% масс./об. композиции.

В жидких композициях или композициях ополаскивателя для полости рта, составляющих предмет данного изобретения, могут быть использованы другие обычные ингредиенты, включая известные и применяемые в данной области. Примеры таких ингредиентов включают в себя загустители, суспендирующие агенты и умягчители. Указания на загустители и суспендирующие агенты, используемые в композициях настоящего изобретения, можно найти в патенте США № 5,328,682, Pullen et al., включенном в данный документ в полном объеме путем ссылки. В определенных вариантах осуществления они вводятся в количествах от около 0,1% масс./об. до около 0,6% масс./об. или около 0,5% масс./об. композиции.

В некоторых вариантах осуществления к композиции могут быть добавлены противомикробные консерванты. Некоторые противомикробные консерванты, которые могут быть использованы, включают в себя, без ограничений, катионные антибактериальные средства, такие как бензоат натрия, поликватерниевые поликатионные полимеры (т. е. поликватерний-42: поли[оксиэтилен(диметилимино)этилен (диметилимино)этилендихлорид]), соли четвертичного аммония или соединения четвертичного аммония, парабены (т. е. парагидроксибензоаты или сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты), гидроксиацетофенон, 1,2-гександиол, каприлилгликоль, хлоргексидин, алексидин, гексетидин, хлорид бензалкония, домифен бромид, хлорид цетилпиридиния (CPC), хлорид тетрадецилпиридиния (TPC), хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC), октенидин, бисбигуаниды, цинк или ионные оловосодержащие агенты, экстракт грейпфрута и их смеси. Другие антибактериальные и противомикробные агенты включают в себя, без ограничений: 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-фенол, обычно именуемый триклозаном; 8-гидроксихинолин и его соли, соединения меди II, включая, без ограничений, хлорид меди (II), сульфат меди (II), ацетат меди (II), фторид меди (II) и гидроксид меди (II); фталевую кислоту и ее соли, включая, без ограничений, описанные в патенте США № 4,994,262, включая фталат магния монокалия; сангвинарин; салициланилид; йод; сульфаниламиды; фенолы; делмопинол, октапинол и другие пиперидиновые производные; препараты ниацина; нистатин; экстракт яблока; масло тимьяна; тимол; антибиотики, такие как аугментин, амоксициллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, метронидазол, неомицин, канамицин, хлорид цетилпиридиния и клиндамицин; аналоги и соли вышеперечисленного; метилсалицилат; пероксид водорода; хлориты металлов; пирролидон этилкокоиларгинат; лауроилэтиларгинат монохлоргидрат; и смеси всего вышеперечисленного. В другом варианте осуществления композиция содержит фенольные противомикробные соединения и их смеси. Противомикробные компоненты могут присутствовать в количестве от около 0,001% до около 20% от массы композиции для ухода за ротовой полостью. В другом варианте осуществления противомикробные агенты обычно составляют от около 0,1% до около 5% от массы композиций для ухода за ротовой полостью, составляющих предмет настоящего изобретения.

Другими антибактериальными агентами могут быть основные аминокислоты и соли. Другие варианты осуществления могут содержать аргинин.

В определенных вариантах осуществления композиции могут включать в себя отбеливатели, окислители, противовоспалительные средства, хелатирующие агенты, абразивы, их комбинации и т. п.

Отбеливатель может быть включен в настоящие композиции в качестве активного вещества. Активные вещества, подходящие для отбеливания, выбирают из группы, состоящей из пероксидов щелочных металлов и щелочноземельных металлов, хлоритов металлов, полифосфатов, перборатов, включая моно- и тетрагидраты, перфосфатов, перкарбонатов, пероксикислот и персульфатов, таких как персульфаты аммония, калия, натрия и лития, и их комбинаций. Подходящие пероксидные соединения включают в себя пероксид водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид карбамида, пероксид магния, пероксид цинка, пероксид стронция и их смеси. В одном варианте осуществления пероксидное соединение представляет собой пероксид карбамида. Подходящие хлориты металлов включают в себя хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия. Дополнительные отбеливающие активные вещества могут представлять собой гипохлорит и диоксид хлора. В одном варианте осуществления хлорит представляет собой хлорит натрия. В другом варианте осуществления перкарбонат представляет собой перкарбонат натрия. В одном варианте осуществления персульфаты представляют собой оксоны. Уровень этих веществ зависит от доступного кислорода или хлора соответственно, который может предоставить молекула для отбеливания пигментного пятна. В одном варианте осуществления отбеливатели могут присутствовать на уровнях от около 0,01% до около 40%, в другом варианте осуществления - от около 0,1% до около 20%, в другом варианте осуществления - от около 0,5% до около 10% и в другом варианте осуществления - от около 4% до около 7% от массы композиции для ухода за ротовой полостью.

Композиции данного изобретения могут содержать окислитель, такой как источник пероксида. Источник пероксида может содержать пероксид водорода, пероксид кальция, пероксид карбамида или их смеси. В некоторых вариантах осуществления источником пероксида является пероксид водорода. Другие пероксидные активные вещества могут включать в себя вещества, которые продуцируют пероксид водорода при смешивании с водой, такие как перкарбонаты, например перкарбонаты натрия. В определенных вариантах осуществления источник пероксида может находиться в той же фазе, что и источник ионов олова. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от около 0,01% до около 20% источника пероксида, в других вариантах осуществления - от около 0,1% до около 5%, в определенных вариантах осуществления - от около 0,2% до около 3% и в другом варианте осуществления - от около 0,3% до около 2,0% источника пероксида от массы композиции для ротовой полости. Источник пероксида может быть обеспечен в виде свободных ионов, солей, комплексном или капсулированном виде. Желательно, чтобы пероксид в композиции был стабильным. Пероксид может обеспечить уменьшение образования пигментных пятен при измерении методом циклического теста на пигментные пятна или другими соответствующими способами.

В композициях настоящего изобретения также могут присутствовать противовоспалительные агенты. Такие агенты могут включать в себя, без ограничений, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), оксикамы, салицилаты, пропионовые кислоты, уксусные кислоты и фенаматы. Такие НПВП могут включать в себя, без ограничений, кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, кетопрофен, фенопрофен, пироксикам, набуметон, аспирин, дифлунизал, меклофенамат, мефенамовую кислоту, оксифенбутазон, фенилбутазон и ацетаминофен. Применение НПВП, таких как кеторолак, заявлено в патенте США № 5,626,838. В нем описаны способы профилактики и/или лечения первичной и рецидивирующей плоскоклеточной карциномы ротовой полости или ротоглотки путем местного введения в ротовую полость или ротоглотку эффективного количества НПВП. Подходящие стероидные противовоспалительные препараты включают кортикостероиды, такие как флукцинолон и гидрокортизон.

Настоящие композиции могут необязательно содержать хелатирующие агенты, также именуемые хелатирующими средствами или секвестрантами, многие из которых также предупреждают образование зубного камня или обладают активностью в отношении зубных тканей. Преимущество применения хелатирующих агентов в продуктах для ухода за ротовой полостью состоит в их способности образовывать комплексы с кальцием, например находящимся в стенках клеток бактерий. Хелатирующие агенты могут также разрушать зубной налет путем удаления кальция из кальциевых мостиков, которые помогают удерживать биомассу в исходном состоянии. Хелатирующие агенты также обладают способностью к образованию комплексов с ионами металлов и таким образом содействуют предотвращению их неблагоприятного влияния на стабильность или внешний вид продуктов. Хелатирование ионов, таких как ионы железа или меди, помогает замедлять окислительную порчу готовых продуктов. Кроме того, хелатирующие средства могут в принципе удалять пигментные пятна путем связывания с поверхностями зубов и, таким образом, вытеснения окрашивающих веществ или хромагенов. Удержание таких хелатирующих средств позволяет также предотвращать накопление пигментных пятен из-за разрушения сайтов связывания окрашивающих веществ на поверхностях зубов. Таким образом, хелатирующие средства могут содействовать уменьшению пигментных пятен и улучшать очистку. Хелатирующее средство может способствовать улучшению очистки, поскольку аморфный кварц и абразивы чистят по механическому принципу, тогда как хелатирующее средство может способствовать обеспечению химической очистки. Поскольку аморфный кварц является хорошим механическим очищающим средством, можно удалить больше пигментных пятен, поэтому хелатирующее средство может быть желательным для удержания, суспендирования или образования комплекса с пигментным пятном, чтобы оно не смогло вновь загрязнить поверхность зуба. Кроме того, хелатирующее средство может покрывать поверхность зуба, способствуя предотвращению образования нового пигментного пятна. Хелатирующие средства могут быть желательны для добавления в составы, содержащие катионные антибактериальные агенты. Может быть желательным добавление хелатирующих средств в оловосодержащие составы. Хелатирующее средство может способствовать стабилизации олова и обеспечивать биодоступность большего количества олова. Хелатирующее средство можно использовать в оловосодержащих составах с pH выше около 4,0. В некоторых составах олово может быть стабильным без применения хелатирующего средства, поскольку олово является более стабильным с аморфным кварцем по сравнению с осажденным диоксидом кремния.

Подходящие хелатирующие агенты включают в себя растворимые фосфатные соединения, такие как фитаты и линейные полифосфаты, имеющие две или более фосфатные группы, включая, среди прочих, триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат. Предпочтительными полифосфатами являются те, которые имеют количество фосфатных групп n в среднем от около 6 до около 21, например полифосфаты, доступные в продаже как Sodaphos (n ≈ 6), Hexaphos (n ≈ 13) и Glass H (n ≈ 21). Другие полифосфорилированные соединения можно использовать в дополнение к полифосфату или вместо него, в частности полифосфорилированные инозитольные соединения, такие как фитиновая кислота, мио-инозитол пентакис(дигидрофосфат); мио-инозитол тетракис(дигидрофосфат), мио-инозитол трикис(дигидрофосфат), и их соль щелочного металла, щелочноземельного металла или аммония. Предпочтительной в данном контексте является фитиновая кислота, также известная как мио-инозитол 1,2,3,4,5,6-гексакис (дигидрофосфат), или инозитол-гексафосфорная кислота, и ее соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. В данном документе термин «фитат» включает в себя фитиновую кислоту и ее соли, а также другие полифосфорилированные инозитольные соединения. Количество хелатирующего агента в композициях будет зависеть от используемого хелатирующего агента и, как правило, будет составлять от по меньшей мере около 0,1% до около 20%, предпочтительно от около 0,5% до около 10% и более предпочтительно от около 1,0% до около 7%.

При этом другие фосфатные соединения, которые используются в данном контексте, ввиду их способности связывать, солюбилизировать и транспортировать кальций, представляют собой описанные выше поверхностно-активные органофосфатные соединения, используемые в качестве агентов, действующих на зубные ткани, включая органические фосфатные моно-, ди- или триэфиры.

Другие подходящие агенты с хелатирующими свойствами для применения в регулировании образования зубного налета, зубного камня и пигментных пятен включают в себя полифосфонаты, описанные в патенте США № 3,678,154, Widder et al., патенте США № 5,338,537, White, Jr.; карбонил; полимер или сополимер акриловой кислоты в патенте США № 4,847,070, 11 июля 1989 г., Pyrz et al., и в патенте США № 4,661,341, 28 апреля 1987 г., Benedict et al.; альгинат натрия в патенте США № 4,775,525, выданном 4 октября 1988 г., Pera; поливинилпирролидон в GB 741,315, WO 99/12517 и патенте США № 5,538,714, Pink et al.; и сополимеры винилпирролидона с карбоксилатами в патенте США № 5,670,138, Venema et al.

При этом другие хелатирующие агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении, представляют собой анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие материалы хорошо известны в данной области и применяются в форме свободных кислот либо частично или предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и предпочтительно натрия) или аммониевых солей. Примерами являются сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), с соотношением от 1 : 4 до 4 : 1, имеющие молекулярную массу (ММ) от около 30 000 до около 1 000 000. Эти сополимеры доступны, например, как Gantrez® AN 139 (ММ 500 000), AN 119 (ММ 250 000) и S-97 фармацевтической категории (ММ 70 000) производства GAF Chemicals Corporation. Другие рабочие полимерные поликарбоксилаты включают в себя 1 : 1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, причем последний доступен, например, как Monsanto EMA № 1103, MМ 10 000 и EMA Grade 61, и 1 : 1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном. Дополнительные рабочие полимерные поликарбоксилаты описаны в патенте США № 4,138,477, 6 февраля 1979 г, Gaffar, и в патенте США № 4,183,914, 15 января 1980 г., Gaffar et al., и включают сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этилвиниловым эфиром; полиакриловую, полиитаконовую и полималеиновую кислоты; и сульфоакриловые олигомеры с ММ лишь 1000, доступные как Uniroyal ND-2. Другие подходящие хелатирующие средства включают поликарбоновые кислоты и их соли, описанные в патенте США № 5,015,467, Smitherman, патентах США № 5,849,271 и 5,622,689, оба Lukacovic; такие как винная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, яблочная кислота; янтарная кислота, диянтарная кислота и их соли, такие как глюконат и цитрат натрия или калия; комбинация лимонной кислоты/цитрата щелочного металла; двунатриевый тартрат; двукалиевый тартрат; тартрат натрия-калия; гидротартрат натрия; гидротартрат калия; кислотная или солевая форма тартрат моносукцината натрия, тартрат дисукцината калия, и их смеси. В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать смеси или комбинации хелатирующих агентов.

Подходящие абразивы для применения в настоящем изобретении могут включать в себя, без ограничений: перлит, диоксид кремния, такой как песок или кварц, матовое стекло, карбид кремния, ильменит (FeTiO₃), оксид циркона, силикат циркона, топаз, TiO₂, осажденную известь, мел, молотую пемзу, цеолиты, тальк, каолин, кизельгур, оксид алюминия, силикаты, ортофосфат цинка, бикарбонат натрия (пищевую соду), пластичные частицы, глинозем, гидроксид алюминия, карбонат кальция, пирофосфат кальция и их смеси. Абразив на основе диоксида кремния может представлять собой природный аморфный диоксид кремния, включая диатомитовую землю; или синтетический аморфный диоксид кремния, такой как осажденный диоксид кремния; или силикагель, такой как ксерогель на основе диоксида кремния; или их смеси.

По существу, количество абразива, подходящего для применения в композиции изобретения, будут определять эмпирически для обеспечения приемлемого уровня очистки и полировки в соответствии с методиками, известными в данной области. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения включает в себя абразив. В одном варианте осуществления композиция включает в себя абразив на основе диоксида кремния. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 0,001 масс.%. до 30 масс.%. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 1 масс.% до 15 масс.%. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 4 масс.% до 10 масс.%.

Данные о других используемых активных и/или неактивных ингредиентах для ухода за ротовой полостью и их дополнительные примеры можно найти в патенте США № 6,682,722, Majeti et al., и патенте США № 6,121,315, Nair et al., каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

Композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в соответствии с любым из множества способов, описанных в настоящем документе и известных в данной области. В целом описанные композиции можно получать путем объединения желаемых компонентов в подходящей емкости и смешивания их в условиях окружающей среды любым обычным средством перемешивания, хорошо известным в данной области, таким как пропеллерная механическая мешалка, лопастная мешалка и т. п.

Соединения и композиции настоящего изобретения могут использоваться в ротовой полости. В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящее изобретение предусматривает ингибирование, профилактику и/или лечение деминерализации зубов путем приведения поверхности зуба в контакт с композицией настоящего изобретения. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает ингибирование или профилактику деминерализации зубов путем приведения поверхности зуба в контакт с композицией настоящего изобретения.

В каждом из вышеуказанных способов композиция по заявленному способу может быть нанесена на поверхность зуба посредством любого из множества способов. В определенных вариантах осуществления пользователь вводит композицию в ротовую полость и наносит на поверхность зуба в виде жидкости для полоскания рта или ополаскивателя для полости рта. В определенных вариантах осуществления композицию вводят в ротовую полость и наносят на поверхность зуба в виде зубной пасты на изделии для чистки зубов, например зубной щетке. Композиции настоящего изобретения могут быть дополнительно введены через рот и нанесены на поверхность зуба в виде жевательной резинки, пастилки для рассасывания, растворяемой пластинки или т. п.

Более того, стадия приведения в контакт в рамках способов настоящего изобретения может включать приведение поверхности зуба в контакт с композицией в течение любого подходящего промежутка времени. В определенных вариантах осуществления стадия приведения в контакт включает приведение поверхности в контакт в течение менее чем тридцати секунд. В определенных вариантах осуществления стадия приведения в контакт включает приведение поверхности в контакт с композицией в течение тридцати секунд или более, например в течение около тридцати секунд, в течение около сорока секунд, в течение около одной минуты или в течение более чем одной минуты.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Катионный сополимер винилпирролидона (катионный PVP-сополимер) получали посредством сополимеризации мономера н-винилпирролидона (VP) с мономером н-винилфталимида (VPA) с последующим гидразинолизом VPA до виниламина. Полученный сополимер называется PVP-PVAmine.

Если коротко, смесь изопропилового спирта (IPA, 105 г) и уксусной кислоты (0,05 г) нагревали до примерно 82 °C в круглодонной колбе в атмосфере азота и при осторожном перемешивании. Постепенно в течение 90 минут добавляли раствор инициатора, состоящий из IPA (125 г) и смеси VPA (30 г), VP (70 г) и VAZO 67 (0,4 г, Chemours Inc.). Температуре реакционной смеси позволяли подниматься в ходе полимеризации до 85-86 °C и смесь выдерживали при этой температуре в течение еще одного часа, прежде чем охладить до 80 °C. Затем к реакционной смеси добавляли гидрат гидразина (200 г) и температуру поддерживали на уровне 80 °C в течение еще 2,5 часа. Раствор разбавляли метанолом (600 г) и удаляли твердые частицы фталгидразина с помощью вакуумной фильтрации. Экстракт перегоняли для концентрирования с получением примерно 100 г итогового раствора. Затем полимер осаждали из тетрагидрафурана, фильтровали и в течение нескольких часов сушили в вакууме. Предполагаемый состав полимера - 64,8 масс.% VP/35,2 масс.% VPA на основании титрования до конечной точки рН 5,0 (2,03 мэкв/г титра). Все химические вещества приобретали в Sigma-Aldrich, если не указано иное.

ПРИМЕР 2

Противоэрозионную эффективность PVP-PVAmine, синтезированного в примере 1, сравнивали с показателями доступных в продаже гомополимеров PVP (Sigma-Aldrich - кат. № PVP10, PVP4, PVP360), измеряя изменение pH из-за растворения порошка гидроксиапатита (HAP) в растворе лимонной кислоты. Экспериментальные растворы готовили путем растворения гомополимеров PVP или сополимера PVP-PVAmine в воде и регулирования pH с помощью соляной кислоты или гидроксида натрия.

Если коротко, перед обработкой 100 мг керамического гидроксиапатита, тип I, 20 мкм (Bio Rad Laboratories, Inc. - кат. № 158-2000), инкубировали в течение 2 часов при 37 °C в искусственной слюне (Northeast Laboratory, Вотервиль, Мэн - кат. № T0300) для обеспечения образования слюнной пленки. Покрытый пленкой порошок HAP подвергали одной десятиминутной обработке смешиванием путем переворачивания с донышка на крышку с 10 мл назначенного экспериментального раствора. Впоследствии обработанные частицы отфильтровывали, используя поликарбонатный мембранный фильтр, размер пор 5 мкм, диаметр 25 мм (Whatman® Nuclepore™ Track-Etched Membranes - кат. № 110613), и промывали деионизированной водой, после чего диспергировали в 25 мл 1 масс.% раствора лимонной кислоты при pH 3,8. Значение pH в массе раствора лимонной кислоты регистрировали каждые 30 секунд в течение 10 минут. Эффективность предотвращения эрозии измеряли по величине увеличения pH относительно исходного уровня, причем меньшее повышение pH указывало на более медленное растворение и более высокую эффективность.

В таблицах 1 и 2 показаны составы различных экспериментальных растворов. В таблице 1 перечислены растворы с гомополимерами PVP, а в таблице 2 перечислены растворы с сополимерами PVP-PVAmine. В некоторые растворы добавляли фторид натрия (NaF) или триполифосфат натрия (PPi) для определения того, можно ли выявить синергические эффекты при наличии ионов фтора или фосфата в экспериментальном растворе. В таблицах также показаны положительные контроли (100 ч/млн NaF в воде) и отрицательные контроли (вода).

Таблица 1. Опытные смеси гомополимеров PVP, использовавшиеся в ручном исследовании предотвращения эрозии. Концентрации указаны в % масс./масс.

Ингредиент A2 B2 C2 D2 E2 F2 G2 H2 PVP (средняя мол. масс. 10 000) - - 2,000 2,000 - - - - PVP (средняя мол. масс. 40 000) - - - - 2,000 2,000 - - PVP (средняя мол. масс. 360 000) - - - - - - 2,000 2,000 Фторид натрия - 0,0221 - - - - - - Вода, регулятор рН 100 Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во pH Н/п 4,2 4,2 7,0 4,2 7,0 4,2 7,0

Примечание: концентрацию переводили в % масс./масс. с учетом объемной плотности продукта 1,000 г/мл.

A2=вода (отрицательный контроль)

B2=100 ч/млн F, pH=4,2 (положительный контроль)

C2=PVP-10K, pH 4,2

D2=PVP-10K, pH 7,0

E2=PVP-40K, pH 4,2

F2=PVP-40K, pH 7,0

G2=PVP-360K, pH 4,2

H2=PVP-360K, pH 7,0

Таблица 2. Опытные смеси PVP-PVAmine, использовавшиеся в ручном исследовании предотвращения эрозии. Концентрации указаны в % масс./масс.

Ингредиент A2 B2 I2 J2 K2 L2 M2 PVP-PVAmine - - 3,086 3,086 - 3,086 3,086 Триполифосфат натрия (PPi) - - - - 1,266 1,266 1,266 Фторид натрия - 0,0221 - 0,0221 - - 0,0221 Вода, регулятор рН 100 Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во pH Н/п 4,2 6,8 6,8 - 6,8 6,8

Примечание: концентрацию переводили в % масс./масс. с учетом объемной плотности продукта 1,000 г/мл.

A2=вода (отрицательный контроль)

B2=100 ч/млн F, pH 4,2 (положительный контроль)

I2=PVP-PVAmine, pH 6,8

J2=PVP-PVAmine+100 ч/млн F, pH 6,8

K2=PPi

L2=PVP-PVAmine+PPi, pH 6,8

M2=PVP-PVAmine+PPi+100 ч/млн F, pH 6,8

В таблице 3 приведены сводные данные по эффективности предотвращения эрозии применительно к экспериментальным растворам из таблиц 1 и 2.

Таблица 3. Результаты ручного исследования предотвращения эрозии для опытных смесей гомополимеров PVP и сополимеров PVP-PVAmine, выраженные как увеличение pH основной массы раствора от исходного уровня (ΔpH)

Состав ΔpH A2 0,29 B2 0,09 C2 0,26 D2 0,29 E2 0,28 F2 0,28 G2 0,30 H2 0,28 I2 0,23 J2 0,04 K2 0,22 L2 0,13 M2 0,04

В таблице 3 показано, что экспериментальные растворы, содержащие только PVP (от C2 до H2), обеспечивают незначительное предотвращение эрозии по сравнению с чистой водой (ΔpH 0,29 для воды против 0,26-0,30 для экспериментальных растворов PVP). Экспериментальный раствор, содержащий только PVP-PVAmine (I2), превосходил чистую воду по предотвращению эрозии, тогда как раствор PVP-PVAmine с триполифосфатом натрия (PPi), раствор L2, превосходил по предотвращению эрозии PPi в чистом виде. Самую высокую эффективность предотвращения эрозии демонстрировали экспериментальные растворы, в которых PVP-PVAmine сочетали с фторидом (J2) или с ионами как фторида, так и фосфата (M2). Эти экспериментальные растворы превосходили по эффективности положительный контроль (B2).

Таким образом, в целом экспериментальные растворы, содержащие катионный PVP-сополимер PVP-PVAmine, лучше подходят для предотвращения эрозии, чем растворы, содержащие полимеры PVP.

ПРИМЕР 3

Второй катионный сополимер винилпирролидона (катионный PVP-сополимер) получали посредством сополимеризации мономера н-винилпирролидона (VP) с мономером н-винилформамида (VF) с последующим снятием защиты путем водно-щелочного гидролиза. Полученный сополимер также называется PVP-PVAmine.

Если коротко, раствор изопропилового спирта (IPA, 80 г) и воды (360 г) нагревали до примерно 82 °C в круглодонной колбе в атмосфере азота и при осторожном перемешивании. Добавляли исходный раствор инициатора VAZO 56 (1 г, Chemours Inc.) в воде (20 г). Затем в течение 120 минут постепенно добавляли раствор мономера/инициатора, состоящий из VF (60 г), VP (340 г), VAZO 56 (3 г) и воды (36 г). Периодически проверяли pH раствора и по мере необходимости добавляли раствор монофосфата натрия (~ 20% в воде) для поддержания pH на уровне 6-6,5. В ходе полимеризации температуре позволяли подниматься до 83-84 °C и смесь выдерживали при этой температуре в течение еще 30 минут, прежде чем охладить до 73 °C. После этого добавляли раствор промотора с гептагидратом FeSO4 (0,01 г) в воде (5 г) с последующим добавлением раствора для удаления инициатора, 70% T-бутилгидропероксида (0,75 г), растворенного в воде (5 г). Температуру реакционной смеси поддерживали на уровне 77 °C в течение 20 мин. Затем добавляли второй раствор для удаления инициатора с последующим добавлением активирующего раствора изоаскорбиновой кислоты (1 г) в воде (10 г). Температуру поддерживали в течение еще 20 мин, а затем смеси позволяли остыть. Затем раствор полимера разбавляли водой (900 г) и очищали с использованием диализа в течение ночи (кассета для диализа Slide-A-Lyzer G2, MWCO=2k) относительно равной массы воды. VF гидролизовали путем добавления бисульфита натрия (2 г, разведенные в 5 г воды) и нагревания до 80 °C в течение 4 часов в круглодонной колбе. Затем раствор полимера охлаждали и снова очищали посредством диализа в течение ночи. Итоговый полимер выделяли путем осаждения в ацетоне и вакуумной сушки при 50 °C в течение ночи. Теоретический состав полимера был 85 масс.% VP/15 масс.% VF, что соответствовало 2,11 мэкв/г титра при титровании до конечной точки рН 5,0. Требуемое фактическое количество титра составляло 1,2 мэкв/г. Все химические вещества приобретали в Sigma-Aldrich, если не указано иное.

ПРИМЕР 4

Влияние PVP-PVAmine, синтезированного в примере 3, на реминерализацию гидроксиапатита оценивали с использованием метода автоматического титрования на основе постоянного состава. Экспериментальные растворы, содержащие PVP-PVAmine, сравнивали с экспериментальными растворами, содержащими доступный в продаже гомополимер PVP. Экспериментальные растворы готовили путем растворения гомополимера PVP или сополимера PVP-PVAmine в воде и доведения pH до 4,2 с помощью соляной кислоты или гидроксида натрия.

Если коротко, перед обработкой 50 мг керамического гидроксиапатита, тип I, 20 мкм (Bio Rad Laboratories, Inc. - кат. № 158-2000), замачивали в течение ночи в 10 мл искусственной полной слюны (Northeast Laboratory, Вотервиль, Мэн - кат. № T0300) для образования слоя пленки. Затем покрытый пленкой гидроксиапатит подвергали одной обработке в течение десяти минут, фильтровали, промывали и добавляли к раствору искусственной слюны (1 мМ CaCl₂, 0,6 мМ KH₂PO₄, pH=7,4). pH и активность кальция измеряли и поддерживали на постоянном уровне с помощью автоматического титрования (Metrohm Titrando). Более высокая эффективность реминерализации коррелировала с более значительными объемами титранта, добавленного для поддержания постоянного состава.

В таблице 4 показаны составы различных экспериментальных растворов. В некоторые растворы добавляли фторид натрия (NaF) для определения того, можно ли выявить синергические эффекты при наличии ионов фтора в экспериментальном растворе. В таблицах также показаны положительные контроли (0,0221 NaF в воде) и отрицательные контроли (вода).

Таблица 4. Опытные смеси PVP-PVAmine, использовавшиеся в экспериментах с постоянным составом. Концентрации указаны в % масс./масс. * Полимер Plasdone K-29/32 от Ashland, доступный в продаже водорастворимый гомополимер н-винил-2 пирролидона с типичной молекулярной массой 58 000 дальтон

Ингредиент A2 B2 C4 D4 E4 F4 G4 H4 PVP-PVAmine - - - - 1,000 1,000 5,000 5,000 PVP* - - 0,850 0,850 - - - - Фторид натрия - 0,0221 - 0,0221 - 0,0221 - 0,0221 Вода, регулятор рН 100 Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во pH Н/п 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

В таблице 5 представлены сводные результаты экспериментов с постоянным составом для экспериментальных растворов из таблицы 4.

Таблица 5. Результаты экспериментов с постоянным составом представлены в виде итогового объема титранта (в мл) после 30 мин автоматического титрования

Состав Итоговый объем титранта
(среднее ± ст. ош., мл) A2 8,3 ± 0,6 B2 25,0 ± 2 C4 9,4 ± 0,09 D4 26,8 ± 0,6 E4 12,2 ± 0,4 F4 31,0 ± 2 G4 12,1 ± 0,7 H4 25,3 ± 0,7

Таблица показывает, что итоговый объем титранта для экспериментальных растворов, содержащих только PVP (C4), отражает незначительную эффективность реминерализации по сравнению с чистой водой (8,3 мл для воды против 9,4 мл для экспериментальных растворов PVP). В случае экспериментальных растворов только с PVP-PVAmine (E4, G4) итоговый объем титранта возрастает до около 12 мл. При добавлении фторида в экспериментальные растворы с PVP-PVAmine эффективность реминерализации увеличивается уже на 24% по сравнению с экспериментальным раствором только с фторидом (B2).

ПРИМЕР 5

Эффективность реминерализации для опытных смесей с PVP-PVAmine оценивали in vitro в ходе пятидневных циклов реминерализации - деминерализации. PVP-PVAmine, использовавшийся в данном примере, был синтезирован в примере (3).

Если коротко, двадцать четыре измельченных и полированных образца зубной эмали человека были деминерализованы для создания искусственных повреждений без образования полостей. Искусственные повреждения формировали путем погружения образцов в раствор для деминерализации, и исходная поверхность повреждений имела диапазон 25-45 в единицах числа твердости по Виккерсу (VHN). Для каждого образца измеряли исходную микротвердость поверхности с помощью прибора Shimadzu Micro Hardness Tester. Двадцать четыре образца разделяли на четыре группы по шесть, причем эти четыре группы были сбалансированы по исходной микротвердости поверхности образцов.

Эти четыре экспериментальные группы подвергали серии обработок с последующими этапами реминерализации и деминерализации. В четырех экспериментальных группах использовали составы C4, D4, E4 и F4 из таблицы 4 в примере 4. Если коротко, C4 представлял собой гомополимер PVP 0,85%, D4 представлял собой PVP 0,85% со 100 ч/млн F, E4 представлял собой PVP-PVAmine 1% и F4 представлял собой PVP-PVAmine 1% со 100 ч/млн F.

На этапе реминерализации использовали искусственную слюну (130 мМ KCl, 1,5 мМ CaCl₂, 0,9 мМ KH₂PO₄, 25 мМ буфера BTP, 2,2 г/л свиного муцина, pH=7), тогда как на стадии деминерализации использовали молочную кислоту (0,1 M молочной кислоты, 0,2 масс.% карбопола, насыщение гидроксиапатитом 50%, pH=5,0%). Ежедневная схема, выполнявшаяся в течение пяти дней, приведена в таблице 6.

Таблица 6. Ежедневная схема в рамках пятидневного исследовании с циклической реминерализацией - деминерализацией. * В начале исследования первой обработке предшествовало замачивание в искусственной слюне в течение одного часа. ** На пятый день исследования за последней обработкой следовало замачивание на один час в искусственной слюне.

00:02 Обработка* 01:28 Замачивание в искусственной слюне 00:02 Обработка 01:28 Замачивание в искусственной слюне 02:00 Воздействие молочной кислотой 01:30 Замачивание в искусственной слюне 00:02 Обработка 01:28 Замачивание в искусственной слюне 00:02 Обработка 15:58 Замачивание в течение ночи в искусственной слюне**

Через пять дней образцы оценивали на изменение микротвердости поверхности (ΔSMH), измерявшейся с помощью прибора Shimadzu Micro Hardness Tester в единицах числа твердости по Виккерсу (VHN). Более высокая эффективность реминерализации коррелировала с более значительным увеличением микротвердости поверхности. В таблице 7 показано изменение микротвердости поверхности после пяти дней обработки.

Таблица 7. Изменение микротвердости поверхности после пятидневной циклической реминерализации/деминерализации

Обработка Δ SMH (VHN) C4 1 ± 2 D4 13 ± 11 E4 2 ± 2 F4 36 ± 10

Таблица 7 показывает, что после 20 обработок в течение пяти дней наблюдалось увеличение микротвердости поверхности образцов эмали, обработанных PVP-Amine со 100 ч/млн F. Обработка 1 масс.% PVP-PVAmine и фторидом (F4) приводила к ΔSMH в 1,8 раза выше, чем при обработке гомополимером PVP и фторидом (D4).

ПРИМЕР 6

Готовили растворы 1 масс.% PVP-PVAmine, синтезированного в примере 3 и разведенного в доступных в продаже или экспериментальных составах для полоскания рта, и тестировали их стабильность после (i) доведения до равновесного состояния при комнатной температуре, (ii) доведения до равновесного состояния при 40 °C и (iii) выполнения циклов замораживания - размораживания. Тестируемые составы указаны в таблице 8 и представляют собой составы, как содержащие, так и не содержащие фторид, составы, содержащие и не содержащие спирт, и не содержащие спирт составы с анионными поверхностно-активными веществами и без них. Все растворы были первоначально однородными по всему объему. Утрату стабильности определяли как потерю однородности, например из-за образования осадка. После по меньшей мере 22-недельного хранения при комнатной температуре или 40 °C стабильность утратили только составы, содержащие поверхностно-активное вещество на основе лаурилсульфата натрия. Кроме того, все растворы, полученные из доступных в продаже составов, включая содержащие и анионное поверхностно-активное вещество, прошли испытание на стабильность после трех циклов замораживания - размораживания в течение 24 часов при -10 °C и 24 часов при 25 °C.

Таблица 8. Доступный в продаже состав для полоскания рта, использовавшийся для тестирования стабильности PVP-PVAmine

Название продукта Страна происхождения Содержит спирт Содержит фторид Содержит поверхностно-активное вещество на основе лаурилсульфата натрия Жидкость для полоскания рта LISTERINE ZERO США Нет Нет Да Жидкость для полоскания рта LISTERINE ZERO Германия Нет Да Да Жидкость для полоскания рта LISTERINE COOL MINT США Да Нет Нет Жидкость для полоскания рта LISTERINE TOTAL CARE ENAMEL GUARD Великобритания Да Да Нет Экспериментальная жидкость для полоскания рта Н/п Нет Нет Нет

Изобретение относится к композиции для ухода за ротовой полостью для ингибирования деминерализации зубов. Предлагаемая композиция содержит приемлемый для перорального введения носитель и катионный сополимер, имеющий повторяющиеся звенья, полученные из н-винилпирролидона (VP), и повторяющиеся звенья, полученные из мономеров, содержащих амины или гуанидин, выбранных из группы, состоящей из н-винилфталимида, 2-N-морфолиноэтилакрилата, 2-N-морфолиноэтилметакрилата, 2-диизопропиламиноэтилметакрилата, 2-аминоэтилметакрилата, метакрилоил-L-лизина, N-(2-аминоэтил)метакриламида, 2-(трет-бутиламино)этилметакрилата, 2-акрилоксиэтилтриметиламмония, 3-гуанидинопропилметакрилата, N-(3-гуанидинопропил)метакриламида, аргининметакриламида, N-(диаминометилен)-2-метилпроп-2-енамида, 1-(2-аминоэтил)-1H-пиррол-2,5-диона и 1-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этил)гуанидина, спермидина и 1-(4-аминобутил) гуанидина. Использование указанных выше катионных сополимеров винилпирролидона в составах для ухода за ротовой полостью позволяет достичь полезные эффекты предотвращения деминерализации. 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 6 пр.

1. Композиция для ингибирования деминерализации зубов, содержащая приемлемый для перорального введения носитель и катионный сополимер, имеющий повторяющиеся звенья, полученные из н-винилпирролидона (VP), и повторяющиеся звенья, полученные из мономеров, содержащих амины или гуанидин, выбранных из группы, состоящей из н-винилфталимида, 2-N-морфолиноэтилакрилата, 2-N-морфолиноэтилметакрилата, 2-диизопропиламиноэтилметакрилата, 2-аминоэтилметакрилата, метакрилоил-L-лизина, N-(2-аминоэтил)метакриламида, 2-(трет-бутиламино)этилметакрилата, 2-акрилоксиэтилтриметиламмония, 3-гуанидинопропилметакрилата, N-(3-гуанидинопропил)метакриламида, аргининметакриламида, N-(диаминометилен)-2-метилпроп-2-енамида, 1-(2-аминоэтил)-1H-пиррол-2,5-диона и 1-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этил)гуанидина, спермидина и 1-(4-аминобутил) гуанидина.

2. Композиция по п.1, в которой повторяющиеся звенья получены из мономерного соединения н-винилфталимида.

3. Композиция по п.1, содержащая от 0,01 до 5% указанного катионного сополимера.

4. Композиция по п.1, которая имеет форму, выбранную из группы, состоящей из жидкости для полоскания рта, ополаскивателя для полости рта, спрея для полости рта, зубной пасты, зубного геля, геля для нанесения под десну, мусса, пены, средства для ухода за зубными протезами, средства для чистки зубов, пастилки для рассасывания, концентрата и жевательной таблетки.

5. Композиция по п.4, которая представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую воду и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из анионных, катионных, неионных, цвиттерионных поверхностно-активных веществ и комбинаций двух или более из них.

6. Композиция по п.4, дополнительно содержащая по меньшей мере одно эфирное масло, выбранное из группы, состоящей из ментола, тимола, эвкалиптола, метилсалицилата и комбинаций двух или более из них.

7. Композиция по любому из пп.1 или 6, дополнительно содержащая фторид.

8. Композиция по любому из пп.1 или 6, дополнительно содержащая триполифосфат натрия.

9. Композиция по п.1, в которой указанный сополимер имеет средневесовую молекулярную массу от 10000 до 1000000.

10. Композиция по любому из пп.1 или 5, которая по существу не содержит лаурилсульфата натрия.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в способе ингибирования деминерализации зуба путем приведения поверхности зуба в контакт с указанной композицией.