КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРЫ ИЛИ СОПОЛИМЕРЫ N-(2-ГИДРОКСИАЛКИЛ)МЕТАКРИЛАМИДА Российский патент 2018 года по МПК C08F293/00 C08F220/58 C08L53/00 C08J7/00 G02B1/04 B82Y30/00 

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/651767, поданной 25 мая 2012 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; заявке на патент США № 13/840919, поданной 15 марта 2013 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; предварительной заявке на патент США № 61/771959, поданной 4 марта 2013 года, под названием «КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРЫ ИЛИ СОПОЛИМЕРЫ N-(2 ГИДРОКСИАЛКИЛ)МЕТАКРИЛАМИДА»; заявке на патент США № 13/899676, поданной 22 мая 2013 года, под названием «КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРЫ ИЛИ СОПОЛИМЕРЫ N-(2 ГИДРОКСИАЛКИЛ)МЕТАКРИЛАМИДА»; предварительной заявке на патент США № 61/771961, поданной 4 марта 2013 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; и заявке на патент США № 13/899694, поданной 22 мая 2013 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; содержание которых включено путем ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Контактные линзы применяются в коммерческих масштабах для улучшения зрения по меньшей мере с 1950-х годов. Первые контактные линзы изготовлялись из твердых материалов, а потому были несколько неудобными для пользователей. Современные мягкие контактные линзы изготовляются из более мягких материалов, как правило, гидрогелей. Многие пользователи по-прежнему носят мягкие контактные линзы, сформированные из гидрогелей.

В последнее время появились мягкие контактные линзы из силикон-гидрогелей. Силикон-гидрогели представляют собой набухающие в воде полимерные сетки с повышенной проницаемостью кислорода. Такие линзы обеспечивают высокий уровень комфорта для многих пользователей линз, но некоторые из пользователей испытывают дискомфорт и страдают от глазных отложений, что приводит к снижению остроты зрения при применении таких линз. Такой дискомфорт и отложения связывают с гидрофобными свойствами поверхностей линз и взаимодействием этих поверхностей с белком, липидами и муцином, а также гидрофильными свойствами поверхности глаза.

Предпринимаются попытки повысить комфортность и уменьшить отложения на контактных линзах за счет внесения по меньшей мере одного полимерного смачивающего агента в один или оба из матрицы контактной линзы или раствора для хранения.

В состав стандартных и силиконсодержащих гидрогелевых матриц и контактных линз включаются циклические полиамиды, такие как поливинилпирролидон, и ациклические полиамиды. Полиметакриламид и N-замещенные полиметакриламиды предлагаются в качестве гидрофильных ВПС агентов, которые могут включаться в стандартные (не содержащие силикона) гидрогели.

Также предлагается модификация поверхности полимерного изделия за счет добавления полимеризуемых поверхностно-активных веществ к мономерной смеси, применяемой для формования изделия. Тем не менее, продолжительное in vivo улучшение смачиваемости и снижение поверхностных отложений представляются маловероятными.

Поливинилпирролидон (PVP) добавляют к составам, формирующим гидрогель, с образованием полувзаимопроникающей сетки, которая характеризуется низким поверхностным трением, низкой скоростью дегидратации и высоким сопротивлением по отношению к биологическим отложениям. Высокомолекулярные гидрофильные полимеры, такие как PVP, добавляют в силикон-гидрогелевые линзы в качестве внутренних смачивающих агентов, однако такие полимеры может быть сложно солюбилизировать в реакционных смесях, которые содержат силиконы.

Блок-сополимеры, имеющие гидрофобные блоки и гидрофильные блоки, также предлагаются в качестве подходящего варианта для включения в структуру или на поверхность гидрофобных подложек, в том числе силикон-гидрогелевых контактных линз. Вместе с тем, для гидрофобных блоков требуются специальные стадии полимеризации, что может снизить гидрофильность гидрофильного полимера.

Поэтому было бы желательно найти другие высокомолекулярные гидрофильные полимеры, которые могут включаться в состав линз для повышения смачиваемости линзы без поверхностной обработки.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к медицинским устройствам, в частности, офтальмологическим устройствам, содержащим, состоящим и по существу состоящим из поперечносшитой полимерной матрицы и по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I:

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой Н или С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой 2 С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу, содержащему, состоящему и по существу состоящему из приведения в контакт биомедицинского устройства, сформированного из гидрогеля, с раствором, содержащим по меньшей мере один водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер, содержащий менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I:

,

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой 2 C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков в условиях, достаточных для включения смазывающего эффективного количества указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера в указанное биомедицинское устройство.

Настоящее изобретение дополнительно относится к офтальмологическому раствору, содержащему, состоящему или по существу состоящему из от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 10% вес. по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из N-(2-гидроксиалкил)метакриламида формулы I:

,

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой 2 C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

Подробное описание изобретения

В настоящем документе «связанный» означает, что гидрофильный полимер удерживается по меньшей мере в частично гидрофобном полимере без образования ковалентных связей.

В настоящем документе термин «нереакционноспособный» означает, что в полимере отсутствуют функциональные группы, которые формируют ковалентные связи в ходе химической реакции, в условиях хранения и применения. Например, если гидрофильный полимер добавляют к реакционноспособной смеси, которая полимеризуется посредством свободнорадикальной полимеризации, то гидрофильные полимерные цепи не содержат свободнорадикальных реакционноспособных групп. Таким образом, гидрофильный полимер не способен формировать ковалентные связи с подложкой. Если гидрофильный полимер вступает в контакт с поверхностью подложки, такой как контактная линза, до автоклавирования, то лишь незначительная часть (менее 1% вес.) цепей гидрофильного полимера будет содержать остаточные реакционноспособные группы. Даже при наличии остаточных групп условия приведения в контакт не предполагают присутствия инициаторов, необходимых для катализа свободнорадикальных реакций. Таким образом, гидрофильный полимер не способен формировать ковалентные связи с подложкой. Максимально преобладающим эффектом, удерживающим смачивающий агент связанным с полимером, является связывание и захват по меньшей мере части гидрофильного полимера. Согласно настоящему описанию, гидрофильный полимер или сегмент полимера является «захваченным», если он физически удерживается или зафиксирован внутри полимерной матрицы. Этого достигают посредством вплетения внутрь полимерной матрицы, а также посредством сил Ван-дер-Ваальса, диполь-дипольных взаимодействий, электростатического притяжения, водородных связей или комбинаций данных эффектов.

В настоящем документе термин «полимер» включает в себя гомо- и сополимеры.

В настоящем документе под «по меньшей мере частично гидрофобными полимерными матрицами» понимаются матрицы, содержащие повторяющиеся звенья, полученные из гидрофобных компонентов, таких как гидрофобные мономеры, макромеры или форполимеры. Гидрофобные компоненты - это нерастворимые в воде компоненты, которые в полимеризованном состоянии имеют углы смачивания более чем приблизительно 90°. Примеры по меньшей мере частично гидрофобных полимерных матриц включают в себя контактные линзы, образованные из PMMA, силиконов, силикон-гидрогелей (с покрытием и без покрытия), стенты, катетеры и т.п. Примеры гидрофобных мономеров, макромеров и форполимеров известны специалистам в области и включают в себя мономеры, макромеры и форполимеры, содержащие силиконовые группы, силоксановые группы, незамещенные алкильные группы, арильные группы и т.п. Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофобных компонентов включают в себя силиконы, содержащие мономеры, такие как TRIS, полидиметилсилоксаны с монометакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами (мол.вес 800-1000) (mPDMS), полидиметилсилоксаны с монометакрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами, HO-mPDMS, SiMAA, алкильные реакционноспособные компоненты, в том числе алкилметакрилаты, такие как метилметакрилат, лаурилметакрилат, и метакриламиды, такие как C₁-C₁₂ алкилметакрилат, C₁-C₁₂ алкилметакриламиды, их комбинации и т.п.

В настоящем документе «сегмент» относится к участку полимера, имеющему повторяющиеся звенья, которые обладают аналогичными свойствами, такими как композиция или гидрофильность.

В настоящем документе «силиконовый сегмент» относится к -[SiO]-. Атом Si в каждом повторяющемся звене -[SiO]- может быть алкил- или арилзамещенным, предпочтительно C_1-4 алкилзамещенным, а в одном варианте осуществления замещен метильными группами с образованием повторяющегося звена диметилсилоксана.

В настоящем документе термин «способный к образованию связи сегмент» означает часть полимера, которая остается в или на поверхности, области или сегменте подложки или связывается с ними.

«Гидрофильный способный к образованию связи сегмент» отличается гидрофильностью, но может связываться с подложкой посредством водородной или ионной связи. Например, для подложек, содержащих акцептор протонов, такой как DMA, поли(DMA), NVP или PVP, гидрофильный способный к образованию связи сегмент содержит протонодонорные группы. Сомономеры, которые содержат подходящие протонодонорные группы, включают в себя мономеры N-гидроксиалкилметакриламида, такие как N-(2-гидроксипропил)метакриламид, N-(2,3-дигидроксипропил)метакриламид; 4-акриламидбутановая кислота (ACAII) или винилбензойная кислота. Между гидрофильным способным к образованию связи сегментом и подложкой не образуются ковалентные связи. Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что полимеры N-гидроксиалкилметакриламида не содержат отдельных способных к образованию связи сегментов и, в частности, концевых способных к образованию связи сегментов, поскольку сами полимеры способны связываться с некоторыми выбранными подложками.

Под гидрофильными мономерами понимаются мономеры, образующие одну чистую фазу при смешивании с водой при 25°C в концентрации 10% вес.

Термин «поперечносшитый» относится к связыванию одной полимерной цепи с одной или более полимерными цепями посредством мостиковой связи или множества мостиковых связей, образованных элементом, группой или композицией, которые соединяют определенные атомы углерода цепей основными химическими связями, например, ковалентными, ионными или водородными связями.

В одном или более вариантах осуществления такие растворы прозрачны. В одном из вариантов осуществления водный раствор содержит по меньшей мере около 50% вес. воды или упаковочного раствора для линз, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере около 70% вес., в других вариантах осуществления - по меньшей мере около 90% вес., в других вариантах осуществления - по меньшей мере около 99% вес. и в других вариантах осуществления - по меньшей мере около 99,5% вес.

Полимеры N-гидроксиалкилметакриламида (HAMA) нереакционноспособны и растворимы в водных растворах, включая офтальмологические растворы и композиции.

В настоящем документе термин «стабильный» означает, что в течение одного цикла автоклавирования при 121°C в течение 30 минут композицию не подвергают такому изменению, которое могло бы отрицательно повлиять на желательные свойства полимера(-ов) N-гидроксиалкилметакриламида или комбинации полимера(-ов) N-гидроксиалкилметакриламида и полимерной подложки. Автоклавирование можно проводить в сухих условиях или в присутствии офтальмологически совместимого физиологического раствора, такого как, без ограничений, боратный или фосфатный буферный физиологический раствор.

В настоящем документе «подложка» относится к изделию, такому как лист, пленка, трубка или более сложная форма, такая как биомедицинские устройства.

В настоящем документе под «биомедицинским устройством» понимается любое изделие, выполненное с возможностью применения при нахождении либо в, либо на поверхности тканей или текучей среды организма млекопитающих и предпочтительно в или на поверхности ткани или текучих сред организма человека. Примеры подобных устройств включают в себя, без ограничений, катетеры, имплантаты, стенты, нити и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы и контактные линзы и т.п. Предпочтительным классом биомедицинских устройств настоящего изобретения являются офтальмологические устройства, в частности, контактные линзы, в особенности, контактные линзы, изготовленные из силикон-гидрогелей.

В настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, расположенным внутри или на глазу. Такие устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, косметическое улучшение или эффект, блокирование УФ-излучения, защиту от видимого излучения или бликов, терапевтический эффект, включая лечение ран, доставку лекарственных средств и биологически активных веществ, могут применяться в диагностических целях или для контроля, а также обеспечивать перечисленные выше функции в различных комбинациях. Термин «линза» включает в себя, без ограничений, мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы, накладные линзы, глазные вставки и оптические вставки.

В настоящем документе под «силиконсодержащим полимером» понимается любой полимер, содержащий силикон или повторяющиеся звенья силоксана. Силиконсодержащий полимер может представлять собой гомополимер, такой как силиконовые эластомеры, или сополимер, такой как фторсиликоны или силикон-гидрогели. В настоящем документе силикон-гидрогель относится к полимеру, содержащему силиконсодержащие повторяющиеся звенья с содержанием воды по меньшей мере около 10%, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере около 20%.

В настоящем документе «RAFT» относится к полимеризации с обратимой передачей цепи по механизму присоединение-фрагментация.

В настоящем документе «под реакционноспособными компонентами» понимаются компоненты реакционной смеси для полимеризации, которые в процессе полимеризации становятся частью структуры полимера. Таким образом, реакционноспособные компоненты включают в себя мономеры и макромеры, ковалентно связанные в полимерную сеть, а также компоненты, не связанные ковалентно в полимерную сеть, но постоянно или полупостоянно ассоциированные с полимером. Примеры нековалентно связанных компонентов включают в себя неполимеризуемые смачивающие агенты, фармацевтические препараты и т.п. Разбавители и технологические добавки, которые не становятся частью структуры полимера, не являются реакционноспособными компонентами.

В настоящем документе «замещенный» относится к алкильным или арильным группам, содержащим галогены, сложные эфиры, арилы, алкены, алкины, кетоны, альдегиды, простые эфиры, гидроксильные группы, амиды, амины и их комбинации.

В настоящем документе «источник свободных радикалов» относится к любому подходящему способу получения свободных радикалов, такому как термоиндуцированное гомолитическое расщепление допустимой композиции(-й) (термоинициаторов, таких как пероксиды, пероксиэфиры или азосоединения), самопроизвольное образование из мономера (например, стирола), системы инициации окислительно-восстановительных реакций, фотохимические системы инициации или высокоэнергетическое излучение, такое как электронно-лучевое, рентгеновское и гамма-излучение. Специалисты в данной области обычно называют химические соединения, известные своей способностью служить «источниками свободных радикалов», инициаторами, и для целей настоящего изобретения они будут именоваться именно так.

В настоящем документе фраза «без обработки поверхности» означает, что внешние поверхности устройств настоящего изобретения не подвергаются отдельной обработке для повышения смачиваемости устройства. Способы обработки, без которых можно обойтись благодаря настоящему изобретению, включают в себя виды плазменной обработки, привитую сополимеризацию, покрытие и т.п. Однако на устройства настоящего изобретения могут быть нанесены покрытия, которые обеспечивают другие свойства, помимо улучшенной смачиваемости, такие как, без ограничений, антимикробные покрытия и нанесение цвета или другое косметическое улучшение.

В настоящем документе термин «силиконсодержащий, улучшающий совместимость компонент» означает реакционные компоненты, которые содержат по меньшей мере одну силиконовую и по меньшей мере одну гидроксильную группу. Такие компоненты раскрываются в заявках WO 03/022321 и WO 03/022322.

В настоящем документе термин «биологически активная связывающая группа» означает связывающие группы, имеющие 40 атомов или менее, которые могут применяться для конъюгации биологически активного агента с гидрофильным полимером. Связывающая группа может включать в себя полиэтиленгликоль (PEG), полиалкиленоксид, C1-C12 алкил с короткой цепью, C1-C12 циклоалкил с короткой цепью, C1-C12 арил, пептид, белок, олигомер аминокислот или их комбинации. Биологически активные связывающие группы также включают в себя лабильные связывающие группы, включая пептидные последовательности, такие как глицин-фенилаланин-лейцин-глицин, а также ангидрид янтарной кислоты, ангидрид глутаровой кислоты, ангидрид диметилянтарной кислоты, ангидрид метилглутаровой кислоты, тиоэфиры, дисульфидные связи, PLA-, PLGA-, PCL-, олигомеры и другие эфирные или ангидридные связывающие группы.

В настоящем документе термин «акцептор протонов» или «протон-акцепторные группы» означает функциональные группы, которые способны принимать протон в условиях формования, автоклавирования или хранения линзы. Протон-акцепторные группы включают в себя амины, амиды, карбонилы и т.п.

В настоящем документе термин «донор протонов» означает функциональные группы, способные отдавать протон или протон-акцепторный сегмент или группу в условиях формования, автоклавирования или хранения линзы. Протонодонорные функциональные группы включают в себя спирты, кислоты, первичные амиды и т.п.

Композиции настоящего изобретения содержат, по существу состоят из или состоят из по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего повторяющиеся звенья, которые получены из по меньшей мере одного мономера N-гидроксиалкилметакриламида и менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев, причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

Полимеры N-гидроксиалкилметакриламида образуются из N-гидроксиалкилметакриламида, имеющего следующую структуру:

Формула I,

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой.

Примеры гидроксилзамещенных C_1-4 алкильных групп включают в себя гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 2,3-дигидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этильные группы.

Примеры включают в себя N-(2-гидроксипропил)метакриламид, N-(3-гидроксипропил)метакриламид, N-(2-гидроксиэтил)метакриламид и

N,N-бис(2-гидроксиэтил)акриламид (s1),

(s2),

(s3).

В одном варианте осуществления полимеры N-гидроксиалкилметакриламида содержат N-(2-гидроксипропил)метакриламид, N,N-бис(2-гидроксиэтил)акриламид и их сополимеры, а в другом варианте осуществления - N-(2-гидроксипропил)метакриламид и его сополимеры.

Настоящее изобретение дополнительно относится к офтальмологическим растворам и офтальмологическим устройствам, которые содержат водорастворимые нереакционноспособные гидрофильные полимеры, полученные из по меньшей мере одного мономера N-гидроксиалкилметакриламида.

К полимерам N-гидроксиалкилметакриламида, которые могут наноситься или входить в состав офтальмологических устройств и офтальмологических растворов настоящего изобретения, могут относиться гомополимеры или сополимеры, и в случае сополимеров это могут быть статистические сополимеры или блок-сополимеры, содержащие два или более неанионных гидрофильных блока. Если водорастворимые нереакционноспособные полимеры N-гидроксиалкилметакриламида (HAMA) являются сополимерами, то они не содержат концевых гидрофобных блоков, таких как концевые алкильные блоки или силиконовые блоки.

Полимеры HAMA настоящего изобретения являются нереакционноспособными, то есть не образуют сшивок друг с другом и не формируют ковалентных связей с полимером подложки.

Полимеры HAMA содержат по меньшей мере около 10 мол. % повторяющихся звеньев, полученных из HAMA, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 20 до приблизительно 100 мол. %, в других вариантах осуществления от приблизительно 50 до приблизительно 100 мол. % и в других вариантах осуществления от приблизительно 70 до приблизительно 100 мол. %.

Полимер HAMA может содержать сомономеры, выбранные из гидрофильных мономеров, гидрофобных мономеров, анионных мономеров, катионных мономеров, цвиттерионных мономеров, реагирующих на воздействия мономеров и их комбинаций, при условии что сомономеры не приводят к тому, что полимер HPMA становится водонерастворимым, или концентрация анионных сомономеров не превышает 20 мол. %, 15 мол. %, а в некоторых вариантах осуществления - 10 мол. %.

Примеры гидрофильных мономеров включают в себя виниламиды, винилимиды, виниллактамы, гидрофильные метакрилаты, метакриламиды, стирольные соединения, виниловые эфиры, винилкарбонаты, винилкарбаматы, винилмочевины и их смеси.

Примеры подходящих гидрофильных сомономеров включают в себя N-винилпирролидон, N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, винилимидазол, N-N-диметилакриламид, акриламид, акрилонитрил, N-изопропилакриламид, винилацетат, метакрилаты полиэтиленгликоля, 2-этилоксазолин, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензиламмониопропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилоксипропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (APDAPS), метакрилоилоксипропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (MAPDAPS), N-винил-N-метилацетамид, N-винилацетамид, N-винил- N-метилпропионамид, N-винил-N-метил-2-метилпропионамид, N-винил-2-метилпропионамид, N-винил-N,N’-диметилмочевину и т.п. и их смеси. В одном варианте осуществления гидрофильный мономер содержит N-винилпирролидон, N-винил-N-метилацетамид, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, N, N-диметилакриламид и т.п., а также их смеси.

В некоторых вариантах осуществления гидрофильный полимер может также содержать заряженные мономеры. Если заряженные мономеры являются анионными, возможно, будет предпочтительно, чтобы концентрация анионных мономеров была ниже 20 мол. %, ниже 15 мол. %, а в некоторых вариантах осуществления - ниже приблизительно 5 мол. %. В настоящем варианте осуществления будет предпочтительно образовать статистический сополимер. Этого можно достичь любыми известными способами, такими как выбор анионных мономеров, у которых константы скоростей реакции близки по величине к выбранному мономеру N-гидроксиалкилметакриламида, или регулирование скорости подачи мономера с более высокой константой скорости реакции, так чтобы образовался статистический сополимер. Благодаря этому сводится к минимуму количество катионного консерванта, который поглощается офтальмологическим устройством, содержащим гидрофильный полимер настоящего изобретения.

Подходящие анионные сомономеры включают в себя метакриловую кислоту, акриловую кислоту, 3-акриламидопропионовую кислоту, 4-акриламидобутановую кислоту, 5-акриламидопентановую кислоту, 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин (VINAL), 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он (VDMO), реакционноспособные соли сульфоновой кислоты, в том числе натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропансульфонат (AMPS), калиевую соль 3-сульфопропилметакрилата, натриевую соль 3-сульфопропилметакрилата, динатрий бис-3-сульфопропилитаконата, дикалий бис-3-сульфопропилитаконата, винилсульфонат натрия, винилсульфонатную соль, стиролсульфонат, сульфоэтилметакрилат, их комбинации и т.п.Анионные сомономеры могут быть по существу свободными или свободными от мономеров бороновой кислоты, такой как винилфенилбороновая кислота. Сообщалось о том, что мономеры бороновой кислоты могут применяться в качестве связывающего мономера. Полимер НАМА связывается с подложкой посредством передачи протона, а потому отпадает необходимость в применении мономеров бороновой кислоты.

В другом варианте осуществления полимер НАМА содержит сомономеры, выбранные из цвиттерионных мономеров и мономеров, реагирующих на внешние воздействия.

Конкретные варианты осуществления более подробно описаны ниже.

Полимер НАМА может быть линейным или разветвленным, но не является поперечносшитым. Линейные полимеры имеют одну полимерную главную цепь без поперечных сшивок или «мостиков» между полимерными цепями и без полимерных боковых цепей, отходящих от главной цепи. Разветвленными полимерами называют полимеры, содержащие множество полимерных цепей, выходящих из несшитого центра (такие как звездообразные полимеры или дендримеры) или от центральной цепи (такие как полимерные щетки или гребенчатые полимеры). Также полимер свободен от повторяющихся звеньев, способных к образованию поперечных связей в условиях свободнорадикальной полимеризации.

Полимер N-гидроксиалкилметакриламида настоящего варианта осуществления может иметь один гидрофильный сегмент или может иметь множество гидрофильных сегментов, как описано выше. Эти полимеры можно применять в качестве добавок к полимерным реакционноспособным смесям, таким как реакционноспособные смеси гидрогелей и силикон-гидрогелей, и растворам для офтальмологических устройств, таким как растворы для хранения, универсальные растворы, офтальмологические растворы, которые могут применяться для контактных линз. Линейные или разветвленные полимеры НАМА могут иметь степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 500 до приблизительно 10000, от приблизительно 500 до приблизительно 7500 и от приблизительно 500 до приблизительно 2000.

Если полимер НАМА настоящего варианта осуществления содержит один гидрофильный сегмент без реакционноспособной группы или способный к образованию связи с подложкой сегмент, степень полимеризации N-гидроксиалкилметакриламида должна быть достаточной для обеспечения нужного уровня времени пребывания в гидрогеле или офтальмологическом устройстве. Например, для смачивающего агента, который должен быть постоянно включен в структуру гидрогеля в течение всего времени применения, степень полимеризации составляет по меньшей мере приблизительно 500, по меньшей мере приблизительно 1000, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 1000 до приблизительно 10000. Для смачивающего агента, который должен вымываться из линзы, или для полимера, который применяется, чтобы облегчить высвобождение полимера из формы для литья или чтобы предотвратить прилипание к упаковке, желательная степень полимеризации составляет от приблизительно 100 до приблизительно 1000. Следует понимать, что допускается применение смесей полимеров НАМА с различными степенями полимеризации.

В альтернативном варианте осуществления линейные или разветвленные полимеры N-гидроксиалкилметакриламида содержат по меньшей мере один гидрофильный способный к образованию связи с подложкой сегмент или реакционноспособную группу. Группа, способная к образованию связи с гидрофильной подложкой, обладает аффинностью по меньшей мере для части медицинского устройства. Например, подложка может содержать по меньшей мере один акцептор протонов, который связывается посредством водородной связи с протонодонорными группами в полимере N-гидроксиалкилметакриламида. Связывающийся с подложкой сегмент в настоящем варианте осуществления содержит от приблизительно 5 до приблизительно 200 повторяющихся звеньев.

Соотношение степеней полимеризации (СП) N-гидроксиалкилметакриламидных сегментов и сегментов, способных к образованию связи с подложкой (если присутствуют), составляет от 10:1 до 500:1, в других вариантах осуществления от 30:1 до 200:1, от 50:1 до 200:1 и в других вариантах осуществления от 70:1 до 200:1.

Полимер HAMA, составляющий предмет настоящего изобретения, можно образовать при помощи ряда способов полимеризации. В одном варианте осуществления полимер HAMA образуют при помощи RAFT-полимеризации. В другом варианте осуществления полимер HAMA образуют при помощи стандартной свободнорадикальной полимеризации.

Существует множество различных способов включения полимера HAMA в подложку. Например, полимеры HAMA можно добавлять к реакционной смеси, так что полимер подложки полимеризуется «вокруг» полимера HAMA, формируя полувзаимопроникающую сетку.

При добавлении к реакционноспособной смеси, из которой получают подложку, такую как контактная линза, полимеры HAMA могут применяться в количествах от приблизительно 1 до приблизительно 20% вес., более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20% вес., наиболее предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 17% вес., все от суммарного веса всех реакционноспособных компонентов.

В альтернативном варианте осуществления полимеры HAMA могут включаться в состав раствора, после чего раствор вступает в контакт с нужной подложкой. В настоящем варианте осуществления полимер HAMA проникает или впитывается по меньшей мере в часть подложки. Например, если подложкой является гидрогелевая контактная линза, полимер HAMA может входить в состав раствора, в который упакована линза. Упакованную линзу можно подвергнуть термообработке для увеличения количества полимера HAMA, встраивающегося в линзу. Подходящие виды термообработки включают в себя, без ограничений, стандартные циклы термической стерилизации, в которых применяется температура приблизительно 120°C в течение около 20 минут. Если термическая стерилизация не применяется, то упакованную линзу можно подвергнуть отдельной термообработке. Подходящие температуры включают в себя температуры в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 100°C. Полимер HPMA можно также вносить в процессе обработки подложки. Например, если подложкой является контактная линза, полимер НРМА можно вносить в экстрагирующий растворитель или в гидратирующий раствор, или и в тот и в другой.

При добавлении к растворителю, такому как вода или любой другой раствор, можно выбирать концентрации таким образом, чтобы обеспечить поступление нужного количества полимера HAMA в подложку. Если подложкой является контактная линза, можно применять концентрации до приблизительно 5% вес. подложки и от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 1% вес. Концентрации для других подложек можно рассчитывать на основании желательного применения. В одном из вариантов осуществления раствор, содержащий полимер НАМА, не содержит видимых помутнений (прозрачный).

Подходящие растворители включают в себя такие, которые обеспечивают набухание подложки. В одном из вариантов осуществления, где подложкой является гидрогель, раствором может быть водный раствор, такой как вода, раствор для хранения контактных линз, раствор для чистки и ухода за контактными линзами, или любой водный или неводный раствор, применяемый при обработке контактных линз. Растворители для других подложек будут очевидны специалистам в области.

Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что стадия связывания полимера НАМА с нужной подложкой может проводиться в одну стадию без предварительной обработки, ковалентной реакции или связывающих слоев. Вместе с тем, в некоторых вариантах осуществления, возможно, будет желателен контакт конструкции подложка/полимер НАМА с другим полимером или наногелем с образованием послойного покрытия. В качестве дополнительного полимера может применяться линейный, разветвленный или поперечносшитый полимер, и связывающие группы могут размещаться на концах полимера или вдоль всей структуры полимера. Каждый дополнительный полимер содержит группы, способные связываться или взаимодействовать с группами, содержащимися в полимере предыдущего слоя. Таким образом, для подложек, которые первоначально обрабатывались по меньшей мере одним полимером НАМА (который содержит принимающие протоны группы), дополнительный полимер будет содержать, состоять или по существу состоять из протонодонорных групп. Можно наносить несколько чередующихся слоев. Примеры полимеров, содержащих принимающие протоны группы, включают в себя, без ограничений, поли-N-винилпирролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон и поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N-N-диметилакриламид, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, поли-2-этилоксазолин, гепаринполисахариды, полисахариды, их смеси и сополимеры (включая блоксополимеры и статистические сополимеры, разветвленные, с несколькими цепями, гребенчатые или звездообразные). Могут использоваться полимеры и сополимеры поли-N-винилпирролидона (PVP) и поли-N-N-диметилакриламида.

В качестве второго раствора можно применять любой из описанных выше растворов для приведения подложек в контакт с полимером НАМА. По меньшей мере один второй полимер может присутствовать в растворе в концентрациях до приблизительно 50000 м.д., от приблизительно 10 до приблизительно 5000 м.д. или от приблизительно 10 до приблизительно 2000 м.д. Поскольку оба полимера являются неионными, дополнительные стадии обработки могут производиться при рН от приблизительно 6 до приблизительно 8, а в некоторых вариантах осуществления при приблизительно 7.

Подложки

Раскрываемые в настоящем документе полимеры НАМА могут быть нековалентно связаны с различными гидрофобными, частично гидрофобными, гидрофильными или амфифильными подложками, такими как полимерные изделия, образованные из полисилоксанов, силикон-гидрогелей, обычных гидрогелей, полиметилметакрилата, полиэтилена, полипропилена, поликарбоната, полиэтилентерефталата, стекла и их смесей и сополимеров и т.п. При условии достаточной аффинности между функциональными группами происходит связывание внутри или вдоль структуры полимера НАМА, или же внутри опционного гидрофильного способного к образованию связи сегмента и сегментов на поверхности или внутри данной подложки. Примеры подложек, которые могут обрабатываться для связывания полимеров НАМА настоящего изобретения, включают в себя полимеры и металлы, применяемые для имплантируемых устройств, шовный материал, подложки трансплантатов, окклюдеры слезных точек, катетеры, стенты, раневые повязки, хирургические инструменты, офтальмологические устройства, покрытия любого из перечисленного и т.п.

Дополнительные примеры по меньшей мере частично гидрофобных полимерных матриц включают в себя полиэтилен сверхвысокой молекулярной массы с большим числом поперечных связей (UHMWPE), который применяется в имплантируемых устройствах, таких как протезы суставов, и, как правило, имеет молекулярную массу по меньшей мере приблизительно 400000, а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 1000000 до приблизительно 10000000, оцениваемую, по существу, по нулевому индексу расплава (ASTM D-1238), и сниженную удельную плотность, составляющую более 8, а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 25 до 30.

Рассасывающиеся полимеры, подходящие для применения в качестве нитей для изготовления шовных материалов и раневых повязок, включают в себя, без ограничений, алифатические сложные полиэфиры, которые включают в себя, без ограничений, гомополимеры и сополимеры лактида (включая молочную кислоту, d-, l- и мезолактид), гликолида (включая гликолевую кислоту), ε-капролактона, p-диоксанона (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбоната (1,3-диоксан-2-он), алкильных производных триметиленкарбоната, δ-ватеролактона, β-бутиролактона, γ-бутиролактона, ε-декалактона, гидроксибутирата, гидроксивалерата, 1,4-диоксепан-2-он (включая его димер 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-диоксепан-2-он, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-он и их полимерные смеси.

Нерассасывающиеся полимерные материалы, такие как, без ограничений, полиамиды (полигексаметиленадипамид (нейлон 66), полигексаметиленсебакамид (нейлон 610), поликапрамид (нейлон 6), полидодеканамид (нейлон 12) и полигексаметиленизофталамид (нейлон 61), их сополимеры и смеси), сложные полиэфиры (например, полиэтилентерефталат, полибутилтерефталат, их сополимеры и смеси), фторполимеры (например, политетрафторэтилен и поливинилиденфторид), полиолефины (например, полипропилен, включая изотактический и синдиотактический полипропилен и их смеси, а также смеси, состоящие преимущественно из изотактического или синдиотактического полипропилена, смешанного с гетеротактическим полипропиленом (таким как описанный в патенте US 4,557,264, выпущенном 10 декабря 1985 года и принадлежащем Ethicon, Inc., который включен в настоящий документ путем ссылки) и полиэтиленом (таким как описанный в патенте US 4,557,264, выпущенном 10 декабря 1985 года и принадлежащем Ethicon, Inc.) и их комбинации.

Тело пробки для слезной точки может быть выполнено из любого подходящего биологически совместимого полимера, включая, без ограничений, силикон, смеси силиконов, сополимеры силиконов, такие как гидрофильные мономеры полигидроксиэтилметакрилата (ПГЭМА), полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и глицерина. Другие подходящие биологически совместимые материалы включают в себя, например, фторированные полимеры, такие как политетрафторэтилен (ПТФЭ), поливинилиденфторид (ПВДФ) и тефлон; полипропилен; полиэтилен; нейлон и этиленвиниловый спирт (EVA).

Полимерные части ультразвуковых хирургических инструментов можно изготавливать из полиимидов, фторэтиленпропена (ФЭП-тефлон), ПТФЭ-тефлона, силиконового каучука, этиленпропилендиенового (ЭПДМ) каучука, и любая из них может иметь наполнитель из материала, такого как тефлон или графит, или же не иметь наполнителя. Примеры описаны в патентах US 20050192610 и US 6458142. В данных вариантах осуществления блок-сополимер можно смешать с растворителем, который приведет к набуханию по меньшей мере частично гидрофобной полимерной матрицы, а затем будет находиться в контакте с полимерной матрицей.

Офтальмологические устройства

В одном варианте осуществления полимеры HAMA связаны с предварительно сформированными изделиями, включая силиконовые офтальмологические устройства, такие как линзы или пробки для слезной точки, силикон-гидрогелевые изделия, такие как силикон-гидрогелевые линзы. Любые из полимеров и сополимеров НАМА настоящего изобретения могут применяться с офтальмологическими устройствами в качестве полимерных компонентов, смачивающих агентов, высвобождающих агентов и полимеров покрытия, в зависимости от того, каким образом полимер НАМА встраивается в офтальмологическое устройство или связывается с ним. Например, в одном варианте осуществления предполагается, что протонодонорные группы в полимерах НАМА связываются с протон-акцепторными группами в полимере, из которого образовано офтальмологическое устройство. В данном варианте осуществления полимер HAMA растворяют в растворителе, который также обеспечивает набухание подложки. Полимерная подложка вступает в контакт с раствором, содержащим полимер HAMA. Если подложка представляет собой силикон-гидрогелевое изделие, такое как контактная линза, подходящие растворители включают в себя упаковочный раствор, раствор для хранения и растворы для чистки. Если применить в качестве примера данный вариант осуществления, силикон-гидрогелевую линзу размещают в упаковочный раствор, содержащий полимер N-гидроксиалкилметакриламида. Полимер N-гидроксиалкилметакриламида присутствует в растворе в количествах от приблизительно 0,001 до приблизительно 10%, в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 0,005 до приблизительно 2%, а в других вариантах осуществления - от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5% вес. от веса всех компонентов в растворе.

Упаковочные растворы могут представлять собой любые водные растворы, применяемые для хранения контактных линз. Стандартные растворы включают в себя, без ограничений, физиологические растворы, иные буферные растворы и деионизированную воду. Предпочтительным водным раствором является физиологический раствор, содержащий соли, включая, без ограничений, хлорид натрия, борат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия или соответствующие аналогичные соли калия. Эти ингредиенты по существу объединяются с образованием буферных растворов, которые включают в себя кислоту и сопряженное с ней основание, так что добавление кислот или оснований приводит лишь к относительно небольшому изменению значения pH. Такие буферные растворы можно также применять для очистки или обработки контактных линз. Если растворы настоящего изобретения применяются для очистки, обработки или ухода за контактными линзами, они могут включать в себя дополнительные компоненты, подходящие для таких растворов, включая агенты для коррекции вязкости, антимикробные агенты, смачивающие агенты, препятствующие слипанию агенты, консерванты, полиэлектролиты, стабилизаторы, хелаторы, антиоксиданты, их комбинации и т.п. Примеры дополнительных компонентов включают в себя 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES), гидроксид натрия, 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2',2''-нитрилотриэтанол, n-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновую кислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту и т.п., а также их комбинации. Предпочтительно, чтобы раствор представлял собой боратный или фосфатный буферный физиологический раствор.

Полимер НАМА можно также связывать с линзами с помощью органических растворителей (с водой в качестве сорастворителя или без нее). В одном варианте осуществления органический растворитель применяется для обеспечения набухания медицинского устройства, например, контактной линзы, и для растворения полимера НАМА, чтобы создать возможности для его впитывания. Можно выбирать подходящие растворители для обеспечения набухания медицинского устройства, для растворения полимера НАМА или для обеих целей. В другом варианте осуществления растворители могут быть также биосовместимыми, с тем, чтобы упростить производство. Подложка входит в контакт с полимером HAMA при условиях, достаточных для внедрения полимера HAMA в эффективной для смазывания и смачивания поверхности концентрации. В настоящем документе под эффективным для смазывания количеством понимается количество, необходимое для придания такой степени смазки, которую можно ощутить руками (например, при растирании устройства между пальцами) или при применении устройства. Кроме того, в настоящем документе под эффективным для смачивания поверхности количеством понимается количество, необходимое для придания линзе повышенной смачиваемости, что определяется посредством известных методов измерения угла смачивания (т.е. методами неподвижной капли, прилипшего пузырька или измерениями динамического угла смачивания). Было выявлено, что в одном варианте осуществления, в котором устройство представляет собой мягкую контактную линзу, количества полимера HAMA, составляющие всего 50 м.д., обеспечивают более приемлемое «ощущение» от линзы и уменьшение углов смачивания поверхности при измерении методом неподвижной капли. Полимер HAMA, добавляемый в раствор для упаковки, хранения или чистки в количествах более чем приблизительно 50 м.д., а более предпочтительно - более чем приблизительно 100 м.д., способствует более выраженному улучшению ощущения. Таким образом, в данном варианте осуществления полимер HAMA можно вводить в раствор в концентрациях до приблизительно 50000 м.д., в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 10 до 5000 м.д., а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 10 до приблизительно 2000 м.д. Упакованную линзу можно подвергнуть термообработке для увеличения количества полимера HAMA, проникающего и встраивающегося в линзу. Подходящие виды термообработки включают в себя, без ограничений, стандартные циклы термической стерилизации, в которых применяется температура приблизительно 120°C в течение приблизительно 20 минут и которые можно проводить в автоклаве. Если термическая стерилизация не применяется, то упакованную линзу можно подвергнуть отдельной термообработке. Подходящие для отдельной термообработки температуры включают в себя по меньшей мере приблизительно 40°C, а предпочтительно - от приблизительно 50°C до температуры кипения раствора. Подходящее время термообработки включает в себя по меньшей мере приблизительно 10 минут. Следует понимать, что при более высоких температурах потребуется меньшее время обработки.

Этот способ может также содержать дополнительную стадию обработки линз, содержащих полимер НАМА, вторым полимером, который содержит принимающие протоны группы. Можно наносить несколько чередующихся слоев НАМА и второго полимера. Примеры полимеров, содержащих принимающие протоны группы, включают в себя, без ограничений, поли-N-винилпирролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон и поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N-N-диметилакриламид, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, поли-2-этилоксазолин, гепаринполисахариды, полисахариды, их смеси и сополимеры (в том числе блоксополимеры или статистические сополимеры, разветвленные, с несколькими цепями, гребенчатые или звездообразные), полимеры и сополимеры поли-N-винилпирролидона (PVP) и поли-N-N-диметилакриламид.

В качестве второго раствора можно применять любой из описанных выше растворов для приведения подложек в контакт с полимером НАМА. По меньшей мере один второй полимер может присутствовать в растворе в концентрациях до приблизительно 50000 м.д., от приблизительно 10 до приблизительно 5000 м.д. или от приблизительно 10 до приблизительно 2000 м.д. Поскольку оба полимера являются неионными, дополнительные стадии обработки могут производиться при pH от приблизительно 6 до приблизительно 8, а в некоторых вариантах осуществления при приблизительно 7.

Известны и могут применяться различные силикон-гидрогели, включая, без ограничений, сенофилкон, галифилкон, лотрафилкон А и лотрафилкон В, делефилкон, балафилкон, комфилкон, осмофилкон, стенфилкон, энфилкон, филкон II, филкон IV и т.п. Описанными в настоящем документе полимерами НАМА можно обрабатывать практически любой силикон-гидрогелевый полимер, включая, без ограничений, описываемые в следующих публикациях: US 6,637,929, WO 03/022321, WO 03/022322, US 5,260,000, US 5,034,461, US 6,867,245, WO 2008/061992, US 5,760,100, US 7,553,880, US 20100048847, US 2006/0063852.

Аналогичные способы можно применять для подложек, изготовленных из полимеров, отличных от силикон-гидрогелей. Главным отличием будет выбор растворителя, который должен солюбилизировать полимер и обеспечить набухание подложки. Можно применять смеси растворителей и при необходимости вводить дополнительные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества. Например, если изделие представляет собой силиконовое изделие, такое как силиконовая контактная линза или силиконовая пробка для слезной точки, то полимер N-гидроксиалкилметакриламида можно растворить в растворителе, таком как алифатические спирты, вода и их смеси. Конкретные примеры включают в себя изопропанол, н-пропанол и т.п. в описанных выше концентрациях.

В другом варианте осуществления полимер НАМА можно вводить в реакционную смесь, из которой изготавливают полимерное изделие. В таком варианте осуществления эффективные количества полимера НАМА могут составлять от приблизительно 1% до 20%, а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 3% до 15%. Например, если изделие представляет собой силикон-гидрогелевую контактную линзу, полимер НАМА можно вводить в реакционную смесь в количествах до приблизительно 20% вес. для изготовления контактной линзы с одним или более силиконсодержащими компонентами и одним или более гидрофильными компонентами. Силиконсодержащие компоненты и гидрофильные компоненты, применяемые для получения полимеров, описанных в настоящем документе, могут представлять собой любые известные компоненты, применяемые на известном уровне техники для изготовления силикон-гидрогелей. Эти термины, особенно «силиконсодержащий компонент» и «гидрофильный компонент», не являются взаимоисключающими в том смысле, что силиконсодержащий компонент может быть в какой-то степени гидрофильным, а гидрофильный компонент может содержать некоторое количество силикона, поскольку силиконсодержащий компонент может иметь гидрофильные группы, а гидрофильные компоненты могут иметь силиконовые группы.

Подходящие силиконсодержащие компоненты содержат полимеризуемые функциональные группы, такие как метакрилат, метакриламид, N-виниллактам, N-виниламид и стирильные функциональные группы. Примеры силиконсодержащих компонентов, которые являются подходящими, описаны в патентах US 3,808,178; 4,120,570; 4,136,250; 4,153,641; 4,740,533; 5,034,461; 5,760,100; 4,139,513; 5,998,498; US 2006/0063852 и 5,070,215; и EP 080539. Все патенты, процитированные в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. В приведенных ссылках описаны многочисленные примеры олефиновых силиконсодержащих компонентов.

Подходящие силиконсодержащие компоненты включают в себя соединения по следующей формуле:

Формула II,

где R⁷ независимо выбирают из группы, включающей моновалентные реакционноспособные группы, моновалентные алкильные группы или моновалентные арильные группы, причем каждая из перечисленных групп может дополнительно содержать функциональные группы, выбранные из следующего ряда: гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, карбонат, галоген или их комбинаций; и моновалентных силоксановых цепей, содержащих 1-100 повторяющихся звеньев Si-O, которые могут дополнительно содержать функциональные группы, выбранные из следующего ряда: алкил, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, галоген или их комбинаций;

где b = от 0 до 500, причем подразумевается, что если b отлично от 0, то по b имеется распределение с модой, равной указанному значению;

причем по меньшей мере один R⁷ содержит моновалентную реакционноспособную группу, а в некоторых вариантах осуществления от одного до 3 R⁷ содержат моновалентные реакционноспособные группы.

В настоящем документе термин «моновалентные реакционноспособные группы» относится к группам, способным к реакциям свободнорадикальной и/или катионной полимеризации. Не имеющие ограничительного характера примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают в себя метакрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, замещенные или незамещенные C_1-6 алкилметакрилаты, метакриламиды, C_1-6 алкилметакриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12 алкенилы, C_2-12 алкенилфенилы, C_2-12 алкенилнафтилы, C_2-6 алкенилфенил-C_1-6 алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Подходящие заместители в указанных C_1-6 алкилах включают в себя простые эфиры, гидроксилы, карбоксилы, галогены и их комбинации. Не имеющие ограничительного характера примеры катионных реакционноспособных групп включают в себя винилэфирные или эпоксидные группы и их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционные группы содержат метакрилаты, акрилокси, метакриламиды и их смеси.

Подходящие моновалентные алкильные и арильные группы включают в себя незамещенные моновалентные C₁-C₁₆ алкильные группы, C₆-C₁₄ арильные группы, такие как замещенные и незамещенные метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, их комбинации и т.п.

В одном варианте осуществления один R⁷ выбирается из C_1-6 алкилметакрилатов и C_1-6 алкилметакриламидов, которые могут быть незамещенными или замещенными гидроксилом, алкиленовым эфиром или их комбинацией. В другом варианте осуществления один R⁷ выбирается из пропилметакрилатов и пропилметакриламидов, причем указанный пропил может быть необязательно замещен гидроксилом, алкиленовым эфиром или их комбинацией.

В одном варианте осуществления b равно нулю, один R⁷ представляет собой моновалентную реакционноспособную группу, и по меньшей мере 3 R⁷ выбраны из моновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 6 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из моновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 4 атомов углерода. Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов настоящего варианта осуществления включают в себя (3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропил-бис-(триметилсилокси)метилсилан («SiGMA»),

2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан,

3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан («TRIS»),

3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан и

3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.

В другом варианте осуществления b равно от 2 до 20, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления от 3 до 10; по меньшей мере один концевой R⁷ содержит моновалентную реакционноспособную группу, а остальные R⁷ выбирают из моновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из моновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. В еще одном варианте осуществления b равно от 3 до 15, один концевой R⁷ содержит моновалентную реакционноспособную группу, выбранную из замещенных или незамещенных C_1-6 алкилметакрилатов, замещенных или незамещенных C_1-6 алкилметакриламидов, другой концевой R⁷ содержит моновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные R⁷ содержат моновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов настоящего варианта осуществления включают в себя полидиметилсилоксан с концевыми группами (моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)пропилового эфира (мол. вес 400-1000)) («OH-mPDMS»), полидиметилсилоксаны с концевыми группами монометакрилоксипропила и моно-н-бутила (мол. вес 800-1000), («mPDMS»), N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропил-тетра-(диметилсилилокси)диметилбутилсилан)акриламидметакриламидные силиконы со следующими формулами с (s4) по (s9);

(s4),

(s5),

(s6),

(s7),

(s8),

(s9).

В другом варианте осуществления b равно от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых R⁷ содержат моновалентные реакционноспособные группы, а остальные R⁷ независимо выбраны из моновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные связи между атомами углерода и могут дополнительно содержать галоген.

В другом варианте осуществления от одного до четырех R⁷ содержат винилкарбонат или карбамат со следующей формулой:

Формула III,

где: Y обозначает O-, S- или NH-;

R обозначает водород или метил; q равен 0 или 1.

Силиконсодержащие винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры конкретно включают в себя: 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат, и

(s10).

Если необходимы биомедицинские устройства с модулем упругости менее приблизительно 200, только один R⁷ должен содержать моновалентную реакционноспособную группу, и не более двух из остальных групп R⁷ должны содержать моновалентные силоксановые группы.

В одном варианте осуществления, в котором необходима силикон-гидрогелевая линза, линза будет изготовлена из реакционной смеси, содержащей по меньшей мере приблизительно 20% вес., а в некоторых вариантах осуществления - приблизительно от 20 до 70% вес. силиконсодержащих компонентов в пересчете на общую массу реакционноспособных мономерных компонентов, из которых выполнен полимер.

Другой класс силиконсодержащих компонентов включает полиуретановые макромеры со следующими формулами:

(*D*A*D*G)_a *D*D*E¹;

E(*D*G*D*A)_a *D*G*D*E¹; или

E(*D*A*D*G)_a *D*A*D*E¹;

Формулы IV-VI,

где:

D обозначает алкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, имеющий от 6 до 30 атомов углерода,

G обозначает алкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, имеющий от 1 до 40 атомов углерода, который может содержать в основной цепи эфирные, тиоэфирные или аминовые связывающие группы;

* обозначает уретановую или уреидо связывающую группу;

a равен по меньшей мере 1;

A обозначает бивалентный полимерный радикал следующей формулы:

Формула VII;

R¹⁷ независимо обозначает алкильную или фторзамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может содержать эфирные связи между атомами углерода; v равен по меньшей мере 1; и n обеспечивает молекулярную массу фрагмента от 400 до 10000; каждый из E и E¹ независимо обозначает полимеризуемый ненасыщенный органический радикал, представленный следующей формулой:

Формула VIII,

где R¹² представляет собой водород или метил; R¹³ представляет собой водород, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-Y-R¹¹, в котором Y представляет собой -O-,-S- или -NH-; R¹¹ представляет собой C_1-6 моновалентный алкил, а в некоторых вариантах осуществления незамещенный C_1-3 алкил; R¹⁴ представляет собой бивалентный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода; X обозначает -CO- или -OCO-; Z обозначает -O- или -NH-; Ar обозначает ароматический радикал, имеющий от 6 до 30 атомов углерода; w равно от 0 до 6; x равно 0 или 1; y равно 0 или 1; z равно 0 или 1.

В одном варианте осуществления силиконсодержащий компонент содержит полиуретановый макромер, представленный следующей формулой:

,

Формула IX

где R¹⁶ представляет собой бирадикал диизоцианата после удаления изоцианатной группы, такой как бирадикал диизоцианата изофорона, a равно 1-5, d равно 3-4 и c равно 10-200 или 10-100. Другим подходящим силиконсодержащим макромером является соединение формулы X (где f+g представляет собой число в диапазоне от 10 до 30 и h представляет собой число в диапазонах 20-30, 22-26 или 25), образованное при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофоронизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.

Формула X

Другие силиконсодержащие компоненты, подходящие для применения, включают в себя компоненты, описанные в международной заявке № WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксановые, полиалкиленэфирные, диизоцианатные, полифторуглеводородные, полифторэфирные и полисахаридные группы. Другой класс подходящих силиконсодержащих компонентов включает в себя силиконсодержащие макромеры, полученные посредством полимеризации с переносом группы, такие как макромеры, описанные в патентах US 5,314,960; 5,331,067; 5,244,981; 5,371,147 и 6,367,929. В патентах US 5,321,108; 5,387,662 и 5,539,016 описаны полисилоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода, присоединенный к концевому дифторзамещенному атому углерода. В патенте US 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие простые эфирные и силоксанильные связи и пригодные для поперечной сшивки мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Все из перечисленных выше полисилоксанов можно также применять в качестве силиконсодержащего компонента.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда требуется получить модуль упругости менее приблизительно 827,4 кПа (120 psi), большая часть массовой доли применяемых при изготовлении линз силиконсодержащих компонентов должна содержать только одну полимеризуемую функциональную группу («монофункциональный силиконсодержащий компонент»). В этом варианте осуществления, для того чтобы обеспечить необходимый баланс между способностью пропускать кислород и модулем упругости, предпочтительно, чтобы все компоненты, имеющие более одной полимеризуемой функциональной группы («многофункциональные компоненты») составляли не более 10 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов и, предпочтительно, не более 7 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов.

В другом варианте осуществления реакционные смеси по существу свободны от силиконсодержащих компонентов, которые содержат триметилсилокси-группы.

Силиконсодержащие компоненты могут присутствовать в количествах вплоть до приблизительно 85% вес., в ряде вариантов осуществления от приблизительно 10 до приблизительно 80% вес., и в других вариантах осуществления от приблизительно 20 до приблизительно 70% вес. от веса всех реакционноспособных компонентов.

Гидрофильные компоненты включают в себя компоненты, способные обеспечить содержание воды в полученной линзе по меньшей мере приблизительно 20%, а в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 25% в сочетании с остальными реакционноспособными компонентами. Подходящие гидрофильные компоненты включают в себя гидрофильные мономеры, форполимеры и полимеры и могут присутствовать в количествах от приблизительно 10 до приблизительно 60% вес. от веса всех реакционноспособных компонентов, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 15 до приблизительно 50% вес., а в других вариантах осуществления от приблизительно 20 до приблизительно 40% вес. Гидрофильные мономеры, которые можно применять для получения полимеров, имеют по меньшей мере одну полимеризуемую двойную связь и по меньшей мере одну гидрофильную функциональную группу. Примеры полимеризуемых двойных связей включают в себя двойные связи таких групп, как акриловая, метакриловая, акриламидная, метакриламидная, фумаровая, малеиновая, стирильная, изопропенилфенильная, O-винилкарбонатная, O-винилкарбаматная, аллильная, O-винилацетильная, N-виниллактамовая и N-виниламидная. Такие гидрофильные мономеры могут сами по себе применяться в качестве поперечносшивающих агентов. Мономеры «акрилового типа» или «акрилсодержащие» представляют собой мономеры, содержащие акриловую группу:

Формула XI,

где R представляет собой H или CH₃, R⁴ представляет собой H, C_1-3 незамещенный алкил или карбонил, а X представляет собой O или N, которые также известны своей склонностью к полимеризации, такие как N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат, глицеринметакрилат, N-(2-гидроксиэтил)метакриламид, N-2-гидроксипропилметакриламид, N-3-гидроксипропилметакриламид, N-2-гидроксиэтилметакриламид, N,N-бис(2-гидроксиэтил)акриламид,

,

,

полиэтиленгликоль монометилметакрилат, метакриловая кислота, акриловая кислота, их смеси и т.п.

Гидрофильные винил-содержащие мономеры, которые могут быть добавлены в гидрогели, включают в себя такие мономеры, как N-виниллактамы (например, N-винилпирролидон (NVP)), N-винил-2- пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон); N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-2-гидроксиэтилвинилкарбамат, N-карбокси-β-аланин-N-виниловый эфир, винилимидазол, причем NVP является предпочтительным в одном варианте осуществления.

Дополнительные гидрофильные мономеры, которые могут применяться, включают в себя N,N-бис(2-гидроксиэтил)акриламид, акрилонитрил, N-изопропилакриламид, винилацетат, метакриловую кислоту, метакрилаты полиэтиленгликоля, 2-этилоксазолин, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, N-(2-гидроксиэтил)метакриламид, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS), метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS), N-винил-N-метилацетамид, N-винилацетамид, N-винил-N-метилпропионамид, N-винил-N-метил-2-метилпропионамид, N-винил-2-метилпропионамид, N-винил-N,N’-диметилмочевину и т.п. и их смеси. В одном варианте осуществления подходящие гидрофильные мономеры содержат N-винилпирролидон, N-винил-N-метилацетамид, 2-метакрилоилоксиэтил фосфорилхолин, метакриловую кислоту, N,N-диметилакриламид, N-гидроксипропилметакриламид, моноглицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилакриламид, бис-гидроксиэтилакриламид и 2,3-дигидроксипропилметакриламид и т.п., а также их смеси.

В некоторых вариантах осуществления гидрофильные мономеры могут также содержать заряженные мономеры, включая, без ограничений, метакриловую кислоту, акриловую кислоту, 3-акриламидопропионовую кислоту (ACA1), 4-акриламидобутановую кислоту, 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2), 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин (VINAL), 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он (VDMO), реакционноспособные соли сульфоновой кислоты, включая натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропансульфонат (AMPS), калиевую соль 3-сульфопропилметакрилата, натриевую соль 3-сульфопропилметакрилата, динатрий бис-3-сульфопропилитаконата, дикалий бис-3-сульфопропилитаконата, винилсульфонат натрия, винилсульфонатную соль, стиролсульфонат, сульфоэтилметакрилат, их комбинации и т.п.

Другие гидрофильные мономеры, которые могут применяться, включают в себя полиоксиэтиленовые полиолы, имеющие одну или более концевых гидроксильных групп, замещенных функциональной группой, содержащей полимеризуемую двойную связь. Примеры включают в себя полиэтиленгликоль, в котором одна или более концевых гидроксильных групп замещены функциональной группой, содержащей полимеризуемую двойную связь. Примеры включают в себя полиэтиленгликоль, прореагировавший с одним или более молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат («IEM»), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид и т.п. с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или более концевых полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через соединительные фрагменты, такие как карбамат или группы сложного эфира.

Дополнительные примеры представляют собой гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, описанные в патенте US 5,070,215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте US 4,190,277. Другие подходящие гидрофильные мономеры известны специалисту в данной области.

В одном варианте осуществления гидрофильные мономеры, которые можно внедрить в полимеры, описанные в настоящем документе, включают в себя гидрофильные мономеры, такие как N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилакрилат, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, N-винилпирролидон (NVP), N-винилметакриламид, ГЭМА и полиэтиленгликольмонометакрилат.

В другом варианте осуществления гидрофильные мономеры включают в себя DMA, NVP, ГЭМА и их смеси.

В вариантах осуществления, где полимер N-гидроксиалкилметакриламида включен в офтальмологические растворы, которые вступают в контакт с офтальмологическим устройством, таким как контактная линза, реакционноспособные смеси, применяемые для формования офтальмологических устройств, также могут содержать один или более полимерных смачивающих агентов в качестве гидрофильных компонентов. В настоящем документе такие полимерные смачивающие агенты, применяемые в реакционных смесях, относятся к веществам, имеющим средний молекулярный вес не менее приблизительно 5000 дальтон, в которых указанные вещества после встраивания в силикон-гидрогелевые составы повышают смачиваемость затвердевших силикон-гидрогелей. В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса этих полимерных смачивающих агентов составляет более чем приблизительно 30000 дальтон; в другом - от приблизительно 150000 до приблизительно 2000000 дальтон, в еще одном - от приблизительно 300000 до приблизительно 1800000 дальтон, а в еще одном - от приблизительно 500000 до приблизительно 1500000 дальтон. Такие смачивающие агенты могут добавляться к полимерам НАМА настоящего изобретения.

В альтернативном варианте осуществления молекулярная масса полимерных смачивающих агентов также может быть выражена K-значением, основанным на измерениях кинетической вязкости, как описано в публикации Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-Vinyl Amide Polymers, второе издание, том 17, стр. 198-257, John Wiley & Sons Inc. В этом выражении гидрофильные полимеры имеют К-значения более приблизительно 46, а в одном варианте осуществления от приблизительно 46 до приблизительно 150. Подходящие количества полимерных смачивающих агентов в реакционных смесях включают в себя от приблизительно 1 до приблизительно 20% вес., в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 5 до приблизительно 20% вес., в других вариантах осуществления - от приблизительно 6 до приблизительно 17% вес., все от суммарного веса всех реакционноспособных компонентов.

Примеры подходящих дополнительных полимерных смачивающих агентов включают, без ограничений, полиамиды, полилактоны, полиимиды, полилактамы и функционализированные полиамиды, полилактоны, полиимиды, полилактамы, такие как DMA, функционализированный сополимеризацией с меньшим молярным количеством гидроксил-функционализированного мономера, такого как HEMA, с последующим взаимодействием гидроксильных групп образовавшегося сополимера с материалами, содержащими радикальные полимеризуемые группы, такие как изоцианатоэтилметакрилат или метакрилоилхлорид. Также могут применяться полимерные смачивающие агенты, полученные из DMA или N-винилпирролидона с глицидилметакрилатом. Глицидилметакрилатное кольцо можно разорвать с образованием диола, который можно применять в сочетании с гидрофильным форполимером в смешанной системе для повышения совместимости компонентов в реакционноспособной смеси. В одном варианте осуществления в главной цепи полимерных смачивающих агентов содержится по меньшей мере один циклический фрагмент, такой как, без ограничений, циклический амид или циклический имид. Полимерные смачивающие агенты включают в себя, без ограничений, поли-N-винилпирролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон и поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N-N-диметилакриламид, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, поли-2-этилоксазолин, гепаринполисахариды, полисахариды, их смеси и сополимеры (включая блок-сополимеры или статистические сополимеры, разветвленные, с несколькими цепями, гребенчатые или звездообразные), где поли-N-винилпирролидон (PVP) и поли-N-N-диметилакриламид являются наиболее предпочтительными в одном варианте осуществления. Также могут применяться такие сополимеры, как привитые сополимеры PVP или DMA.

Полимерные смачивающие агенты, применяемые в реакционных смесях, также обеспечивают повышенную смачиваемость и, в частности, улучшают смачиваемость медицинских устройств in vivo. Без привязки к какой-либо теории, принято считать, что полимерные смачивающие агенты представляют собой объекты водородных связей, которые в водной среде образуют водородные связи с водой и таким образом становятся более гидрофильными. Отсутствие воды способствует внедрению полимерных смачивающих агентов в реакционную смесь. Помимо специально названных полимерных смачивающих агентов ожидается, что любой полимер будет подходящим при условии, что при добавлении указанного полимера в состав этот полимер: (a) не выделяется по существу в отдельную фазу из реакционной смеси; и (b) повышает смачиваемость полученной отвержденной полимерной сети. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы полимерные смачивающие агенты были растворены в разбавителе при реакционных температурах.

Также можно применять агенты, улучшающие совместимость. В некоторых вариантах осуществления компонентом, повышающим совместимость, может быть любой функционализированный силиконсодержащий мономер, макромер или форполимер, который после полимеризации и/или формования конечного изделия будет совместим с выбранными гидрофильными компонентами. Для выбора агентов, подходящих для повышения совместимости, можно применять тест на совместимость, описанный в международной заявке № WO 03/022321. В некоторых вариантах осуществления в реакционную смесь включают силиконовый мономер, форполимер или макромер, также содержащий гидроксильные группы. Примеры включают в себя 3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси) метилсилан, полидиметилсилоксан (MW 1100) с концевыми группами моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропила и монобутила, функционализированные гидроксилом силиконсодержащие GTP-мономеры, функционализированные гидроксилом макромеры, содержащие полидиметилсилоксаны, а также их комбинации и т.п. В другом варианте осуществления полимерные смачиватели могут применяться в качестве компонентов, повышающих совместимость.

Содержащие гидроксил компоненты также могут действовать в качестве поперечносшивающего агента в процессе формования подложек, таких как контактные линзы.

Что касается получения подложек, таких как контактные линзы, то по существу необходимо добавить один или более поперечносшивающих агентов, также известных как поперечносшивающие мономеры, в реакционную смесь, такую как диметакрилат этиленгликоля («EGDMA»), триметакрилат триметилолпропана («TMPTMA»), триметакрилат глицерина, диметакрилат полиэтиленгликоля (при этом полиэтиленгликоль предпочтительно имеет молекулярную массу до, например, приблизительно 5000) и другие полиметакрилатные эфиры, такие как описанные выше полиоксиэтиленполиолы с блокированной концевой группой, содержащие два или более концевых метакрилатных фрагментов. Поперечносшивающие агенты применяются в обычных количествах, например, от приблизительно 0,000415 до приблизительно 0,0156 моль на 100 граммов реакционноспособных компонентов в реакционной смеси. В альтернативном варианте осуществления, если гидрофильные мономеры и/или силиконсодержащие мономеры выполняют функцию поперечносшивающего агента, то добавление в реакционную смесь поперечносшивающего агента является необязательным. Примеры гидрофильных мономеров, которые могут выполнять функцию поперечносшивающего агента и наличие которых не требует добавления в реакционную смесь дополнительного поперечносшивающего агента, включают в себя описанные выше полиоксиэтиленполиолы, содержащие два или более концевых метакрилатных фрагментов.

Пример силиконсодержащего мономера, который может выполнять функцию поперечносшивающего агента и наличие которого не требует добавления в реакционную смесь перекрестносшивающего мономера, включает в себя α, ω-бисметакрилоилпропилполидиметилсилоксан.

Реакционная смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как, без ограничений, УФ-поглотители, фотохромные соединения, фармацевтические и питательные соединения, противомикробные соединения, реакционноспособные красители, пигменты, сополимеризуемые и неполимеризуемые красители, высвобождающие агенты и их комбинации.

Как правило, реакционноспособные компоненты смешивают с разбавителем для образования реакционной смеси. Подходящие разбавители известны специалистам в данной области. Подходящие разбавители для силикон-гидрогелей описаны в международной заявке № WO 03/022321 и патенте US 6,020,445, описание которых включено в настоящий документ путем ссылки.

Классы подходящих разбавителей для реакционных смесей с силикон-гидрогелями включают в себя спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, полученные из первичных аминов и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают в себя спирты, имеющие от 5 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.

Конкретные разбавители, которые можно применять, включают в себя 1-этокси-2-пропанол, диизопропиламиноэтанол, изопропанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-деканол, 1-додеканол, 1-октанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-пропанол, 1-пропанол, этанол, 2-этил-1-бутанол, (3-ацетокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан, 1-трет-бутокси-2-пропанол, 3,3-диметил-2-бутанол, трет-бутоксиэтанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 2-(диизопропиламино)этанол, их смеси и т.п.

Предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, их смеси и т.п.

Более предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 1-додеканол, 3-метил-3-пентанол, 1-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, их смеси и т.п.

Подходящие разбавители для не содержащих силикон реакционных смесей включают в себя глицерин, этиленгликоль, этанол, метанол, этилацетат, метиленхлорид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, низкомолекулярный PVP, такой как описанный в патентах US 4,018,853, US 4,680,336 и US 5,039,459, включая, без ограничений, сложные эфиры борной кислоты двухатомных спиртов, их комбинации и т.п.

Можно применять смеси разбавителей. Разбавители можно применять в количествах до приблизительно 55% вес. от общей массы всех компонентов реакционной смеси. Более предпочтительно разбавитель применяют в количествах менее чем приблизительно 45% вес., а еще более предпочтительно - в количествах от приблизительно 15% вес. до приблизительно 40% вес. от общей массы всех компонентов реакционной смеси.

Инициатор полимеризации предпочтительно включается в состав реакционной смеси, которая применяется для образования подложек, таких как контактные линзы. Инициаторы полимеризации включают такие композиции, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые являются источниками свободных радикалов при умеренно повышенных температурах, и фотосенсибилизирующиеся системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, акрилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Показательными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир, а также комбинация камфорахинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. Имеющиеся в продаже инициаторы видимого света включают в себя Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все - производства Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства BASF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают в себя Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут применяться, описаны в публикации Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, том 3, 2-е изд., J.V. Crivello & K. Dietliker; под ред. G. Bradley; John Wiley and Sons; г. Нью-Йорк; 1998 г., включенной в настоящий документ путем ссылки. Инициатор применяется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 весовых частей на 100 частей реакционноспособного мономера. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора нагрева или видимого или УФ света или других способов, в зависимости от применяемого инициатора полимеризации. Альтернативно инициацию можно проводить без фотоинициатора, с помощью, например, электронного пучка. Однако если применяется фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO), а предпочтительным способом инициирования полимеризации является активация видимым светом. Самым предпочтительным инициатором является бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®).

Предпочтительный диапазон концентрации силиконсодержащего мономера в реакционной смеси составляет от приблизительно 5 до 95% вес., более предпочтительно от приблизительно 30 до 85% вес., а наиболее предпочтительно от приблизительно 45 до 75% вес. от веса реакционноспособных компонентов в реакционной смеси. Предпочтительный диапазон концентрации гидрофильного мономера составляет от приблизительно 5 до 80% вес., более предпочтительно от приблизительно 10 до 60% вес., а наиболее предпочтительно от приблизительно 20 до 50% вес. от веса реакционноспособных компонентов в реакционной смеси. Предпочтительный диапазон концентрации разбавителя составляет от приблизительно 2 до 70% вес., более предпочтительно от приблизительно 5 до 50% вес., а наиболее предпочтительно от приблизительно 15 до 40% вес. от общей массы реакционной смеси (включая реакционноспособные и нереакционноспособные компоненты).

Реакционные смеси могут быть образованы любым способом, известным специалистам в данной области, таким как взбалтывание или перемешивание, и применяться для образования полимерных изделий или устройств известными способами.

Например, биомедицинские устройства можно получить путем смешивания реакционноспособных компонентов и разбавителя(-ей) с инициатором полимеризации и отверждения в соответствующих условиях с образованием продукта, которому впоследствии можно придать соответствующую форму путем токарной обработки, рассечения и т.п. Альтернативно реакционную смесь можно поместить в форму для литья и впоследствии отвердить с получением соответствующего изделия.

Известны различные способы обработки реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах US 3,408,429 и 3,660,545, а способы статического литья описаны в патентах US 4,113,224 и 4,197,266. Предпочтительный способ изготовления контактных линз представляет собой формование силикон-гидрогелей, что является экономичным способом и позволяет точно контролировать конечную форму гидратированной линзы. В данном способе реакционную смесь размещают в форму для литья, имеющую форму конечного желаемого силикон-гидрогеля, т.е. набухшего от воды полимера. Реакционную смесь подвергают воздействию условий, в которых мономеры полимеризуются, производя таким образом смесь полимера и разбавителя, имеющую форму желаемого конечного продукта. Далее эту смесь полимера и разбавителя обрабатывают растворителем для удаления разбавителя и, в конечном счете, замещают его водой, в результате чего получается силикон-гидрогель, имеющий конечную форму и размер, очень близкие к форме и размеру оригинального изделия, отливаемого из полимера/разбавителя. Этот способ можно применять для формования контактных линз, и он дополнительно описан в патентах US 4,495,313; 4,680,336; 4,889,664 и 5,039,459, которые включены в настоящий документ путем ссылки.

Биомедицинские устройства, в частности офтальмологические линзы, обладают балансом свойств, которые делают их особенно полезными. Эти свойства включают в себя прозрачность, содержание воды, кислородную проницаемость и угол смачивания. Внедрение по меньшей мере одного блок-сополимера в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения позволяет получать изделия, имеющие очень благоприятные углы смачиваемости/смачивания с растворами и улучшенные биометрические показатели, на что указывают сниженные уровни абсорбции липокалина, липида и муцина. Силикон-гидрогелевые контактные линзы, содержащие блок-сополимеры, демонстрируют углы смачивания менее чем приблизительно 60°, в некоторых вариантах осуществления - менее чем приблизительно 40°, уменьшают угол смачивания на 40%, а в некоторых вариантах осуществления - на 50% или более. Абсорбцию липидов можно уменьшить на 50% или более, и можно получить силикон-гидрогелевые линзы, имеющие приблизительно 12 мкг, 10 мкг или даже 5 мкг или менее. В одном варианте осуществления биомедицинские устройства представляют собой контактные линзы с содержанием воды более чем приблизительно 17%, предпочтительно более чем приблизительно 20%, более предпочтительно более чем приблизительно 25%.

Подходящие значения кислородной проницаемости для силиконсодержащих линз предпочтительно составляют более чем приблизительно 40 баррер и более предпочтительно более чем приблизительно 60 баррер.

В некоторых вариантах осуществления изделия настоящего изобретения имеют комбинации вышеописанной кислородной проницаемости, содержания воды и угла смачивания. Все комбинации вышеуказанных диапазонов считаются находящимися в сфере действия настоящего изобретения.

Не имеющие ограничительного характера примеры, приведенные ниже, дополнительно описывают настоящее изобретение.

Способы тестирования

Смачиваемость линз можно определить при помощи метода неподвижной капли с применением прибора KRUSS DSA-100 TM при комнатной температуре и с применением деионизированной (ДИ) воды в качестве тестового раствора. Тестируемые линзы (3-5 на образец) промывали в ДИ воде для удаления остатков упаковочного раствора. Каждую тестируемую линзу размещали на промокательную салфетку без ворса, смоченную упаковочным раствором. Салфеткой прикасались к линзе с обеих сторон для удаления поверхностной воды без высушивания линзы. Для надлежащего выравнивания линзы размещали углублением вниз на выпуклую поверхность пластиковых форм для контактных линз. Пластиковую форму и линзу размещали в держатель прибора для измерения неподвижной капли, обеспечивая надлежащее центрирование центрального шприца и соответствие шприца данной жидкости. При помощи программного обеспечения DSA 100-Drop Shape Analysis на наконечнике шприца формировали каплю ДИ воды объемом 3-4 микролитра таким образом, чтобы капля жидкости висела, не касаясь линзы. Каплю плавно опускали на поверхность линзы путем перемещения иглы вниз. Сразу после отделения капли иглу отводили. Капле давали прийти в равновесное состояние на поверхности линзы в течение 5-10 секунд, после чего вычисляли угол смачивания на основании измеренного угла смачивания между изображением капли и поверхностью линзы.

Содержание воды может быть измерено следующим образом: тестируемые линзы выдерживали в упаковочном растворе в течение 24 часов. Затем каждую из трех тестируемых линз извлекали из упаковочного раствора при помощи оканчивающегося губкой тампона и размещали на салфетки, смоченные упаковочным раствором. Салфетки касались обеих сторон линзы. При помощи пинцета тестируемую линзу размещали в поддон для взвешивания и взвешивали. Описанным выше образом готовили и взвешивали еще два комплекта образцов. Поддон взвешивали по три раза, и в качестве веса во влажном состоянии брали среднее значение.

Для определения веса в сухом состоянии поддоны с образцами размещали в вакуумную печь, предварительно прогретую до температуры 60°C в течение 30 минут. Проводили вакуумизацию до уровня давления по меньшей мере 1,4 кПа (10,16 мм рт.ст.). Затем закрывали идущий к насосу вакуумный клапан и высушивали линзы в течение четырех часов. После этого открывали клапан натекателя и дожидались восстановления в печи атмосферного давления. Затем поддоны доставали из печи и снова взвешивали. Содержание воды рассчитывали следующим образом:

Вес во влажном состоянии = суммарный вес влажного поддона и линзы - вес поддона

Вес в сухом состоянии = суммарный вес сухого поддона и линзы - вес поддона

% содержания воды = (вес во влажном состоянии - вес в сухом состоянии) × 100

вес во влажном состоянии

Для образцов рассчитываются и приводятся средние содержания воды и их стандартные отклонения.

Кислородную проницаемость (Dk) можно определить полярографическим способом, по существу описанным в стандарте ISO 18369-4:2006(E), но со следующими отличиями. Измерения проводят в среде, содержащей 2,1% кислорода. Эту среду создают путем установки на испытательную камеру входных патрубков для азота и воздуха и настройки их на соответствующие расходы газа, например, 1800 мл/мин азота и 200 мл/мин воздуха. Значение t/Dk вычисляют с применением скорректированного значения pO2. Применяли боратный буферный физиологический раствор. Темновой ток измеряли с применением среды чистого увлажненного азота вместо установки линз из MMA. Линзы перед измерением не промакивали. Вместо применения линз разной толщины накладывали друг на друга четыре линзы одинаковой толщины в области измерений. Измеряли отношение толщины к величине Dk для 4 образцов с существенно разной толщиной и строили зависимость полученного отношения от толщины линзы. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой предварительную проницаемость для кислорода Dk анализируемого образца. Если предварительное значение Dk образца менее 90 барреров, то величина краевой поправки (1 + (5,88(CT в см))) применяется для предварительных значений L/Dk. Если предварительное значение Dk образца более 90 барреров, то величина краевой поправки (1 + (3,56(CT в см))) применяется для предварительных значений L/Dk. Строится график зависимости L/Dk с краевой поправкой от толщины для 4 образцов. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой проницаемость для кислорода Dk анализируемого образца. Вместо плоского датчика применяли криволинейный датчик. Полученные значения Dk приводятся в баррерах.

Абсорбцию липокалина можно измерить с помощью следующего раствора и способа. Раствор липокалина содержал B лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Для каждого примера тестировали по три линзы с раствором липокалина. Кроме того, в качестве контроля тестировали три линзы в фосфатно-солевом буферном растворе. Тестируемые линзы промокали стерильной марлей для удаления упаковочного раствора и стерильным пинцетом асептически переносили в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), содержащие по 2 мл раствора липокалина в лунке. Каждую линзу полностью погружали в раствор. В качестве смачивающего раствора для контрольных линз вместо липокалина применяли фосфатно-солевой буферный раствор. Планшеты, содержащие линзы, погруженные в раствор липокалина, а также планшеты, содержащие контрольные линзы, погруженные в фосфатно-солевой буферный раствор, заклеивали парафильмом для предотвращения испарения и обезвоживания, размещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об/мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промывали 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл фосфатно-солевого буферного раствора. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления излишков фосфатно-солевого буферного раствора и переносили в стерильные 24-луночные планшеты, в которых каждая лунка содержала 1 мл фосфатно-солевого буферного раствора.

Абсорбцию липокалина можно определить с применением способа «на линзе» с бицинхониновой кислотой, применяя набор QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя описанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитать путем вычитания оптической плотности, измеренной для замоченных в фосфатно-солевом буферном растворе линз (фон), из оптической плотности, определенной для линз, замоченных в растворе липокалина. Оптическую плотность измеряли с применением считывающего устройства для микропланшетов Synergy II, способного измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Абсорбцию муцина можно измерить с помощью следующего раствора и способа. Раствор муцина содержал муцин из коровьей подчелюстной железы (Sigma, M3895-type 1-S), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Для каждого примера тестировали по три линзы с раствором муцина. Кроме того, в качестве контроля тестировали три линзы в фосфатно-солевом буферном растворе. Тестируемые линзы промокали стерильной марлей для удаления упаковочного раствора и стерильным пинцетом асептически переносили в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), содержащие по 2 мл раствора муцина в лунке. Каждую линзу полностью погружали в раствор. В качестве смачивающего раствора для контрольных линз вместо липокалина применяли фосфатно-солевой буферный раствор.

Планшеты, содержащие линзы, погруженные в раствор муцина, а также планшеты, содержащие контрольные линзы, погруженные в фосфатно-солевой буферный раствор, заклеивали парафильмом для предотвращения испарения и обезвоживания, размещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об/мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промывали 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл фосфатно-солевого буферного раствора. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления излишков фосфатно-солевого буферного раствора и переносили в стерильные 24-луночные планшеты, в которых каждая лунка содержала 1 мл фосфатно-солевого буферного раствора.

Абсорбцию муцина можно определить с применением способа «на линзе» с бицинхониновой кислотой, применяя набор QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя описанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитать путем вычитания оптической плотности, измеренной для замоченных в фосфатно-солевом буферном растворе линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, замоченных в растворе муцина. Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Жизнеспособность клеток можно оценить in vitro при помощи воссозданного конструкта ткани роговичного эпителия. Конструкт ткани представлял собой роговичный эпителий в полную толщину (ткань роговичного эпителия от Skinethics), воссозданный и выращенный in vitro на поликарбонатной вставке на границе воздух-жидкость, с образованием эпителиального конструкта, содержащего все слои.

Для оценки линз полученный в результате пункционной биопсии фрагмент линзы (0,5 см²) наносили местно на ткань, а затем инкубировали в течение 24 часов при 37°C, 5% CO₂. Биопсический фрагмент линзы убирали, а ткань промывали фосфатно-солевым буферным раствором. Жизнеспособность клеток измеряли с помощью колориметрического анализа MTT (Mosman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods, 65; 55-63 (1983)): ткани инкубировали в присутствии MTT в течение 3 часов при 37°C, 5% CO₂, после чего проводили экстракцию тканей изопропиловым спиртом. Измеряли поглощение экстрактов в изопропиловом спирте при помощи считывающего устройства для микропланшетов на длине волны 550 нм. Результаты описывали в процентах от контроля фосфатно-солевым буферным раствором (ткани, обработанные фосфатно-солевым буферным раствором, а не линзами).

Для оценки растворов 30 мкг раствора наносили местно на ткань. Остальные стадии анализа жизнеспособности клеток были аналогичны описанным стадиям анализа для линз. Каждую оценку проводили три раза.

Абсорбцию липида измеряли следующим образом:

для каждого типа исследуемых линз построили калибровочную кривую. Меченый холестерин (холестерин, меченый NBD ([7-нитробен-ζ-2-окса-1,3-диазол-4-ил], CH-NBD; Avanti, г. Алабастер, штат Алабама, США)) солюбилизировали в базовом растворе 1 мг/мл липида в метаноле при 35°C. Из базового раствора отбирали аликвоты для получения калибровочных кривых в фосфатно-солевом буферном растворе с pH 7,4, в диапазоне концентраций от 0 до 100 мкг/мл.

Один миллилитр стандартного раствора каждой концентрации размещали в лунку 24-луночного культурального планшета. 10 линз каждого типа размещали в другой 24-луночный планшет и замачивали одновременно с образцами калибровочной кривой в 1 мл раствора CH-NBD с концентрацией 20 мкг/мл. Другой набор линз (5 линз) замачивали в фосфатно-солевом буферном растворе без липидов для получения поправки на аутофлуоресценцию, создаваемую самой линзой. Все концентрации готовили в фосфатно-солевом буферном растворе с pH 7,4. Тестируемые планшеты (содержащие линзы, замоченные в CH-NBD) и контрольные планшеты (содержащие линзы, замоченные в фосфатно-солевом буферном растворе) с калибровочной кривой заворачивали в алюминиевую фольгу для светоизоляции и инкубировали в течение 24 часов при встряхивании и при температуре 35°C. Через 24 часа тестируемые планшеты и контрольные планшеты с калибровочной кривой извлекали из инкубатора. Планшеты с калибровочной кривой сразу же сканировали на флуоресцентном считывающем устройстве для микропланшетов (Synergy HT).

Каждую линзу из тестируемых и контрольных планшетов промывали 3-5 раз путем погружения в 3 последовательных флакона, содержащих приблизительно 100 мл фосфатно-солевого буферного раствора, чтобы обеспечить определение только связанных, а не оставшихся на линзе липидов. Далее линзы размещали в новый 24-луночный планшет, содержащий 1 мл фосфатно-солевого буферного раствора в каждой лунке, и анализировали на флуоресцентном считывающем устройстве. После анализа тестируемых образцов фосфатно-солевой буферный раствор удаляли, а на линзы наносили 1 мл свежего раствора CH-NBD в тех же упомянутых выше концентрациях и снова размещали в инкубатор при 35°C с покачиванием до следующего периода. Процедуру повторяли в течение 15 суток до полного насыщения липидов, связанных с линзами. В отчет включали только количество липидов, соответствующее насыщению.

Абсорбцию лизоцима можно измерить следующим образом: раствор лизоцима, применяемый для тестирования абсорбции лизоцима, содержал лизоцим из белка куриного яйца (Sigma, L7651), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Раствор липокалина содержал B лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Для каждого примера тестировали по три линзы с каждым из белковых растворов, кроме того, в качестве контроля три линзы тестировали в фосфатно-солевом буферном растворе. Тестируемые линзы промокали стерильной марлей для удаления упаковочного раствора и стерильным пинцетом асептически переносили в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), содержащие по 2 мл раствора лизоцима в лунке. Каждую линзу полностью погружали в раствор. В качестве контроля в одну лунку размещали 2 мл раствора лизоцима и не размещали в нее линзу.

Планшеты, содержащие линзы, а также контрольные планшеты, содержащие только белковый раствор и линзы в фосфатно-солевом буферном растворе, заклеивали парафильмом для предотвращения испарения и дегидратации, размещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об/мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промывали 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл фосфатно-солевого буферного раствора. Затем линзы промокали бумажным полотенцем для удаления избытка фосфатно-солевого буферного раствора и переносили в стерильные конические пробирки (по одной линзе в пробирку), причем в каждой пробирке находился фосфатно-солевой буферный раствор в количестве, определенном исходя из оценки количества абсорбированного лизоцима, ожидаемого для каждой линзы с учетом ее композиции. Концентрация лизоцима в каждой тестируемой пробирке должна находиться в пределах диапазона альбуминовых стандартов в соответствии с описанием производителя (от 0,05 до 30 мкг). Образцы, для которых известный уровень абсорбции лизоцима составлял менее 100 мкг на линзу, разбавляли в 5 раз. Образцы, для которых известный уровень абсорбции лизоцима составлял более 500 мкг на линзу (такие как линзы из etafilcon A), разбавляли в 20 раз.

Для всех образцов, кроме etafilcon, применяли аликвоту фосфатно-солевого буферного раствора объемом 1 мл. Для линз из etafilcon А применяли объем 20 мл. Каждую контрольную линзу обрабатывали таким же образом, за исключением того, что лунки планшетов содержали фосфатно-солевой буферный раствор вместо растворов лизоцима или липокалина.

Уровни абсорбции лизоцима и липокалина определяли способом «на линзе» с применением бицинхониновой кислоты с применением набора реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA), следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для замоченных в фосфатно-солевом буферном растворе линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, замоченных в растворе лизоцима.

Оптическую плотность можно измерить с применением считывающего устройства для микропланшетов Synergy II, способного измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

В тексте способов получения и примеров встречаются следующие сокращения, значения которых приводятся ниже.

ACA1 3-акриламидопропионовая кислота;

ACA2 5-акриламидопентановая кислота;

4-BBB4-(бромметил)бензоилбромид (Sigma-Aldrich);

ДМА N,N-диметилакриламид;

Irgacure-819 бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Ciba Specialty Chemicals);

KX O-этилксантогенат калия;

mPDMS полидиметилсилоксаны с концевым монометакрилоксипропилом и моно-н-бутилом (MW=800-1000);

NaHTTC гексилтритиокарбонат натрия;

HBTTC S-гексил-S’-бензилтритиокарбонат;

XG1996TTC S-гексил-S’-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензилкарбонотритиоат;

nBPDMS-H 3-(n-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропанол;

MBA N,N’-метилен-бис-акриламид;

MBMA N,N’-метилен-бис-метакриламид (TCI);

NVP N-винилпирролидон (Acros Chemical), дополнительно очищенный посредством вакуумной перегонки;

NRPTHP сравнительный блок-сополимер с концевым полисилоксаном, полученный в препарате 3;

PTHPWCL блок-сополимер с концевым полисилоксаном с поперечными сшивками, полученный в препарате 3;

HO-mPDMS полидиметилсилоксан с концевым моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропиловым эфиром (MW = 400-1000));

SBX 3-(н-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропил 4-((этоксикарбонотиоилтио)метил)бензоат;

SiGMA 2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир;

TRIS-VC трис(триметилсилокси)силилпропилвинилкарбамат;

V₂D₂₅ силиконсодержащий винилкарбонат, описан в ст. 4, строках 33-42 патента US 5,260,000;

XG-1996 4 -(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензил хлорид, MW~1000 гмоль;

XG1996HTTC S-гексил-S’-4-(2-(n-бутилполидиметилсилоксисилил)этил)бензилкарботритиоат (препарат 1);

D3O 3,7-диметил-3-октанол;

HPMA N-(2-гидроксипропил)метакриламид (Polysciences, Inc.);

(VA-044) 2,2'-азо-бис-[2-(2-имидазол-N-2-ил)пропан] дигидрохлорид, Wako Specialty Chemicals;

V-501 4,4'-азо-бис-(4-циановалериановая кислота) (Wako Specialty Chemical);

DPBS забуференный фосфатом физиологический раствор Дульбекко 1x (Cellgro).

BBPS представляет собой офтальмологический раствор, содержащий следующие компоненты:

Компонент % вес. Деионизированная вода 98,48 Хлорид натрия 0,44 Борная кислота 0,89 Борат натрия декагидрат 0,17 Этилендиаминтетраацетат (EDTA) 0,01

Препарат 1.

Препарат 1. Синтез линейного гомополимера PHPMA

HPMA и V-501 применялись без предварительной очистки.

650 г HPMA и 4875 г деионизованной воды добавляли в 12-литровую колбу с барботажной трубкой, верхнеприводной мешалкой и температурным датчиком. Полученный раствор барботировали N₂ и перемешивали при 250 об/мин в течение двух часов, одновременно позволяя температуре раствора подняться до 65°C.

После того как реакционная смесь достигла температуры 65°C, добавляли 0,85 г V-501 и поднимали температуру раствора до 70°C, затем выдерживали при данной температуре в течение 24 часов. Нагрев убирали, и реакционную смесь охлаждали до 40°C.

Полученный полимерный раствор делили на порции по 600 мл, и каждую порцию осаждали из 2 л ацетона. Выделенный твердый полимер фильтровали и сушили в течение ночи под тягой, после чего растирали и сушили в течение 24-48 часов. Поскольку полимер по-прежнему был влажным, его размещали в блендер Waring с 2 л ацетона (по 5 порций) и перемешивали в течение 2 минут, чтобы удалить дополнительную воду. Твердый размолотый полимер снова отделяли и сушили в течение 24-48 часов при 50-55°C. Затем полимер растворяли в 4500 г метанола и осаждали (порциями) из ацетона в блендере Waring. Осаждение при активном перемешивании позволяло получать мелкий порошок, который легко отделяли посредством фильтрования и сушили до постоянного веса в течение 48 часов. Конечный выход полимера составлял 84,9%. Методом SEC-MALLS анализировали молекулярную массу (MW) и распределение молекулярных масс (MWD) полимера.

Пример 1 и сравнительный пример 1.

Линзы сенофилкон А извлекали из упаковки и переносили в стеклянные флаконы, содержащие 3 мл BBPS (сравнительный пример 1) или 3 мл BBPS, содержащего 5000 м.д. полимера PHPMA (пример 1) из препарата 1. Флаконы с линзами накрывали и герметично закрывали обжимным колпачком, после чего стерилизовали при 124°C в течение 30 минут. Приведенные ниже биометрические данные были получены для линз, обработанных полимером HPMA, а также для необработанных линз сенофилкон А (сравнительный пример 1). Результаты показаны в таблице 1 ниже.

Таблица 1 Свойство Сравнительный пример 1 Пример 1 HPMA НЕТ ДА Абсорбция липидов 31,89 (мкг/линзу) 17,2 (мкг/линзу) Неподвижная капля 48,3° 51,6° КТ 1,0 2,05 Муцин 5,23 (мкг/линзу) 3,23 (мкг/линзу) Липокалин 3,32 (мкг/линзу) 2,4 (мкг/линзу)

Полимер HPMA резко снижал абсорбцию липидов по сравнению с необработанной контрольной линзой в сравнительном примере 1. Абсорбция муцина и липокалина линзами настоящего изобретения также была меньше по сравнению с контролем.

Изобретение относится к офтальмологическому изделию, к способу улучшения смачиваемости офтальмологического изделия и к офтальмологическому раствору. Офтальмологическое изделие выполнено из гидрогеля в качестве поперечносшитой полимерной матрицы и содержит по меньшей мере один водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер, содержащий менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I:

где R¹ представляет собой водород или метил; R² представляет собой Н или С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; R³ представляет собой С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой. Водорастворимый гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от 100 до 100000, и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков. Способ улучшения смачиваемости офтальмологического изделия заключается в том, что приводят в контакт офтальмологическое изделие с раствором, содержащим по меньшей мере один вышеуказанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер, в условиях, достаточных для включения смазывающего эффективного количества гидрофильного полимера в офтальмологическое изделие. Офтальмологический раствор содержит от 10 м.д. и до 10% вес. по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера. Изобретение позволяет повысить смачиваемость офтальмологического изделия без поверхностной обработки. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Офтальмологическое изделие, выполненное из гидрогеля в качестве поперечносшитой полимерной матрицы и по меньшей мере одиного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I:

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой Н или С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

где указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от 100 до 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

2. Изделие по п. 1, в котором указанная поперечносшитая полимерная матрица является незаряженной.

3. Изделие по п. 1, где указанное изделие представляет собой контактную линзу, образованную из гидрогеля, содержащего по меньшей мере один гидрофильный компонент.

4. Изделие по п. 1, в котором указанная поперечносшитая полимерная матрица образована из смеси реакционноспособных компонентов и указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер присутствует в количестве от 1 до 20% вес. от суммарного веса всех реакционноспособных компонентов и гидрофильного полимера, или

от 3 до 15 процентов от суммарного веса всех реакционноспособных компонентов и указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера.

5. Изделие по п. 1, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от 500 до 10000, или от 500 до 7500, или от 500 до 2000.

6. Изделие по п. 1, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер является линейным или разветвленным, и/или

где указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер не является поперечносшитым, и/или

где указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер свободен от повторяющихся звеньев, способных к образованию поперечных связей в условиях свободнорадикальной полимеризации.

7. Изделие по п. 1, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер представляет собой либо гомополимер, либо статистический сополимер.

8. Изделие по п. 1, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер содержит менее 10 мол. % анионных повторяющихся звеньев, и/или где

указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер является неионным.

9. Изделие по п. 1, в котором R³ выбран из группы, состоящей из 2-гидроксипропила, 3-гидроксипропила, 2,3-дигидроксипропила, 4-гидроксибутила, 2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтила.

10. Изделие по п. 1, в котором соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из N-(2-гидроксипропил)метакриламида, N-(3-гидроксипропил)метакриламида, N-(2-гидроксиэтил)метакриламида и

N,N-бис-(2-гидроксиэтил) акриламида,

а также их смесей.

11. Изделие по п. 1, в котором указанная поперечносшитая полимерная матрица содержит акцепторные группы водородной связи, необязательно

где указанные акцепторные группы водородной связи выбраны из групп, состоящих из амидных групп, аминогрупп, простых эфиров, фторированных групп и их комбинаций, и/или необязательно

где указанные акцепторные группы водородной связи выбраны из группы, состоящей из пирролидоновых групп, амидных групп и их комбинаций.

12. Изделие по п. 1, в котором указанная полимерная матрица содержит силикон-гидрогель.

13. Изделие по п. 1, в котором указанное офтальмологическое изделие выбрано из группы, состоящей из контактных линз, интраокулярных линз, пробок для слезных точек и глазных вставок.

14. Способ улучшения смачиваемости офтальмологических изделий, включающий приведение в контакт офтальмологического изделия, образованного из гидрогеля, с раствором, содержащим по меньшей мере один водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер, содержащий менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I.

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой Н или C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от 100 до 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков в условиях, достаточных для включения смазывающего эффективного количества указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера в указанное биомедицинское изделие.

15. Способ по п. 14, где указанное изделие представляет собой контактную линзу, образованную из гидрогеля, содержащего по меньшей мере один гидрофильный компонент.

16. Способ по п. 14, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от 500 до 10000, или от 500 до 7 500, или от 500 до 2000.

17. Способ по п. 14, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер является линейным или разветвленным, и/или

где указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер не является поперечносшитым, и/или

где указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер свободен от повторяющихся звеньев, способных к образованию поперечных связей в условиях свободнорадикальной полимеризации.

18. Способ по п. 14, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер представляет собой либо гомополимер, либо статистический сополимер.

19. Способ по п. 14, в котором указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер содержит менее 10 мол. % анионных повторяющихся звеньев, и/или где указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер является неионным.

20. Способ по п. 14, в котором R³ выбран из группы, состоящей из 2-гидроксипропила, 3-гидроксипропила, 2,3-дигидроксипропила, 4-гидроксибутила, 2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтила.

21. Способ по п. 14, в котором указанное соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из N-(2-гидроксипропил)метакриламида, N-(3-гидроксипропил)метакриламида, N-(2-гидроксиэтил)метакриламида и

N,N-бис-(2-гидроксиэтил)акриламида,

а также их смесей.

22. Способ по п. 14, в котором указанный гидрогель является незаряженным.

23. Способ по п. 14, в котором указанный раствор содержит от 0,001 до 10%, или от 0,005 до 2% полимера соединения формулу 1 от веса всех компонентов в растворе.

24. Способ по п. 14, в котором указанная стадия приведения в контакт дополнительно содержит нагрев, и/или

где указанный нагрев предусматривает автоклавирование, и/или

где указанная стадия приведения в контакт содержит нагрев при температурах от 40 до 100°С.

25. Способ по п. 14, в котором указанный раствор содержит буферный раствор, выбранный из группы, состоящей из боратного буфера и фосфатного буфера.

26. Офтальмологический раствор, содержащий от 10 м.д. и до 10% вес. по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I:

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой Н или С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

в котором указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от 100 до 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

27. Раствор по п. 26, в котором указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер присутствует в концентрации 50 м.д. и 2% вес. от веса всех компонентов в растворе, и/или гидрофильный полимер присутствует в концентрации 100 м.д. и 5000 м.д.

28. Раствор по п. 26 или 27, в котором указанный раствор выбран из группы, состоящей из физиологических растворов, буферных растворов и деионизованной воды, необязательно,

где указанный раствор представляет собой физиологический раствор, содержащий соли, выбранные из группы, состоящей из хлорида натрия, бората натрия, фосфата натрия, гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия и их соответствующих калиевых солей.

29. Раствор по п. 26, в котором указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от 100 до 100000.