Способ лечения резистентных форм витилиго Российский патент 2022 года по МПК A61N5/06 A61K31/65 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может использоваться для лечения больных с витилиго с резистентными к терапии формами данного заболевания.

Одним из способов лечения витилиго является ПУВА-терапия, основанная на сочетанном использовании длинноволнового ультрафиолетового излучения (УФА, 320-400 нм) и фотосенсибилизаторов фурокумаринового ряда [Фитцпатрик Т. и др. Дерматология: Атлас-справочник. - М.: Практика, 1999, 1074 с., С. 300-302]. Однако использование данного способа имеет ряд ограничений. Поскольку фотосенсибилизатор обычно назначается внутрь за 2 часа до облучения, обязательным условием лечения является защита глаз солнцезащитными очками и исключение облучения кожи солнечным светом в течение всего дня. Кроме того, применение фурокумаринов внутрь может сопровождаться побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, дискомфорт в области эпигастрия) и глаз (риск развития катаракты); возможны фототоксические и фотоаллергические реакции. ПУВА-терапия противопоказана детям моложе 18 лет и пожилым.

Известен способ лечения больных витилиго путем применения фотохимиотерапии (ФХТ). В основе способа лежит применение фотосенсибилизаторов и ультрафиолетовых лучей спектра А (320-400 нм) [Скрипкин Ю.К. «Кожные и венерические болезни». 1980, с. 410; «Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем» / Под ред. А.А. Кубановой, 2005, 512 с., С. 274].

Опыт применения фотохимиотерапии (ФХТ) позволяет отметить возможность развития ряда побочных явлений и осложнений, обусловленных как действием фотосенсибилизатора, так и суммарной дозы ультрафиолетового излучения длинноволнового диапазона (УФА), а именно усиление контраста нормально пигментированной кожи и участков витилиго, фототоксические реакции, зуд, ксероз [«Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем» / Под ред. А.А. Кубановой, В.И. Кисиной. 2005, 512 с., С. 275].

Известен способ лечения витилиго, включающий облучение очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм с использованием геля VITISKIN в виде наружных аппликаций на депигментированные пятна за 1 час до облучения [Патент RU №2566201, 2015]. Курс лечения составляет 10-12 процедур.

Данный способ позволяет одновременно воздействовать на различные патогенетически значимые патологические процессы. Применение геля VITISKIN перед УФО обеспечивает коррекцию перекисного окисления липидов, что оказывает лечебное воздействие на ряд значимых компонентов патогенеза витилиго.

Недостатки метода: длительность терапии, токсико-аллергические реакции.

Известен способ лечения витилиго, предусматривающий облучение очагов поражения (очагов депигментации) средневолновым ультрафиолетовым излучением (УФО) с длиной волны 280-320 нм, начиная с дозы 0,01-0,025 Дж/см² и повышая последующие разовые дозы через каждые 2-4 процедуры на 0,01-0,03 Дж/см² до максимального значения 0,1-0,55 Дж/см². Первые 8-12 процедур проводят 4 раза в неделю, далее 2-3 раза в неделю, в конце курса - один раз в неделю в течение 1-2 месяцев, всего на курс 60-100 процедур. Эффективность указанной терапии повышается при комбинации ее с препаратом «Мелагенин Плюс». Его применяют в виде наружных аппликаций один раз в сутки [патент RU №2209098, 2003].

Недостатками данного способа лечения является невысокая эффективность лечения (отсутствие эффекта репигментации примерно 48% площади очагов поражения), большая длительность терапии (количество процедур на курс колеблется от 60 до 100), наличие таких побочных эффектов, как токсико-аллергические реакции, эритемы, жжение, гиперпигментация, зуд и сухость кожи, чувство жара и головокружение.

Известен способ лечения витилиго, включающий системное (пероральное) введение пациенту в общей сложности 70-80 мг или около 72 мг куркумина один раз в сутки в течение общего периода лечения 8 недель; воздействуя на пораженные участки витилиго от 1 до 8 Дж/см² ультрафиолетового излучения два раза в неделю, еженедельно в течение общего периода лечения 8 недель, тем самым обеспечивая равномерное появление гиперпигментации [Патент US 8748494 В2]. Недостатки способа: индивидуальная непереносимость препарата, зуд, эритема, сухость кожи, фотосенсибилизация и фототравматизация.

Известен способ лечения витилиго с использованием эксимерного лазера, который излучает свет в диапазоне UVB [Патент US 6979327, 2001]. Способ включает постепенное увеличение воздействия на пораженные участки кожи с УФВ лазерным светом для восстановления пигментации в участках пораженных витилиго. В отличие от обычных УФБ или ПУВА-терапии лучше стимулируются глубокие меланоциты. Предлагаемый способ лечения способен обеспечить более высокую плотность потока энергии за меньшее время, чем известные процедуры.

Преимущество способа заключается и в том, что лазерное лечение ограничивается только теми участками, которые поражены витилиго, не воздействуя на нормальную кожу, и, таким образом, значительно снижает риск развития рака кожи по сравнению с другими видами лечения, такими как ПУВА-терапия. Недостатки: ожоги, эритема, большая длительность терапии.

Известен способ лечения витилиго путем применения миноциклина в дозировке 100 мг в течение 3 месяцев. (Siadat, А.Н., Zeinali, N., Iraji, F., Abtahi-Naeini, В., Nilforoushzadeh, M.A., Jamshidi, K., &Khosravani, P. (2014). Narrow-Band Ultraviolet В versus Oral Minocycline in Treatment of Unstable Vitiligo: A Prospective Comparative Trial. DermatologyResearchandPractice, 2014, 1-4.) Миноциклин в дозировке 100 мг оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее, антиоксидантное и антиапоптотическое действие, что обуславливает его эффективность в лечении пациентов со стабильным витилиго. (Parsad, D., &Kanwar, А. (2010). Oral minocycline in the treatment of vitiligo - A preliminary study. DermatologicTherapy, 23(3), 305-307.) К недостаткам данного метода можно отнести недостаточно высокую частоту клинических ответов, а также риск прогрессирования заболевания на фоне монотерапии миноциклином и риск рецидива заболевания после завершения лечения.

Известен способ лечения витилиго, включающий нанесение на очаги поражения кожи фотосенсибилизатора аммифурина с последующей нидлинг-терапией очагов поражения. (RU 2648757, опубл. 04.02.2018). Комбинация данных методов основана на теории формирования в очагах депигментации пула Т-регуляторных лимфоцитов в ответ на микротравматизацию и блокирование ими цитотоксических Т- лимфоцитов с последующим облучением очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм. К недостаткам данного метода можно отнести невысокую эффективность, отсутствие в описании способа указания на лечение больных с витилиго, резистентных к проводимой ранее терапии, длительность развития клинического эффекта, потенциальный риск развития побочных эффектов (инвазивный метод создает угрозу инфицирования кожи, применение фотосенсибилизатора создает угрозу фототравматизации и фотоаллергизации).

Известен метод лечения витилиго путем аутографтинга, который заключается в пересадке участка здоровой кожи в очаг поражения. Благодаря размерам трансплантируемого участка кожи, риск развития осложнений (инфицирование, отторжение, рубец) является минимальным. Недостатком аутографтинга является недостаточно высокая частота клинических ответов, длительные сроки лечения, степень воспалительной реакции, возникающей в ответ на трансплантацию донорского участка.

Наиболее близким к предлагаемому способу лечения витилиго является способ лечения витилиго путем аутографтинга участков кожи с использованием панчера 1,5 мм с последующей пересадкой в участок депигментированной кожи и наложением давящей повязки с последующим облучением очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм 2 раза в неделю на протяжении 3-9 месяцев. Облучение очагов проводят непосредственно после процедуры аутографтинга. (Lahiri, K., Malakar, S., Sarma, N., &Banerjee, U. (2006). Repigmentation of vitiligo with punch grafting and narrow-band UV-B (311 nm) - a prospective study. InternationalJournalofDermatology, 45(6), 649-655- прототип).

Недостатками данного способа являются: Недостаточно высокая эффективность лечения больных с резистентными к терапии формами витилиго, проявляющаяся в относительно длительном периоде наступления клинического эффекта (14-32 дня), а также в недостаточно высокой частоте наступления репигментации, а именно в 86.36% случаев после завершения лечения; высокая частота формирования косметических осложнений (изменения кожи по типу "булыжной мостовой") - в 31.8% случаев; длительность лечения, составляющая от 3-х до 9-ти месяцев.

Целью предлагаемого изобретения является:

• повышение эффективности лечения больных с резистентными к терапии формами витилиго, проявляющейся в снижении индексов пигментации и появлением первых признаков клинического улучшения на более ранней стадии лечения;

• снижение риска развития такой побочной реакции, свойственной прототипу, как формирование изменений кожи по типу "булыжной мостовой";

• сокращение длительности лечения.

Цель изобретения достигается тем, что до облучения очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм проводят аутографтинг, причем вышеуказанное облучение очагов поражения осуществляют спустя 7-10 дней после проведения аутографтинга и вышеуказанное облучение проводят 2-3 раза в неделю, курс лечения - 20-30 процедур. Причем, начиная со дня проведения процедуры аутографтинга, в течение 7-10 дней перерыва между проведением аутографтинга и фототерапией и на протяжении всего курса фототерапии, а также в течение 2-х недель после его окончания осуществляют медикаментозное воздействие, заключающееся в приеме таблеток миноциклина в дозе 100 мг курсом до 129 дней.

Предлагаемый способ осуществляется поэтапно следующим образом:

Для проведения аутографтинга пациента располагают на медицинской кушетке. Проводят местную анестезию в области проведения аутографтинга 2% раствором лидокаина за 5 мин до проведения процедуры. Предварительно в очаг депигментации вводят панчер диаметром 2 мм и посредством удаления депигментированного участка кожи подготавливают ячейку/ячейки для переноса в нее/ в них аутографта, взятого со здорового пигментированного участка кожи той же анатомической локализации. Количество ячеек варьируется в зависимости от диаметра депигментации В участках здоровой кожи, в той же анатомической локализации, где и очаг депигментации, панчером 2 мм забирают столбик кожи и посредством анатомического пинцета переносят в подготовленное место в ячейку/ячейки очага депигментации. На ячейку/ячейки в области здоровой кожи накладывают швы и окклюзионную повязку. В область очага депигментации после аутографтинга накладывают компрессионную повязку.

В день проведения процедуры аутографтинга пациенту назначают таблетки миноциклина в дозе 100 мг в сутки курсом до 3 месяцев, которые он принимает в день проведения процедуры аутографтинга, в течение 7-10 дней перерыва между проведением аутографтинга и фототерапией, на протяжении всего курса фототерапии и в течение 2-х недель после его завершения).

Воздействие узкополосного средневолнового ультрафиолетового излучения с длиной волны 311 нм осуществляютчерез 7-10 дней после аутографтинга, применяя ультрафиолетовую кабину UV 1000 Кв для проведения фототерапии производства компании Daavling 3 SeriesNeolux РСТ 311-48. Больного помещают в кабину для проведения фототерапии узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм производства компании Daavling 3 SeriesNeolux РСТ 311-48 (США) вертикально, с расположением пациента по центру кабины, предварительно пациенту надевают защитные очки. Облучение осуществляется в рамках стандартного протокола лечения витилиго в зависимости от фототипа пациента. Облучают очаги поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм 2-3 раза в неделю, курс лечения - 20-30 процедур.

Способ заключается в совместном использовании методики аутографтинга и UV-излучения с длиной волны 311 нм, а также приеме препарата миноциклина. При этом достигаемый эффект превосходит ожидаемый суммарный от применения методик по отдельности за счет принципа синергичности. UV-излучение с длиной волны 311 нм способствует не только уменьшению сроков реабилитации после аутографтинга за счет снижения воспалительной реакции в месте трансплантата, но и также подавляет иммунологическое воспаление в очаге поражения. Более выраженное по сравнению с прототипом подавление аутоиммунного воспаления достигается посредством снижения количества и функциональной активности CD8+ лимфоцитов под влияниемсинергичного действия миноциклина и UV-излучения.

Накапливаясь в коже и обнаруживая свойство фотосенсибилизатора, молекула миноциклина потенцирует эффект ультрафиолетового излучения. Миноциклин в дозировке 100 мг оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие, способствуя элиминации свободных радикалов, а также имеет антиапоптотическую активность. Миноциклин снижает содержание активных форм кислорода в очагах поражения, препятствует перекисному окислению липидов, что, в конечном итоге, приводит к снижению оксидативного стресса. Благодаря этому трансплантированные меланоциты не подвергаются атаке со стороны цитотоксических лимфоцитов, а активно пролиферируют и синтезируют повышенное количество меланина.

Временной интервал в 7-10 дней между проведением аутографтинга и облучением средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм, позволяет восстановить целостность, структуру и функции тканей, что создает благоприятные условия для воздействия облучением, что, в свою очередь, обеспечивает повышение эффективности способа лечения больных с витилиго.

Согласно европейскому руководству по лечению витилиго, для достижения наибольшей эффективности процедуры, ее необходимо проводить 2-3 раза в неделю в рамках стандартного протокола лечения больных витилиго. (Gawkrodger, D.J., Ormerod, A.D., Shaw, L., Mauri-Sole, I., Whitton, M.E., Watts, M.J., Young, K. (2008). Guideline for the diagnosis and management of vitiligo. British Journal of Dermatology, 159(5), 1051-1076.)

У большинства пациентов с резистентными к терапии формами витилиго видимый клинический эффект наступает уже через 4-6 процедур. Пересадка в очаг депигментации участка здоровой кожи, содержащего резерв функционально активных меланоцитов, способных к пролиферации. Последующее UV-излучение способствует не только меланогенезу в очаге депигментации, но и подавляет иммунологическое воспаление, ведущее к отторжению трансплантата.

Начиная со дня проведения процедуры аутографтинга, включая 7-10 дней перерыва между проведением аутографтинга и фототерапии на протяжении всего курса фототерапии, а также в течение 2-х недель после его окончания осуществляют медикаментозное воздействие, заключающееся в приеме таблеток миноциклина в дозе 100 мг курсом до 130 дней. Минимальная длительность курса 68 дней, максимальная длительность курса 129 дней.

Совокупность существенных отличительных признаков является новой и обеспечивает достижение технического результата изобретения.

Пример 1. Пациентка М., 18 лет.

Обратилась к дерматологу с жалобами на длительное существование (более 5-ти лет) белых пятен в аксиллярных областях. В анамнезе применение топических ГКС без клинического эффекта и курс фототерапии - эффект был недостаточным. При прохождении лечения в виде аутографтинга и спустя 7 дней, воздействия фототерапии узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм на очаги поражения кожи в количестве 25 процедур, проводимые 3 р/ неделю, очаги депигментации разрешились. Параллельно пациентка получала таблетки миноциклина в дозе 100 мг, начиная с дня проведения аутографтинга.

Объем снижения кожных поражений оценивался с помощью методики подсчета индекса репигментации (G), основанной на визуальной оценке. (Таб. 1)

Клинический эффект в виде появления очагов репигментации наблюдался уже к 6 процедуре (индекс репигментации участков G1-G2). К 25 процедуре основное количество (94%) пятен показали результат G3 и более, что оценивается как отличная пигментация.

Пример 2. Пациентка К., 29 лет.

Обратилась с жалобами на наличие очагов депигментации в области коленей, голеней и стоп. Получала терапию топическими и системными ГКС, ингибиторами JAK - киназ, фототерапию в сочетании с нидлингом, однако большая часть очагов депигментации сохранилась, несмотря на длительное лечение периодом около 3 лет. После проведения аутографтинга был назначен препарат миноциклин (100 мг/сут) и на 8 день была рекомендована фототерапия узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм с частотой 3 р/нед. Клинический эффект в виде появление очагов репигментации наблюдался уже к 4 процедуре (индекс репигментации участков G1). К 20 процедуре наблюдалось разрешение 84% пятен (индекс G4). После достижения данного клинического результата, курс фототерапии был завершен. Пациентка получала таб. Миноциклин в течение 2 недель после завершения курса фототерапии.

Пример 3. Пациент В., 34 года.

На период обращения к дерматологу предъявлял жалобы на высыпания в нескольких локализациях области лица, левой гипохондриальной области, передней области обеих бедер,аксиллярных областях. После получения курса фототерапии узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм в сочетании с нидлингом, применяемым с различными лекарственными препаратами (5-ФУ, р-ра триамцинолона ацетонида и латанопростом) в течение 6 мес., большая часть очагов депигментации исчезла, однако очаг в области живота сохранялся.

Ввиду рефрактерности очага в гипохондриальной области к проводимой терапии был апробирован заявляемый способ. Наружная терапия и микронидлинг не проводились.

По прошествии восстановительного периода в 10 дней на фоне приема миноциклина в суточной дозе 100 мг был продолжен курс фотолечения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм. Положительный клинический эффект: появление очагов репигментации в очаге поражения, с успешно трансплантированным участком эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки, отмечался на 5 процедуре.

С частотой проводимой фототерапии узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм 2 р/нед., индекс репигментации - G1 наблюдался на 5 процедуре, G3 был достигнут на 21 процедуре. Индекс G4, а затем полная последующая репигментация всех очагов поражения отмечались на 30 процедуре. В последующем очаг депигментации был полностью заполнен участками очаговой пигментации.

Общее количество обследуемых пациентов - 27, проходивших лечение на базе Французской клиники кожных болезней имени Пьера Волькенштейна с несегментарным витилиго за период с января 2019 по январь 2020 г. Среди больных было 12 женщин (44,4%) и 15 мужчин (55,6%). Возраст пациентов колебался от 18 до 36 лет. Средний возраст мужчин составил 32 года, женщин - 28 лет. На момент обращения в клинику средняя продолжительность заболевания составила 7,5 лет. Все пациенты, получавшее лечение заявленным способом, демонстрировали торпидное течение витилиго, резистентное к терапевтическим методикам первых линий.

При подсчете средних коэффициентов индекса репигментации установлено, что у 20 пациентов (74%) клинический ответ на проводимую терапию отмечался, как правило, на 4-6 процедуре фототерапии узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм после аутографтинга. У 5 пациентов клиническое улучшение наблюдалось уже на 4-й процедуре. Индекс G3 (степень репигментации 50-75%) на 24-й процедуре был зарегистрирован у 22 (81,4%) пациентов.

Клинический эффект (индексы репигментации G4, G3 и G2) после лечения отмечался в 25 случаях из 27 (92,6%), у 2 пациентов (7,4%) по окончании 30 процедур эффект был незначительный (G1). Эти пациенты продолжили курс процедур фототерапии вне исследования и впоследствии был достигнут выраженный клинический эффект (G2,G3). Осложнения в виде косметических дефектов по типу "булыжной мостовой" наблюдались у 4 пациентов (14,8%).

Контрольную группу (группу сравнения) составили 20 пациентов - способ прототип. Среди больных было 9 (45%) женщин и 11 (55%) мужчин. Возраст пациентов колебался от 18 до 40 лет. Средний возраст мужчин составил 25, женщин - 32 года. На момент обращения в клинику средняя продолжительность заболевания составила 6-7 лет. Клинический эффект (индексы репигментации G3, G2 и G1) после лечения отмечался в 14 случаях из 20, что составляет 70%. Клинический эффект появлялся в среднем на 8-10 процедуре.

При выполнении заявляемого способа облучение (20-30 сеансов) проводят в течение 2- 3 месяцев (2-3 раза в неделю). При выполнении максимального количества процедур (30) длительность лечения сокращается на 6 месяцев.

Таким образом, заявляемый способ лечения пациентов с резистентными к терапии формами витилиго позволяет:

• повысить эффективности лечения больных с витилиго на 22,6%, по сравнению с прототипом, проявляющуюся в снижении индексов пигментации и появлении первых признаков клинического улучшения на более ранней стадии лечения, а именно на 4 процедуры раньше, чем в прототипе;

• снизить на 17%, по сравнению со способом прототипом, риск развития такой побочной реакции, как формирование изменений кожи по типу "булыжной мостовой";

• расширить контингент больных за счет больных с витилиго, резистентным к проводимой ранее терапии и существенно увеличить количество терапевтических ответов среди данной группы пациентов; сократить длительность лечения на 6 месяцев при выполнении максимального количества процедур.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии. Выполняют аутографтинг участков кожи с использованием панчера 2 мм с последующей пересадкой в участок депигментированной кожи и наложением давящей повязки с последующим облучением очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм 2-3 раза в неделю на протяжении 1.5-4 месяцев. При этом облучение очагов поражения осуществляют спустя 7-10 дней, курс лечения - 20-30 процедур. Причем, начиная с дня проведения процедуры аутографтинга, включая 7-10 дней перерыва между проведением аутографтинга и фототерапией, и на протяжении всего курса фототерапии, а также в течение 2-х недель после его окончания осуществляют прием таблеток миноциклина в дозе 100 мг курсом до 129 дней, минимальная длительность курса 68 дней, максимальная длительность курса 129 дней. Способ способствует меланогенезу в очаге депигментации, подавляет иммунологическое воспаление, ведущее к отторжению трансплантата. 3 пр.

Способ лечения больных с резистентными формами витилиго путем аутографтинга участков кожи с использованием панчера 2 мм с последующей пересадкой в участок депигментированной кожи и наложением давящей повязки с последующим облучением очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм 2-3 раза в неделю на протяжении 1.5-4 месяцев, отличающийся тем, что облучение очагов поражения осуществляют спустя 7-10, дней курс лечения - 20-30 процедур, причем, начиная с дня проведения процедуры аутографтинга, включая 7-10 дней перерыва между проведением аутографтинга и фототерапией, и на протяжении всего курса фототерапии, а также в течение 2-х недель после его окончания осуществляют медикаментозное воздействие, заключающееся в приеме таблеток миноциклина в дозе 100 мг курсом до 129 дней, минимальная длительность курса 68 дней, максимальная длительность курса 129 дней