Способ лечения умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) Российский патент 2022 года по МПК A61N2/04 

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, и может быть использовано для терапии умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) посредством лечебной неинвазивной стимуляции мозга с применением системы нейронавигации по данным функциональной нейровизуализации.

Умеренные когнитивные расстройства (УКР) негативно влияют на качество жизни пациентов и являются фактором риска развития деменции. Одной из основных причин УКР является церебральная микроангиопатия (ЦМА (болезнь мелких сосудов)). На ранних этапах церебральной микроангиопатии лечение проводится с учетом факторов риска и целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания, в том числе развитие острых состояний. Основные стратегии включают: - нормализацию артериального давления, углеводного и липидного обмена при их нарушении; - борьбу с курением, ожирением и гиподинамией; - ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров.

Для реализации этих мероприятий в первую очередь мотивируют пациента к увеличению физической активности, соблюдению диеты, богатой антиоксидантами. Лица, предпочитающие так называемую средиземноморскую диету, реже имеют когнитивные нарушения. Дополнительными мерами также являются - физиотерапия, массаж, бассейн, из нетрадиционных методов - гирудотерапия. На начальных этапах развития болезни применимы средства народной медицины, помогающие улучшить обменные процессы и кровообращение. Это настойки и отвары таких полезных растений, как клевер, болиголов, травяные чаи из аптеки. В редких случаях возможно хирургическое вмешательство для восстановления проходимости сосудов.

Известен способ лечения когнитивных расстройств в частности болезни Альцгеймера путем использования (+) энантиомера фенсерина - (+) 9-N-фенилкарбинолэсеролина, обладающего минимальной антихолинэстеразной активностью, или его фармацевтически приемлемой соли, например кислотно-аддитивной соли, в частности, в качестве активного компонента в составе фармацевтической композиции. Дозированная форма такой композиции содержит 20-500 мг активного компонента. При этом активный компонент вводят больному в количестве 0,5-10 мг/кг массы тела в день. Изобретение позволяет получить клинический эффект при указанных расстройствах в отсутствие побочных токсических эффектов, обусловленных антихолинэстеразной активностью, присущей агентам, обычно используемым при этих расстройствах (RU 2280449, 27.07.2006).

Однако на сегодняшний день фармакотерапия с применением препаратов из групп центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы и блокаторов NMDA-рецепторов глутамата - основных группах препаратов для терапии когнитивных расстройств - при УКР в целом, и УКР при ЦМА остается малоэффективной. Это обуславливает поиск немедикаментозных методов терапии.

К немедикаментозным методам терапии относится ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция, которая широко применяется и даёт хорошие результаты при депрессии, болезни Паркинсона, при терапии болевых синдромов, постинсультного моторного дефицита (Никитин С.С., Куренков А.Л. Методические основы транскраниальной магнитной стимуляции в неврологии и психиатрии : (руководство для врачей). Москва : ИПЦ Маска, 2006, С. 7-13.).

Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) показала эффективность в терапии когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера, но при ЦМА эффект рТМС не был исследован. Внедрение в научную и клиническую практику методов рТМС с персонифицированным выбором мишени для стимуляции является новым этапом в изучении и терапии когнитивных расстройств.

Технический результат заключается в расширении арсенала технических средств для эффективного лечения умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии за счет персонификации выбора мишени для высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в пределах добавочной моторной области.

Технический результат достигается тем, что лечение умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии, осуществляют путем проведения функциональной магнитно-резонансной томографии головного мозга с блоковым дизайном, периоды активации которого соответствуют выполнению по голосовой команде испытуемым серийного счета про себя от одного и далее с пропуском чисел, кратных трем, полученные в режиме Т2* карты активации накладывают на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1, выбирают зоны наибольшей активации в пределах левой добавочной моторной области и проводят стимуляцию выбранной зоны, воздействуя высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией продолжительностью 10 сессий, причем за каждую сессию наносится 2400 стимулов с частотой стимуляции 20 Гц и интенсивностью 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительностью одной серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд и общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту при наличие умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии проводят функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) головного мозга с заданием, имеющим блоковый дизайн. Каждое задание состоит из попеременно предъявляемых четырех активных блоков и четырех блоков покоя длительностью по 30 секунд каждый (суммарно 8 блоков). При проведении фМРТ исследования периоды покоя, когда пациент спокойно лежит в томографе с закрытыми глазами, чередуются с периодами счета, который заключается в том, что после голосовой команды пациент выстраивает про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем. Перед исследованием проводится тренинг выполнения данного задания.

Полученные в режиме Т2* карты активации накладывают на объемную реконструкцию головного мозга пациента, полученную в режиме 3D-T1 и определяют в каждом полушарии зоны активации, определяют зону наибольшей активации в левой добавочной моторной области.

Для обработки данных фМРТ используется пакет программ SPM12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) на базе MATLAB 2011a (7.13.0.564).

Применяется сокращённый протокол предобработки данных для пациента (коррекция движений и сглаживание) [Кремнева Е.И., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В. Функциональная магнитно-резонансная томография // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011. V. 5. №1. P. 30] с последующим индивидуальным анализом и корегистрацией индивидуальных структурных и функциональных данных.

Статистические параметрические карты были сформированы на основании повоксельного сравнения при помощи общей линейной модели [Friston K.J., Holmes A.P., Worsley K.J. et al. Statistical parametric maps in functional imaging: a general linear approach // Human brain mapping. 1994. V. 2. №. 4. P. 189].

Мишень стимуляции выбирают визуально в области максимальной активации в пределах левой добавочной моторной области при наложении данных фМРТ на 3D модель в системе нейронавигации NBS eXimia (Nexstim, Финляндия).

Затем проводят стимуляцию выбранной зоны высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией (рТМС) на аппарате Magstim Rapid 2 (The Magstim Company Ltd, Великобритания) c 8-образной катушкой, калиброванной для совмещения с навигационной системой NBS eXimia (Nexstim, Финляндия). Параметры протокола стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительность одной серии стимулов составляет 2 секунды, интервал между сериями стимулов составляет 28 секунд, общие количество серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам. Всего наносилось 2400 стимулов за сессию, одна сессия стимуляции в день, всего 10 сессий. Порог вызванного моторного ответа соответствовал минимальной интенсивности (выраженной в % от максимальной мощности стимулятора), при которой как минимум 5 из 10 стимулов вызывали видимое сокращение мышц возвышения большого пальца.

Исследовано 20 пациентов с церебральной микроангиопатией и умеренными когнитивными расстройствами, из них 10 было распределено в активную группу (стимуляция левой добавочной моторной области) и 10 - в контрольную (стимуляция функционально незначимой области). В активной группе 3 мужчин, медиана возраста 61 год, 1-й и 3-й квартили [59; 62]. В контрольной группе 3 мужчин, медиана возраста 58 год, 1-й и 3-й квартили [57; 69]. Все испытуемые подписали информированное согласие на проведение исследования. Протокол исследования был одобрен локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦН. Нейровизуализационное обследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio 3 Тл и включало в себя исследование головного мозга в режимах Т2* - градиентное эхо в аксиальной проекции для получения данных функциональной МРТ (TR 3000 мсек, TE 30 мсек; толщина среза 3.0 мм; продолжительность 4 мин 08 сек); 3D Т1_mpr в сагиттальной проекции для получения изотропных анатомических данных с целью последующего наложения на них функциональных данных (TR 1900 мс, TE 2,5 мс; толщина среза 1.0 мм; межсрезовый интервал 1 мм; продолжительность 4 мин 16 сек).

Для каждого обследуемого были получены данные о зонах активации в виде цветных карт, наложенных на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1, обработка результатов проводилась на базе SPM12. В дальнейшем проводилась корегистрация индивидуальных функциональных и структурных данных. Полученные файлы загружались на систему eXimia NBS 4.2.2 с последующим построением 3D модели головы с выделением зон активации. В качестве персонифицированной мишени для высокочастотной рТМС в активной группе визуально выбиралась зона с наибольшей активацией в пределах левой добавочной моторной области на полученной модели. В контрольной группе проводилась стимуляция функционально незначимой зоны (зона вертекса).

Далее пациентам в обеих группах проводилась оценка когнитивных функций с помощью батареи тестов, включавшей Монреальскую шкалу оценки когнитивного статуса (МоСА), тест построения пути (ТМТ), тест «Башня Лондона», тест на копирование и воспроизведение комплексной фигуры Рея - Остеррица. После оценки когнитивных функций до стимуляции пациентам проводилось 10 сессий высокочастотной рТМС. За каждую сессию наносилось 2400 стимулов с частотой стимуляции 20 Гц и интенсивностью 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительностью одной серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд и общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам. Повторная оценка когнитивных функций проводилась сразу после курса высокочастотной рТМС и через 3 месяца после курса высокочастотной рТМС.

Результаты

При визуальном анализе активацию в пределах левой добавочной моторной области удалось выявить у всех пациентов. Во всех случаях зона с наибольшей активацией находилась в пределах передних отделов добавочной моторной области.

Наличие активации у всех пациентов говорит о воспроизводимости метода и возможности его применения для выбора индивидуальной мишени для стимуляции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями.

При сравнении эффектов стимуляции на когнитивные функции между активной и контрольной группами, в активной группе было получено улучшение общего когнитивного уровня (МоСА) и управляющих функций мозга (тест «Башня Лондона») сразу после стимуляции, и общего когнитивного уровня (МоСА), управляющих функций мозга (тест «Башня Лондона») и невербальной памяти (отсроченное воспроизведение комплексной фигуры Рея - Остеррица) - через 3 месяца после стимуляции (данные представлены в таблице 1).

Таблица 1. Сравнение величины эффекта после высокочастотной рТМС на показатели умеренных когнитивных расстройств между группами

Тесты Время Активная группа (эффект стимуляции по сравнению с исходным уровнем) Контрольная группа (эффект стимуляции по сравнению с исходным уровнем) p МОСА (балл) Т1 4 [2; 5] 0 [0; 4] 0,04* Т2 4 [2; 6] -1 [-1; 0] 0,01* ТМТ А (секунды) Т1 -3 [-5;14] 5 [-4;12] 0,27 Т2 -2 [-4; 9] -11 [-18; -9] <0,01* ТМТ В (секунды) Т1 -4 [-12; 5] -26 [-45; 9] 0,60 Т2 2 [-15; 17] -16 [-34; -2] 0,19 Башня Лондона (балл) Т1 2 [1; 4] 2 [1; 6]. 0,58* Т2 2 [1; 6] -2 [-3; -2] <0,01* КФ, копирование (балл) Т1 0,0 [-1,0; 2,0] 0,0 [-1,0; 1,0] 0,49 Т2 0,0 [-1,0; 2,0] -7,0 [-7,0; -6,0] <0,01* КФ, воспроизведение (балл) Т1 3,0 [2,0; 4,5] 1,5 [-0,5; 6,0] 0,36 Т2 1,0 [0,0; 3,0] -3,0 [-4,0; -1,0] <0,01*

Т1 - сразу после курса высокочастотного рТМС; Т2 - через 3 месяца после курса высокочастотного рТМС; КФ - комплексная фигура Рея - Остеррица; * - статистически значимая разница между группами; для балльных тестов отрицательное значение соответствует ухудшению, положительное - улучшению; для тестов на время - отрицательное значение соответствует улучшению, положительное - ухудшению.

Примеры осуществления способа.

Пример 1.

Пациентка Г., женщина 59 лет, с умеренными когнитивными расстройствами при церебральной микроангиопатии. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды пациентка выстраивала про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда пациентка спокойно лежала в томографе с закрытыми глазами. Длительность каждого блока составляла 30 секунд (суммарно 8 блоков). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения задания.

По полученным данным мишень для стимуляции была локализована в левой премоторной коре, поле Бродмана 6, добавочной моторной области (см. фиг. 1). На фиг. 1 показана локализация мишени стимуляции. Пациентке был проведён курс фМРТ-направленной высокочастотной рТМС выбранной области с параметрами стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительность серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд, общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам, 2400 стимулов за сессию, продолжительность курса - 10 сессий. После завершения курса фМРТ-направленной навигационной высокочастотной рТМС у пациентки было отмечено улучшение общего когнитивного уровня, управляющих функций мозга, кратко- и долговременной вербальной и невербальной памяти.

Пример 2.

Пациентка К., женщина 60 лет, с умеренными когнитивными расстройствами при церебральной микроангиопатии. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды пациентка выстраивала про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда пациентка спокойно лежала в томографе с закрытыми глазами. Длительность каждого блока составляла 30 секунд (суммарно 8 блоков). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения данного задания.

По полученным данным мишень для стимуляции была локализована в левой премоторной коре, поле Бродмана 6, добавочной моторной области (см. фиг. 2). На фиг. 2 показана локализация мишени стимуляции. Пациентке был проведён курс фМРТ-направленной высокочастотной рТМС выбранной области с параметрами стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительность серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд, общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам, 2400 стимулов за сессию, продолжительность курса - 10 сессий. После завершения курса фМРТ-направленной навигационной рТМС у пациентки было отмечено улучшение управляющих функций мозга и долговременной невербальной памяти.

Пример 3.

Пациентка Р., женщина 50 лет, с умеренными когнитивными расстройствами при церебральной микроангиопатии. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды пациентка выстраивала про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда пациентка спокойно лежала в томографе с закрытыми глазами. Длительность каждого блока составляла 30 секунд (суммарно 8 блоков). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения данного задания.

По полученным данным мишень для стимуляции была локализована в левой премоторной коре, поле Бродмана 6, добавочной моторной области. (см. фиг. 3). На фиг. 3 показана локализация мишени стимуляции. Пациентке был проведён курс фМРТ-направленной высокочастотной рТМС выбранной области с параметрами стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога ВМО, продолжительность серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд, общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам, 2400 стимулов за сессию, продолжительность курса - 10 сессий. После завершения курса фМРТ-направленной навигационной высокочастотной рТМС у пациента было отмечено улучшение управляющих функций мозга, кратковременной и долговременной невербальной памяти.

Таким образом, заявленный способ обеспечивает эффективное лечение умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии за счет персонификации выбора мишени для высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в пределах добавочной моторной области. Выбор мишени для стимуляции имеет большое значение и базируется на патофизиологических механизмах, вовлеченных в формирование симптоматики и её компенсацию. Установленная связь снижения функциональной активности добавочной моторной области в развитии когнитивных нарушений у пациентов при церебральной микроангиопатии позволяет рассматривать стимуляцию добавочной моторной области в качестве перспективного метода терапии умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии. Внедрение в научную и клиническую практику методов рТМС с персонифицированным выбором мишени для стимуляции является новым этапом в изучении и терапии когнитивных расстройств.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии. Проводят функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) головного мозга с блоковым дизайном, периоды активации которого соответствуют выполнению по голосовой команде испытуемым серийного счета про себя от одного и далее с пропуском чисел, кратных трем. Полученные в режиме Т2* карты активации накладывают на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1. Выбирают зоны наибольшей активации в пределах левой добавочной моторной области и проводят стимуляцию выбранной зоны, воздействуя высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией продолжительностью 10 сессий. Причем за каждую сессию наносится 2400 стимулов с частотой стимуляции 20 Гц и интенсивностью 100% от порога вызванного моторного ответа. Продолжительность одной серии стимулов 2 секунды, межсерийного интервала - 28 секунд. Общее количество серий стимулов за одну сессию равно 60, что соответствует 30 минутам. Способ обеспечивает расширение арсенала технических средств для эффективного лечения умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии за счет персонификации выбора мишени для высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в пределах добавочной моторной области. 3 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ лечения умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии, отличающийся тем, что предварительно перед проведением высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции проводят функциональную магнитно-резонансную томографию головного мозга с блоковым дизайном, периоды активации которого соответствуют выполнению по голосовой команде испытуемым серийного счета про себя от одного и далее с пропуском чисел, кратных трем, полученные в режиме Т2* карты активации накладывают на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1, выбирают зоны наибольшей активации в пределах левой добавочной моторной области и проводят стимуляцию выбранной зоны, воздействуя высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией продолжительностью 10 сессий, причем за каждую сессию наносится 2400 стимулов с частотой стимуляции 20 Гц и интенсивностью 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительностью одной серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд и общим количеством серий стимулов за одну сессию, равным 60, что соответствует 30 минутам.