Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у глубоконедоношенных новорожденных Российский патент 2022 года по МПК G01N33/49 G01N33/84 

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, педиатрии и неврологии, и может быть использовано для прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных.

По данным разных исследователей, частота ВЖК у глубоконедоношенных новорожденных составляет от 25% до 45% [Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network / B.J. Stoll, N.I. Hansen, E.F. Bell et al. // Pediatrics. - 2010. - Vol. 126. - P. 443-456; Impact of mode of delivery on neonatal complications: trends between 1997 and 2005 / N.J. Jain, L.K. Kruse, K. Demissie et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22. - P. 491-500]. Несмотря на достижения современной науки и техники в области выхаживания глубоконедоношенных новорожденных, частота ВЖК у недоношенных детей не имеет тенденции к снижению, данная патология занимает ведущую позицию в структуре инвалидности и смертности среди глубоконедоношенных новорожденных [Mukerji A., Shah V., Shah P.S. Periventricular/intraventricular hemorrhage and neurodevelopmental outcomes: a meta-analysis // Pediatrics. - 2015. - Vol. 136. - P. 1132-1143]. Смертность новорожденных с ВЖК I, II, III и IV степеней в неонатальном периоде составляет 4%, 10%, 18% и 40% соответственно [Trends in hospitalization of preterm infants with intraventricular hemorrhage and hydrocephalus in the United States, 2000-2010 / E.A. Christian, D.L. Jin, F. Attenello et al. // J Neurosurg Pediatr. - 2016. - Vol. 17. - P. 260-269]. Развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде часто приводит к формированию устойчивых расстройств в виде задержки умственного и двигательного развития, детского церебрального паралича, эпилепсии и других состояний с последующей инвалидностью с детства. [Неонатальная неврология / под ред. В.М. Студеникина, Ш.Ш. Шамансурова. - М.: Медфорум. - 2014. - 480 с.; Neurodevelopmental outcomes of extremely low-gestational-age neonates with low-grade periventricular-intraventricular hemorrhage / A.H. Payne, S.R. Hintz, A.M. Hibbs et al. // JAMA Pediatr. - 2013. - Vol. 167. - P. 451-459].

Разработка способа прогнозирования развития ВЖК у глубоконедоношенных новорожденных обеспечит персонифицированный подход к ведению данной категории пациентов, а также своевременность начала проведения профилактических и лечебных мероприятий с целью предотвращения формирования тяжелой инвалидизирующей неврологической патологии, что улучшит показатели здоровья и качества жизни детей.

Известен способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных заключающийся в том, что у беременных, поступивших на госпитализацию с угрозой преждевременных родов, в периферической крови определяют концентрацию альфа-1 антитрипсина, малонового диальдегида, нитритов, учитывают срок беременности, наличие или отсутствие фетоплацентарной недостаточности. Затем рассчитывают дискриминантную функцию по формуле и при значении Y<0 и реализации риска преждевременных родов в течение 7-и суток прогнозируют возникновение внутрижелудочковых кровоизлияний у ребенка с точностью 89,4% [Патент №2303782 Российская Федерация. Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных / Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Попова И.Г., Ситникова О.Г., Васильева Н.В. // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - №21].

Недостатки способа:

1. Отсутствуют данные о применении способа у недоношенных со сроком гестации менее 31 недели.

2. Способ предполагает исследование большого числа показателей и сложные математические расчеты.

Известен способ прогнозирования развития ВЖК у недоношенных новорожденных путем их обследования в первый день жизни, где у новорожденных с гестационным возрастом менее 28 недель в периферической венозной крови определяют содержание нейромодулина (GAP-43) и при его значении, равном или более 0,61 нг/мл, прогнозируют развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде. [Патент №2741727 Российская Федерация. Способ прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных / Харламова Н.В., Андреев А.В., Кузьменко Г.Н., Попова И.Г., Назаров С.Б. // Изобретения. Полезные модели. - 2021. - №4].

Недостатки способа:

1. Способ предназначен для прогнозирования развития ВЖК у недоношенных новорожденных со сроком гестации менее 28 недель, что ограничивает его применение у новорожденных со сроком гестации 28-32 недели.

2. Определение содержания нейромодулина (GAP-43) в крови не входит в стандарты оказания медицинской помощи новорожденным, что ограничивает применение данного способа в практическом здравоохранении.

Наиболее близким по техническому решению является способ прогнозирования развития ВЖК у недоношенных новорожденных путем их обследования в первый день жизни, отличающийся тем, что у новорожденных с гестационным возрастом менее 28 недель определяют гестационный возраст, измеряют вес и рост при рождении, в периферической венозной крови определяют содержание нейромодулина (GAP-43) и вычисляют прогностический индекс D по формуле:

D=33,14437+15,33889×А1-0,56505×А2-1,09329×A3+2,406192×А4, где:

А1 - вес новорожденного, кг;

А2 - рост новорожденного, см;

A3 - срок гестации в полных акушерских неделях;

А4 - содержание нейромодулина (GAP-43), нг/мл;

33,14437 - CONSTANT,

при D более 0 прогнозируют развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде, а при D менее 0 судят об отсутствии ВЖК в раннем неонатальном периоде. [Патент №2741722 Российская Федерация. Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных / Харламова Н.В., Андреев А.В., Кузьменко Г.Н., Попова И.Г., Назаров С.Б. // Изобретения. Полезные модели. - 2021. - №4].

Недостатки способа:

1. Способ предназначен для прогнозирования развития ВЖК у недоношенных со сроком гестации менее 28 недель, что ограничивает его применение у новорожденных со сроком гестации 28-32 недели.

2. Определение содержания нейромодулина (GAP-43) в крови не входит в стандарты оказания медицинской помощи новорожденным, что ограничивает широкое применение данного способа в практическом здравоохранении.

Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.

Техническим решением заявляемого способа является расширение арсенала прогностических средств и повышение доступности прогнозирования ВЖК в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных за счет использования лабораторных показателей, входящих в стандарты оказания медицинской помощи новорожденным.

Технический результат достигается путем определения гестационного возраста новорожденного в полных акушерских неделях, концентрации общего кальция (Ca2+) и средней концентрации компонентов тромбоцитов (MPC) в периферической венозной крови новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель в первый день жизни с последующим вычислением прогностического индекса D по формуле:

D=-28,943-0,054×А1+3,754×А2+0,908×А3, где:

А1 - срок гестации в полных акушерских неделях;

А2 - концентрация общего кальция (Ca2+), ммоль/л;

А3 - средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC), г/дл;

- 28,943 - CONSTANT

при D более 0 прогнозируют развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде, а при D менее 0 судят об отсутствии ВЖК в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель с точностью 88%.

Способ осуществляют следующим образом:

Гестационный возраст новорожденного учитывают в полных акушерских неделях.

Венозную кровь, взятую для планового биохимического исследования в 1-е сутки жизни новорожденного после образования сгустка центрифугируют при 3000 g (1500 об/мин) в течение 15 минут, затем отбирают сыворотку в количестве 0,3 мл. Определение концентрации общего кальция в периферической венозной крови (Ca2+) проводят на биохимическом анализаторе AU480 (Beckman Coulter США) с использованием реактивов той же фирмы согласно методике к набору. Результат выражается в ммоль/л.

Венозную кровь, взятую на 1-е сутки жизни новорожденного для планового исследования клинического анализа крови в пластиковые одноразовые пробирки для венозной крови с К2ЭДТА (объемом 0,5 мл фирмы GreinerBio-One, Австрия), анализируют на автоматическом гематологическом анализаторе экспертного класса ADVIA 2120i (Siemens Health care Diagnostics Inc Tarrytown, NY, USA), в ручном режиме, используя 135 мкл образцов цельной венозной крови, с определением средней концентрации компонентов тромбоцитов (MPC) в г/дл.

На основании математической обработки полученных данных методом дискриминантного анализа определяют прогностический индекс D по формуле:

D=-28,943-0,054×А1+3,754×А2+0,908×А3, где:

А1 - срок гестации в полных акушерских неделях;

А2 - концентрация общего кальция (Ca2+), ммоль/л;

А3 - средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC), г/дл;

-28,943 - CONSTANT

Если D более 0 - прогнозируют развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель.

Если D менее 0 - прогнозируют отсутствие ВЖК в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель.

Впервые предлагается прогнозировать развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель по определению в первые сутки жизни концентрации в периферической венозной крови общего кальция и средней концентрации компонентов тромбоцитов (МРС) с учетом гестационного возраста.

Этиология развития ВЖК многофакторна. Развитие ВЖК связывают с недостаточной зрелостью зародышевого матрикса в сочетании с нарушениями мозгового кровотока. Известны молекулярные механизмы, которые объясняют хрупкость сосудистой стенки зародышевого матрикса [Ballabh P. Intraventricular Hemorrhage in Premature Infants: Mechanism of Disease // Pediatr Res. - 2010. - №67. - Р. 1-8].

Известно, что кальций необходим для агрегации тромбоцитов и секреции в них цитоплазматических гранул [Impaired Mobilization of Intracellular Calcium in Neonatal Platelets / B. Gelman, B. Setty, D. Chen et al. // Pediatr Res. - 1996. - №39. - Р. 692-696]. Кальций (Са2+) содержится в плотной системе канальцев тромбоцита, высвобождается в цитоплазму после активации тромбоцитов [Salzman E.W. Ionized calcium asan intracellular messenger in blood platelets // Prog Hemost Thromb. - 1989. - №9. - Р. 177-201]. В свою очередь, функциональная активность тромбоцитов и способность к активации характеризуется содержанием в крови тромбоцитов с высокой средней концентрацией компонентов тромбоцитов (MPC) [Kratz A., Salem R., Van Cott E. Effects of a pneumatic tube system on routine and novel hematology and coagulation parameters in healthy volunteers // Arch. Pathol Lab. Med. - 2007. - Vol. 131, №2. - P. 293-296].

Мы предполагаем, что повышение концентрации кальция в крови может быть связано с нарушением его поступления в тромбоциты, что возможно приводит к снижению их функциональной активности и способствует нарушению гемостаза и развитию внутрижелудочковых кровоизлияний у глубоконедоношенных новорожденных.

Отличительные признаки способа:

у новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель определяют концентрацию общего кальция (Ca2+) и среднюю концентрацию компонентов тромбоцитов (MPC) и вычисляют прогностический индекс D по формуле:

D=-28,943-0,054×А1+3,754×А2+0,908×А3, где:

А1 - срок гестации в полных акушерских неделях;

А2 - концентрация общего кальция (Ca2+), ммоль/л;

А3 - средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC), г/дл;

-28,943 - CONSTANT

при D более 0 прогнозируют развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде, а при D менее 0 судят об отсутствии ВЖК в раннем неонатальном периоде.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:

Пример 1.

Ребенок К., мужского пола, от 2 беременности (в анамнезе 1 медицинский аборт), осложнившейся дородовым излитием околоплодных вод, 1 самостоятельных преждевременных родов при сроке гестации 28 недель 5 дней в головном предлежании. Длительность безводного периода составила - 3 суток 12 часов 20 минут. При рождении: масса тела - 1151 г, длина - 40 см, окружность головы - 26 см, окружность груди - 24 см. Оценка по шкале Апгар 5/6 баллов. Оценка по шкале Сильверман - 5 баллов. Состояние с рождения тяжелое по дыхательной недостаточности, неврологической симптоматике (синдром угнетения). В родильном зале начата респираторная поддержка nCPAP. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

В первые сутки жизни у новорожденного была взята периферическая венозная кровь и определены концентрация общего Ca2+, которая составила 1,9 ммоль/л, и средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC), которая составила 24,5 г/дл;

Рассчитан прогностический индекс D:

D=-28,943-0,054×28+3,754×1,9+0,908×24,5=-1,0644, то есть D меньше 0, что указывает на вероятное отсутствие развития ВЖК в раннем неонатальном периоде у недоношенного ребенка.

На второй и пятый дни жизни ребенку проводилась нейросонография для контроля состояния центральной нервной системы, по результатам которой выявлены признаки церебральной ишемии II степени, признаки ВЖК не были зафиксированы ни в одном исследовании. Прогноз по заявленному способу подтвердился.

В возрасте 8 дней жизни ребенок был переведен на второй этап выхаживания недоношенных с клиническим диагнозом: «Врожденная пневмония, двусторонняя, острое течение. Перинатальное поражение ЦНС, церебральная ишемия II степени, синдром угнетения. Открытое овальное окно. Неонатальная желтуха. Анемия, легкая, смешанной этиологии, нормохромная».

Пример 2.

Ребенок Б., мужского пола, от 2 беременности (1 беременность - своевременные роды), 2 самостоятельных преждевременных родов в 30 недель 6 дней. Течение беременности осложнилось истмико-цервикальной недостаточностью. При рождении: масса тела - 1405 г, длина тела - 39 см, окружность головы - 28 см, окружность груди - 25 см. Оценка по шкале Апгар 5/6 баллов. Оценка по шкале Сильверман - 5 баллов. Состояние при рождении тяжелое по дыхательной недостаточности, неврологической симптоматике (синдром угнетения). В родильном зале начата респираторная поддержка nCPAP. Ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

В первые сутки жизни у новорожденного была взята периферическая венозная кровь и определены концентрация общего Ca2+, которая составила 2,6 ммоль/л, и средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC), которая составила 25,9 г/дл.

Рассчитан прогностический индекс:

D=-28,943-0,054×30+3,754×2,6+0,908×25,9=2,7146, то есть D больше 0, что указывает на вероятность развития ВЖК в раннем неонатальном периоде у недоношенного ребенка.

На второй день жизни ребенку проводилась нейросонография для контроля состояния центральной нервной системы, по результатам которой были выявлены признаки церебральной ишемии II степени и ВЖК I степени справа.

Прогноз по заявленному способу подтвердился.

Ребенок был переведен на второй этап выхаживания в возрасте 6 дней с клиническим диагнозом: «Врожденная пневмония, двухсторонняя, острое течение. Перинатальное поражение ЦНС, церебральная ишемия II степени, ВЖК I справа, синдром угнетения. Открытое овальное окно. Неонатальная желтуха. Анемия легкая, смешанной этиологии, нормохромная».

Указанным способом обследовано 50 новорожденных со сроком гестации менее 32 недель.

Результаты исследования приведены в таблице 1.

Таблица №1

Показатель Количество обследованных новорожденных Всего обследовано новорожденных 50 Истинно положительный результат 18 Ложноположительный результат 2 Истинно отрицательный результат 26 Ложноотрицательный результат 4 Точность заявляемого способа 88% Специфичность 92,86% Чувствительность 81,82%

Преимущества способа:

Способ предполагает исследование небольшого количества крови, что снижает риск ятрогенных воздействий.

Для выполнения способа используются показатели, входящие в стандарты оказания медицинской помощи недоношенным новорожденным, что исключает дополнительный забор крови у этих детей и минимизирует флеботомические потери.

Использование показателей, входящих в стандарты оказания медицинской помощи недоношенным новорожденным, обеспечивает доступность предлагаемого способа для практического здравоохранения.

Способ может использоваться в качестве скринингового, так как прост в исполнении, предполагает исследование небольшого количества крови и основан на определении показателей, входящих в стандарты оказания медицинской помощи недоношенным новорожденным.

Способ обеспечивает индивидуальный подход к прогнозированию ВЖК с учетом гестационного возраста.

Способ позволяет среди глубоконедоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель выделить группу риска по развитию ВЖК в раннем неонатальном периоде и своевременно проводить профилактические мероприятия, что улучшит показатели здоровья и качества жизни этих детей.

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, педиатрии и неврологии, и может быть использовано для прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у глубоконедоношенных новорожденных путем определения гестационного возраста и исследования в первый день жизни периферической венозной крови. У новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель определяют концентрацию общего кальция (Ca2+) и среднюю концентрацию компонентов тромбоцитов (MPC) и вычисляют прогностический индекс D по формуле:

D = -28,943 - 0,054 х А1 + 3,754 х А2 + 0,908 х А3, где:

А1 – срок гестации в полных акушерских неделях;

А2 – концентрация общего кальция (Ca2+), ммоль/л;

А3 – средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC), г/дл;

-28,943 – CONSTANT. При D более 0 прогнозируют развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде. При D менее 0 судят об отсутствии ВЖК в раннем неонатальном периоде. Способ обеспечивает возможность повышения доступности прогнозирования ВЖК в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных за счет использования лабораторных показателей, входящих в стандарты оказания медицинской помощи новорожденным, что позволяет использовать способ в качестве скринингового, так как он прост в исполнении и предполагает исследование небольшого количества крови. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у глубоконедоношенных новорожденных путем определения гестационного возраста и исследования в первый день жизни периферической венозной крови, отличающийся тем, что у новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель определяют концентрацию общего кальция (Ca2+) и среднюю концентрацию компонентов тромбоцитов (MPC) и вычисляют прогностический индекс D по формуле:

D = -28,943 - 0,054 х А1 + 3,754 х А2 + 0,908 х А3, где:

А1 – срок гестации в полных акушерских неделях;

А2 – концентрация общего кальция (Ca2+), ммоль/л;

А3 – средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC), г/дл;

-28,943 – CONSTANT,

при D более 0 прогнозируют развитие ВЖК в раннем неонатальном периоде, а при D менее 0 судят об отсутствии ВЖК в раннем неонатальном периоде.