Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антидиабетическое средство, такое как ингибитор SGLT-2, и антигипертензивное средство, такое как блокатор рецептора ангиотензина. В соответствии с настоящим изобретением, эффект снижения артериального давления и соблюдение пациентом схемы приема антидиабетического средства и антигипертензивного средства можно улучшить путем формулирования этих средств в одну фармацевтическую композицию.
Предпосылки создания изобретения
Используемые в настоящее время антигипертензивные средства включают диуретики, симпатолитические препараты, блокаторы кальциевых каналов (CCB), ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (ACE), блокаторы рецептора ангиотензина (ARBs), ингибиторы ренина, вазодилататоры и т.д.
Среди таких антигипертензивных средств, блокаторы рецептора ангиотензина (именуемые в дальнейшем "ARB") все чаще используют в качестве антигипертензивных средств благодаря их эффекту снижения артериального давления, эффекту сохранения желудочковой функции и эффекту предотвращения фиброза. В качестве ARB лекарственных средств был разработан лозартан, и с тех пор валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и т.п. были разработаны и используются в качестве средств, снижающих артериальное давление.
Между тем, в качестве средств для лечения диабета, который представляет собой нарушение обмена веществ, используют пероральные средства, снижающие уровень глюкозы в крови, а также инъекции инсулина. Кроме того, в качестве пероральных средств, снижающих уровень глюкозы в крови, используют лекарственные средства, такие как активаторы АМP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (например, метформин и т.д.), ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP)-4 (например, ситаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, вильдаглиптин и т.д.), ингибиторы SGLT (натрий-зависимого котранспортера глюкозы)-2 (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и т.д.).
Однако о снижающем артериальное давление эффекте ингибитора SGLT-2 или комбинации ингибитора SGLT-2 и ARB лекарственного средства не сообщалось.
Сущность изобретения
Техническая задача
Настоящее изобретение предназначено для улучшения антигипертензивного эффекта и соблюдения пациентом режима приема антидиабетического средства ингибитора SGLT-2 и антигипертензивного средства ARB путем совместного введения этих средств.
Техническое решение
В качестве средства для решения вышеуказанной технической задачи фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает антидиабетическое средство ингибитор SGLT-2 и антигипертензивное средство ARB.
Полезные эффекты
В соответствии с настоящим изобретением, ингибитор SGLT-2 и ARB действуют синергетически друг с другом, тем самым улучшая эффект снижения артериального давления и комплаентность пациентов.
Диабет и гипертензия часто встречаются вместе у пациентов, и антигипертензивные средства с различными механизмами часто вводят совместно пациентам с гипертензией. Соответственно, имеется большое количество лекарственных средств, которые следует вводить пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией и с диабетом, что приводит к проблемам комплаентности.
В частности, пациенты с гипертензией или диабетом должны непрерывно принимать антигипертензивные средства и/или антидиабетические средства в течение длительного периода времени, и, следовательно проблема комплаентности, вызванная введением большого количества лекарственных средств, является серьезным фактором для пациентов с гипертензией или диабетом.
В соответствии с настоящим изобретением, соблюдение пациентами режима лечения , страдающими и гипертензией и диабетом, может быть значительно улучшено путем составления антидиабетического средства и антигипертензивного средства в одну фармацевтическую композицию, обладающую эффектом снижения артериального давления.
Описание чертежей
Фиг. 1 графически показывает артериальное давление, измеренное в группах, которым вводили только различные ARB препараты, и в контрольной группе в Экспериментальном примере 1.
Фиг. 2 графически показывает артериальное давление, измеренное в группах, которым совместно вводили различные ARB препараты и ингибитор SGLT-2, и в контрольной группе в Экспериментальном примере 1.
Фиг. 3 графически показывает результаты измерения величины снижения артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 1.
Фиг. 4 графически показывает результаты измерения систолического артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 2.
Фиг. 5 графически показывает результаты измерения диастолического артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 2.
Способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активных ингредиентов антидиабетическое средство ингибитор SGLT-2 и антигипертензивное средство блокатор рецептора ангиотензина (ARB).
В настоящем изобретении в качестве ингибитора SGLT-2 можно использовать дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и т.п., и из них предпочтительно использовать дапаглифлозин.
В настоящем изобретении в качестве ARB можно использовать лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и т.п., и из них предпочтительно использовать олмесартан.
Антидиабетическое средство и антигипертензивное средство, которые могут содержаться в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, могут быть представлены в форме их свободного основания или в форме их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или в форме их фармацевтически приемлемого сложного эфира.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что, например, дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно использовать в настоящем изобретении в качестве ингибитора SGLT-2. Кроме того, специалистам в данной области будет понятно, что, например, олмесартан или его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир (например, олмесартан медоксомил, олмесартан цилексетил и т.д.) можно использовать в качестве антигипертензивного средства.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает улучшенным эффектом снижения артериального давления, как подтверждено в разделе Примеры ниже. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению полезна в качестве антигипертензивного средства.
В частности, поскольку ингибитор SGLT-2 первоначально использовался для лечения диабета, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению эффективна не только для лечения гипертензии, но также для лечения диабета. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения как гипертензии, так и диабета, и, таким образом, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению полезно вводить не только пациентам с гипертензией, но также пациентам и с гипертензией и с диабетом.
Как правило, диабет и гипертензия часто возникают вместе у пациентов, и антигипертензивные средства с различными механизмами действия часто совместно вводят пациентам с гипертензией. Соответственно, имеется большое количество лекарственных средств для введения пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией и с диабетом, что приводит к проблемам комплаентности. В частности, пациенты с гипертензией или диабетом должны непрерывно принимать антигипертензивные средства и/или антидиабетические средства в течение длительного периода времени, и, следовательно, проблема комплаентности, вызываемая большим количеством лекарственных средств, которые следует принимать, является серьезным фактором для пациентов с гипертензией или диабетом.
В соответствии с настоящим изобретением, комплаентность пациентов с гипертензией или пациентов и с гипертензией и с диабетом можно значительно улучшить путем формулирования антидиабетического средства и антигипертензивного средства в одну фармацевтическую композицию, демонстрирующую эффект снижения артериального давления.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде различных пероральных лекарственных форм. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде различных пероральных лекарственных форм, включая твердые или жидкие лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, жидкости, гранулы, порошки, эмульсии, суспензии, сиропы и т.п. Предпочтительно, ее можно сформулировать в виде таблетки.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением или лекарственных форм с энтеросолюбильным покрытием, чтобы обеспечить различные профили высвобождения лекарственного средства, а также можно сформулировать в различные лекарственные формы, включая однослойную таблетку, многослойную таблетку, состоящую из двух или более слоев, таблетку-ядро и т.п.
Фармацевтическую композицию типа таблетки в соответствии с настоящим изобретением можно получить путем прессования в таблетки с использованием обычных добавок, например, эксципиента, связующего, разрыхлителя, смазывающего вещества и т.п. В качестве используемых добавок, эксципиенты (разбавители), которые можно использовать, включают, например, лактозу, крахмал, белый сахар, маннит, сорбит, неорганические соли, кристаллическую целлюлозу и т.п. Связующие вещества, которые можно использовать, включают, например, белый сахар, глюкозу, крахмал, желатин, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п. Разрыхлители, которые можно использовать, включают, например, натрий кроскармеллозу, кальций кармеллозу, поливинилпирролидон и т.п. Смазывающие вещества, которые можно использовать, включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.п.
Специалист в данной области может легко получить таблетки в соответствии с обычными способами, известными в области получения лекарственных средств, например, способом прямого прессования порошка, способом прессования влажных гранул, способом прессования сухих гранул и т.п.
Доза каждого активного ингредиента по настоящему изобретению может быть определена на основании известной дозы каждого активного ингредиента. Однако, учитывая, что два активных ингредиента по настоящему изобретению проявляют синергетический эффект друг с другом, доза каждого активного ингредиента может быть уменьшена по сравнению с тем, когда его вводят отдельно.
Например, композиция по настоящему изобретению может быть сформулирована так, чтобы ингибитор SGLT-2 можно было вводить взрослому пациенту при дозе от 0,1 до 200 мг/день, а лекарственное средство ARB можно было вводить при дозе от 1 до 200 мг.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Однако эти примеры являются только иллюстрацией настоящего изобретения, и сущность или объем настоящего изобретения не ограничиваются этими примерами.
Примеры
Экспериментальный пример 1: 2-Недельная оценка снижающего артериальное давление эффекта лекарственных средств
A. Экспериментальный метод
В качестве экспериментальных животных использовали 10-недельных спонтанно-гипертензивных крыс (SHR), которые являются моделями гипертонической болезни. SHR крысы представляют собой крыс, происходящих от крыс Wistar Kyoto (WKY) с нормальным артериальным давлением, и являются крысами, у которых с возрастом спонтанно развивалась гипертензия без какого-либо искусственной обработки. SHR крысы являются оптимальными животными моделями для первичной гипертензии человека (эссенциальная гипертензия) с систолическим артериальным давлением около 200 мм рт.ст. или выше.
Артериальное давление у экспериментальных животных измеряли с использованием системы CODA-6 (Kent Scientific Corp.), которая представляет собой неинвазивную систему измерения артериального давления (NIBP). Гиперчувствительных крыс помещали в клетки для иммобилизации и стабилизировали в течение 15 минут, а затем 6 раз измеряли их артериальное давление и среднее значение использовали в качестве показателя артериального давления. Артериальное давление измеряли в хвосте каждого экспериментального животного перед этим экспериментом, и в этом эксперименте использовали только гипертензивных крыс с систолическим артериальным давлением 190 мм рт.ст. или выше.
Крыс разделяли на 7 групп в соответствии с типом вводимого лекарственного средства, и в каждую группу случайным образом отбирали по пять крыс. Группы введения каждого лекарственного средства были следующими:
(1) контрольная группа, которой не вводили никакого лекарственного средства;
(2) группа введения 1 мг/кг/день только олмесартана медоксомила;
(3) группа введения 4 мг/кг/день только валсартана;
(4) группа введения 4 мг/кг/день только телмисартана;
(5) группа введения комбинации 1 мг/кг/день олмесартана медоксомила+1 мг/кг/день дапаглифлозина;
(6) группа введения комбинации 4 мг/кг/день валсартана+1 мг/кг/день дапаглифлозина;
(7) группа введения комбинации 4 мг/кг/день телмисартана+1 мг/кг/день дапаглифлозина.
(*В этом Примере фактически вводили дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат, соответствующий 1 мг дапаглифлозина).
Что касается введения лекарственных средств, каждое лекарственное средство вводили каждой крысе один раз в день в заранее определенной дозе в одно и то же время каждое утро. Учитывая, что количества антигипертензивных лекарственных средств, используемые для людей, являются разными, антигипертензивные лекарственные средства вводили в различных дозах.
Каждое лекарственное средство вводили повторно один раз в день в течение 2 недель (14 дней), и артериальное давление измеряли через 2 часа после ежедневного введения каждого лекарственного средства.
B. Результаты измерения артериального давления
В группе введения каждого антигипертензивного лекарственного средства в отдельности артериальное давление до введения лекарственного средства и на 3-й день, 7-й день и 14-й день после введения только антигипертензивного лекарственного средства измеряли шесть раз и получали среднее значение, и рассчитывали среднее значение для каждой группы из пяти крыс. Результаты показаны на Фиг. 1.
Кроме того, в группе совместного введения антигипертензивного лекарственного средства и дапаглифлозина артериальное давление до введения лекарственного средства и на 3-й день, 7-й день и 14-й день после совместного введения измеряли шесть раз и получали среднее значение, и рассчитывали среднее значение для каждой группы из пяти крыс. Результаты показаны на Фиг. 2.
Фиг. 3 показывает величину снижения артериального давления, полученную путем измерения в каждой тестируемой группе на 14-й день после введения лекарственного средства и сравнения измеренного артериального давления с начальным артериальным давлением.
Как показано на Фиг. 1, контрольная группа (Cont), которой не вводили никакого лекарственного средства, показала незначительное снижение или отсутствие снижения артериального давления, тогда как группы введения каждого антигипертензивного средства отдельно показали снижение артериального давления.
Как показано на Фиг. 2, можно видеть, что артериальное давление в группе совместного введения дапаглифлозина и каждого антигипертензивного средства в целом больше снижалось с течением времени, чем в группе введения каждого антигипертензивного лекарственного средства отдельно.
То есть, группы, которым вводили каждый из олмесартана медоксомила, валсартана и телмисартана в отдельности в течение 14 дней, показали снижение артериального давления на 39 мм рт.ст., 30 мм рт.ст. и 35 мм рт.ст., соответственно, на 14-й день после введения лекарственного средства по сравнению с давлением до введения лекарственного средства. Однако группы введения каждого из олмесартана медоксомила, валсартана и телмисартана в комбинации с дапаглифлозином в течение 14 дней показали значительное снижение артериального давления на 50 мм рт.ст., 37 мм рт.ст. и 42 мм рт.ст., соответственно, на 14-й день после введения лекарственного средства по сравнению с давлением до введения лекарственного средства.
В приведенной ниже Таблице 1 показаны значения систолического артериального давления каждой группы, измеренные непосредственно перед введением лекарственного средства и на 14-й день после введения лекарственного средства.
Значения систолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группы
Фиг. 3 показывает величину снижения артериального давления, полученную путем измерения артериального давления каждой группы после 14 дней введения лекарственного средства, и сравнение значения измеренного артериального давления с начальным артериальным давлением непосредственно перед введением лекарственного средства. Как показано на этом чертеже, можно видеть, что эффект снижения артериального давления, когда каждое лекарственное средство ARB вводили совместно с дапаглифлозином, был выше, чем когда каждое лекарственное средство ARB вводили в отдельности.
В частности, можно видеть, что эффект снижения артериального давления более значительно возрастал, когда олмесартан медоксомил и дапаглифлозин вводили совместно, по сравнению с тем, когда совместно с дапаглифлозином вводили другое антигипертензивное лекарственное средство с тем же механизмом (то есть, валсартан или телмисартан).
Более конкретно, эффект снижения артериального давления, когда вводили совместно ARB в качестве антигипертензивного средства и ингибитор SGLT-2 в качестве антидиабетического средства, который можно вводить перорально, больше по сравнению с эффектом при введении ARB в отдельности. В частности, совместное введение олмесартана медоксомила из ARB лекарственных средств с антидиабетическим средством дапаглифлозином, который можно вводить перорально, может обеспечить больший эффект снижения артериального давления при лечении гипертензии.
Таким образом, когда два лекарственных средства вводят в комбинации пациентам и с гипертензией и с диабетом, лечение диабета и лечение гипертензии может достигаться одновременно, а также может быть значительно увеличен антигипертензивный эффект.
Кроме того, даже при отсутствии совместного введения другого антигипертензивного средства пациенту, еще более улучшенный эффект снижения кровяного давления может достигаться путем совместного введения антидиабетического средства и антигипертензивного средства.
Экспериментальный пример 2: 4-Недельная оценка эффекта снижения артериального давления
A. Экспериментальный метод
В качестве экспериментальных животных использовали 6- недельных самцов крыс SHR (при этом крыс WKY использовали в качестве нормального контроля).
Способ для измерения артериального давления является следующим: примерно за 30 минут до измерения каждый день вводили носитель (0,5% водный раствор метилцеллюлозы) или лекарственное средство (группе нормального контроля и группе отрицательного контроля вводили только носитель), и перед измерением артериального давления клетку для иммобилизации, в которую помещали животных, нагревали с использованием инфракрасной лампы и теплого коврика примерно в течение 10 минут. Клетку для иммобилизации помещали на нагревательный элемент системы измерения артериального давления для животных, и когда подтверждали, что животные стабильны, артериальное давление в хвосте измеряли 3-5 раз при помощи неинвазивной системы измерения артериального давления и получали среднее значение измерений.
Крыс разделяли на 7 групп в зависимости от вида вводимого лекарственного средства, и в каждую группу случайным образом отбирали по восемь крыс. Группы введения каждого лекарственного средства были следующими:
(1) группа нормального контроля (G1): группа нормальных животных;
(2) группа отрицательного контроля (G2): контрольная группа, которой не вводили никакого лекарственного средства;
(3) группа введения испытываемого вещества 1 (G3): группа введения комбинации 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила+1 мг/кг/день дапаглифлозина;
(4) группа введения испытываемого вещества 2 (G4): группа введения комбинации 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила+3 мг/кг/день дапаглифлозина;
(5) группа введения сравнительного вещества 1 (G5): группа введения 2 мг/кг/день только олмесартана медоксомила;
(6) группа введения сравнительного вещества 2 (G6): группа введения 1 мг/кг/день только дапаглифлозина;
(7) группа введения сравнительного вещества 2 (G7): группа введения 3 мг/кг/день только дапаглифлозина.
(* В этом Экспериментальном примере дапаглифлозин вводили в форме ангидрида, а не в форме сольвата).
Для введения лекарственного средства каждое лекарственное средство принудительно вводили в желудок крысы через одноразовый шприц с пероральным зондом в заранее определенной дозе в одно и то же время каждый день. В качестве испытываемых веществ вводили олмесартан медоксомил, а затем сразу же вводили дапаглифлозин. Дозы антигипертензивного лекарственного средства и антидиабетического лекарственного средства определяли с учетом доз, применяемых в клинической практике.
Каждое лекарственное средство вводилось повторно один раз в день в течение 4 недель (всего 29 раз), и артериальное давление измеряли один раз в неделю.
B. Результаты измерения систолического артериального давления
Значения систолического артериального давления, измеренные для каждой группы, показаны на Фиг. 4 и в Таблице 2 ниже.
Значения систолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группы
Среднее значение систолического артериального давления в группе нормального контроля (G1) находилось в диапазоне от 113 до 130 мм рт.ст.
Среднее значение систолического артериального давления в группе отрицательного контроля (G2) находилось в диапазоне от 171 до 228 мм рт.ст. и имело тенденцию к повышению со временем. Группа отрицательного контроля показала значительное увеличение кровеносных сосудов во всех временных точках измерения по сравнению с группой нормального контроля (G1) (p<0,01).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) находилось в диапазоне от 160 до 179 мм рт.ст. и от 156 до 177 мм рт.ст., соответственно, и статистически было значительно ниже, чем значения группы отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) находилось в диапазоне от 159 до 190 мм рт.ст. и статистически было значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,05: на 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,01: на 2-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 1 мг/кг/день вилдаглиптина (G6) (p<0,05: через 3 недели после введения; p<0,01: через 1, 2 и 4 недель после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 3 мг/кг/день вилдаглиптина (G7) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
C. Результаты измерения диастолического артериального давления
Значения диастолического артериального давления, измеренные для каждой группы, показаны на Фиг. 5 и в Таблице 3 ниже.
Значения диастолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группы
Среднее значение диастолического артериального давления в группе нормального контроля (G1) находилось в диапазоне от 81 до 107 мм рт.ст.
Среднее значение диастолического артериального давления в группе отрицательного контроля (G2) находилось в диапазоне от 138 до 200 мм рт.ст. и имело тенденцию к увеличению со временем. Группа отрицательного контроля показала значительное увеличение кровеносных сосудов во всех временных точках измерения по сравнению с группой нормального контроля (G1) (p<0,01).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) находилось в диапазоне от 134 до 156 мм рт.ст. и от 128 до 152 мм рт.ст., соответственно, и было статистически значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) находилось в диапазоне от 127 до 172 мм рт.ст. и было статистически значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,01: на 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 1 мг/кг/день вилдаглиптина (G6) (p<0,05: на 3-й неделе после введения; p<0,01: на 1-й, 2-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 3 мг/кг/день вилдаглиптина (G7) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделях после введения).
Из приведенных выше результатов Экспериментальных примеров можно видеть, что совместное введение лекарственного средства олмесартана с дапаглифлозином проявляло синергетический эффект и демонстрировало больший эффект снижения кровяного давления, чем введение только одного олмесартана.
Пример композиции 1: Получение таблетки
Содержание компонентов в одной таблетке
Дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат: 6,15 мг
Олмесартана медоксомил: 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза: 100 мг
Маннит: 100 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 10 мг
Кальций карбоксиметилцеллюлоза: 10 мг
Стеарат магния: 3 мг
В соответствии с вышеописанной композицией, дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат, олмесартана медоксомил, микрокристаллическую целлюлозу и маннит смешивают друг с другом и добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу, растворенную в этаноле, в качестве связующего. Полученную смесь гранулируют методом мокрой грануляции. Добавляют кальций карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния и смешивают с гранулами, а затем смесь прессуют в таблетку.
Пример композиции 2: Получение таблетки
Содержание компонентов в одной таблетке
Дапаглифлозин ангидрид: 10 мг
Олмесартана медоксомил: 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза: 100 мг
Маннит: 100 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 10 мг
Кальций карбоксиметилцеллюлоза: 10 мг
Стеарат магния: 3 мг
В соответствии с вышеописанной композицией, дапаглифлозин, олмесартан медоксомил, микрокристаллическую целлюлозу и маннит смешивают друг с другом и добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу, растворенную в этаноле, в качестве связующего. Полученную смесь гранулируют методом мокрой грануляции. Добавляют кальций карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния и смешивают с гранулами, а затем смесь прессуют в таблетку.
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением, снижающий артериальное давление эффект антидиабетического средства и антигипертензивного средства и комплаентность пациентов можно улучшить путем формулирования этих средств в одну фармацевтическую композицию.
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и предназначено для лечения гипертензии, при этом включает ингибитор SGLT-2 и блокатор рецептора ангиотензина, где ингибитором SGLT-2 является дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват и где блокатором рецептора ангиотензина является олмесартан или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир; и где массовое соотношение олмесартана или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет 1:0,25, 1:0,5 или 1:1,5. Техническим результатом изобретения является улучшение эффекта снижения артериального давления и комплаентность пациентов. 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 2 пр.
1. Фармацевтическая композиция для лечения гипертензии, включающая ингибитор SGLT-2 и блокатор рецептора ангиотензина, где ингибитором SGLT-2 является дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват и где блокатором рецептора ангиотензина является олмесартан или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир;
и где массовое соотношение олмесартана или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет 1:0,25, 1:0,5 или 1:1,5.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция обладает эффектом для лечения диабета.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где фармацевтическая композиция предназначена для введения пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией, и с диабетом.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму.
| US 2015320721 A1, 12.11.2015 | |||
| HORACIO OSORIO, "Effect of treatment with losartan on salt sensitivity and SGLT2 expression in hypertensive diabetic rats", Diabetes Research and Clinical Practice, 2009, vol | |||
| Пюпитр для работы на пишущих машинах | 1922 |
|
SU86A1 |
| SHIN KAWASOE, "Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients | |||
