КОМБИНАЦИЯ ТРИФЛУРИДИНА/ТИПИРАЦИЛ ГИДРОХЛОРИДА, ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПЛАТИНОВОГО КОМПЛЕКСА И МОДУЛЯТОРА КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУННОГО ОТВЕТА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/282 A61K31/513 A61K31/7072 A61K39/395 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2778887C2

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинацию I) трифлуридина и типирацил гидрохлорида, II) противоопухолевого платинового комплекса и III) модулятора контрольных точек иммунного ответа.

Трифлуридин (другое наименование: α,α,α-трифтортимидин; далее по тексту "FTD") вызывает ингибирование функций ДНК посредством включения в ДНК опухолевой клетки, и проявляет противоопухолевое действие. В то же время, типирацил гидрохлорид (химическое наименование: 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]-пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид; далее по тексту "TPI") обладает ингибирующим действием на тимидинфосфорилазу. Известно, что TPI предотвращает in vivo разложение FTD тимидинфосфорилазой, усиливая таким образом противоопухолевое действие FTD (Investigational New Drugs, 26(5), 445-454, 2008). В настоящее время, противоопухолевое средство, содержащее FTD и TPI в молярном соотношении, которое составляет 1:0,5 (далее по тексту "лекарственное средство FTD-TPI" или "TAS-102") было разработано в качестве терапевтического средства злокачественных новообразований и одобрено к применению в Японии в качестве терапевтического средства для неоперерабельного прогрессирующего или рецидивирующего рака ободочной и прямой кишки, а также в Соединенных Штатах Америки и Европе под торговым наименованием Lonsurf® (ЕМА/СНМР/130102/2016) в качестве терапевтического средства для метастатического рака ободочной и прямой кишки, которую до этого лечили доступными на рынке препаратами, включая химиотерапевтические средства на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, препараты антител к ФРЭС (фактор роста эндотелия сосудов) и препараты антител к РЭФР (рецептор эпидермального фактора роста).

Лекарственное средство FTD-TPI и его применение было описано, например, в патенте ЕР7 63529.

Для того чтобы усилить противоопухолевое действие лекарственного средства FTD-TPI, в доклинических исследованиях изучали комбинированную терапию, и при этом исследования предположили положительное комбинированное действие в результате применения иринотекана, оксалиплатина, доцетаксела, или подобных (European Journal of Cancer, 43(1), 175-183, 2007; British Journal of Cancer, 96(2), 231-240, 2007; Cancer Science, 99(11), 2302-2308, 2008).

Что касается клинических аспектов, то было рассмотрено и оценено огромное количество комбинаций, в частности, во время лечения метастатического рака ободочной и прямой кишки. Интенсивное лечение второй линии обычно предлагают пациентам с хорошим общим состоянием и приемлемой функцией органа. Известно, что комбинированная терапия второй линии, состоящая из оксалиплатина и иринотекана, превосходит лучшую симптоматическую терапию, но результаты остаются неудовлетворительными, где при этом медиана выживаемости без прогрессирования болезни варьируется в пределах от 5,7 до 7,4 месяцев, и при этом медиана общей выживаемости варьируется в пределах от 12,5 до 14,5 месяцев. В результате, все еще существует потребность в новых комбинациях, которые обеспечивают лучшее действие и лучшие результаты.

Противоопухолевые платиновые комплексы представляют собой комплексные соединения металлов, содержащие платину в качестве основного металла, и ингибируют репликацию ДНК посредством связывания с ДНК, оказывая таким образом противоопухолевое действие. Платиновые комплексы в качестве противоопухолевых средств изучали на протяжении длительного времени, и при этом цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, и подобные применяют в клинической практике против широкого спектра типов злокачественных новообразований (Annales Pharmaceutiques 69(6), 286-295, 2011). Также было изучено комбинированное применение противоопухолевых платиновых комплексов с различными противоопухолевыми средствами. В частности, широко распространено комбинированное применение с антиметаболитом, таким как 5-фторурацил.

В частности, было показано, что комбинация лекарственного средства FTD-TPI с оксалиплатином на мышиной модели клеточной линии рака ободочной и прямой кишки СТ26 с микросателлитной стабильностью или достаточностью репарации неспаренных оснований MSS/pMMR индуцировала иммуногенную гибель клеток на более высоком уровне, чем оксалиплатин или лекарственное средство FTD-TPI, принимаемое отдельно. Указанный тип гибели клеток характеризуется рядом слабовыраженных биохимических изменений свойств цитоплазматической мембраны также, как и микроокружением погибающих раковых клеток (EMBO Journal, 2012, 31(5), 1055-1057; Nature Reviews Immunology, 2009, 9(5), 353-363). Указанные изменения включают:

- доапоптическое воздействие кальретикулина (CRT) на поверхность клетки, что облегчает поглощение частей погибающих клеток антиген представляющими клетками (Cell, 2005, 123(2), 321-334);

- постапоптическое высвобождение белка box 1 из группы с высокой подвижностью (HMGB1) из ядра, которое стимулирует представление антигена (Nature Medicine, 2007, 13(9), 1050-1059);

- высвобождение АТФ, необходимого для гибели клеток, которую следует воспринимать как иммуногенную.

Индукция иммуногенной гибели клеток представляет особый интерес для стимуляции терапевтического иммунного ответа. Индукция иммуногенной гибели клеток в сочетании с реактивацией достаточного иммунного ответа с помощью модулятора контрольных точек против злокачественных клеток должна быть связана с улучшенным исходом заболевания. Терапия с использованием контрольных точек представляет собой многообещающий подход против злокачественного новообразования и состоит из направленного воздействия на контрольные точки иммунного ответа, такие как первый белок запрограммированной гибели клетки (PD-1), первый лиганд запрограммированной гибели клетки (PD-L1) и антиген цитотоксического Т-лимфоцита 4 (CTLA4). Такие подходы достигли заметного преимущества при лечении множественных злокачественных новообразований посредством блокирования иммуноингибирующих сигналов и обеспечивая пациентам способность продуцировать эффективный противоопухолевый ответ. Ингибиторы CTLA4, PD-1 или PD-L1, которые применяют в качестве отдельно взятых средств, приводили к продолжительной ремиссии опухоли у некоторых пациентов, и при этом комбинации ингибиторов PD-1 и CTLA4 могут усиливать противоопухолевое действие.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в виде анти-PD-1 антител показали обнадеживающие результаты у пациентов с раком ободочной и прямой кишки с микросателлитной нестабильностью или недостаточностью репарации неспаренных оснований MSI/dMMR (The New England Journal of Medicine, 2015, 372(26), 2509-2520), но MSI/dMMR представляет только 5% пациентов при терапии метастатических форм (Journal of the National Cancer Institute, 2013, 105(15), 1151-1156). Действие ингибитора контрольных точек иммунного ответа у пациентов с MSI/dMMR можно объяснить более высокой мутационной нагрузкой в опухолях с MSI/dMMR, что создает много опухолеспецифичных неоантигенов. Напротив, большинство пациентов, страдающих раком ободочной и прямой кишки с MSS/pMMR, не отвечают на монотерапию с применением анти-PD-1 антитела (The New England Journal of Medicine, 2015, 372(26), 2509-2520), и поэтому крайне важно изучать комбинации, которые включают иммунотерапевтические лекарственные средства и химиотерапевтические средства, которые способны стимулировать иммунитет к опухоли.

Настоящее изобретение предлагает новую комбинацию, основанную прежде всего на механизме повышения опухолевой иммуногенности, применяя ad hoc лечение, такую как лекарственное средство FTD-TPI и платиновый комплекс, с тем, чтобы в результате усилить реакцию опухоли на модулятор контрольных точек иммунного ответа. Такое новое комбинированное лечение может предусматривать включение лечения злокачественных опухолей с MSS/dMMR.

В частности, заявитель показал, что in vivo комбинация лекарственного средства FTD-TPI с противоопухолевым платиновым комплексом и модулятором контрольных точек иммунного ответа у мышей-носителей карциномы ободочной и прямой кишки СТ26 с MSS/dMMR показала, со статистической значимостью, более высокую выживаемость по сравнению с лекарственным средством FTD-TPI в сочетании с модулятором контрольных точек иммунного ответа или двухкомпонентной химиотерапией с применением лекарственного средства FTD-TPI и противоопухолевого платинового комплекса.

В соответствии с первым аспектом изобретения, обеспечена комбинация, содержащая:

- лекарственное средство FTD-TPI,

- противоопухолевый платиновый комплекс,

- и модулятор контрольных точек иммунного ответа,

для одновременного или последовательного терапевтического применения.

В настоящей заявке под одновременным терапевтическим применением в значении настоящего изобретения понимается применение трех компонентов комбинации в одно и то же время или по сути в одно и то же время, т.е. в течение 24 часов, при этом способ применения является одинаковым или различным.

Под последовательным терапевтическим применением, в значении настоящего изобретения в настоящее заявке понимается применение по меньшей мере двух компонентов комбинации в разное время, при этом способ применения является одинаковым или различным. Применение в разное время предпочтительно будет составлять применение по истечении от 24 часов до 14 дней, и более предпочтительно по истечении от 7 до 14 дней, по меньшей мере для одного из компонентов комбинации.

В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает комбинацию, которая описана в этой заявке, предназначенную для применения при лечении рака.

В частности, комбинация в соответствии с изобретением будет пригодной для лечения рака пищевода, желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря/желчного протока, желудка, печени, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки, яичников, матки, головы и шеи, щитовидной железы, легкого, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря, яичка и простаты, саркомы, рака кожи, злокачественной лимфомы, острого лейкоза, и опухолей головного мозга.

Преимущественно, комбинация в соответствии с изобретением будет пригодной для лечения рака ободочной и прямой кишки, и более предпочтительно для лечения метастатического рака ободочной и прямой кишки.

В качестве альтернативы, комбинация в соответствии с изобретением будет пригодной для лечения рака желудочно-кишечного тракта.

В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает лекарственное средство, содержащее, отдельно или вместе:

- лекарственное средство FTD-TPI,

- противоопухолевый платиновый комплекс,

- и модулятор контрольных точек иммунного ответа,

предназначенное для одновременного или последовательного применения, и при этом каждый компонент обеспечивают в эффективных количествах для лечения рака.

"Комбинация" относится либо к комбинированному препарату с фиксированными дозировками в одной стандартной лекарственной форме (например, капсула, таблетка, или саше), комбинированному препарату с нефиксированными дозировками, либо к набору из частей для комбинированного применения, причем компоненты могут применяться независимо в одно и то же время или отдельно в пределах интервалов времени, особенно, когда указанные интервалы времени позволяют указанным компонентам комбинации показывать совместное действие.

Термин "комбинированный препарат с фиксированными дозировками" означает, что активные ингредиенты вводят пациенту одновременно в виде одного компонента или дозы.

Термин "комбинированный препарат с нефиксированными дозировками" означает, что активные ингредиенты вводят пациенту в виде отдельных компонентов либо одновременно, либо последовательно, без каких-либо определенных ограничений во времени, причем, такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме пациента.

"Рак" означает класс заболеваний, где группа клеток демонстрирует неконтролируемый рост. Типы рака включают гематологическую злокачественную опухоль (лимфома и лейкоз) и опухоли, включающие карциному, саркому, или бластому. В частности, "рак" относится к раку пищевода, желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря/желчного протока, желудка, печени, желчно-пузырного протока, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки, яичников, головы и шеи, легкого, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря, яичка и простаты, саркоме костей, раку кожи, злокачественной лимфоме, острому лейкозу, и опухолям головного мозга, хроническому лейкозу, медуллобластоме, ретинобластоме, нейробластоме, опухоли Вильма, болезни Ходжкина, множественной миеломе, плазмоцитоме, тимоме, базальноклеточному раку, плоскоклеточному раку, опухоли Юинга, раку щитовидной железы, раку яичников, раку слюнных желез, тератоме, злокачественной меланоме, глиоме, почечно-клеточному раку, остеосаркоме. Рак ободочной и прямой кишки, и предпочтительно метастатический рак ободочной и прямой кишки, а также рак желудочно-кишечного тракта являются, в частности, предпочтительными.

"Курс лечения" означает период времени, в течение которого получают лечение в соответствии с установленной схемой применения, после которого посредством оценки реакции опухоли оценивают эффективность лечения.

Лекарственное средство FTD-TPI в соответствии с изобретением относится к комбинации, содержащей FTD и TPI в молярном соотношении, которое составляет 1:0,5. Схема приема обычно является следующей: комбинированное лекарственное средство применяют перорально, при этом обычная доза составляет 20-80 мг/м2/день в пересчете на FTD в виде двух разделенных частей в день на протяжении пяти последовательных дней, и затем берут 2-дневный период перерыва. Указанный курс повторяют дважды, и затем берут 14-дневный период перерыва.

В качестве альтернативы, схема приема лекарственного средства FTD-TPI является следующей: лекарственное средство FTD-TPI применяют в дозе, которая представляет собой 20 - 80 мг/м2/день в пересчете на FTD, в виде двух разделенных частей в день на протяжении пяти последовательных дней, и затем берут 9-дневный период перерыва, в результате чего получают 14-дневный курс лечения.

Определение "противоопухолевый платиновый комплекс" в настоящем изобретении является частью общеизвестных технических знаний, и при этом противоопухолевым платиновым комплексом может быть любое соединение, которое содержит платиновый комплекс в качестве основного металла и имеет противоопухолевое действие. В частности, примерами противоопухолевого платинового комплекса являются цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. В частности, предпочтительным из них является оксалиплатин. Противоопухолевый платиновый комплекс в соответствии с настоящим изобретением включает препараты системы доставки лекарственного вещества (СДЛС), содержащие противоопухолевый платиновый комплекс в качестве активного ингредиента (например, мицеллярный цисплатин и липосомальный оксалиплатин).

В частности, оксалиплатин (химическое наименование: [(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин](этандиоато-O,O')платина(II)) является известным соединением, которое присутствует на рынке как Eloxatin®.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического рака ободочной и прямой кишки составляет 60-90 мг/м2, и более предпочтительно 65-85 мг/м2 внутривенно, которую повторяют каждые 2 недели до прогрессирования болезни или неприемлемого токсического воздействия.

Модулятор контрольных точек иммунного ответа в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой антагонист сигнального пути PD-1, антагонист сигнального пути ICOS, антагонист сигнального пути CTL-4, антагонист сигнального пути CD28 или их комбинацию. Более предпочтительно, иммуномодулятор в соответствии с изобретением представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, или их комбинацию. Предпочтительные иммуномодуляторы в соответствии с изобретением представляют собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб. Наиболее предпочтительные иммуномодуляторы в соответствии с изобретением представляют собой ниволумаб и пембролизумаб, и еще более предпочтительно ниволумаб. Рекомендуемая доза ниволумаба (Opdivo®) составляет 3 мг/кг, которую вводят внутривенно на протяжении 60 минут каждые 2 недели. Пембролизумаб (Keytruda®) обычно вводят в виде внутривенной инфузии в дозе 2 мг/кг на протяжении 30 минут каждые 3 недели.

Соединения комбинации могут применяться последовательно или одновременно. Под последовательным применением подразумевается, что по меньшей мере два компонента комбинации применяют в разное время. Последовательное предпочтительное применение при этом состоит в том, что по меньшей мере одно соединение комбинации будет применяться после двух других, предпочтительно по истечении времени от 24 часов до 14 дней, и более предпочтительно по истечении времени от 7 до 14 дней.

Под одновременным применением будет подразумеваться, что три компонента комбинации применяют на протяжении 24 часов.

В комбинации в соответствии с настоящим изобретением, каждый компонент будет применяться последовательно или одновременно, в дозе, которая предпочтительно составляет 50-100% от рекомендуемой дозы для каждого компонента, в случае его отдельного применения.

В частности, комбинация в соответствии с настоящим изобретением будет применяться одновременно.

Преимущественным альтернативным вариантом будет последовательное применение. В указанном случае, применение по меньшей мере одного из компонентов комбинации будет осуществляться после других, предпочтительно по истечении 24 часов - 14 дней, и более предпочтительно по истечении от 7 до 14 дней. Более предпочтительно, при последовательном применении, компонент, который применяется позже, будет представлять собой модулятор контрольных точек иммунного ответа.

Более предпочтительно, 14-дневный курс лечения предусматривается для лекарственного средства FTD-TPI и противоопухолевого платинового комплекса, а ингибитор контрольных точек иммунного ответа будет применяться в соответствии с рекомендациями в течение 2-3 недель, в зависимости от лечения. В случае ингибитора контрольных точек иммунного ответа, который должен применяться каждые 3 недели, рассматриваемый курс лечения будет составлять шесть недель лечения.

Преимущественно, 14-дневный курс лечения будет представлять собой одновременное применение, и будет включать:

- пероральное применение лекарственного средства FTD-TPI два раза в день с 1-го по 5-й день, за чем следует восстановительный период, составляющий 9 дней, с 6-го по 14-й день;

- применение с 1-го дня противоопухолевого платинового комплекса; и

- применение с 1-го дня ингибитора контрольных точек иммунного ответа.

Более преимущественно, 14-дневный курс лечения будет представлять собой одновременное применение, и будет включать:

- пероральные применения лекарственного средства FTD-TPI два раза в день в дозе, которая представляет собой 25, 30 или 35 мг/м2/дозу в пересчете на FTD в течение 1 часа после завершения утренних и вечерних приемов пищи, с 1-го дня по 5-й день, за чем следует восстановительный период, составляющий 9 дней, с 6-го по 14-й день;

- введение внутривенно с 1-го дня рекомендуемой дозы противоопухолевого платинового комплекса, при этом начало инфузии является одновременным с утренним применением лекарственного средства FTD-TPI с 1-го дня; и

- введение внутривенно рекомендуемой дозы модулятора контрольных точек иммунного ответа, при этом начало инфузии является одновременным с утренним применением лекарственного средства FTD-TPI с 1-го дня.

Еще более предпочтительно, 14-дневный курс лечения будет представлять собой одновременное применение, и будет включать:

- пероральные применения лекарственного средства FTD-TPI два раза в день в дозе, которая представляет собой 25, 30 или 35 мг/м2/дозу в пересчете на FTD в течение 1 часа после завершения утренних и вечерних приемов пищи, с 1-го дня по 5-й день, за чем следует восстановительный период, составляющий 9 дней, с 6-го по 14-й день;

- введение внутривенно с 1-го дня оксалиплатина в виде 2-часовой инфузии в дозе 85 или 65 мг/м2, при этом начало инфузии является одновременным с утренним применением лекарственного средства FTD-TPI с 1-го дня; и

- введение внутривенно ниволумаба в дозе, которая составляет 3 мг/кг, при этом начало инфузии является одновременным с утренним применением лекарственного средства FTD-TPI с 1-го дня.

Во время 14-дневного одновременного лечения, описанного выше, в качестве альтернативного варианта, один из компонентов комбинации может применяться после двух других, что в результате приводит к последовательному применению. В частности, иммуномодулятор контрольных точек иммунного ответа может применяться после применения как платинового комплекса, так и лекарственного средства FTD-TPI. Предпочтительно лечение с применением иммуномодулятора контрольных точек иммунного ответа может начинаться по истечении 24 часов - 14 дней, и более предпочтительно позже на 7-14 дня, чем два других компонента.

14-дневное лечение будет повторяться до тех пор, пока комбинированное лечение будет полезным для пациентов. Лечение одним из компонентов комбинации может быть остановлено прежде двух других, в случае связанного с ним токсического воздействия.

В частности, среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты те, которые подходят для применения пероральным, парентеральным, внутримышечным и внутривенным, под- или чрескожным, назальным, ректальным, околоязычным, офтальмологическим или респираторным путем, и в частности, таблетки, драже, сублингвальные таблетки, желатиновые капсулы, глоссеты, капсулы, таблетки для рассасывания, инъекционные формы, аэрозоли, глазные или назальные капли, суппозитории, кремы, мази, гели для накожного применения, и т.д.

В дополнение к активным веществам, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением содержат одно или более вспомогательных веществ или носителей, выбранных из разбавителей, скользящих веществ, связывающих веществ, разрыхлителей, стабилизирующих веществ, консервантов, абсорбентов, красящих веществ, подсластителей, ароматизирующих веществ, и т.д.

Примеры, которые могут быть упомянуты, без каких-либо ограничений, включают:

- в отношении разбавителей: лактозу, декстрозу, сахарозу, маннитол, сорбитол, целлюлозу, глицерин;

- в отношении скользящих веществ: кремния диоксид, тальк, стеариновую кислоту и ее соли магния и кальция, полиэтиленгликоль;

- в отношении связывающих веществ: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон;

- в отношении разрыхлителей: агар, альгиновую кислоту и ее натриевую соль, шипучие смеси.

Соответствующие фармацевтические композиции могут обеспечивать немедленное или отсроченное высвобождение активных ингредиентов. Более того, соединения комбинации могут применяться в виде трех отдельных фармацевтических композиций, при этом каждая из них содержит один из активных ингредиентов, или в качестве альтернативы, в виде одной фармацевтической композиции, в которой смешаны активные ингредиенты.

Доза, применяемая в отношении лекарственного средства FTD-TPI, варьируется в зависимости от поверхности тела пациента, способа применения, природы злокачественного новообразования и от какого-либо связанного лечения, а также от наблюдаемого токсического воздействия. Она будет варьироваться в пределах от 20 до 80 мг/м2/день в пересчете на FTD, разделенная на две - четыре части в день.

Доза противоопухолевого платинового комплекса будет равняться дозе, которую применяют, когда его применяют самостоятельно, или меньше. В качестве примера, в случае оксалиплатина, применяемую дозу определяют в соответствии с AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени), и при этом она варьируется в пределах от 30 до 100 мг/м2.

Доза иммуномодулятора будет равняться дозе, которую применяют, когда его применяют самостоятельно, или меньше, как пример, в случае ниволумаба, применяемая доза составляет от 1 до 20 мг/кг.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Lonsurf®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 15 мг трифлуридина и 6,14 мг типирацила (в виде гидрохлорида) или 20 мг трифлуридина и 8,19 мг типирацила (в виде гидрохлорида) в качестве действующих веществ.

Другими ингредиентами являются:

Сердцевина таблетки: моногидрат лактозы, прежелатинизированный кукурузный крахмал, стеариновая кислота

Пленочная оболочка:

Lonsurf 15 мг/ 6,14 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой: гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е171), магния стеарат

Lonsurf 20 мг/ 8,19 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой: Гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), магния стеарат

Типографская краска: шеллак, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), алюминиевый лак индигокармина (Е132), карнаубский воск, тальк

Eloxatin®

5 мг/мл концентрата оксалиплатина для раствора для инфузии

Вода для инъекций

Opdivo®

10 мг/мл концентрата ниволумаба для раствора для инфузии

Дигидрат цитрата натрия

Натрий хлорид

Маннитол (Е421)

Триамин пентауксусной кислоты (диэтилентриамин-пентауксусная кислота)

Полисорбат 80

Натрий гидроксид (для регулирования значения рН)

Соляная кислота (для регулирования значения рН)

Вода для инъекций

Keytruda®

50 мг пембролизумаба (лиофилизированный порошок) для раствора для инфузии

L-гистидин

L-гистидин гидрохлорид, моногидрат

Сахароза

Полисорбат-80

После разведения, 1 мл раствора содержит 25 мг пембролизумаба

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Краткое описание Фигур

Фигуры 1а, 1б и 1в: Анализ воздействия лекарственного средства FTD-TPI и воздействия оксалиплатина на индукцию иммуногенной гибели клеток; воздействие кальретикулина (CRT) и высвобождение АТФ (Фигура 1а), высвобождение белка box 1 группы с высокой подвижностью (HMGB1) (Фигура 1б) и фосфорилирование фактора инициации эукариот 2 (EIF2-α) (Фигура 1в).

Фигура 2: Анализ воздействия лекарственного средства FTD-TPI и воздействия оксалиплатина на индукцию иммуногенной гибели клеток у мышей с ксенотрансплантатом. а) Цитоплазматический HMGB1; б) опухолевое соотношение pEIF2α/ EIF2α.

Фигура 3: Анализ воздействия лекарственного средства FTD-TPI и воздействия оксалиплатина на инфильтрацию в опухоль CD8 Т-клеток in vivo.

Фигура 4: Схема применения лекарственного средства FTD-TPI, оксалиплатина и антимышиного антитела к PD-1.

Фигура 5: Масса тела и рост опухоли у мышей-носителей мышиной карциномы ободочной и прямой кишки СТ26 с MSS/pMMR в результате воздействия комбинации лекарственного средства FTD-TPI, оксалиплатина и антимышиного антитела к PD-1.

Фигура 6: Выживаемость мышей-носителей мышиной карциномы ободочной и прямой кишки СТ26 с MSS/pMMR в результате воздействия комбинации лекарственного средства FTD-TPI, оксалиплатина и антимышиного антитела к PD-1.

А) Воздействие лекарственного средства FTD-TPI и оксалиплатина на индукцию иммуногенной гибели клеток в опухолевых клетках in vitro

Цель исследования состояла в том, чтобы оценить потенциал лекарственного средства FTD-TPI (TAS-102) отдельно или в комбинации с оксалиплатином индуцировать иммуногенную гибель клеток в клетках мышиного рака ободочной и прямой кишки СТ26 с MSS/pMMR in vitro. Сначала проводили анализ клеточной реакции после воздействия TAS-102 в дозе, которая составляет 500, 50, 5, 0,5 или 0,05 мкМ, в пересчете на FTD, с или без оксалиплатина в дозе, которая составляет 500, 50, 5, 0,5 или 0,05 мкМ, на различные моменты времени (24 ч и 48 ч). Соотношение комбинации лекарственного средства FTD-TPI и оксалиплатина составляло 1:1. Реакцию на воздействие лекарственного средства анализировали посредством окрашивания прилипших клеток в 96-луночных планшетах (кристаллический фиолетовый).

Было выбрано три дозы для исследования индукции гибели клеток в 24-луночных планшетах на момент времени "48 ч" как посредством окрашивания кристаллическим фиолетовым, так и посредством проточной цитометрии (окрашивание аннексином-V/7AAD (7-амино-актиномицин D)).

После этого анализировали следующие соответствующие маркеры иммуногенной гибели клеток (ICD):

- воздействие кальретикулина (CRT) на цитоплазматическую мембрану, которое анализировали посредством проточной цитометрии (48 ч)

- секреция белка box 1 группы с высокой подвижностью (HMGB1), которую анализировали посредством ELISA (Chondrex)

- секреция АТФ, которую анализировали посредством флуориметрии (Promega)

Анализ маркеров ICD осуществляли с двумя разными концентрациями лекарственного средства FTD-TPI в комбинации с или без оксалиплатина. В качестве положительное контроля применяли митоксантрон.

Экспрессию и фосфорилирование фактора инициации эукариот 2 (EIF2-α) исследовали для подтверждения результатов с помощью дополнительного маркера индукции ICD. Указанное подтверждение имеет значение для достоверности индукции ICD на модели клеток СТ26, которую применяют для исследования in vivo.

Обработка лекарственным средством FTD-TPI в комбинации с оксалиплатином клеточных линий рака ободочной и прямой кишки мыши СТ26 с MSS/pMMR приводила к проявлению молекулярных структур, связанных с повреждением, таких как воздействие кальретикулина на поверхность клеток, воздействие и фосфорилирование EIF2α, высвобождение белка box 1 группы с высокой подвижностью (HMGB1) и высвобождение АТФ, которые характеризуют гибель иммунных клеток, на более высоком уровне, чем контрольное вещество (митоксантрон), или отдельно оксалиплатин или отдельно лекарственное средство FTD-TPI (смотри Фигуры 1а, 1б, 1в).

Б) Воздействие лекарственного средства FTD-TPI и оксалиплатина на индукцию иммуногенной гибели клеток в опухоли in vivo

Цель исследования состояла в том, чтобы оценить потенциал лекарственного средства FTD-TPI (TAS-102) отдельно или в комбинации с оксалиплатином индуцировать иммуногенную гибель клеток (ICD) in vivo у мышей с ксенотрансплантатом рака ободочной и прямой кишки клеточной линии СТ26 с MSS/pMMR. Опухолевые клетки линии СТ26 вводили посредством инъекции в правый бок мышей Balb/с (1,106 клеток). Через десять дней после имплантации опухоли, мышей отбирали случайным образом и вводили FTD/TPI (перорально, 150 мг/кг/д) и/или оксалиплатин (внутрибрюшинно, 6 мг/кг/н) на протяжении 3 дней. Внутриопухолевую инъекцию доксорубицина (3 мг/кг/н) применяли в качестве положительного контроля. Цитоплазматический HMGB1 в опухолях, маркер ICD, оценивали посредством иммунохимического анализа, и соотношение pEIF2α/EIF2α устанавливали посредством вестерн-блоттинга через 13 дней после имплантации опухоли. Комбинация лекарственного средства FTD-TPI с оксалиплатином индуцировала in vivo синергическую иммуногенную гибель клеток, что подтверждалось посредством цитоплазматического высвобождения HMGB1 и фосфорилирования pEIF2α в ксенотрансплантате опухоли (смотри Фигуру 2, р<0,01 по сравнению с любым другим лекарственным средством отдельно для HMGB1; р<0,01 по сравнению с оксалиплатином для pEIF2α; р<0,001 по сравнению с FTD-TPI для pEIF2α).

В) Воздействие лекарственного средства FTD-TPI и оксалиплатина на инфильтрацию CD8 Т-клеток и функциональность CD8 Т-клеток в опухоли in vivo

Цель исследования состояла в том, чтобы оценить потенциал лекарственного средства FTD-TPI (TAS-102) отдельно или в комбинации с оксалиплатином вызывать in vivo инфильтрацию CD8 Т-клеток у мышей с ксенотрансплантатом рака ободочной и прямой кишки клеточной линии СТ26 с MSS/pMMR и оценить функциональность CD8 Т-клеток, которую оценивали посредством экспрессии TNFα и INFγ. Опухолевые клетки линии СТ26 вводили посредством инъекции в правый бок мышей Balb/с (1,106 клеток). Через десять дней после имплантации опухоли, мышей отбирали случайным образом и вводили FTD/TPI (перорально, 150 мг/кг/д) и/или оксалиплатин (внутрибрюшинно, 6 мг/кг/н) на протяжении 4 дней. Анализ инфильтрата CD8 Т-клеток опухоли осуществляли посредством проточной цитометрии через 18 дней после имплантации опухоли. Комбинация лекарственного средства FTD-TPI с оксалиплатином вызывала in vivo существенную инфильтрацию опухоли CD8 Т-клетками, по сравнению с мышами контрольной группы (р<0,05). Инфильтрация CD8 Т-клеток в результате лечения FTD-TPI и оксалиплатином связана с повышенной экспрессией INFγ (смотри Фигуру 3).

В общем, результаты показывают, что лечение FTD-TPI и оксалиплатином способны индуцировать ICD, что способствует инфильтрации и активации CD8 Т-клеток, демонстрируя адаптационный иммунный ответ против опухолевых клеток. Основополагающим принципом иммунологии опухолей является то, что раковые клетки могут быть уничтожены цитотоксическими CD8 Т-клетками (Schreiber et al. 2011, Science 331(6024), 1565-1570; Gajewski et al. 2013, Nat. Immunol. 14(10), 1014-1022; Schumacher and Schreiber, 2015, Science 348(6230), 69-74). Эти клетки могут подвергаться различным супрессивным механизмам, включая экспрессию ингибирующих рецепторов контрольных точек иммунного ответа. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа предотвращают указанный иммуносупрессивный сигнал и позволяют опухолеспецифичным Т-клеткам оставаться активированными и убивать опухолевые клетки. Опухоли, у которых отсутствует представление антигена или в которых нет Т-клеток, значительно менее вероятно будут отвечать на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Опосредуя противораковый иммунитет, FTD-TPI в сочетании с оксалиплатином обладает потенциалом увеличивать количество пациентов, которые могут извлечь пользу от ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Г) Противоопухолевая эффективность лекарственного средства FTD-TPI в комбинации с оксалиплатином и антимышиным моноклональным антителом к PD-1, используя мышей-носителей мышиной карциномы ободочной и прямой кишки (CRC)

Указанное исследование предназначено для оценки противоопухолевой эффективности лекарственного средства FTD-TPI в комбинации с оксалиплатином и антимышиным моноклональным антителом к PD-1 (клон RMP1-14), используя мышей-носителей мышиной карциномы ободочной и прямой кишки (CRC), с параметрами выживаемости в качестве конечных критериев оценки. Исследовали порядок введения антимышиного антитела к PD-1, для того чтобы оценить, влияет ли порядок введения на эффективность. Порядок введений, которые исследовали в испытании in vivo, представляет собой последовательное или одновременное введение и определено на мышиной модели, как описано ниже и на Фигуре 4.

Одновременная схема:

- Применение TAS-102 с 1-го дня по 5-й день каждую неделю на протяжении 4 недель;

- Применение оксалиплатина на 2-й (через 24 часа после применения Tas-102 с 1-го дня), 9-й, 16-й и 25-й день;

- Применение антимышиного антитела к PD-1 на 1-й, 3-й и 5-й дни каждую неделю.

Последовательная схема:

- Применение TAS-102 с 1-го дня по 5-й день каждую неделю на протяжении 4 недель;

- Применение оксалиплатина на 2-й (через 24 часа после применения Tas-102 с 1-го дня), 9-й, 16-й и 25-й день;

- Применение антимышиного антитела к PD-1 на 8-й, 10-й и 12-й дни, затем каждую неделю.

Сто пятидесяти (150) иммуннокомпетентным мышам BALB/c посредством инъекции вводили один миллион СТ-26 клеток, повторно суспендированных в 100 мкл RPMI (среда Онкологического института Розуэлла Парка) без ФБС (фетальная бычья сыворотка). Как только опухоли достигали заданного объема (50-70 мм3), сто (100) из сто пятидесяти (150) мышей отбирали случайным образом, используя программное обеспечение Servier, в 5 групп (N=20/группу), и применяли лечение на протяжении 4 недель, как показано на Фигуре 4.

Размер опухоли и массу мышей мониторили три раза в неделю. Выживаемость оценивали, когда объемы опухолей составляли выше 2500 мм3. In vivo, TAS-102 + оксалиплатин, TAS-102 + антитело к PD-1, или TAS-102 + оксалиплатин + антитело к PD-1, продемонстрировали умеренное терапевтическое действие на рост опухоли, как показано на Фигуре 5.

Примечательно, однако, что комбинация лекарственного средства FTD-TPI с оксалиплатином и антимышиным моноклональным антителом к PD-1 при последовательном или одновременном применении на протяжении 4 недель, используя мышей-носителей мышиной карциномы ободочной и прямой кишки (CRC) клеточной линии СТ26 с MSS/pMMR, показала более высокую статистически значимую выживаемость, по сравнению с лекарственным средством FTD-TPI в сочетании с антимышиным антителом к PD-1 (р<0,05 и р<0,001 соответственно) или двухкомпонентной химиотерапией, состоящей из лекарственного средства FTD-TPI и оксалиплатина (р<0,02 и р<0,0001 соответственно). Смотри Фигуру 6.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Была запланирована I стадия клинических испытаний в отношении исследования с увеличением дозы TAS-102 в комбинации с оксалиплатином и ниволумабом в метастатическом раке ободочной и прямой кишки (mCRC).

Комбинация из трех компонентов подлежит оценке в когорте по меньшей мере 35 подходящих для оценки пациентов, которые получали TAS-102, оксалиплатин и ниволумаб следующим образом, в соответствии с курсом лечения, состоящим из 14 последовательных дней:

- TAS-102 подлежит применению перорально два раза в день в разных дозах (25 мг/м2/дозу, 30 мг/м2/дозу и 35 мг/м2/дозу, в зависимости от исследуемого уровня дозы и переносимости) в течение 1 часа после завершения утренних и вечерних приемов пищи, с 1-го по 5-й день. За этим будет следовать восстановительный период, составляющий 9 дней, начиная с 6-го по 14-й день.

- Оксалиплатин подлежит введению внутривенно в виде 2-часовой инфузии в разных дозах (85 мг/м2 или 65 мг/м2, в зависимости от исследуемого уровня дозы и переносимости) с 1-го дня каждого курса лечения. Начало инфузии будет сопровождаться утренним применением TAS-102 с 1-го дня.

- Ниволумаб подлежит введению внутривенно в дозе, которая составляет 3 мг/кг, с 1-го дня или после последовательного применения на каждый курс лечения.

Пациенты подлежат лечению до прогрессирования болезни, неприемлемого токсического воздействия, решения исследователя или отказа пациента.

Исследование будет считаться завершенным, когда все пациенты прекратили лечение или через 12 месяцев после включения последнего пациент, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Оценка опухолей подлежит осуществлению на протяжении всего периода исследования и будет анализироваться посредством использования пересмотренных критериев оценки результатов лечения опухолей (RECIST) (версия 1.1, 2009). Дата прогрессирования болезни и/или дата смерти подлежат регистрации, и дата смерти будет регистрироваться как исключение пациента из исследования по причине иной, чем прогрессирование болезни.

Оценку опухолей осуществляют посредством компьютерной томограммы (КТ):

- в начале исследования за 28 дней до первого приема исследуемых лекарственных средств,

- каждые 4 курса, между 6-м и 14-м днями,

- на момент визита досрочного прекращения участия в исследовании по усмотрению исследователя.

Похожие патенты RU2778887C2

название год авторы номер документа
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ АГЕНТ И СПОСОБ ПРЕДСКАЗАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ОБОДОЧНОЙ И ПРЯМОЙ КИШКИ С МУТАЦИЕЙ ГЕНА KRAS 2012
  • Ито Масанобу
  • Окабе Хироюки
RU2585528C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИММУНОМОДУЛЯТОР И УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА 2017
  • Сузуки Норихико
RU2747480C2
СОХРАНЕНИЕ ИММУННОГО ОТВЕТА ВО ВРЕМЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СХЕМ 2017
  • Соррентино, Джессика А.
  • Лэй, Энн Й.
  • Страм, Джэй С.
  • Робертс, Патрик, Джозеф
RU2779478C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ КОМПЛЕКС ПЛАТИНЫ, И УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА 2015
  • Окабе Хироюки
RU2678103C2
ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ 2006
  • Емура Томохиро
  • Мита Акира
RU2394581C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО И УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА 2014
  • Окабе Хироюки
RU2682161C2
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ДЛЯ ПАЦИЕНТА С КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ, У КОТОРОГО ПОВЫШЕНА ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКА TK1 2014
  • Сакамото, Казуки
  • Ито, Масанобу
RU2677656C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО И УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ 2018
  • Харума Томонори
RU2783759C2
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ АГЕНТ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ГИДРАТ ГИДРОХЛОРИДА ИРИНОТЕКАНА 2014
  • Окабе Хироюки
RU2657604C2
ИНГИБИТОР КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК И ЦЕЛЫЕ КЛЕТКИ МИКОБАКТЕРИЙ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ РАКА 2016
  • Экл Чарльз
  • Брунет Лора Роза
RU2733033C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 778 887 C2

Реферат патента 2022 года КОМБИНАЦИЯ ТРИФЛУРИДИНА/ТИПИРАЦИЛ ГИДРОХЛОРИДА, ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПЛАТИНОВОГО КОМПЛЕКСА И МОДУЛЯТОРА КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУННОГО ОТВЕТА

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к комбинации, предназначенной для применения в лечении рака ободочной и прямой кишки или рака желудочно-кишечного тракта, содержащей: лекарственное средство трифлуридин-типирацил гидрохлорид (FTD-TPI), противоопухолевый платиновый комплекс, который представляет собой оксалиплатин, и модулятор контрольных точек иммунного ответа, который представляет собой ниволумаб, также относится к лекарственному средству, предназначенному для применения в лечении рака ободочной и прямой кишки или рака желудочно-кишечного тракта, содержащему, отдельно или вместе: лекарственное средство FTD-TPI, противоопухолевый платиновый комплекс, который представляет собой оксалиплатин, и модулятор контрольных точек иммунного ответа, который представляет собой ниволумаб, предназначенное для одновременного или последовательного применения, где каждый компонент предоставляют в эффективных количествах для лечения рака. Группа изобретений обеспечивает разработку нового способа лечения рака желудочно-кишечного тракта. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил.

Формула изобретения RU 2 778 887 C2

1. Комбинация, предназначенная для применения в лечении рака ободочной и прямой кишки или рака желудочно-кишечного тракта, содержащая:

- лекарственное средство трифлуридин/типирацил гидрохлорид (FTD-TPI),

- противоопухолевый платиновый комплекс, который представляет собой оксалиплатин,

- и модулятор контрольных точек иммунного ответа, который представляет собой ниволумаб.

2. Комбинация по п. 1, предназначенная для одновременного или последовательного терапевтического применения.

3. Комбинация по п. 1 или 2, где каждый компонент подлежит применению последовательно или одновременно, в дозе, которая предпочтительно составляет 50-100% от рекомендуемой дозы для каждого компонента в случае отдельного применения.

4. Комбинация по пп. 1-3, где применение трех компонентов является одновременным.

5. Комбинация по пп. 1-3, где применение трех компонентов является последовательным.

6. Комбинация по п. 5, где лечение иммуномодулятором контрольных точек иммунного ответа начинается позже, чем двумя другими компонентами.

7. Комбинация по пп. 1-6, отличающаяся тем, что ее применяют во время курса лечения, составляющего 14 дней.

8. Комбинация по пп. 1-7, отличающаяся тем, что лекарственное средство FTD-TPI применяют перорально в дозе, которая представляет собой 20-80 мг/м2/день в пересчете на FTD в виде двух разделенных частей в день на протяжении пяти последовательных дней, и затем берут 9-дневный период перерыва.

9. Комбинация по пп. 1-8, отличающаяся тем, что оксалиплатин, вводится внутривенно в дозе, составляющей 60-90 мг/м2, повторяемой каждые 2 недели.

10. Комбинация по пп. 1-9, отличающаяся тем, что ниволумаб, вводится внутривенно в дозе, составляющей 3 мг/кг, которую вводят каждые 2 недели.

11. Комбинация по пп. 1-10, отличающаяся тем, что ее применяют во время курса лечения, составляющего 14 дней, который включает:

- пероральное применение лекарственного средства FTD-TPI два раза в день в дозе, которая представляет собой 25, 30 или 35 мг/м2/дозу в пересчете на FTD с 1-го дня по 5-й день, за чем следует восстановительный период, составляющий 9 дней с 6-го по 14-й день;

- применение с 1-го дня оксалиплатина в дозе 85 или 65 мг/м2; и

- применение ниволумаба в дозе 3 мг/кг с 1-го дня или по истечении 24 часов - 14 дней.

12. Комбинация по пп. 1-11, отличающаяся тем, что ее применяют во время курса лечения, составляющего 14 дней, который включает:

- пероральные применения лекарственного средства FTD-TPI два раза в день в дозе, которая представляет собой 25, 30 или 35 мг/м2/дозу в пересчете на FTD через 1 час после завершения утренних и вечерних приемов пищи, с 1-го дня по 5-й день, за чем следует восстановительный период, составляющий 9 дней с 6-го по 14-й день;

- введение внутривенно с 1-го дня оксалиплатина в виде 2-часовой инфузии в дозе 85 или 65 мг/м2, при этом начало инфузии является одновременным с утренним применением FTD-TPI с 1-го дня; и

- введение внутривенно ниволумаба в дозе 3 мг/кг, при этом начало инфузии является одновременным с утренним применением FTD-TPI с 1-го дня или последовательным по истечении 24 часов - 14 дней.

13. Комбинация по п. 11 или 12, отличающаяся тем, что ниволумаб применяют с 1-го дня.

14. Комбинация по п. 11 или 12, отличающаяся тем, что ниволумаб применяют по истечении 24 часов - 14 дней после 1-го дня.

15. Комбинация по пп. 1-14, отличающаяся тем, что 14-дневный курс лечения повторяют так долго, пока лечение комбинацией будет полезным для пациентов.

16. Комбинация по пп. 1-15, где рак представляет собой метастатический рак ободочной и прямой кишки.

17. Комбинация по пп. 1-16, дополнительно содержащая одно или более вспомогательных веществ.

18. Лекарственное средство, предназначенное для применения в лечении рака ободочной и прямой кишки или рака желудочно-кишечного тракта, содержащее, отдельно или вместе:

- лекарственное средство FTD-TPI,

- противоопухолевый платиновый комплекс, который представляет собой оксалиплатин,

- и модулятор контрольных точек иммунного ответа, который представляет собой ниволумаб,

предназначенное для одновременного или последовательного применения, где каждый компонент предоставляют в эффективных количествах для лечения рака.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2778887C2

WO 2015152407 A1, 08.10.2015
Raghav Sundar et al., Nivolumab in NSCLC: latest evidence and clinical potential / Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2015, pp.1-12
Heinz-Josef Lenz et al., TAS-102, a novel antitumor agent: a review of the mechanism of action/ Cancer Treatment Reviews, 2015
Celeste B
Burness et al., Trifluridine/Tipiracil:

RU 2 778 887 C2

Авторы

Абастадо Жан-Пьер

Амеллал Надия

Брюно Ален

Бёрбридж Микаэль Франк

Каттан Валерия

Леже Катрин

Даты

2022-08-29Публикация

2018-03-16Подача