СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1R,2S)-1-(6-БРОМ-2-МЕТОКСИХИНОЛИН-3-ИЛ)-4-ДИМЕТИЛАМИНО-2-(1-НАФТИЛ)-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ОЛА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ Российский патент 2022 года по МПК C07D215/227 A61K31/47 A61P31/06 

[Область техники]

Настоящее изобретение относится к способу получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей, которые можно производить массово экономичным способом получения и с высоким выходом.

Способ получения согласно настоящему изобретению включает способ выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола экономичным способом получения и с высоким выходом.

[Уровень техники]

(1R,2S)-1-(6-Бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол известен как название соединения, названного бедаквилином, и имеет структуру приведенной ниже формулы А.

<Формула А>

Бедаквилин представляет собой лекарственное средство против туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, которое имеет механизм специфического ингибирования АТФ-синтазы, которая необходима для получения энергии туберкулезной палочкой (микобактериями), и впервые раскрыт в Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436.

В Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436 раскрывается способ получения 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола путем взаимодействия 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолина с 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-оном.

1-(6-Бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола имеет два хиральных центра и, таким образом, включает четыре стереоизомера: (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол; (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол; (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол.

Каждый из четырех стереоизомеров имеет один энантиомер и два диастереомера.

Из четырех стереоизомеров, полученных взаимодействием 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолина с 3-(диметиламино)-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-оном, материалом, используемым в качестве лекарственного средства против туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью, является бедаквилин, который представляет собой (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, и таким образом необходимо выполнить процесс эффективного удаления остальных трех стереоизомеров из реакционной смеси.

В Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436 раскрывается способ получения диастереомера А и диастереомера В с помощью колоночной хроматографии и кристаллизации, и также способ отделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола от диастереомера А с использованием хиральной колоночной хроматографии. Однако способ очистки с использованием колоночной хроматографии является дорогостоящим и поэтому не подходит для массового производства.

В химическом журнале (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7905) раскрывается способ стереоселективного синтеза (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола путем использования металлического катализатора, такого как комплекс иттрия. Однако этот способ включает длительный синтез в 12 стадий с очень низким выходом - 5% и небольшой масштаб в единицах мг, что затрудняет его применение в массовом производстве.

В Международной публикации непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2006-125769 раскрывается способ оптического выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров путем использования хирального 4-оксида 4-гидроксидинафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина или его производного в качестве агента разделения. Однако способ имеет такой недостаток, что процесс очень неудобный, и производство занимает много времени. Например, способу требуется способ внесения затравки в реакционную смесь для кристаллизации и необходимость подвергать продукт перекристаллизации для повышения чистоты.

Таким образом, существует необходимость в разработке эффективного способа для массового производства (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола в коммерческом масштабе.

[Ссылки на известный уровень техники]

{Патентные документы}

(Патентный документ 1) Международная публикация непрошедшей экспертизу заявки на патент № 2004-011436

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

Одной целью настоящего изобретения является способ получения бедаквилина, т.е., (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, и его фармацевтически приемлемых солей, который подходит для коммерческого массового производства благодаря экономичному и простому процессу получения вместе с высокой чистотой и высоким выходом.

Другой целью настоящего изобретения является способ выделения бедаквилина, т.е., (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, который подходит для коммерческого массового производства благодаря экономичному и простому процессу получения вместе с высокой чистотой и высоким выходом.

[Техническое решение]

Настоящее изобретение относится к способу выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола путем оптического выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола с использованием хирального октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в качестве агента разделения.

В способе выделения в одном воплощении используют хиральный октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин в качестве агента разделения и поэтому нет необходимости в отдельном способе внесения затравки. Таким образом, способ может обеспечить упрощенный процесс и снизить стоимость процесса и, таким образом, является экономичным и пригодным для массового производства.

В одном воплощении смесь стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может включать (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол и (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол.

Далее в настоящем описании смесь (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола представляет собой диастереомер А, и смесь (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола представляет собой диастереомер В. Два соединения, содержащиеся в диастереомере А, имеют энантиомерное соотношение друг с другом, и два соединения, содержащиеся в диастереомере В, имеют энантиомерное соотношение друг с другом. Соединения, содержащиеся в диастереомере А, и соединения, содержащиеся в диастереомере В, имеют диастереомерное соотношение друг с другом.

Диастереомер А может представлять собой рацемическую смесь. Диастереомер В может представлять собой рацемическую смесь.

Согласно одному воплощению в смеси стереоизомеров массовая пропорция диастереомера А может составлять примерно 90 мас.% или больше относительно общей массы смеси стереоизомеров. Однако воплощение этим не ограничивается, но массовая пропорция может составлять примерно 70 мас.% или больше или примерно 80 мас.% или больше.

В одном воплощении хиральный октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин может быть представлен формулой 1, приведенной ниже.

[Формула 1]

В приведенной выше формуле 1 R₁ - R₄ могут представлять собой, каждый независимо, атом водорода, атом дейтерия, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1 или больше и 5 или меньше атомов углерода, незамещенную или замещенную арильной группой, или арильную группу, имеющую 6 или больше и 12 или меньше циклических атомов углерода, незамещенную или замещенную алкильной группой. Типичный представитель арильной группы как заместителя для алкильной группы может включать арильную группу, имеющую 6 или больше и 12 или меньше циклических атомов углерода, и типичный представитель алкильной группы как заместителя для арильной группы может включать алкильную группу, имеющую 1 или больше и 5 или меньше атомов углерода.

Типичный представитель алкильной группы, имеющей 1 или больше и 5 или меньше атомов углерода, может включать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, втор-пентильную группу или подобную группу.

Типичный представитель арильной группы, имеющей 6 или больше и 12 или меньше циклических атомов углерода, может включать фенильную группу, нафтильную группу, бифенильную группу или подобную группу.

Атом галогена может представлять собой F, Cl, Br или I.

Подстрочные индексы а и b могут представлять собой, каждый независимо, целое число 1 или больше и 2 или меньше, например, а и b могут равняться 1. Подстрочные индексы с и d могут представлять собой, каждый независимо, целое число 1 или больше и 8 или меньше. Например, с и d могут представлять собой, каждый независимо, целое число 1 или больше и 4 или меньше, 1 или больше и 2 или меньше, или 1.

Когда присутствуют несколько R₁, несколько R₁ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Даже когда присутствуют несколько R₂-R₄, к ним можно применить такое же описание, как для R₁. В одном воплощении агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин или (11bS)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин. Например, агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.

В одном воплощении способ разделения может включать стадию (а) получения смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агент разделения в твердом состоянии путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения в органический растворитель.

На стадии (а) органический растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей полярный протонный растворитель, полярный апротонный растворитель и смесь таких растворителей.

Органический растворитель может представлять собой растворитель, который показывает различную растворяющую способность в отношении стереоизомеров солей 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.

Конкретно, органический растворитель может представлять собой растворитель, который показывает относительно низкую растворяющую способность в отношении солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения, и показывает относительно высокую растворяющую способность в отношении каждой из солей (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения, солей (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения и солей (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.

Полярный протонный растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, втор-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт и смеси таких растворителей.

Полярный апротонный растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и смеси таких растворителей.

Например, органический растворитель может включать только полярный протонный растворитель. Например, органический растворитель может включать только метанол. Например, органический растворитель может включать смешанный растворитель. Смешанный растворитель может включать метанол как часть полярного протонного растворителя. Смешанный растворитель может включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона как полярных апротонных растворителей. Смешанный растворитель может включать метанол как часть полярного протонного растворителя и включать по меньшей мере один растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона как полярных апротонных растворителей. Например, смешанный растворитель может включать метанол как часть полярного протонного растворителя и включать диметилформамид как часть полярного апротонного растворителя.

В смешанном растворителе объемное соотношение между полярным протонным растворителем и полярным апротонным растворителем может изменяться в зависимости от типов растворителей, но могут составлять 10:0,5-10:2, 10:0,7-10:2, 10:0,9-10:2, 10:1-10:2, 10:0,5-10:1,5, 10:0,7-10:1,5, 10:0,9-10:1,5 или 10:1-10:1,5. Например, объемное соотношение между полярным протонным растворителем и полярным апротонным растворителем может составлять примерно 10:1.

Например, объемное соотношение между метанолом и диметилформамидом в смешанном растворителе, содержащем метанол и диметилформамид, может составлять 10:0,5-10:2, 10:0,7-10:2, 10:0,9-10:2, 10:1-10:2, 10:0,5-10:1,5, 10:0,7-10:1,5, 10:0,9-10:1,5 или 10:1-10:1,5.

В смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного протонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5:1-30:1, 8:1-25:1, 10:1-20:1 или 15:1-25:1. Например, в смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного протонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 10:1 или 20:1. В смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного апротонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 0,5:1-3:1, 0,8:1-2,5:1, 1:1-2:1 или 1,5:1-2,5:1. В смешанном растворителе соотношение между объемом (мл) полярного апротонного растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять, например, 1:1 или 2:1. Например, объем (мл) полярного протонного растворителя : объем (мл) полярного апротонного растворителя : масса (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5:0,5:1-30:3:1, 8:0,8:1-25:2,5:1, 10:1:1-20:2:1 или 15:1,5:1-25:2,5:1. Например, объем (мл) полярного протонного растворителя : объем (мл) полярного апротонного растворителя : масса (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 10:1:1 или 20:2:1.

Соотношение между объемом (мл) органического растворителя и массой (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5,5:1-33:1, 8,8:1-27,5:1, 11:1-22:1 или 16.5:1-27.5:1.

На стадии (а) соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения имеют меньшую растворимость в органическом растворителе и таким образом могут быть получены в твердом состоянии.

На стадии (а) каждая из солей (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения, солей (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения и солей (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения имеет относительно высокую растворимость в органическом растворителе и таким образом может раствориться в органическом растворителе.

Таким образом, согласно способу разделения одного воплощения соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения можно селективно выделить. В одном воплощении соль агента разделения может представлять собой соль (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина.

Например, стадия (а) может включать стадию получения смеси, содержащей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол в твердом состоянии и соли (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина, путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в смешанный растворитель из метанола и диметилформамида, имеющих объемное соотношение 10:0,5-10:2, 10:0,7-10:2, 10:0,9-10:2, 10:1-10:2, 10:0,5-10:1,5, 10:0,7-10:1,5, 10:0,9-10:1,5 или 10:1-10:1,5. В этом случае, объем (мл) метанола : объем (мл) диметилформамида : масса (г) смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять 5:0,5:1-30:3:1, 8:0,8:1-25:2,5:1, 10:1:1-20:2:1 или 15:1,5:1-25:2,5:1, например, 10:1:1 или 20:2:1.

Стадия (а) может включать стадию перемешивания смеси. Стадию перемешивания смеси можно выполнять при температуре примерно 60°С или выше и примерно 100°С или ниже (например, примеерно 80°С) в течение примерно 30 минут или дольше и примерно 3 часов или меньше (например, примерно 1 час).

В одном воплощении стадия (а) может также включать, после перемешивания смеси, стадию охлаждения смеси до 0°С или выше и 5°С или ниже и перемешивание смеси в течение примерно 30 минут или дольше и примерно 3 часов или меньше.

Стадия (а) может включать стадию фильтрации и промывки солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.

Одно воплощение способа разделения может также включать стадию очистки солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.

Стадия очистки может также включать стадию (аа) добавления отфильтрованных солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю. На стадии очистки органический растворитель может представлять собой вышеуказанные полярный протонный растворитель, полярный апротонный растворитель или смесь таких растворителей. На стадии (а) и стадии очистки органический растворитель может быть одинаковым.

Стадия очистки может включать стадию перемешивания. Стадию перемешивания можно выполнять при температуре примерно 60°С или выше и примерно 100°С или ниже (например, примерно 80°С) в течение примерно 15 минут или дольше и примерно 1 часа или меньше (например, примерно 30 мин). В одном воплощении стадия очистки может также включать, после перемешивания, стадию охлаждения смеси до 0°С или выше и 5°С или ниже и перемешивание смеси в течение примерно 30 минут или дольше и примерно 3 часов или меньше.

Стадия очистки может включать стадию фильтрации и промывки солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения. С помощью стадии очистки можно повысить чистоту солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.

Согласно одному воплощению, на стадии (а) агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.

В одном воплощении способ разделения может также включать стадию (b) получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения. Стадия (b) может представлять собой стадию получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.

В одном воплощении стадия (b) может включать стадию получения кристаллизованных солей и стадию добавления карбоната или фосфата к суспензии.

В одном воплощении растворитель в суспензии на стадии (b) может включать неполярный органический растворитель. Например, растворитель в суспензии может включать толуол. В одном воплощении в случае использования в качестве растворителя в суспензии неполярного органического растворителя, такого как толуол, появление родственных материалов может быть уменьшено.

В одном воплощении карбонат может представлять собой по меньшей мере один карбонат, выбранный из K₂CO₃, KHCO₃, Na₂CO₃ и NaHCO₃. Фосфат может представлять собой по меньшей мере один фосфат, выбранный из Na₃PO₄ и Na₂HPO₄. Например, на стадии (b) в суспензию может быть добавлен карбонат. Например, как карбонат может быть добавлен K₂CO₃.

Стадия (b) может включать стадию добавления в суспензию со стадии (b) водного раствора карбоната или фосфата и перемешивания, разделения слоев и удаление водного слоя. После этого стадию добавления водного раствора карбоната или фосфата и перемешивания, разделения слоев и удаление водного слоя можно выполнить по меньшей мере еще один раз. Стадия (b) может включать стадию промывки, сушки, фильтрации и концентрирования органического слоя, остающегося после удаления водного слоя. Стадия (b) может представлять собой стадию кристаллизации (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из концентрата, полученного на стадии концентрирования.

Согласно одному воплощению, в настоящем изобретении используют хиральный октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в качестве агента разделения, и (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, имеющий высокую оптическую чистоту, можно выделить без процесса внесения затравки для разделения. Соответственно, (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол можно выделить благодаря простому процессу с меньшими затратами и высокой чистотой. В частности, согласно одному воплощению способа разделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол можно получать массово в коммерческом масштабе. Конкретно, согласно одному воплощению способа разделения можно получить (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол, имеющий по меньшей мере 99% чистоту, с высоким выходом.

В одном воплощении смесь стереоизомеров может представлять собой смесь, полученную способом получения смеси стереоизомеров, который включает стадию (а1) взаимодействия 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолина с основанием и 3-(диметиламино)-1’-пропионафтоном и добавления кислоты и стадию (b1) кристаллизации реакционной смеси, полученной на стадии (a1), с образованием кристаллического вещества.

Стадия получения смеси стереоизомеров может также включать стадию (с1) получения смешанного раствора стереоизомеров путем удаления смеси (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из кристаллического вещества со стадии (b1).

В одном воплощении стадия (с1) может включать стадию добавления кристаллического вещества со стадии (b1) в смешанный растворитель, содержащий этанол и по меньшей мере один растворитель, выбранный из этилацетата, тетрагидрофурана и дихлорметана.

Согласно одному воплощению на стадии (а1) кислота может представлять собой уксусную кислоту, и основание может представлять собой н-бутиллитий. В одном воплощении, когда в качестве основания используют н-бутиллитий, можно добиться высокого выхода даже при применении в массовом производстве.

Стадия (а1) может включать стадию получения реакционного раствора путем добавления по каплям раствора, содержащего н-бутиллитий, к раствору, содержащему 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолин, при примерно -80°С или выше и примерно -70°С или ниже, стадию добавления по каплям реакционного раствора к раствору, содержащему 3-(диметиламино)-1’-пропионафтон, при примерно -80°С или выше и примерно -70°С или ниже, и перемешивания, и стадию нагревания раствора при перемешивании до примерно 0°С или выше и примерно 5°С или ниже и добавления кислоты и перемешивания.

Стадия (b1) может включать стадию добавления воды к реакционной смеси, полученной на стадии (а1), и перемешивания, стадию отделения органического слоя, сушки и концентрирования, и стадию добавления органического растворителя к концентрату и перемешивания. Стадия добавления органического растворителя (например, смешанного растворителя из этилацетата и этанола) к концентрату и перемешивания может включать стадию первого перемешивания при нагревании при примерно 50°С или выше и примерно 90°С или ниже (например, примерно 75°С или выше и примерно 80°С или ниже) и перемешивания, и стадию второго перемешивания при охлаждении до комнатной температуры (например, примерно 15°С или выше и примерно 30°С или ниже или примерно 25°С) и перемешивания.

Стадия (с1) может включать стадию суспендирования кристаллического вещества со стадии (b1) в растворителе, содержащем тетрагидрофуран, стадию добавления этанола к суспензии, стадию перемешивания и стадию фильтрации после перемешивания для получения смешанного раствора стереоизомеров.

В одном воплощении кристаллическое вещество, содержащее смесь (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, можно удалить и получить смесь стереоизомеров, имеющую высокую пропорцию смеси (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола. Таким образом (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол может быть выделен из смеси стереоизомеров с более высокой чистотой и более высоким выходом.

Согласно одному воплощению, на стадии (с1) показатель удаления смеси диастереомера (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола может составлять примерно 80 мас.% или больше или примерно 90 мас.% или больше относительно общей массы смеси (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, содержащейся в кристаллическом веществе, полученном на стадии (b1).

Способ разделения в одном воплощении может также включать стадию (d1) кристаллизации смеси стереоизомеров, содержащейся в смешанном растворе стереоизомеров, полученном на стадии (с1). Способ разделения в одном воплощении может включать стадию фильтрации смеси стереоизомеров, полученной на стадии (d1), и сушки отфильтрованного кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество может содержать по меньшей мере 80 мас.% или по меньшей мере 90 мас.% диастереомера А относительно общей массы кристаллического вещества.

Стадии кристаллизации на стадии (b1) и на стадии (d1) могут являться стадиями с использованием этанола или смешанного растворителя из этилацетата и этанола.

Диастереомер А может иметь относительно высокую растворимость в органическом растворителе, используемом на стадии (с1), а диастереомер В может иметь относительно низкую растворимость в органическом растворителе, используемом на стадии (с1). Например, органический растворитель, используемый на стадии (с1), может представлять собой смешанный растворитель, содержащий этанол и по меньшей мере один растворитель, выбранный из этилацетата, тетрагидрофурана и дихлорметана. Например, органический растворитель, используемый на стадии (с1), может представлять собой смешанный растворитель из этанола и тетрагидрофурана. Иными словами, согласно одному воплощению при получении смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола диастереомер А может хорошо раствориться в смешанном растворителе, а диастереомер В может почти весь остаться в состоянии кристаллического вещества. После этого оставшееся кристаллическое вещество удаляют, и смесь стереоизомеров, содержащая диастереомер А, оставшийся в смешанном растворителе, можно перекристаллизовать и получить смесь стереоизомеров, имеющую высокую пропорцию диастереомера А. Таким образом, так как отдельный процесс внесения затравки не является необходимым, стадия процесса может упроститься, и можно получить смесь стереоизомеров, имеющую высокую пропорцию диастереомера А.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения способ получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола или его фармацевтически приемлемых солей может включать стадию оптического выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола путем использования вышеуказанного хирального октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина в качестве агента разделения.

В одном воплощении такое же описание, как описание вышеуказанной стадии разделения, можно применить к стадии оптического разделения.

Например, агент разделения может представлять собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.

Стадия оптического разделения может включать стадию (а) получения смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения в твердом состоянии путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю. На стадии (а) органический растворитель может включать метанол или метанол и диметилформамид. На стадии (а) объемное соотношение метанола и диметилформамида может быть таким же, как описано выше. Например, объемное соотношение метанола и диметилформамида может составлять 10:0,5-10:2.

Способ получения может также включать стадию (b) получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения. Стадия (b) может представлять собой стадию получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения.

Способ получения может также включать стадию взаимодействия (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола с кислотой.

Стадия взаимодействия с кислотой может включать стадию добавления и перемешивания полученного (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола с органическим растворителем (например, изопропиловым спиртом) и добавление кислоты при перемешивании при кипячении с обратным холодильником.

В одном воплощении кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота; сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; или различные кислоты, известные как способные образовывать другие фармацевтически приемлемые соли. Например, кислота может представлять собой фумаровую кислоту.

Соль (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола можно получить путем фильтрации, промывки, охлаждения и перемешивания раствора, прореагировавшего с кислотой, и отфильтровывания и сушки твердого вещества.

В одном воплощении неограничивающий пример фармацевтически приемлемой соли может включать соль неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; соль органической карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота; или соль сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; соли различных кислот, известных как способных образовывать другие фармацевтически приемлемые соли, или подобную соль.

В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль может представлять собой фумарат (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола.

Преимущества

Согласно настоящему изобретению способ получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей подходит для коммерческого массового производства, так как способ является экономичным и простым и ведет к меньшему появлению родственных материалов и высокой чистоте продукта с высоким выходом.

Согласно настоящему изобретению способ выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола подходит для коммерческого массового производства, так как способ является экономичным и простым и ведет к меньшему появлению родственных материалов и высокой чистоте продукта с высоким выходом.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описываться подробно с помощью примеров для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако следующие далее примеры приводятся только с целью пояснения настоящего изобретения, и таким образом объем настоящего изобретения не ограничивается ими. Примеры осуществления настоящего изобретения приводятся для более полного описания настоящего изобретения для специалистов в данной области техники.

<Методы измерения>

Следующие далее методы измерения обычно применяются в каждом примере согласно настоящему изобретению.

1. Анализ чистоты

Чистоту соединения измеряют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием Agilent Technologies 1260 Infinity. Используют неподвижную фазу (Agilent SB-CN C18, 250 × 4,6 мм, 5 мкм), подвижную фазу A (0,1% водный раствор фосфорной кислоты) и подвижную фазу B (метанол : ацетонитрил : изопропанол=45:45:10).

2. Анализ оптической чистоты

Оптическую чистоту соединения измеряют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием Agilent Technologies 1260 Infinity. Используют неподвижную фазу (Cyclobond I RSP-250 × 4,6 мм, 5 мкм) и подвижную фазу, приведенную к pH 7 уксусной кислотой (метанол : вода : ацетат аммония=60 мл : 40 мл : 0,154 г).

<Пример 1> Получение смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола

К гидрохлориду 3-(диметиламино)-1'-пропионафтона (50,6 г, 192 ммоль) добавляют воду (60 мл), растворяют, разбавляют путем добавления толуола (500 мл) и перемешивают при комнатной температуре, и получают реакционный раствор А. Гидроксид натрия (8,23 г, 206 ммоль) растворяют в воде (60 мл), охлаждают до комнатной температуры, добавляют к реакционному раствору А и перемешивают в течение 30 минут. Органический слой реакционного раствора отделяют, промывают водой (60 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия (25 г). Высушенный раствор фильтруют при пониженном давлении и концентрируют при пониженном давлении при наружной температуре 45°С. Концентрат сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 2 часов, и получают продукт А.

В первую реакционную камеру в атмосфере азота загружают тетрагидрофуран (300 мл), после чего добавляют диэтиламин (12,6 мл, 122 ммоль) и N, N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (18,2 мл, 122 ммоль) и охлаждают до -20°С, и затем добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор, 76 мл, 122 ммоль), перемешивают в течение 30 минут, охлаждают до -70 - -80°С, и получают реагент. Во вторую реакционную камеру загружают 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолин (30 г, 91 ммоль), после чего добавляют тетрагидрофуран (300 мл), растворяют и охлаждают до -70 - -80°С в атмосфере азота, и получают реакционный раствор В. Реагент, полученный в первой реакционной камере, постепенно, по каплям, добавляют к реакционному раствору В и перемешивают в течение 1 часа, и получают реакционный раствор С. К продукту А добавляют толуол (300 мл), растворяют, охлаждают до -70 - -80°С в атмосфере азота, постепенно, по каплям, добавляют к реакционному раствору С и перемешивают в течение 24 часов, и получают реакционный раствор D. После этого реакционный раствор D нагревают до 0-5°С, после чего уксусную кислоту (13,1 мл, 229 ммоль) разбавляют тетаргидрофураном (15 мл), постепенно добавляют в раствор и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем добавляют воду (150 мл) и перемешивают при 0-5°С в течение 1 часа. Органический слой раствора отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия (45 г) и концентрируют при пониженном давлении при наружной температуре 45°С с тем, чтобы получить концентрат А. К концентрату А добавляют этанол (90 мл) и также концентрируют при той же температуре, и получают концентрат В. К концентрату В добавляют этилацетат (30 мл) и растворяют, после чего добавляют этанол (270 мл), греют и перемешивают при наружной температуре 75-80°С в течение 1 часа в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, и получают кристаллическое вещество, содержащее диастереомер А и диастереомер В. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают этанолом (90 мл) и сушат. Промытое и сухое кристаллическое вещество сушат в вакууме в течение ночи при внутренней температуре 30°С. После добавления к сухому кристаллическому веществу тетрагидрофурана (480 мл) и суспендирования добавляют этанол (480 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота, после чего кристаллическое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают этанолом (90 мл), и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении при наружной температуре 45°С. Добавляют этилацетат (32 мл) к концентрату, который суспендируют, после чего добавляют этанол (320 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота, и получают продукт, содержащий высокую пропорцию диастереомера А. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают этанолом (90 мл) и сушат. После этого полученное кристаллическое вещество сушат в вакууме в течение ночи при внутренней температуре 30°С, и получают 18,8 г белого порошка. Выход 37%, диастереомер А 93,9% (мас./мас.), диастереомер В 4,2% (мас./мас.).

<Пример 2> Выделение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола

А. Получение солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения

Порошок, полученный в примере 1 (2,8 г, 5,04 ммоль). загружают в реакционную камеру, добавляют метанол (56 мл) и диметилформамид (5,6 мл) и перемешивают. Добавляют (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин, нагревают до 80°С и перемешивают в течение 1 часа. После этого полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и снова до 0-5°С и перемешивают в течение 90 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом (14 мл). Промытое твердое вещество суспендируют в метаноле (21 мл) и диметилформамиде (2,1 мл), нагревают до 80°С и перемешивают в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и снова до 0-5°С и перемешивают в течение 90 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом (10 мл). Промытое твердое вещество сушат в вакууме при 30°С, и получают 1,96 г (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и солей (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепина. Выход 43%, чистота 93,3%, оптическая чистота 99,9%.

В. Получение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения

Твердое вещество, полученное на стадии А (1,9 г, 2,08 ммоль), загружают в реакционную камеру, добавляют толуол (38 мл) и перемешивают. Растворяют карбонат калия (0,86 г, 0,25 ммоль) в воде (38 мл), добавляют в реакционную камеру и перемешивают в течение 10 минут. Слои разделяют, и водный слой смеси удаляют. Органический слой промывают водой (38 мл) и крепким рассолом (38 мл) в указанном порядке. Полученный продукт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при 55°С. К концентрату добавляют этилацетат (1 мл) и метанол (10 мл) и перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и снова до 0-5°С и перемешивают в течение 90 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом (5 мл). Полученный продукт сушат в вакууме при 30°С, и получают 0,78 г (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола. Выход 67%, чистота 97,6%.

<Пример 3> Получение фумарата (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола

Твердое вещество, полученное на стадии В в примере 2 (0,75 г, 1,35 ммоль), загружают в реакционную камеру, добавляют изопропиловый спирт (15 мл) и перемешивают. После добавления фумаровой кислоты (0,17 г, 1,43 ммоль) полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтруют и промывают изопропиловым спиртом (3,8 мл). Смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом (3,8 мл). Полученный продукт сушат в вакууме при 30°С, и получают 0,78 г фумарата (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола. Выход 86%, чистота 99,9%, оптическая чистота 100%.

Хотя конкретные части настоящего изобретения описаны выше подробно, для специалистов в данной области техники очевидно, что такие подробные описания приводятся только для иллюстрации примерных воплощений, но не рассматриваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Таким образом, следует иметь в виду, что реальный объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и эквивалентами в ней.

Изобретение относится к способу выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, причем (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол выделяют оптически из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола с использованием агента разделения, где способ включает (а) приготовление смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола и агента разделения, путем добавления стереоизомерной смеси 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю; и (b) получение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола и агента разделения; где агент разделения представляет собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин, а также способу получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола или его фармацевтически приемлемых солей, включающему выделение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола. Технический результат: разработан новый способ выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, который может быть произведен массово экономичным процессом получения и с высоким выходом. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, причем (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол выделяют оптически из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола с использованием агента разделения,

где способ включает

(а) приготовление смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола и агента разделения, путем добавления стереоизомерной смеси 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю; и

(b) получение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола и агента разделения; и

где агент разделения представляет собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.

2. Способ по п.1, включающий (а) получение смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения в твердом состоянии, путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю.

3. Способ по п.1, где при (а) органический растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей полярный протонный растворитель, полярный апротонный растворитель и смесь указанных растворителей,

полярный протонный растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, втор-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт и смесь указанных растворителей, и

полярный апротонный растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей этилацетат, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и смесь указанных растворителей.

4. Способ по п.3, где органический растворитель включает метанол или смешанный растворитель из метанола и полярного апротонного растворителя,

и полярный апротонный растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона.

5. Способ по п.4, где объемное соотношение между метанолом и полярным апротонным растворителем в смешанном растворителе составляет 10:0,5-10:2.

6. Способ по п.1, где (b) включает

получение суспензии соли и

добавление в суспензию по меньшей мере одного карбоната или фосфата.

7. Способ по п.6, где растворитель в суспензии при (b) представляет собой неполярный органический растворитель.

8. Способ по п.1, где в смеси стереоизомеров размер доли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола составляет 90 мас.% или больше относительно общей массы смеси стереоизомеров.

9. Способ по п.1, где смесь стереоизомеров получают способом получения смеси стереоизомеров, который включает

(а1) взаимодействие 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолина с основанием и 3-(диметиламино)-1'-пропионафтоном и добавление кислоты; и

(b1) кристаллизацию реакционной смеси, полученной при (а1), и получение кристаллического вещества.

10. Способ по п.9, где способ получения смеси стереоизомеров также включает (с1) получение раствора смеси стереоизомеров путем удаления смеси (1R,2R)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и (1S,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из кристаллического вещества от (b1).

11. Способ по п.10, где (с1) включает добавление кристаллического вещества от (b1) к смешанному растворителю, содержащему этанол и по меньшей мере один растворитель, выбранный из этилацетата, тетрагидрофурана и дихлорметана.

12. Способ по п.10, дополнительно включающий

(d1) кристаллизацию смеси стереоизомеров, содержащейся в растворе смеси стереоизомеров, полученном при (с1).

13. Способ по п.12, где при кристаллизации (b1) и (d1) используют этанол или смешанный растворитель из этилацетата и этанола.

14. Способ получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола или его фармацевтически приемлемых солей, включающий оптическое выделение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола с использованием агента разделения,

где оптическое разделение включает

(а) приготовление смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола и агента разделения, путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю и

(b) получение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола из солей (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения; и

где агент разделения представляет собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин.

15. Способ по п.14, где оптическое разделение включает (а) получение смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения в твердом состоянии, путем добавления смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю.

16. Способ по п.14, где (а) органический растворитель включает метанол или метанол и диметилформамид,

и объемное соотношение метанола и диметилформамида составляет 10:0,5-10:2.

17. Способ по п.14, дополнительно включающий

взаимодействие (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола с кислотой.

18. Способ по п.14, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой фумарат (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола.