[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 62/486,965 и 62/572,417, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[2] Предоставлены некоторые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать антиапоптотические белки семейства Bcl–2 и могут быть полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, или иммунных и аутоиммунных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают научное сообщество с точки зрения предоставления терапевтических эффектов. В связи с этим были предприняты усилия для идентификации и выявления конкретных механизмов, которые играют роль в распространении заболеваний.

[4] Белок–белковые взаимодействия (ББВ) контролируют многие биологические процессы, такие как пролиферация, рост, дифференцировка, передача сигнала и апоптоз клеток. Аномальная регуляция ББВ приводит к различным заболеваниям. Таким образом, ББВ представляют собой важный класс молекулярных мишеней для новых видов лечения человека.

[5] Семейство белков В–клеточной лимфомы–2 (Bcl–2) играет центральную роль в регуляции апоптоза, который жизненно важен для правильного развития тканей и клеточного гомеостаза. Апоптоз происходит через активацию двух разных путей. Внешний путь запускается активацией внутреннего пути с участием членов семейства белков Bcl–2. Белок семейства Bcl–2 включает антиапоптотические белки, такие как Bcl–2, Bcl–X_L и Mcl–1, и проапоптотические белки, включая Bid, Bim, Bad, Bak и Bax.

[6] Во многих случаях оказывается, что антиапоптотические члены семейства Bcl–2 активируются при раковых заболеваниях и связаны со стадией заболевания и прогнозом. Следовательно, белки Bcl–2 исследуются как потенциальные терапевтические мишени для лекарственного средства, которые включают, например, Bcl–2 и Bcl–X_L. Экспрессия белков Bcl–2 является независимым показателем плохого прогноза при опухолях, включая хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого (SCLC). При других опухолях, таких как колоректальный рак, экспрессия Bcl–X_L связана со степенью и стадией, и при гепатоцеллюлярном раке экспрессия Bcl–X_L является независимым маркером наихудшей общей и безрецидивной выживаемости.

[7] Следовательно, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении Bcl–2, будет полезно для профилактики или лечения рака. В этом отношении предоставлен новый класс ингибиторов Bcl–2. Хотя ингибиторы Bcl–2 были описаны в области техники, например, в WO 2011149492, многие страдают от короткого периода полувыведения или токсичности. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах Bcl–2, которые обладают по меньшей мере одним преимущественным свойством, выбранным из активности, стабильности, селективности, токсичности, фармакодинамических и фармакокинетических свойств, в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В этом отношении предоставлен новый класс ингибиторов Bcl–2.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[8] В настоящем документе раскрыты некоторые новые соединения, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтические композиции, и их применение в качестве фармацевтических средств.

[9] В одном аспекте в настоящем документе раскрыто соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L¹,L²,L³ и L⁴ независимо выбраны из –(CR^CR^D)_u–, –(CR^CR^D)_uO(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^A(CR^CR^D5)_t–, –(CR^CR^D)_uS(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)O(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uOC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^BC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_r(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_rNR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^C5R^D5)_uNR^AS(O)_r(CR^CR^D)_t– и –(CR^CR^D)_uNR^AS(O)_rNR^B(CR^CR^D)_t–;

Q¹ и Q² независимо выбраны из арила и гетероарила, где арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

Q³ выбран из арила, C_3–10 циклоалкила, гетероарила и гетероциклила, где арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

когда Q³ представляет собой C_3–10 циклоалкил, Y¹, Y² и Y³ независимо выбраны из (CR^6aR^6b)_o, где циклоалкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

когда Q³ представляет собой гетероарил, Y¹, Y² и Y³ независимо выбраны из связи, C, N, O и S, где гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R^X;

когда Q³ представляет собой гетероциклил, Y¹, Y² и Y³ независимо выбраны из (CR^6aR^6b)_o, N, O и S, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

X¹ и X² независимо выбраны из C и N;

X³ выбран из CR^4cR^4d и O;

Y⁴ выбран из С и N;

Z выбран из С и N;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A1R^B1, –OR^A1, –C(O)R^A1, –C(=NR^E1)R^A1, –C(=N–OR^B1)R^A1, –C(O)OR^A1, –OC(O)R^A1, –C(O)NR^A1R^B1, –NR^A1C(O)R^B1, –C(=NR^E1)NR^A1R^B1, –NR^A1C(=NR^E1)R^B1, –OC(O)NR^A1R^B1, –NR^A1C(O)OR^B1, –NR^A1C(O)NR^A1R^B1, –NR^A1C(S)NR^A1R^B1, –NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, –S(O)_rR^A1, –S(O)(=NR^E1)R^B1, –N=S(O)R^A1R^B1, –S(O)₂OR^A1, –OS(O)₂R^A1, –NR^A1S(O)_rR^B1, –NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, –S(O)_rNR^A1R^B1, –S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, –NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, –NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, –P(O)R^A1R^B1 и –P(O)(OR^A1)(OR^B1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

каждый R² независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A2R^B2, –OR^A2, –C(O)R^A2, –C(=NR^E2)R^A2, –C(=N–OR^B2)R^A2, –C(O)OR^A2, –OC(O)R^A2, –C(O)NR^A2R^B2, –NR^A2C(O)R^B2, –C(=NR^E2)NR^A2R^B2, –NR^A2C(=NR^E2)R^B2, –OC(O)NR^A2R^B2, –NR^A2C(O)OR^B2, –NR^A2C(O)NR^A2R^B2, –NR^A2C(S)NR^A2R^B2, –NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, –S(O)_rR^A2, –S(O)(=NR^E2)R^B2, –N=S(O)R^A2R^B2, –S(O)₂OR^A2, –OS(O)₂R^A2, –NR^A2S(O)_rR^B2, –NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, –S(O)_rNR^A2R^B2, –S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, –NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2, –NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, –P(O)R^A2R^B2 и –P(O)(OR^A2)(OR^B2), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A3R^B3, –OR^A3, –C(O)R^A3, –C(=NR^E3)R^A3, –C(=N–OR^B3)R^A3, –C(O)OR^A3, –OC(O)R^A3, –C(O)NR^A3R^B3, –NR^A3C(O)R^B3, –C(=NR^E3)NR^A3R^B3, –NR^A3C(=NR^E3)R^B3, –OC(O)NR^A3R^B3, –NR^A3C(O)OR^B3, –NR^A3C(O)NR^A3R^B3, –NR^A3C(S)NR^A3R^B3, –NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, –S(O)_rR^A3, –S(O)(=NR^E3)R^B3, –N=S(O)R^A3R^B3, –S(O)₂OR^A3, –OS(O)₂R^A3, –NR^A3S(O)_rR^B3, –NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, –S(O)_rNR^A3R^B3, –S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, –NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3, –NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, –P(O)R^A3R^B3 и –P(O)(OR^A3)(OR^B3), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

R^4a, R^4b, R^4c и R^4d независимо выбраны из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A4R^B4, –OR^A4, –C(O)R^A4, –C(=NR^E4)R^A4, –C(=N–OR^B4)R^A4, –C(O)OR^A4, –OC(O)R^A4, –C(O)NR^A4R^B4, –NR^A4C(O)R^B4, –C(=NR^E4)NR^A4R^B4, –NR^A4C(=NR^E4)R^B4, –OC(O)NR^A4R^B4, –NR^A4C(O)OR^B4, –NR^A4C(O)NR^A4R^B4, –NR^A4C(S)NR^A4R^B4, –NR^A4C(=NR^E4)NR^A4R^B4, –S(O)_rR^A4, –S(O)(=NR^E4)R^B4, –N=S(O)R^A4R^B4, –S(O)₂OR^A4, –OS(O)₂R^A4, –NR^A4S(O)_rR^B4, –NR^A4S(O)(=NR^E4)R^B4, –S(O)_rNR^A4R^B4, –S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, –NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4, –NR^A4S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, –P(O)R^A4R^B4 и –P(O)(OR^A4)(OR^B4), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или "R^4a и R^4b" или "R^4c и R^4d" вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3–7–членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^5a независимо выбран из C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

R^5b выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A5R^B5, –OR^A5, –C(O)R^A5, –C(=NR^E5)R^A5, –C(=N–OR^B5)R^A5, –C(O)OR^A5, –OC(O)R^A5, –C(O)NR^A5R^B5, –NR^A5C(O)R^B5, –C(=NR^E5)NR^A5R^B5, –NR^A5C(=NR^E5)R^B5, –OC(O)NR^A5R^B5, –NR^A5C(O)OR^B5, –NR^A5C(O)NR^A5R^B5, –NR^A5C(S)NR^A5R^B5, –NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, –S(O)_rR^A5, –S(O)(=NR^E5)R^B5, –N=S(O)R^A5R^B5, –S(O)₂OR^A5, –OS(O)₂R^A5, –NR^A5S(O)_rR^B5, –NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, –S(O)_rNR^A5R^B5, –S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, –NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5, –NR^A5S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, –P(O)R^A5R^B5 и –P(O)(ORA5)(ORB5), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

каждый R^6a и R^6b независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A6R^B6, –OR^A6, –C(O)R^A6, –C(=NR^E6)R^A6, –C(=N–OR^B6)R^A6, –C(O)OR^A6, –OC(O)R^A6, –C(O)NR^A6R^B6, –NR^A6C(O)R^B6, –C(=NR^E6)NR^A6R^B6, –NR^A6C(=NR^E6)R^B6, –OC(O)NR^A6R^B6, –NR^A6C(O)OR^B6, –NR^A6C(O)NR^A6R^B6, –NR^A6C(S)NR^A6R^B6, –NR^A6C(=NR^E6)NR^A6R^B6, –S(O)_rR^A6, –S(O)(=NR^E6)R^B6, –N=S(O)R^A6R^B6, –S(O)₂OR^A6, –OS(O)₂R^A6, –NR^A6S(O)_rR^B6, –NR^A6S(O)(=NR^E6)R^B6, –S(O)_rNR^A6R^B6, –S(O)(=NR^E6)NR^A6R^B6, –NR^A6S(O)₂NR^A6R^B6, –NR^A6S(O)(=NR^E6)NR^A6R^B6, –P(O)R^A6R^B6 и –P(O)(OR^A6)(OR^B6), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или R^6a и R^6b вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3–7–членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^A, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^B, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4, R^B5 и R^B6 независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или каждый "R^A и R^B", "R^A1 и R^B1", "R^A2 и R^B2", "R^A3 и R^B3", "R^A4 и R^B4", "R^A5 и R^B5" и "R^A6 и R^B6" вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют 4–12–членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^C и R^D независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или R^C и R^D вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют 3–12–членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^E, R^E1, R^E2, R^E3, R^E4, R^E5 и R^E6 независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, –S(O)_rR^a1, –C(O)R^a1, C(O)OR^a1, –C(O)NR^a1R^b1 и –S(O)_rNR^a1R^b1, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

каждый R^X независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, галогена, CN, NO₂, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tOR^b1, –(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, –(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, –(CR^c1R^d1)_tC(=N–OR^b1)R^a1, –(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, –(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, –(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 и –(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбраны из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют 4–12–членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют 3–12–членнное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^e1 независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, CN, NO₂, –OR^a2, –SR^a2, –S(O)_rR^a2, –C(O)R^a2, –C(O)OR^a2, –S(O)_rNR^a2R^b2 и –C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^Y независимо выбран из C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, галогена, CN, NO₂, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tOR^b2, –(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2, –(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)R^a1, –(CR^c2R^d2)_tC(=N–OR^b2)R^a2, –(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2, –(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tN=S(O)R^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2, –(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2 и –(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из ОН, CN, амино, галогена, С_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбраны из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино, ди(C_1–10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–C_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют 4–12–членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино, ди(C_1–10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–C_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют 3–12–членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, –C(O)C_1–4 алкила, –C(O)C_3–10 циклоалкила, –C(O)OC_1–4 алкила, –C(O)OC_3–10 циклоалкила, –C(O)N(C_1–4 алкил)₂, –C(O)N(C_3–10 циклоалкил)₂, –S(O)₂C_1–4 алкила, –S(O)₂C_3–10 циклоалкила, –S(O)₂N(C_1–4 алкил)₂ и –S(O)₂N(C_3–10 циклоалкил)₂;;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

n выбран из 0, 1, 2 и 3;

o выбран из 0, 1 и 2;

р выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

q выбран из 0 и 1;

каждый r независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[10] В еще одном аспекте настоящее раскрытие предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[11] В еще одном аспекте настоящее раскрытие предоставляет способы модуляции Bcl–2, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, тем самым модулируя указанный Bcl–2.

[12] В еще одном аспекте раскрыт способ лечения, облегчения или профилактики состояния, которое отвечает на ингибирование Bcl–2, включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим агентом, тем самым проводя лечение указанного состояния.

[13] Альтернативно, настоящее раскрытие предоставляет применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного Bcl–2. В конкретных вариантах осуществления соединения по раскрытию могут применяться отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим агентом для лечения состояния, опосредованного Bcl–2.

[14] Альтернативно, раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения состояния, опосредованного Bcl–2.

[15] В частности, состояние в настоящем документе включает, но не ограничивается ими, аутоиммунное заболевание, реакцию трансплантат против хозяина, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.

[16] Кроме того, раскрытие предоставляет способы лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, и, необязательно, в сочетании со вторым терапевтическим агентом, тем самым проводя лечение указанного состояния.

[17] Альтернативно, настоящее раскрытие предоставляет применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения клеточно–пролиферативного нарушения. В конкретных примерах соединения по раскрытию могут применяться отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим агентом для лечения клеточного пролиферативного нарушения.

[18] В частности, клеточное пролиферативное нарушение, раскрытое в настоящем документе, включает, но не ограничивается ими, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почек, предстательной железы, толстой кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональную опухоль, опухоль легких, матки или ЖКТ.

[19] В вышеупомянутых способах применения соединений по раскрытию соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть введена в систему, содержащую клетки или ткани, или субъекту, включающему млекопитающего субъекта, такого как человек или животное.

Определенная терминология

[20] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое общеизвестно специалисту в данной области техники, к которой относится заявленный объект изобретения. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, на которые есть ссылки во всей полноте раскрытия настоящего документа, если не указано иное, включены посредством ссылки во всей их полноте. В случае, когда в настоящем документе существует множество определений для терминов, преобладают те, что в этом разделе.

[21] Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются только примерными и пояснительными и не ограничивают любой заявленный объект. В настоящей заявке использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. Следует также отметить, что использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включающий", а также других форм, таких как "включать", "включает" и "включенный", не является ограничивающим. Аналогично, использование термина "содержащий", а также других форм, таких как "содержать", "содержит" и "содержащийся", не является ограничивающим.

[22] Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, в том числе Carey и Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4–е издание" Тома A (2000) и B (2001), Plenum Press, Нью–Йорк. Если не указано иное, в данной области техники используются общепринятые методы масс–спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, ИК–спектроскопии и спектроскопии в УФ/видимой области и фармакологии. Если не даны конкретные определения, номенклатура, используемая в связи с аналитической химией, синтетической органической химией и медицинской и фармацевтической химией, и лабораторные процедуры и методы аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в настоящем документе, известны специалистам в данной области техники. Стандартные методики могут быть использованы для химических синтезов, химических анализов, получения фармацевтической субстанции, состава и доставки и лечения пациентов. Реакции и методы очистки могут быть выполнены, например, с использованием наборов спецификаций производителя, или как обычно они выполняются в данной области техники, или как описано в настоящем документе. Вышеуказанные методики и процедуры могут быть в основном выполнены обычными способами, хорошо известными в данной области техники, и описаны в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании. На протяжении всего описания специалистом в данной области могут быть выбраны группы и их заместители для получения стабильных фрагментов и соединений.

[23] В тех случаях, когда группы заместителей определяются их традиционными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут получиться в результате написания структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера CH₂O эквивалентен OCH₂.

[24] Термин "замещенный" означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Следует понимать, что замещение у данного атома ограничено валентностью. Во всех определениях термин "C_i–j" обозначает диапазон, который включает в себя конечные точки, где i и j являются целыми числами и указывают число атомов углерода. Примеры включают С_1–4, С_1–10, С_3–10 и тому подобное.

[25] Термин "алкил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится как к разветвленным, так и к линейным насыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим указанное число атомов углерода. Если не указано иное, "алкил" относится к С_1–10 алкилу. Например, С_1–6, как в "С_1–6 алкиле", определяется как включающий группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении. Например, "С_1–8 алкил" включает, но не ограничивается ими, метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, трет–бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил.

[26] Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к моноциклической или мостиковой углеводородной кольцевой системе. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Типичные примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцевой системе.

[27] Термин "алкенил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к неароматическому углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную углерод–углеродную связь. В некоторых вариантах присутствует одна двойная углерод–углеродная связь, и может присутствовать до четырех неароматических двойных углерод–углеродных связей. Таким образом, "C_2–6 алкенил" означает алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, 2–метилбутенил и циклогексенил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкенильная группа.

[28] Термин "алкинил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод–углеродную связь. В некоторых вариантах осуществления может присутствовать до трех тройных углерод–углеродных связей. Таким образом, "C_2–6 алкинил" означает алкинильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил, бутинил и 3–метилбутинил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкинильная группа.

[29] Термин "галоген" (или "галогено") относится к фтору, хлору, брому и иоду.

[30] Термин "алкокси", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом кислорода. Точка присоединения алкоксирадикала к молекуле находится через атом кислорода. Алкоксирадикал может быть изображен как –O–алкил. Термин "С_1–10 алкокси" относится к алкоксирадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему прямые или разветвленные фрагменты. Алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.

[31] Термин "циклоалкокси", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом кислорода. Точка присоединения циклоалкоксирадикала к молекуле находится через атом кислорода. Циклоалкоксирадикал может быть изображен как –O–циклоалкил. "C_3–10 циклоалкокси" относится к циклоалкоксирадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.

[32] Термин "алкилтио", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом серы. Точка присоединения алкилтиорадикала к молекуле находится через атом серы. Алкилтиорадикал может быть изображен как –S–алкил. Термин "С_1–10 алкилтио" относится к алкилтиорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему линейные или разветвленные фрагменты. Алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и тому подобное.

[33] Термин "циклоалкилтио", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом серы. Точка присоединения циклоалкилтиорадикала к молекуле находится через атом серы. Циклоалкилтиорадикал может быть изображен как –S–циклоалкил. "C_3–10 циклоалкилтио" относится к циклоалкилтиорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкилтиогруппы включают, но не ограничиваются ими, циклопропилтио, циклобутилтио, циклогексилтио и тому подобное.

[34] Термин "алкиламино", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом азота. Точка присоединения алкиламинорадикала к молекуле находится через атом азота. Алкиламинорадикал может быть обозначен как –NH(алкил). Термин "C_1–10 алкиламино" относится к алкиламиногруппе, содержащей от одного до десяти атомов углерода, имеющей линейные или разветвленные фрагменты. Алкиламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и тому подобное.

[35] Термин "циклоалкиламино", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом азота. Точка присоединения циклоалкиламинорадикала к молекуле находится через атом азота. Циклоалкиламинорадикал может быть обозначен как –NH(циклоалкил). "C_3–10 циклоалкиламино" относится к циклоалкиламиногруппе, содержащей от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкиламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и тому подобное.

[36] Термин "ди(алкил)амино", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двум алкильным радикалам, которые соединены одинарной связью с атомом азота. Точка присоединения ди(алкил)аминорадикала к молекуле находится через атом азота. Ди(алкил)аминорадикал может быть обозначен как –N(алкил)₂. Термин "ди(C_1–10 алкил)амино" относится к ди(C_1–10 алкил)аминорадикалу, где каждый из алкильных радикалов независимо содержит от одного до десяти атомов углерода, имеющих линейные или разветвленные фрагменты.

[37] Термин "арил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, охватывает: 5– и 6–членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4–тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим или трициклическим, и по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим, подразумевается, что присоединение происходит через ароматическое кольцо.

[38] Например, арил включает 5– и 6–членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5–7–членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободные валентности у кольцевых атомов, называются замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваются на "–ил" путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления "–иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиденом. Арил, однако, никоим образом не охватывает или не перекрывается с гетероарилом, отдельно определенным ниже. Следовательно, если одно или более карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся в результате кольцевая система представляет собой гетероарил, а не арил, как определено в настоящем документе.

[39] Термин "гетероарил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к

5–8–членным ароматическим моноциклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, с остальными атомами кольца, представляющими собой углерод;

8–12–членным бициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, с остальными атомами кольца, представляющими собой углерод, и где по меньшей мере, один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11–14–членным трициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, с остальными атомами кольца, представляющими собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

[40] Когда общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.

[41] Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими (как пронумеровано от положения связи, которой присвоен приоритет 1), 2–пиридил, 3–пиридил, 4–пиридил, 2,3–пиразинил, 3,4–пиразинил, 2,4–пиримидинил, 3,5–пиримидинил, 1–пиразолил, 2,3–пиразолил, 2,4–имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8–тетрагидроизохинолин.

[42] Другие гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и в приведенном ниже определении гетероцикла, под "гетероарилом" подразумевается также N–оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.

[43] Двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваются на "–ил" путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления "–иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Гетероарил не охватывает или не перекрывается с арилом, как определено выше.

[44] В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим, и по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим или не содержит гетероатомов, подразумевается, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом, соответственно.

[45] Термин "гетероцикл", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами (и его вариации, такие как "гетероциклический" или "гетероциклил"), в широком смысле относится к одному алифатическому кольцу, обычно с 3–12 кольцевыми атомами, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к одному или более, предпочтительно от одного до трех, гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, азота и фосфора, а также комбинациям, включающим по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как определено выше, может представлять собой многоциклическую кольцевую систему (например, бициклическую), в которой два или более кольца могут быть конденсированы или соединены вместе мостиком или одним общим атомом, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора. "Гетероцикл" также относится к 5–7–членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, конденсированному с 5– и 6–членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или иметь одну или более двойных связей (то есть частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо или имино, и имино может быть незамещенным или замещенным. Точкой присоединения может быть углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к созданию стабильной структуры. Когда гетероциклическое кольцо имеет заместители, понятно, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что в результате образуется стабильная химическая структура. Гетероцикл не перекрывается с гетероарилом.

[46] Подходящие гетероциклы включают, например (как пронумеровано от положения связи, которой присвоен приоритет 1), 1–пирролидинил, 2–пирролидинил, 2,4–имидазолидинил, 2,3–пиразолидинил, 1–пиперидинил, 2–пиперидинил, 3–пиперидинил, 4–пиперидинил, 2,5–пиперазинил, 1,4–пиперазинил и 2,3–пиридазинил. Также предполагаются морфолинильные группы, включая 2–морфолинил и 3–морфолинил (пронумерованы, при этом кислороду присвоен приоритет 1). Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одной или более оксогруппами, такие как пиперидинил–N–оксид, морфолинил–N–оксид, 1–оксо–1–тиоморфолинил и 1,1–диоксо–1–тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают, например:

[47] В контексте настоящего описания термин "арил–алкил" относится к алкильному фрагменту, замещенному арильной группой. Примеры арил–алкильных групп включают бензильную, фенетильную и нафтилметильную группы. В некоторых вариантах осуществления арил–алкильные группы имеют от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. При использовании в фразе "арил–С_1–4 алкил" термин "С_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части фрагмента.

[48] В контексте настоящего описания термин "гетероциклил–алкил" относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании в фразе "гетероциклил–C_1–4 алкил" термин "C_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероциклильной части фрагмента.

[49] В контексте настоящего описания термин "циклоалкил–алкил" относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании во фразе "С_3–10 циклоалкил–С_1–4 алкил" термин "С_3–10" относится к циклоалкильной части фрагмента и не описывает число атомов в алкильной части фрагмента, а термин "С_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в циклоалкильной части фрагмента.

[50] В контексте настоящего описания термин "гетероарил–алкил" относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании во фразе "гетероарил–С_1–4 алкил" термин "С_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероарильной части фрагмента.

[51] Во избежание сомнений ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила, относится к замещению каждой из этих групп в отдельности, а также к замещениям комбинаций этих групп. То есть, если R¹ представляет собой арил–С_1–4 алкил, арильная часть может быть незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X, и алкильная часть также может быть незамещенный или замещена по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X.

[52] Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или более кристаллических структурах, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N, N'–дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2–диэтиламиноэтанол, 2–диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N–этилморфолин, N–этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.

[53] Когда раскрытое в настоящем документе соединение является основным, соли могут быть получены с использованием по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изэтионовой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной и п–толуолсульфоновой кислот. В некоторых вариантах осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонной, бромистоводородной, хлористоводородной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот.

[54] Термины "введение" и/или "применение" соединения или его фармацевтически приемлемой соли следует понимать как означающие предоставление соединения или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, у которого распознанная необходимость в лечении.

[55] Термин "эффективное количество" означает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.

[56] Термин "композиция" в контексте настоящего описания предназначен для охватывания продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, который прямо или косвенно получается в результате комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин в отношении фармацевтической композиции предназначен для охватывания продукта, содержащего активный(е) ингредиент(ы) и инертный(е) ингредиент(ы), который(е) составляет(ют) носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно получается в результате сочетания, связывания с образованием комплекса или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

[57] Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что он совместим с другими ингредиентами состава и не является неприемлемо вредным для его реципиента.

[58] Термин "субъект", используемый в настоящем документе в отношении индивидуумов, страдающих от нарушения, состояния и тому подобного, охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: людей, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе, и других видов высших обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и тому подобное. В одном варианте осуществления способов и композиций, предоставленных в настоящем документе, млекопитающее представляет собой человека.

[59] Термины "лечить", "лечащий" или "лечение" и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают облегчение, смягчение или уменьшение интенсивности заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, уменьшение интенсивности или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, вызывание ремиссии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния, и предназначены для включения профилактики. Термины дополнительно включают в себя достижение терапевтического эффекта и/или профилактического действия. Под терапевтическим эффектом понимается ликвидация или уменьшение интенсивности основного заболевания, подлежащего лечению. Кроме того, терапевтический эффект достигается за счет ликвидации или ослабления одного или более физиологических симптомов, связанных с основным нарушением, так что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может быть поражен основным нарушением. Для профилактического действия композиции могут вводиться пациенту с риском развития конкретного заболевания или пациенту, сообщающему об одном или более физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания может быть не поставлен.

[60] Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, который обычно может быть использован для блокирования или защиты определенной функциональности при взаимодействии других функциональных групп в соединении. Например, "амино–защитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает амино–функциональность в соединении. Подходящие амино–защитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, трифторацетил, трет–бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9–флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, "гидрокси–защитная группа" относится к заместителю гидрокси–группы, который блокирует или защищает гидрокси–функциональность. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил и силил. "Карбокси–защитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбокси–функциональность. Обычные карбокси–защитные группы включают –CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2–(триметилсилил)этил, 2–(триметилсилил)этоксиметил, 2–(п–толуолсульфонил)этил, 2–(п–нитрофенилсульфенил)этил, 2–(дифенилфосфино)–этил, нитроэтил и тому подобное. Общее описание защитных групп и их использования см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[61] Термин "NH–защитная группа" в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара–нитробензилоксикарбонил, орто–бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет–амилоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, пара–метоксибензилоксикарбонил, 3,4–диметоксибензил–оксикарбонил, 4–(фенилазо)–бензилоксикарбонил, 2–фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1–диметилпропокси–карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1–адамантилоксикарбонил, 8–хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2–нитрофенилтио, метансульфонил, пара–толуолсульфонил, N, N–диметиламинометилен, бензилиден, 2–гидроксибензилиден, 2–гидрокси–5–хлорбензилиден, 2–гидрокси–1–нафтилметилен, 3–гидрокси–4–пиридилметилен, циклогексилоксилоксилоксилэтоксидексилэтилен, 3–гидрокси–4–пиридилметилен, циклогексилиден, 2–этоксикарбонилциклогексилиден, 2–этоксикарбонилциклопентилиден, 2–ацетилциклогексилиден, 3,3–диметил–5–оксицикло–гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5–метил–2–оксо–2Н–1,3–диоксол–4–ил–метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

[62] Термин "C(O)OH–защитная группа" в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, метил, этил, н–пропил, изопропил, 1,1–диметилпропил, н–бутил, трет–бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара–нитробензил, пара–метоксибензил, бис(пара–метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара–нитробензоилметил, пара–бромбензоилметил, пара–метансульфонилбензоилметил, 2–тетрагидропиранил, 2–тетрагидрофуранил, 2,2,2–трихлор–этил, 2–(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2–(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2–метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1–диметил–2–пропенил, 3–метил–3–бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет–бутилдиметилсилил, трет–бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет–бутилметоксифенилсилил.

[63] Термин "ОН– или SH–защитная группа" в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, бензилоксикарбонил, 4–нитробензилоксикарбонил, 4–бромбензилоксикарбонил, 4–метоксибензилоксикарбонил, 3,4–диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, 1,1–диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2–трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2–трибромэтоксикарбонил, 2–(триметилсилил)этоксикарбонил, 2–(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2–(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2–фурфурилоксикарбонил, 1–адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4–этокси–1–нафтилоксикарбонил, 8–хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет–бутил, 2,2,2–трихлорэтил, 2–триметилсилилэтил, 1,1–диметил–2–пропенил, 3–метил–3–бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара–метоксибензил, 3,4–диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2–метоксиэтоксиметил, 2,2,2–трихлор–этоксиметил, 2–(триметилсилил)этоксиметил, 1–этоксиэтил, метансульфонил, пара–толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет–бутилдиметилсилил, трет–бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет–бутилметоксифенилсилил.

[64] Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод–углеродные двойные связи или углерод–азотные двойные связи в конфигурации E или Z, где термин "Е" представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод–углеродной или углерод–азотной двойной связи, и термин "Z" представляет заместители более высокого порядка на одной и той же стороне углерод–углеродной или углерод–азотной двойной связи, как определено в правилах приоритета Кана–Ингольда–Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси "E–" и "Z–" изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как имеющие цис– или транс–конфигурацию. Кроме того, в изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, возникающие в результате удаления заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначаются как имеющие Z– или E– относительную конфигурацию. Например, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758–2760.

[65] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R– или S–конфигурации, в которых термины "R" и "S" определены в Рекомендациях IUPAC 1974 для раздела E, Фундаментальная стереохимия (Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13–10). Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S–конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигурации над другой назначают конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно с избытком приблизительно 85–90%, более предпочтительно с избытком приблизительно 95–99% и еще более предпочтительно с избытком, превышающим приблизительно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Изотопно–обогащенные или меченые соединения.

[66] Соединения по изобретению могут существовать в изотопно–меченой или обогащенной форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее распространенных в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, азот, фосфор, сера, фтор, хлор и иод, включают, но не ограничиваются ими, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

[67] В другом варианте осуществления изобретения изотопно–меченые соединения содержат изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Изотопно–меченые соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Такие изотопно–меченые соединения могут быть удобно получены путем проведения процедур, раскрытых в примерах, раскрытых в настоящем документе, и схемах, путем замены легкодоступным изотопно–меченым реагентом немеченого реагента. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны изотопно–мечеными реагентами для замены нормального атома его изотопом, например, водород на дейтерий может быть заменен действием дейтерированной кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к вышесказанному, соответствующие процедуры и промежуточные продукты раскрыты, например, в Lizondo, J с соавт., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J с соавт., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B с соавт., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях РСТ WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и патентных заявках США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, способы включены в настоящее описание посредством ссылки.

[68] Изотопно–меченые соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl–2 в анализах связывания. Изотоп–содержащие соединения были использованы в фармацевтических исследованиях для изучения метаболического пути соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути неизотопно–меченого исходного соединения (Blake с соавт. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367–391 (1975)). Такие исследования метаболизма важны для разработки безопасных и эффективных терапевтических лекарственных средств, либо потому, что in vivo активное соединение, вводимое пациенту, либо потому, что метаболиты, образующиеся из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Foster с соавт., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2–36, Academic press, London, 1985; Kato с соавт., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927–932 (1995); Kushner с соавт., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79–88 (1999).

[69] Кроме того, нерадиоактивные изотоп–содержащие лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми лекарственными средствами", могут использоваться для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl–2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении выше его естественного содержания, называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100% мол. Замещение до 15% нормального атома тяжелым изотопом было осуществлено и поддерживалось в течение нескольких дней или недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D M и Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M с соавт., Am. J. Physiol. 1961 201:357). Было обнаружено, что кратковременная замена вплоть до 15%–23% водорода в человеческих жидкостях дейтерием не вызывает токсичности (Blagojevic N с соавт. в "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G и Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125–134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

[70] Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменить его физико–химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение влияет на область, вовлеченную в лиганд–рецепторное взаимодействие. Хотя некоторые физические свойства молекулы, меченной стабильным изотопом, отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одинаковыми, за одним важным исключением: из–за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь с участием тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем та же связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа в сайт метаболизма или ферментативного превращения замедлит указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с неизотопным соединением.

[71] В варианте осуществления (1) настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I),

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

L¹,L²,L³ и L⁴ независимо выбраны из –(CR^CR^D)_u–, –(CR^CR^D)_uO(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^A(CR^CR^D5)_t–, –(CR^CR^D)_uS(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)O(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uOC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^BC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_r(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_rNR^A5(CR^C5R^D5)_t–, –(CR^C5R^D5)_uNR^AS(O)_r(CR^CR^D)_t– и –(CR^CR^D)_uNR^AS(O)_rNR^B(CR^CR^D)_t–;