ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Предложены некоторые соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать активность киназы CDK4/6 и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование и воспаление.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Гиперпролиферативные заболевания, такие как злокачественное новообразование и воспаление, привлекают научное сообщество в поисках эффективного терапевтического воздействия. В связи с этим были предприняты усилия для выявления и решения конкретных механизмов, которые играют роль при пролиферации заболеваний.
[0003] Развитие опухоли тесно связано с генетическими изменениями и дерегулированием циклин-зависимых киназ (CDK) и их регуляторов, предполагая, что ингибиторы CDK могут быть полезными противораковыми терапевтическими средствами.
[0004] CDK представляют собой серин/треонин протеинкиназы, которые являются движущей силой клеточного цикла и пролиферации клеток. CDK регулируют инициирование, прогрессирование и завершение клеточного цикла у млекопитающих, и они имеют решающее значение для роста клеток. Большинство известных CDK, в том числе от CDK1 до CDK9, участвуют прямо или косвенно в прогрессии клеточного цикла. Те из них, которые непосредственно связаны с клеточным циклом, такие как CDK1-4 и 6, могут быть классифицированы как фазовые ферменты G1, S, или G2M. Неконтролируемая пролиферация является признаком раковых клеток, и во многих солидных опухолях с высокой частотой происходит изменение функции CDK.
[0005] Была отмечена ключевая роль CDK и связанных с ними белков в координации и проведении клеточного цикла в пролиферирующих клетках. Развитие монотерапии для лечения пролиферативных расстройств, таких как злокачественное новообразование, с использованием терапевтических средств в общем случае нацеленных на CDK или на конкретные CDK, является, следовательно, потенциально весьма желательным. Ингибиторы CDK могут также предположительно использоваться для лечения, среди прочих, других заболеваний, таких как вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания. Нацеленные на CDK терапевтические агенты могут также обеспечивать клинические преимущества при лечении описанных выше заболеваний, когда используются в комбинированной терапии либо с имеющимися, либо с новыми терапевтическими агентами.
[0006] Таким образом, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CDK, может быть использовано для профилактики или лечения злокачественного новообразования. Хотя ингибиторы CDK4/6 были описаны в настоящей области техники, например, WO2010020675 и WO2012064805, многие обладают такими недостатками, как короткий период полураспада или токсичность. Таким образом, существует потребность в новых ингибиторах CDK4/6, которые обладают, по меньшей мере, одним преимуществом, выбранным из следующих: эффективность, стабильность, селективность, токсичность и фармакодинамические свойства в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В связи с этим в настоящем документе предложен новый класс ингибиторов CDK4/6.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] В настоящем документе описаны некоторые новые 6-5-членные конденсированные циклические производные и их фармацевтические композиции, а также их применение в качестве лекарственных средств.
[0008] В одном аспекте в настоящем документе описано, по меньшей мере, одно соединение формулы (I):
и/или, по меньшей мере, одна его фармацевтически приемлемая соль, где:
X представляет собой C или N;
Y представляет собой CR11, O, S или NR12;
6-5 членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из:
,
Q выбран из арила и гетероарила;
R1 выбран из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10циклоалкила, C3-10циклоалкил-C1-4алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4алкила, арила, арил-C1-4алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил являются незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a, и где каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6b;
R2 выбран из: водорода, галогена, гидроксила, CN, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a, и каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6b;
R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила и C3-10 циклоалкила; где каждый алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 группами R6a;
при условии, что, когда R3 и R4, оба, представляют собой водород, R2 не представляет собой арил или гетероарил;
каждый R5 независимо выбран из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 циклоалкила, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -галогена, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; где каждый C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил и C3-10 циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a;
каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -C2-10 алкенила, -C2-10 алкинила, -C3-10 циклоалкила, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -галогена, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CO2R8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R8, -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -C(O)(CR9R10)tSR8, -C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3;
каждый R6b независимо выбран из: R6a, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, циклоалкила, циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a, и каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6b; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из от 4 до 12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 группами R6b;
каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, циклоалкила, циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила; или R9 и R10 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из от 3 до 7 членов, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 группами R6a;
R11 выбран из: водорода, C1-10 алкила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -OR7, -NR7S(O)rR8, -S(O)rR7, -SR7, -S(O)2OR7, -OS(O)2R7, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3;
R12 выбран из: водорода, C1-10 алкила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -S(O)rR7, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2(CR9R10)tCONR7R8 и -C(O)NR7R8;
m независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;
каждый r независимо выбран из 1 и 2;
каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3.
[0009] В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и/или, по меньшей мере, одну его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемоe вспомогательное вещество.
[0010] В еще одном аспекте раскрытие настоящего изобретения относится к способам модулирования CDK4/6, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, таким образом модулируя указанную CDK4/6. В изобретении также предложены способы лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое реагирует на ингибирование CDK4/6, включающие введение в систему или субъекту, при необходимости такого лечения, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим агентом, таким образом осуществляя лечение указанного состояния. Альтернативно, настоящее раскрытие относится к применению соединений согласно раскрытию, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного CDK4/6. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим агентом для лечения состояния, опосредованного CDK4/6, где указанное состояние является аутоиммунным заболеванием, трансплантанционной болезнью, инфекционным заболеванием или клеточным пролиферативным расстройством.
[0011] Кроме того, раскрытие относится к способам лечения клеточного пролиферативного расстройства, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим агентом, таким образом осуществляя лечение указанного состояния.
[0012] Альтернативно, настоящее раскрытие относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного расстройства. В конкретных примерах соединения по изобретению могут быть использованы отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим агентом для лечения клеточного пролиферативного расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почек, простаты, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональную, легких, матки или желудочно-кишечную опухоль.
[0013] В приведенных выше способах применения соединений согласно раскрытию, по меньшей мере, одно соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одна его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в систему, содержащую клетки или ткани, или млекопитающему, такому как человек или животное.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] В контексте настоящего документа используются следующие определения.
[0015] Термин «алкил» относится как к разветвленным, так и линейным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим определенное число атомов углерода. Если специально не указано иное, термин «алкил» относится к C1-C6 алкилу. Например, C1-C6, как в термине «C1-6 алкил» определяется как включающий группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении. Например, «C1-8 алкил» включает, но этим не ограничивается, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-бутил, пентил, гексил, гептил и октил.
[0016] Термин «циклоалкил» означает насыщенную алифатическую циклическую углеводородную группу, содержащую определенное число атомов углерода. Если специально не указано иное, термин «циклоалкил» относится к C3-l0 циклоалкилу. Например, термин «циклоалкил» включает, но этим не ограничивается, циклопропил, метил-циклопропил, 2,2-диметил-циклобутил, циклопентил, 2-этил-циклопентил, циклогексил и транс-4-метилциклогексил.
[0017] Термин «алкенил» относится к неароматическому углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения имеется одна углерод-углеродная двойная связь, и могут иметься до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Так, «C2-6 алкенил» обозначает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают, но этим не ограничиваются, этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкенильная группа.
[0018] Термин «алкинил» относится к углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения может присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Так, «C2-6 алкинил» обозначает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают, но этим не ограничиваются, этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкинильная группа.
[0019] Термин «арил» охватывает: 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, где, по меньшей мере, одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, где, по меньшей мере, одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим или трициклическим, и, по меньшей мере, одно кольцо является неароматическим, следует понимать, что присоединение происходит через ароматическое кольцо.
[0020] Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим одно или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, называются замещенными фениленовыми радикалами. Бивалентные радикалы, образованные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, название которых заканчиваются на «-ил», путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называются путем добавления «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения обозначается как нафтилиден. Арил, однако, не охватывается или не перекрывается каким-либо образом гетероарилом, самостоятельно определенным далее. При этом, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, образованная кольцевая система является гетероарилом, не арилом, как определено в настоящем документе.
[0021] Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому и йоду.
[0022] Термин «гетероарил» относится к
5-8-членным ароматическим моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода;
8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где, по меньшей мере, в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; и
11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим одно или несколько, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где, по меньшей мере, в ароматическом кольце присутствует один гетероатом.
[0023] Когда общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не являются соседними относительно друг друга. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения общее число атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.
[0024] Примеры гетероарильной группы включают, но этим не ограничиваются (пронумерованы от точки связывания, обозначенной как приоритетный номер 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
[0025] Другие гетероарильные группы включают, но этим не ограничиваются, пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и в случае определения гетероцикла ниже, «гетероарил» также следует понимать как включающий N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.
[0026] Бивалентные радикалы, образованные из одновалентных гетероарильных радикалов, название которых заканчивается на «-ил», путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью называются путем добавления «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения обозначается как пиридилиден. Гетероарил не охватывается или не перекрывается каким-либо образом арилом, самостоятельно определенным выше.
[0027] В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим и, по меньшей мере, одно кольцо является неароматическим, следует понимать, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через содержащее гетероатом кольцо, соответственно.
[0028] Термин «гетероцикл» (и его вариации, такие как «гетероциклический» или «гетероциклил») в широком смысле относится к одному алифатическому кольцу, обычно из от 3 до 12 кольцевых атомов, содержащих, по меньшей мере, 2 атома углерода в дополнение к одному или нескольким, предпочтительно, от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, а также к комбинациям, включающим, по меньшей мере, один из указанных выше гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как определено выше, может представлять собой полициклическую кольцевую систему (например, бициклическую), в которой два или более колец могут быть конденсированными, или мостиковыми, или спиро, где, по меньшей мере, одно такое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Термин «гетероцикл» относится также к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S, конденсированному с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей (т.е. частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Точкой присоединения может быть атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к созданию стабильной структуры. Когда гетероциклическое кольцо имеет заместители, следует понимать, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что образуется стабильная химическая структура. Гетероцикл не перекрывается гетероарилом.
[0029] Подходящие гетероциклы включают, например, (пронумерованы от точки связывания, обозначенной как приоритетный номер 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил. 1,4-пиперазинил, и 2,3-пиридазинил. Морфолинильные группы также рассматриваются, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумерованы таким образом, что кислород указан приоритетным номером 1). Замещенный гетероцикл включает также кольцевые системы, замещенные одной или несколькими оксо группами, например, пиперидинил-N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают, например:
.
[0030] В контексте настоящего документа, термин «арилалкил» относится к алкильной части, замещенной арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают бензильную, фенетильную и нафтилметильную группы. В некоторых вариантах осуществления арилалкильные группы содержат от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. При использовании в выражении «арилC1-4 алкил» термин «С1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части остатка. Точно так же, когда он используется в выражении «арилC1-10 алкил», термин «С1-10» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части остатка.
[0031] В контексте настоящего документа, термин «гетероциклилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании его в выражении «гетероциклил-C1-6 алкил» термин «C1-6» относится к алкильной части группы и не описывает число атомов в гетероциклильной части группы.
[0032] В контексте настоящего документа, «циклоалкилалкил» относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании его в выражении «C3-10 циклоалкилалкил» термин «C3-10» относится к циклоалкильной части группы и не описывает число атомов в алкильной части группы. При использовании в выражении «C3-7 циклоалкилалкил» термин «C3-7» относится к циклоалкильной части группы и не описывает число атомов в алкильной части группы. При использовании в выражении «C3-8 циклоалкилалкил» термин «C3-8» относится к циклоалкильной части группы и не описывает число атомов в алкильной части группы. При использовании в выражении «циклоалкил C1-10 алкил» термин «C1-10» относится к алкильной части группы и не описывает число атомов в циклоалкильной части группы.
[0033] В контексте настоящего документа, термин «гетероарилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании его в выражении «гетероарил C1-4 алкил» термин «C1-4» относится к алкильной части группы и не описывает число атомов в гетероарильной части группы. Подобным же образом, при использовании в выражении «гетероарил C1-10 алкил» термин «C1-10» относится к алкильной части группы и не описывает число атомов в гетероарильной части группы.
[0034] Во избежание сомнений, отсылка, например, к замещению алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещению каждой из этих групп в отдельности, а также к замещению комбинаций этих групп. То есть, если R1 представляет собой арилалкил, арильная часть может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6b, и алкильная часть также может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три, или четыре заместителя независимо друг от друга выбраны из R6a.
[0035] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в виде одной или нескольких кристаллических структур, а также могут быть в виде гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилен-диамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.
[0036] Когда соединение, описанное в настоящем документе, является основным, соли могут быть получены с использованием, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такие кислоты могут быть выбраны, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изэтионовой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной и п-толуолсульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления такие кислоты могут быть выбраны, например, из лимонной, бромистоводородной, хлористоводородной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислоты.
[0037] Термин «защитная группа» или «PG» относится к заместителю, который может быть обычно использован для блокирования или защиты определенной функциональной группы в процессе взаимодействия других функциональных групп соединения. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогичным образом, «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидроксильную функциональную группу. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил и силил. Термин «карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональные карбоксигруппы. Обычные карбоксизащитные группы включают -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и тому подобное. Для общего описания защитных групп и их использования, смотри обзор T. W. Greene, Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[0038] Термины «введение», по меньшей мере, одного соединения и/или, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой соли следует понимать, как предоставление, по меньшей мере, одного соединения и/или, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой соли индивидууму при признании необходимости лечения.
[0039] Термин «эффективное количество» обозначает такое количество, по меньшей мере, одного соединения и/или, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, что определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
[0040] Термин «композиция», как он используется в настоящем документе, предназначен для описания продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который прямо или косвенно образован из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах. Такой термин по отношению к фармацевтической композиции, предназначен для описания продукта, содержащего активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), который(ые) образует носитель, а также любого продукта, который прямо или косвенно образован путем комбинации, получения комплекса или агрегацией любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или другими видами реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.
[0041] Термин «фармацевтически приемлемый» подразумевает совместимость с другими ингредиентами препарата и не является вредным для своего реципиента.
[0042] В настоящем документе описано, по меньшей мере, одно соединение формулы (I):
и/или, по меньшей мере, одна его фармацевтически приемлемая соль, где:
X представляет собой C или N;
Y представляет собой CR11, O, S или NR12;
6-5 членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из:
,
Q выбран из арила и гетероарила;
R1 выбран из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a, и где каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6b;
R2 выбран из: водорода, галогена, гидроксила, CN, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a, и каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6b;
R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила и C3-10 циклоалкила; где каждый алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-12-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных 1 или 2 группами R6a;
при условии, что, когда R3 и R4, оба, представляют собой водород, R2 не представляет собой арил или гетероарил;
каждый R5 независимо выбран из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 циклоалкила, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -галогена, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; где каждый C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил и C3-10 циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a;
каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -C2-10 алкенила, -C2-10 алкинила, -C3-10 циклоалкила, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -галогена, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CO2R8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R8, -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -C(O)(CR9R10)tSR8, -C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3;
каждый R6b независимо выбран из: R6a, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, циклоалкила, циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a, и каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6b; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из от 4 до 12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных 1 или 2 группами R6b;
каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, циклоалкила, циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C1-4 алкила; или R9 и R10 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из от 3 до 7 членов, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных 1 или 2 группами R6a;
R11 выбран из: водорода, C1-10 алкила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -OR7, -NR7S(O)rR8, -S(O)rR7, -SR7, -S(O)2OR7, -OS(O)2R7, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3;
R12 выбран из: водорода, C1-10 алкила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, арила, арил-C1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -S(O)rR7, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2(CR9R10)tCONR7R8 и -C(O)NR7R8;
m независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;
каждый r независимо выбран из 1 и 2;
каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3.
[0043] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения 6-5 членная конденсированная кольцевая система A-B представляет собой 
, 
, 
и 
, где каждый R12 и каждый R11 независимо выбраны из водорода и C1-10 алкила. Предпочтительно, каждый R12 и каждый R11 независимо выбраны из водорода и метил.
[0044] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из гетероарила.
[0045] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из пиридила, пиридазинила и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила. Предпочтительно, Q выбран из пиридин-2-ила, пиридазин-3-ила и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ила. Более предпочтительно, Q представляет собой пиридин-2-ил.
[0046] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из водорода, C1-10 алкила, гетероциклила и гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом 1,2,3 или 4 заместителя независимо выбраны из R6a, где каждый R6a независимо выбран из C1-10 алкила, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7, -(CR9R10)tS(O)rR8; где R7, R8, R9, R10, t и r описаны выше.
[0047] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из пиридин-2-ила, пиридазин-3-ила, R1 выбран из гетероциклильных и гетероциклил-C1-4алкильных групп, включающих следующие группы:
,
где каждый гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом 1, 2, 3 или 4 заместителя независимо выбраны из R6a, где каждый R6a независимо выбран из C1-10 алкила, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8; где R7, R8, R9, R10, t и r описаны выше.
[0048] Предпочтительно, R6a независимо выбран из водорода, метила, этила, гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, ацетила, гидроксиацетила, метоксиметила, метоксиэтила, гидроксиацетила, (метилсульфонил)этила, амино, карбамоила, метиламино и диметиламино.
[0049] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, R1 выбран из водорода, C1-10 алкила.
[0050] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 выбран из C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом 1, 2, 3 или 4 заместителя независимо выбраны из R6a.
[0051] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 выбран из циклопентила и циклогексила, где циклогексил является незамещенным или замещен метилом. Предпочтительно, R2 выбран из циклопентила и 4-метилциклогексила.
[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 и R4 независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила, при условии, что, когда R3 и R4, оба, представляют собой водород, R2 не представляет собой арил или гетероарил. Предпочтительно, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, этила и циклопропила, при условии, что, когда R3 и R4, оба, представляют собой водород, R2 не представляет собой арил или гетероарил.
[0053] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинo, где образованное кольцо является незамещенным или замещено метилом, гидроксилом и метокси.
[0054] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила и -C(O)R7, где R7 выбран из метила и гидроксиметила.
[0055] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из пиридин-2-ила, пиридазин-3-ила, R5 представляет собой водород.
[0056] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, R5 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила и -C(O)R7, где R7 выбран из метила и гидроксиметила.
[0057] Также предложено, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из следующих:
7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N,5-триметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N,5-триметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(3-оксотетрагидро-3H-оксазоло[3,4-a]пиразин-7(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(3-оксотетрагидро-3H-оксазоло[3,4-a]пиразин-7(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-((1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(6-этил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((7R,8aR)-7-гидроксигексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((7S,8aR)-7-гидроксигексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((7R,8aS)-7-гидроксигексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(6-этил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((6-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
7-циклопентил-2-((5-((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(1-метил-2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
2-((5-(4-карбамоил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
азетидин-1-ил(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пиперазин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-N-циклопропил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пирролидин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N-метил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N-этил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолинo)метанон,
азетидин-1-ил(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-N-циклопропил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пирролидин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-N-метил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолинo)метанон,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-2-((6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-ацетил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(2-гидроксиацетил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
и его фармацевтически приемлемые соли.
[0058] В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций, где композиция адаптирована для введения путем, который выбран из группы, включающей пероральное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутривенное, внутриартериальное, трансдермальное, сублингвальное, внутримышечное, ректальное, трансбуккальное, интраназальное, липосомное, посредством ингаляции, вагинальное, внутриглазное, путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожное, внутрь жировой ткани, интраартикулярное и интратекальное введение.
[0059] В еще одном из аспектов предложен набор, содержащий соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций; и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из индикации болезненного состояния, при которых должна быть введена композиция, информации по хранению композиции, информации по дозированию и инструкции относительно того, как вводить композицию. В одном конкретном варианте осуществления набор содержит соединение в виде многократных доз лекарства.
[0060] В еще одном из аспектов предложено изделие, содержащее соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций; и упаковочные материалы. В одном варианте упаковочный материал включает в себя контейнер для размещения соединения. В одном конкретном варианте контейнер содержит метку, указывающую на одно или несколько из следующих: болезненное состояние, при лечении которого должно быть введено соединение, информация о хранении, информация о дозировке и/или инструкции относительно того, как вводить соединение. В другом варианте изделие включает соединение в виде многократных доз лекарства.
[0061] В еще один из аспектов предложен терапевтический способ, включающий введение субъекту соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций.
[0062] В другом аспекте предложен способ ингибирования CDK4/6-киназы, включающий контактирование CDK4/6 с соединением по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций.
[0063] В еще одном из его аспектов предложен способ ингибирования CDK4/6, включающий обеспечение присутствия соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций у субъекта, для того, чтобы ингибировать CDK4/6 in vivo.
[0064] В еще одном из аспектов предложен способ ингибирования CDK4/6, включающий введение субъекту первого соединения, которое преобразуется in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует CDK4/6 in vivo, при этом второе соединение является соединением по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций.
[0065] В другом аспекте предложен способ лечения болезненного состояния, при котором CDK4/6 обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматологии болезненного состояния, где указанный способ включает обеспечение введения субъекту соединения по любому из указанных выше вариантов и вариаций в терапевтически эффективном для лечения состояния заболевания количестве.
[0066] В еще одном из аспектов предложен способ лечения болезненного состояния, при котором CDK4/6 обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматологии болезненного состояния, где способ включает введение субъекту первого соединения, которое преобразуется in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует CDK4/6 in vivo. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут являться первыми или вторыми соединениями.
[0067] В одном из вариантов каждого из описанных выше способов болезненное состояние выбрано из группы, включающей злокачественные гиперпролиферативные нарушения (например, рак головного мозга, легких, сквамозных клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальный, почек, яичников, предстательной железы, колоректальный, плоскоклеточный, пищевода, яичек, гинекологический или щитовидной железы); доброкачественные гиперпролиферативные нарушения (например, доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз и доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)); панкреатит; болезнь почек; боль; предотвращение имплантации бластоцисты; лечение заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, ангиогенез опухоли, острые и хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительные заболевания кишечника, кожные заболевания, таких как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная макулярная дегенерация, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичников, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и плоскоклеточный рак); астму; хемотаксис нейтрофилов (например, реперфузионное повреждение при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); септический шок; опосредованный Т-клетками заболевания, где представляется важным подавление иммунитета (например, предотвращение отторжения трансплантата органа, реакция трансплантат против хозяина, красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит); атеросклероз; ингибирование ответа кератиноцитов на коктейль с факторами роста; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и другие заболевания.
[0068] В другом аспекте предложен способ лечения болезненного состояния, при котором мутация в гене CDK4/6 способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния, включая, например, меланому, рак легкого, рак толстой кишки и другие виды опухолей.
[0069] В еще одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вышеуказанных вариантов и вариаций в качестве лекарственного средства. И в еще одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов и вариаций при изготовлении лекарственного средства для ингибирования CDK4/6.
[0070] В дополнительном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов и вариаций при изготовлении лекарственного средства для лечения болезненного состояния, при котором CDK4/6 обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния.
Введение и ФармацевтическИЕ композициИ
[0071] Обычно соединения по настоящему изобретению вводятся в терапевтически эффективных количествах с помощью любых обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может изменяться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы необходимая дозировка будет также изменяться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и желаемого эффекта.
[0072] Обычно удовлетворительные результаты получают при системном введении суточной дозы от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела, или, в частности, приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Показанная суточная дозировка для более крупных млекопитающих, например людей, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг, или более конкретно, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, обычно вводимая, например, в виде разделенных доз до четырех раз в день или в замедленной форме. Подходящие для перорального введения стандартные лекарственные формы включают от приблизительно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
[0073] Соединения по изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым обычным способом; например, энтерально, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул; парентерально, например, в виде инъекционных растворов или суспензий; или местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в виде назальной лекарственной формы или суппозиториев.
[0074] Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом путем смешивания, гранулирования, покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению в сочетании с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества.
[0075] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включая суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих активный ингредиент отдельно или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед употреблением. Фармацевтические композиции могут быть стерильными и/или содержать добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению агенты, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерицидные средства, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии могут дополнительно содержать повышающие вязкость агенты, в том числе, но не ограничиваясь этим, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины, или солюбилизаторы, например, Твин 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат).
[0076] Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычные для инъекций. Примеры включают жидкие эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечные жирные кислоты, содержащие от 8 до 22 атомов углерода или, в некоторых вариантах осуществления, от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, эфиры лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, арахидоновой кислоты, бегеновой кислоты или соответствующих ненасыщенных кислот, например, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, эруковой кислоты, брассидиновой кислоты и линолевой кислоты, и, при желании, могут содержать антиоксиданты, например витамин Е, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутил-гидрокситолуол. Спиртовой компонент этих эфиров жирных кислот может содержать шесть атомов углерода и может быть одновалентным или поливалентным, например, моно-, ди- или трехвалентный спирт. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.
[0077] Другие подходящие эфиры жирных кислот включают, но этим не ограничиваются, этил-олеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® M 2375 (полиоксиэтилен глицерин), LABRAFIL® М 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом абрикосового масла и содержащие глицериды и эфир полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом ТСМ и содержащие глицериды и эфир полиэтиленгликоля, все они доступны от компании GaKefosse, Франция) и/или Miglyol® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C8-C12 от Hüls AG, Германия), и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.
[0078] Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем объединения активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями, а также, если это желательно, гранулированием полученной смеси и обработкой смеси или гранул путем включения дополнительных вспомогательных веществ с получением таблеток или ядер таблеток.
[0079] Подходящие носители включают, но этим не ограничиваются, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, при желании, разрыхлители, такие, как указанные выше крахмалы, карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Дополнительные наполнители включают стабилизатор потока и смазывающие вещества, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или его производные.
[0080] Ядра таблеток могут быть снабжены подходящими, при необходимости энтеросолюбильными, покрытиями на основе использования, в частности, концентрированных растворов сахаров, которые могут включать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или же, для получения энтеросолюбильных покрытий, растворов приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия для таблеток могут быть добавлены красители или пигменты, например, для целей идентификации или для указания различных доз активного ингредиента.
[0081] Фармацевтические композиции для перорального введения могут также включать твердые капсулы, содержащие желатин, или мягкие запечатанные капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующие и/или скользящие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких вспомогательных веществах, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилен- или пропиленгликоля, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например, типа сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты.
[0082] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы для суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
[0083] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, растворимой в воде соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и, если желательно, стабилизаторы. Активный ингредиент, возможно, вместе с вспомогательными веществами, также может быть в форме лиофилизата и может быть переведен в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Такие растворы, как используются, например, для парентерального введения, могут быть также использованы в качестве растворов для вливания. Производство инъекционных препаратов обычно проводят в стерильных условиях, как это имеет место при заполнении, например, ампул или флаконов, и при запечатывании контейнеров.
[0084] Соединения по изобретению могут быть введены в качестве единственного активного ингредиента, или вместе с другими препаратами, которые могут быть использованы против неопластических заболеваний, или могут быть использованы в иммуномодулирующих схемах. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в соответствии с раскрытием в сочетании с фармацевтическими препаратами, эффективными при различных заболеваниях, как описано выше, например, с циклофосфамидом, 5-фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом; или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммуносупрессивными аналогами, например, с циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например, преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфасалазином, противомалярийными агентами, бреквинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятом, мофетилом, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессантыми моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 или их лигандами, или другими иммуномодулирующими соединениями, например CTLA41g.
[0085] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, например, к набору, содержащему a) первый агент, который представляет собой соединение согласно раскрытию, как раскрыто в настоящем документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере, один дополнительный агент. Набор может включать инструкции по его применению.
ПРИМЕРЫ
[0086] Могут быть разработаны различные способы для синтеза, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли. Характерные способы синтеза, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли представлены в примерах. Отмечено, однако, что, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и/или, по меньшей мере, одна его фармацевтически приемлемая соль также могут быть синтезированы другими синтетическими способами, которые возможно разработать.
[0087] Вполне понятно, что некоторые соединения формулы (I) содержат атомы со связями с другими атомами, которые придают определенную стереохимию соединения (например, хиральные центры). Признано, что синтез, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой соли может привести к образованию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, описание соединения предназначено для охвата всех различных возможных стереоизомеров.
[0088] По меньшей мере, одно соединение формулы (I) также может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли путем, например, взаимодействия в виде свободного основания, по меньшей мере, одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, по меньшей мере, одного соединение формулы (I) может быть получена, например, взаимодействием в виде свободной кислоты, по меньшей мере, одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), приведены в разделе определений данной заявки. Альтернативно, солевые формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных продуктов.
[0089] Кислотные формы или формы свободных оснований соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей соли присоединения основания или кислотно-аддитивной соли. Например, соединение формулы (I) в форме кислотно-аддитивной соли может быть преобразовано в соответствующее свободное основание путем обработки его подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и тому подобное). Соединение формулы (I) в форме основно-аддитивной соли может быть преобразовано в соответствующую свободную кислоту путем, например, обработки приемлемой кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).
[0090] N-оксиды, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его фармацевтически приемлемой соли могут быть получены способами, известными обычным специалистам в данной области техники. Например, N-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы соединения формулы (I) окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, надуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или тому подобное) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан) при температуре приблизительно от 0 до 80°C. В качестве альтернативы, N-оксиды соединений формулы (I) могут быть получены из N-оксида соответствующего исходного материала.
[0091] Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) путем, например, обработки восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при температуре от 0 до 80°C.
[0092] Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными обычным специалистам в данной области техники. Подробное описание методов, применимых к созданию защитных групп и их удалению можно найти в обзоре T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[0093] В контексте настоящего документа, символы и условные термины, используемые в этих способах, схемах и примерах, согласуются с используемыми в современной научной литературе, например, в Journal of the American Chemical Society или в Journal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения, как правило, используются для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Например, в примерах и по всему тексту описания могут быть использованы следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); psi (фунтов на квадратный дюйм); М (молярность); мМ (миллимоль); в.в. (внутривенно); Гц (герц); МГц (мегагерц); моль (моль); ммоль (миллимоль); кт (комнатная температура); мин (минуты); ч (часы); т.пл. (температура плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); Rt (время удерживания); RP (обращенная фаза); MeOH (метанол); изо-PrOH (изопропанол); TEA (триэтиламин); ТФУК (трифторуксусная кислота); ТФУA (трифторуксусный ангидрид); ТГФ (тетрагидрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); DME (1,2-диметоксиэтан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); ДМФ (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N'-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутил хлорформиат); HOAc (уксусная кислота); HOSu (N-гидроксисукцинимид); НОВТ (1-гидроксибензотриазол); Et2O (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид); BOC (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ас (ацетил); атм (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); TMS (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); DMAP (4-диметиламинопиридин); Me (метил); OMe (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления); BOP (хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновая кислота); TBAF (фторид тетра-н-бутиламмония); м-CPBA (мета-хлорпербензойная кислота).
[0094] Ссылки на эфир или Et2O являются ссылками на диэтиловый эфир; насыщенный солевой раствор относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное, все температуры выражены в градусах Цельсия (градусах по Цельсию). Все реакции проводились в атмосфере инертного газа при комнатной температуре, если не указано иное.
[0095] 1H ЯМР-спектры регистрировали на приборе Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Константы связывания выражены в единицах герц (Гц). Структуры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) и уш. (уширенный).
[0096] Масс-спектры низкого разрешения (МС) и данные по чистоте соединений были получены на одноквадрупольной системе Shimadzu ЖХ/МС, оборудованной источником ионизации электрораспылением (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором светового рассеяния (ELSD). Тонкослойную хроматографию проводили на 0,25 мм силикагельных пластинах E. Merck (60F-254), визуализировали с помощью УФ-света, 5%-ного раствора в этаноле фосфорно-молибденовой кислоты, нингидрина или раствора п-анисового альдегида. Флэш-хроматографию на колонке проводили на силикагеле (230-400 меш, Merck).
СХЕМЫ СИНТЕЗА
[0097] Синтетические способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих схемах и примерах. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области, или, как показано в настоящем документе.
Пример 1
[0098] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 1 )
[0099] (5-Бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)(циклопентил)метанол ( 1a )
[0100] Смесь 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,49 г, 10,0 ммоль) и циклопентанкарбальдегида (4,23 г, 43,2 ммоль) в анизоле (40 мл) нагревали при температуре 140°C в течение 7 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 20-30% этилацетата в гексане с получением (5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)(циклопентил)метанола (1a) в виде жидкости бледно-желтого цвета (1,22 г, 40%). MS-ESI (m/z): 303 и 305 (1:1, 100%), [M+1]+.
[0101] (5-Бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)(циклопентил)метанон ( 1b )
[0102] К раствору 1a (1,15 г, 3,79 ммоль) в безводном DCM (40 мл) при температуре 0°C добавляли перйодинан Десса-Мартина (2,90 г, 6,83 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 10-20% этилацетата в гексане с получением (5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)(циклопентил)метанона (1b) в виде жидкости бледно-желтого цвета (1,10 г, 96%). MS-ESI (m/z): 301 и 303 (1:1, 100%), [M+1]+.
[0103] 7-Циклопентил-2-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновая кислота ( 1c )
[0104] К раствору 1b (73,6 мг, 0,244 ммоль) и метилтиогликолята (27,2 мг, 0,256 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (60%, 19,5 мг, 0,488 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем нагревали при температуре 60°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5н NaOH (0,2 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и добавляли 1н HCl до pH=3~4. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворители упаривали при пониженном давлении с получением сырой 7-циклопентил-2-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1c) в виде твердого вещества белого цвета (72,0 мг, 100%). MS-ESI (m/z): 295 (100%), [M+1]+. Ее использовали на следующей реакции без дополнительной очистки.
[0105] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 1d )
[0106] К смеси 1c (71,9 мг, 0,244 ммоль), гидрохлорида диметиламина (39,8 мг, 0,488 ммоль), EDCI (70,3 мг, 0,366 ммоль) и гидрата HOBT (56,0 мг, 0,366 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли DIPEA (1,27 мл, 0,732 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 50% этилацетата в гексане с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(метилтио)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (1d) в виде бесцветного масла (63,8 мг, 81%). MS-ESI (m/z): 322 (100%), [M+1]+.
[0107] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 1e )
[0108] К раствору 1d (63,0 мг, 0,196 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при температуре 0°C добавляли м-CPBA (75%, 113 мг, 0,490 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHSO3 (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали DCM (2×10 мл). Экстракты сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении с получением сырого 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (1e) в виде твердого вещества белого цвета (69,3 мг, 100%). MS-ESI (m/z): 354 [M+1]+.
[0109] трет-Бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат ( 1f )
[0110] К раствору трет-бутил 4-(6-формамидопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (48,8 мг, 0,159 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (60%, 10 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли раствор 1e (51,2 мг, 0,145 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метанол (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Экстракты сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении с получением сырого трет-бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино) пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1f) в виде твердого вещества белого цвета (90 мг), которое содержит немного неотделимых примесей. MS-ESI (m/z): 552 [M+1]+.
[0111] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 1 )
[0112] К раствору сырого 1f (80 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли ТФУК (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 94:5:1 DCM/метанол/аммиак с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (1) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (32,8 мг, 50%, 2 стадии). MS-ESI (m/z): 452 [M+1]+.
Пример 2
[0113] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 2 )
[0114] К раствору 1 (15,3 мг, 0,034 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) при комнатной температуре добавляли формальдегид (37%-ный в воде, 14 мг, 0,17 ммоль), затем NaBH(OAc)3 (9,3 мг, 0,044 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (2×5 мл). Экстракты сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 96:3:1 DCM/метанол/аммиак с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (2) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (13,5 мг, 85%). MS-ESI (m/z): 466 [M+1]+.
Пример 3
[0115] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 3 )
[0116] трет-Бутил 2-(4-(циклопентанкарбонил)-2-(метилтио)пиримидин-5-иламино)ацетат ( 3a )
[0117] Смесь (5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)(циклопентил)метанона (1b, 752 мг, 2,50 ммоль), гидрохлорида трет-бутилового эфира глицина (502 мг, 3,00 ммоль), Pd2(dba)3 (229 мг, 0,25 ммоль), xantphos (145 мг, 0,25 ммоль) и Cs2CO3 (2,61 г, 8,00 ммоль) в диоксане (25 мл) нагревали в атмосфере азота при температуре 90°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×), промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 20-30% этилацетата в гексане с получением трет-бутил 2-(4-(циклопентанкарбонил)-2-(метилтио)пиримидин-5-иламино)ацетата (3a) в виде твердого вещества желтого цвета (460 мг, 52%). MS-ESI (m/z): 352 [M+1]+.
[0118] трет-Бутил 2-(N-(4-(циклопентанкарбонил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)ацетамидо)ацетат ( 3b )
[0119] К раствору 3a (272 мг, 0,775 ммоль) в безводном DCM (8 мл) добавляли пиридин (135 мг, 1,71 ммоль) и DMAP (4,7 мг, 0,04 ммоль). Затем по каплям добавляли ацетилхлорид (183 мг, 2,33 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали DCM (2×15 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 30-50% этилацетата в гексане с получением трет-бутил 2-(N-(4-(циклопентанкарбонил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)ацетамидо)ацетата (3b) в виде масла бледно-желтого цвета (298 мг, 98%). MS-ESI (m/z): 394 [M+1]+.
[0120] трет-Бутил 5-ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H- пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилат (3c)
[0121] К раствору 3b (412 мг, 1,05 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли K2CO3 (362 мг, 2,62 ммоль). Смесь нагревали при температуре 60°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворители упаривали при пониженном давлении с получением сырого трет-бутил 5-ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата (3c) в виде масла желтого цвета (412 мг, 100%). MS-ESI (m/z): 394 [M+1]+. Его использовали на следующей реакции без дополнительной очистки.
[0122] 5-Ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоновая кислота ( 3d )
[0123] К раствору 3c (412 мг, 1,05 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли ТФУК (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении с получением 5-ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (3d) в виде масла желтого цвета (353 мг, 100%). MS-ESI (m/z): 338[M+1]+. Ее использовали на следующей реакции без дополнительной очистки.
[0124] 5-Ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 3e )
[0125] К смеси 3d (220 мг, 0,651 ммоль), гидрохлорида диметиламина (106 мг, 1,30 ммоль), EDCI (187 мг, 0,977 ммоль) и гидрата HOBT (150 мг, 0,977 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) добавляли DIPEA (567 мкл, 3,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 50%-100% этилацетата в гексане с получением 5-ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида ( 3e ) в виде твердого вещества белого цвета (127 мг, 54%). MS-ESI (m/z): 365 [M+1]+.
[0126] 5-Ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 3f )
[0127] К раствору 3e (169 мг, 0,465 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°C добавляли м-CPBA (75%, 267 мг, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHSO3 (3 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали DCM (2×15 мл). Экстракты сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении с получением сырого 5-ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (3f) в виде твердого вещества белого цвета (184 мг, 100%). MS-ESI (m/z): 397 [M+1]+.
[0128] трет-Бутил 4-(6-(5-ацетил-7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат ( 3g )
[0129] К раствору трет-бутил 4-(6-формамидопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (69,0 мг, 0,225 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (60%, 15 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли раствор 3f (85,0 мг, 0,215 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метанол (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Экстракты сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 50-100% EtOAc-гексан и 5% метанол в EtOAc с получением трет-бутил 4-(6-(5-ацетил-7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3g) в виде твердого вещества белого цвета (39,0 мг, 30%). MS-ESI (m/z): 595 [M+1]+.
[0130] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 3 )
[0131] Раствор 3g (14,3 мг) в смеси 0,5M H2SO4/метанол (1 мл) нагревали при температуре 50°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли NaHCO3 (90 мг) и перемешивали в течение 10 мин. Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 94:5:1 DCM/метанол/аммиак с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (3) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (3,0 мг, 29%). MS-ESI (m/z): 435 [M+1]+.
Пример 4
[0132] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 4 )
[0133] 5-Ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 4a )
[0134] К раствору 3g (24,7 мг, 0,0416 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли ТФУК (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 92:7:1 DCM-MeOH-NH3 (28%) с получением 5-ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (4a) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (7,0 мг, 34%). MS-ESI (m/z): 495[M+1]+.
[0135] 5-Ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 4b )
[0136] К раствору 4a (7,0 мг, 0,014 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,3 мл) при комнатной температуре добавляли формальдегид (37%-ный в воде, 14 мг, 0,17 ммоль), затем NaBH(OAc)3 (4,5 мг, 0,021 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали DCM (2×5 мл). Экстракты сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 96:3:1 DCM/метанол/аммиак с получением 5-ацетил-7-циклопентил-7-гидрокси-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (4b) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,5 мг, 76%). MS-ESI (m/z): 509 [M+1]+.
[0137] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 4 )
[0138] Раствор 4b (5,5 мг) в смеси 0,5M H2SO4/метанол (1 мл) нагревали при температуре 50°C в течение 14 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли NaHCO3 (90 мг) и перемешивали в течение 10 мин. Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 94:5:1 DCM/метанол/аммиак с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (4) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (4,3 мг, 89%). MS-ESI (m/z): 449 [M+1]+.
Пример 5
[0139] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид ( 5 )
[0140] 6-Метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-он ( 5a )
[0141] К раствору пировиноградной кислоты (18,4 г, 0,2 моль) в воде (400 мл) при комнатной температуре добавляли тиосемикарбазид (18,4 г, 0,2 моль), затем реакционную смесь нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к вышеуказанной смеси несколькими порциями в течение 30 мин осторожно добавляли Na2CO3 (21,2 г, 0,2 моль), затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли уксусной кислотой до pH 5. Эту суспензию экстрагировали EtOAc (500 мл×2), слой EtOAc промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли, получая твердое вещество бледно-желтого цвета, 6-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-он (5a) (23,6 г). MS-ESI (m/z): 144 [M+1]+.
[0142] 6-Метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-он ( 5b )
[0143] К раствору 5a (23,6 г, 165 ммоль) в 1н NaOH водн. (330 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям MeI (10,3 мл, 165 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и подкисляли уксусной кислотой до pH 5. Эту суспензию фильтровали, промывали водой (500 мл×2), сушили в вакууме с получением продукта 6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-она (5b) (14,5 г). MS-ESI (m/z): 158 [M+1]+.
[0144] 5-Хлор-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин ( 5c )
[0145] Смесь 5b (14,5 г, 92 ммоль) в POCl3 (120 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждали до температуры 50°C и концентрировали в вакууме до 1/5 объема. Полученный остаток разбавляли DCM (500 мл), промывали холодной водой (500 мл×5), насыщенным солевым раствором (500 мл×2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли, получая темный остаток, 5-хлор-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин (5c), (9,6 г). MS-ESI (m/z): 176 [M+1]+.
[0146] 6-Метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин ( 5d )
[0147] К охлаждаемой ледяной водой суспензии 5c (9,6 г, 55 ммоль) в изо-PrOH (210 мл) несколькими порциями добавляли NaBH4 (10,5 г, 275 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при температуре 0-5°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали, промывали охлажденным изо-PrOH (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. К сырому продукту добавляли DCM (300 мл) и DDQ (12,5 г, 55 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат=50:1→10:1) с получением 6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазина (5d) (2,3 г). MS-ESI (m/z): 142 [M+1]+.
[0148] 6-(Бромметил)-3-(метилтио)-1,2,4-триазин ( 5e )
[0149] К раствору 5d (2,3 г, 16,3 ммоль) в CCl4 (80 мл) добавляли NBS (3,2 г, 17,9 ммоль) и BPO (395 мг, 1,63 ммоль). Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры, к вышеуказанной смеси добавляли дополнительное количество NBS (3,2 г, 17,9 ммоль) и BPO (395 мг, 1,63 ммоль). Указанную полученную смесь опять нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, промывали DCM (20 мл). Фильтрат объединяли, промывали насыщ. водн. Na2SO3, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат=50:1→25:1) с получением 6-(бромметил)-3-(метилтио)-1,2,4-триазина (5e) (0,88 г). MS-ESI (m/z): 220, 222 [M+1]+.
[0150] Этил 3-циклопентил-2-((3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил)метил)-3-оксопропаноат ( 5f )
[0151] К охлаждаемому ледяной водой раствору этил 3-циклопентил-3-оксопропаноата (1,47 г, 8,0 ммоль) в ДМФ (8,0 мл) добавляли 60% NaH (160 мг, 4,0 ммоль), после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре смесь вновь охлаждали до температуры 0-5°C, к вышеуказанному раствору добавляли раствор 5e (0,88 г, 4,0 ммоль) в ДМФ (4,0 мл). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, гасили насыщ. водным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат=50:1→10:1) с получением этил 3-циклопентил-2-((3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил)метил)-3-оксопропаноата (5f) (0,75 г). MS-ESI (m/z): 324 [M+1]+.
[0152] Этил 7-циклопентил-2-(метилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилат ( 5g )
[0153] Смесь 5f (0,75 г, 2,3 ммоль) в POCl3 (23 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 50°C и концентрировали в вакууме, этот сырой продукт, этил 7-циклопентил-2-(метилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилат (5g), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 306 [M+1]+.
[0154] 7-Циклопентил-2-(метилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновая кислота ( 5h )
[0155] К смеси 5g (700 мг, 2,3 ммоль) в смеси ТГФ/MeOH/H2O (36 мл, об.:об.:об.=1:1:1) добавляли LiOH·H2O (1,45 г, 34,5 ммоль), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, подкисляли 1н водн. HCl до pH 2-3, экстрагировали EtOAc, органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток, 7-циклопентил-2-(метилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоновую кислоту (5h), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 278 [M+1]+.
[0156] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(метилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (5i)
[0157] Смесь 5h (554 мг, 2,0 ммоль), HOBT (540 мг, 4,0 ммоль), EDCI (575 мг, 3,0 ммоль), гидрохлорида диметиламина (489 мг, 6,0 ммоль), Et3N (1,39 мл, 10,0 ммоль) и MS4Å (2,0 г) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь экстрагировали водой и EtOAc, органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток, 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(метилтио)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (5i), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 305 [M+1]+.
[0158] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(метилсульфинил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид ( 5j )
[0159] К раствору 5i (630 мг, 2,0 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли м-CPBA (460 мг, 2,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили насыщ. водным раствором NaHCO3, слой DCM промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток, 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(метилсульфинил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (5j), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 321 [M+1]+.
[0160] 7-Циклопентил-2-((4-метоксибензил)амино)-N,N-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид ( 5k )
[0161] К раствору 5j (665 мг, 2,0 ммоль) в NMP (20 мл) добавляли PMBNH2 (1,30 мл, 10,0 ммоль), реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали водой и EtOAc, органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток, 7-циклопентил-2-((4-метоксибензил)амино)-N,N-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид (5k), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 394 [M+1]+.
[0162] 2-Амино-7-циклопентил-N,N-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид ( 5l )
[0163] К раствору 5k (≈500 мг, 1,0 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям ТФУК (10 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и подщелачивали аммиаком до pH 9-10, концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь DCM/метанол=100:1→10:1) с получением 2-амино-7-циклопентил-N,N-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (5l) (136 мг). MS-ESI (m/z): 274 [M+1]+.
[0164] трет-Бутил 4-(6-((7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)пирроло[2,1-f][1,2,4] триазин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат ( 5m )
[0165] Смесь 5l (10 мг, 0,03663 ммоль), трет-бутил 4-(6-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (22 мг, 0,07326 ммоль), Pd2dba3 (12,8 мг, 0,01832 ммоль), Xphos (21,2 мг, 0,03663 ммоль) и tBuONa (10,5 мг, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (0,72 мл) нагревали до температуры 105°C и перемешивали в атмосфере N2 в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc, фильтровали через слой из целита, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь DCM/метанол=100:1→10:1) с получением трет-бутил 4-(6-((7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)амино) пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5m) (7,0 мг). MS-ESI (m/z): 535 [M+1]+.
[0166] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид ( 5 )
[0167] Смесь 5m (7,0 мг, 0,0131 ммоль) в смеси 4н HCl/EtOAc (1 мл) перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и подщелачивали аммиаком до pH 9-10, опять концентрировали в вакууме, очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь DCM/метанол=10:1) с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (5) (4,6 мг). MS-ESI (m/z): 435 [M+1]+.
Пример 6
[0168] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид ( 6 )
[0169] Смесь 5l (11 мг, 0,040 ммоль), 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-метилпиперазина (15 мг, 0,071 ммоль), Pd2dba3 (7,0 мг, 0,010 ммоль), Xphos (11,6 мг, 0,020 ммоль) и tBuONa (19,2 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 мл) нагревали до температуры 105°C и перемешивали в атмосфере N2 в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc, фильтровали через слой из целита, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь DCM/метанол=10:1) с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (6) (5,0 мг). MS-ESI (m/z): 449 [M+1]+.
Пример 7
[0170] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 7 )
[0171] 5-Бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио)пиримидин ( 7a )
[0172] К раствору 1a (1,6 г, 5,28 ммоль) в MeCN (26 мл) при температуре 0-5°C в атмосфере N2 добавляли DBU (4,74 мл, 31,7 ммоль) и TBSCl (3,98 г, 26,4 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч, затем разбавляли EtOAc (50 мл), промывали 1н HCl водн. (20 мл), водой (25 мл), насыщ. NaHCO3 водн. (20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь гексан/этилацетат=100:1) с получением 5-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио)пиримидина (7a) (2,2 г). MS-ESI (m/z): 417, 419 [M+1]+.
[0173] (4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)бороновая кислота ( 7b )
[0174] К охлажденному раствору 7a (2,2 г, 5,2 ммоль) в сухом ТГФ (52 мл) при температуре -78°C в атмосфере N2 добавляли B(OMe)3 (4,0 мл, 36 ммоль) и н-BuLi (2,5 M в гексане, 12 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры 0°C в течение 2 ч и затем гасили с помощью 3н HCl водн. (13 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного остатка (4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (7b), используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 383 [M+1]+.
[0175] 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ол ( 7c )
[0176] К смеси 7b (сырой продукт, 5,2 ммоль) в смеси ТГФ/H2O (60 мл, об./об.=1:1) несколькими порциями при температуре 0-5°C добавляли NaBO3·4H2O (2,3 г, 15 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч, гасили с помощью 1н HCl до pH2-3, экстрагировали EtOAc, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь гексан/этилацетат=20:1) с получением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ола (7c) (1,6 г). MS-ESI (m/z): 355 [M+1]+.
[0177] Этил 2-((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)ацетат ( 7d )
[0178] К раствору 7c (1,6 г, 4,5 ммоль) и этил 2-бромацетата (0,5 мл, 4,5 ммоль) в ДМФ (23 мл) при комнатной температуре добавляли Cs2CO3 (2,2 г, 6,8 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили насыщ. водным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка этил 2-((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)(циклопентил)метил)-2-(метилтио) пиримидин-5-ил)окси)ацетата (7d). Этот остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 441 [M+1]+.
[0179] Этил 2-((4-(циклопентил(гидрокси)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)ацетат ( 7e )
[0180] К охлаждаемому ледяной водой раствору 7d (сырой продукт, 4,5 ммоль) в MeCN (45 мл) добавляли BF3·Et2O (3,0 мл) в атмосфере N2. Затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 мин, гасили насыщ. водным раствором NaHCO3 до pH 8-9, экстрагировали EtOAc, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением этил 2-((4-(циклопентил(гидрокси)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)ацетата (7e) (1,1 г). MS-ESI (m/z): 327 [M+1]+.
[0181] Этил 2-((4-(циклопентанкарбонил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)ацетат ( 7f )
[0182] К охлаждаемому ледяной водой раствору 7e (490 мг, 1,5 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (1,28 г, 3,0 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, гасили насыщ. водным раствором NaHCO3 (10 мл), промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь гексан/этилацетат=20:1) с получением этил 2-((4-(циклопентанкарбонил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)ацетата (7f) (320 мг). MS-ESI (m/z): 325 [M+1]+.
[0183] 7-Циклопентил-2-(метилтио)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоновая кислота ( 7g )
[0184] К охлаждаемому ледяной водой раствору 7f (290 мг, 0,9 ммоль) в ТГФ (11 мл) добавляли 60%-ный NaH (125 мг, 3,2 ммоль), реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, гасили с помощью 1н водн. HCl до pH 2-3, экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 7-циклопентил-2-(метилтио)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (7g). MS-ESI (m/z): 279 [M+1]+.
[0185] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(метилтио)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 7h )
[0186] Смесь 7g (сырой продукт, 0,90 ммоль), HOBT (243 мг, 1,59 ммоль), EDCI (228 мг, 1,19 ммоль), гидрохлорид диметиламина (194 мг, 2,38 ммоль) и DIPEA (0,65 мл, 3,97 ммоль) в ДМФ (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, гасили с помощью 1н HCl до pH2-3, экстрагировали EtOAc, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(метилтио)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (7h). MS-ESI (m/z): 306 [M+1]+.
[0187] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(метилсульфонил)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 7i )
[0188] К раствору 7h (сырой продукт) в DCM (16 мл) добавляли м-CPBA (355 мг, 1,59 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили насыщ. водным раствором NaHCO3. Слой DCM промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь гексан/ацетон=2:1) с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(метилсульфонил)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (7i) (69 мг). MS-ESI (m/z): 338 [M+1]+.
[0189] трет-Бутил 4-(6-((7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат ( 7j )
[0190] К охлаждаемому ледяной водой раствору 7i (33,7 мг, 0,1 ммоль) и трет-бутил 4-(6-формамидопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (30,6 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 60%-ный NaH (8,0 мг, 0,2 ммоль), реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, гасили насыщ. водным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь DCM/метанол=50:1) с получением трет-бутил 4-(6-((7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7j) (5,3 мг). MS-ESI (m/z): 536 [M+1]+.
[0191] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 7 )
[0192] К раствору 7j (5,3 мг, 0,01 ммоль) в DCM (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли ТФУК (0,5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 40 мин и концентрировали в вакууме, подщелачивали аммиаком до pH 9-10 и концентрировали в вакууме опять. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь DCM/MeOH=10:1) с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (7) (2,8 мг). MS-ESI (m/z): 436 [M+1]+.
Пример 8
[0193] 7-Циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 8 )
[0194] К охлаждаемому ледяной водой раствору 7i (33,7 мг, 0,1 ммоль) и N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)формамида (22,0 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 60%-ный NaH (8,0 мг, 0,2 ммоль), реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, гасили насыщ. водным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке (элюент: смесь DCM/метанол=10:1) с получением 7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (8) (2,4 мг). MS-ESI (m/z): 450 [M+1]+.
Пример 9
[0195] 7-Циклопентил-N,N,5-триметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 9 )
[0196] трет-Бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат ( 9a )
[0197] К раствору 3 (11,2 мг) в DCM (0,5 мл) добавляли Boc2O (6,1 мг), затем TEA (5,4 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 95:5 DCM/метанол с получением трет-бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (9a) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (12,0 мг, 87%). MS-ESI (m/z): 535,5 [M+1]+.
[0198] трет-Бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат ( 9b )
[0199] К раствору 9a (12,0 мг, 0,0225 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли NaH (60%, 2,0 мг, 0,050 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин. добавляли раствор MeI (3,2 мг, 0,0225 ммоль) в ТГФ (0,25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью 3%-ного MeOH в DCM и затем смесью 92:7:1 DCM-MeOH-NH3(28%) с получением трет-бутил 4-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (9b) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (7,9 мг, 64%). MS-ESI (m/z): 549,5 [M+1]+.
[0200] 7-Циклопентил-N,N,5-триметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид ( 9 )
[0201] К раствору 9b (7,8 мг) в DCM (0,5 мл) добавляли ТФУК (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 91:8:1 DCM-MeOH-NH3 (28%) с получением 7-циклопентил-N,N,5-триметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (9) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (6,4 мг, 100%). MS-ESI (m/z): 449,4[M+1]+.
Пример 10
[0202] 7-Циклопентил-N,N,5-триметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (10)
[0203] К раствору 9 (3,9 мг, 0,0087 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,3 мл) при комнатной температуре добавляли формальдегид (37%-ный в воде, 9,2 мг, 0,11 ммоль), затем NaBH(OAc)3 (2,4 мг, 0,011 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 мл) и экстрагировали DCM (2×1 мл). Экстракты сушили (Na2SO4). Растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси 95:4:1 DCM/метанол/аммиак с получением 7-циклопентил-N,N,5-триметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (10) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (2,6 мг, 65%). MS-ESI (m/z): 463,4 [M+1]+.
[0204] Следуя по существу тем же способам, которые описаны в примере 1, соединения по примерам 11-64, приведенные в таблице 1, получали путем замены трет-бутил 4-(6-формамидопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата на соответствующие аминопиридины или аминопиридазины и путем последовательных модификаций, по мере необходимости, таких как ацилирование и восстановительное аминирование, или с использованием аналогичных синтетических стратегий или методов. Структуры и названия примеров 11-64 приведены в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
[0205] Соединения по примерам 65-76, приведенные в таблице 2, получали в соответствии со способом, описанным в примере 1, путем замены гидрохлорида диметиламина на соответствующий амин, в то время как соединения по примерам 77-84 получали в соответствии со способом, описанным в примере 2. Структуры и названия соединений по примерам 65-84 приведены в таблице 2.
ТАБЛИЦА 2
Пример 85
[0206] N,N-Диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (85)
[0207] Указанное в заголовке соединение (пример 85) (10 мг, 98%) получали с использованием того же способа, который описан в примере 1 путем замены циклопентанкарбальдегида на (1r,4r)-4-метилциклогексан-1-карбальдегид. MS-ESI (m/z): 480 [M+1]+.
[0208] Следуя по существу тем же способам, которые описаны в примере 85, примеры 86-94, приведенные в таблице 3, осуществляли путем замены трет-бутил 4-(6-формамидопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата на соответствующие аминопиридины или аминопиридазины и путем последовательных модификаций, по мере необходимости, таких как ацилирование и восстановительное аминирование, или с использованием аналогичных синтетических стратегий или методов. Структуры и названия примеров 86-94 приведены в таблице 3.
ТАБЛИЦА 3
АНАЛИЗЫ ПРОЛИФИРАЦИИ КЛЕТОК
[0209] Для того, чтобы исследовать способно ли соединение ингибировать активность CDK4/6 в клетках, был разработан основанный на механизме анализ с использованием COLO-205 клеток. В этом анализе ингибирование CDK4/6 определяли путем ингибирования пролиферации клеток COLO-205. Клетки COLO-205C культивировали в культуральных колбах до конфлюентности 40-80% в среде RPMI-1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки собирали и высевали на 96-луночные планшеты при необходимой плотности клеток (2000 клеток/лунку). Планшеты инкубировали в течение ночи при температуре 37°С, 5% CO2 до прилипания. В планшеты добавляли соединения, конечные концентрации соединений составляли 10000, 3333,3, 1111,1, 270,4, 123,5, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты выдерживали при температуре 37°C с 5% CO2 в течение 48 ч. После удаления среды в каждую лунку добавляли раствор смеси 20 мкл MTS/100 мл среды и планшеты инкубировали ровно в течение 1,5 часов. Реакцию останавливали путем добавления 25 мкл 10% SDS на лунку. Оптическую плотность измеряли при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC50 рассчитывали с использованием программы GraphPad Prism 5.0.
[0210] Клетки BE(2)-C высевали в 96-луночные планшеты с 150 мкл культуральной среды при плотности клеток 5000 клеток/лунку. Разведение соединений: 20 мМ исходного раствора всех соединений в ДМСО. В день обработки соединения разбавляли из исходного раствора до рабочего раствора (4-х кратные конечные концентрации) в культуральной среде. 50 мкл смесей соединений добавляли в дублированные лунки совместно с 150 мкл клеток. Через 24 часа после того, как высевали клетки BE(2)-C добавляли исследуемые соединения. Пролиферацию клеток измеряли с помощью анализа MTS следуя инструкции изготовителя после обработки соединением в течение 72 часов.
[0211] Некоторые соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с биологическими способами, описанными в настоящем документе. Результаты приведены в таблице 4.
ТАБЛИЦА 4
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НЕКОТОРЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2017 |
|
RU2738837C2 |
| ИНГИБИТОР НЕКОТОРЫХ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2016 |
|
RU2732952C2 |
| АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ | 2018 |
|
RU2782469C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ALK-КИНАЗЫ | 2013 |
|
RU2675850C2 |
| ГИДРОКСИПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2685417C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПТЕРИДИНОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2010 |
|
RU2559881C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДОПИРИМИДИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2019 |
|
RU2778524C2 |
| РЕГУЛЯТОРЫ ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2803499C1 |
| ИНГИБИТОР, СОДЕРЖАЩИЙ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2820948C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2618673C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X представляет собой C; Y представляет собой O или S; 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из: 
, Q выбран из гетероарила; R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из R6a; R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7; каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8; каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода; m независимо выбран из 0 и 1; каждый r равен 2; каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3; где гетероарил представляет 6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; где гетероциклил представляет собой одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; и где гетероцикл может быть замещен оксо. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способам модулирования циклинзависимой киназы 4/6, способам лечения, улучшения или профилактики состояния, которое реагирует на ингибирование циклинзависимой киназы 4/6, к способам лечения клеточного пролиферативного расстройства. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), которые могут ингибировать активность циклинзависимой киназы 4/6. 9 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.
1. Соединение формулы (I):
и/или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X представляет собой C;
Y представляет собой O или S;
6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из:
,
Q выбран из гетероарила;
R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a;
R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R6a;
R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила;
или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a;
каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7;
каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a;
или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a;
каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода;
m независимо выбран из 0 и 1;
каждый r равен 2;
каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3;
где гетероарил представляет
6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода;
9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом;
где гетероциклил представляет собой
одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или
бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота;
и где гетероцикл может быть замещен оксо.
2. Соединение по п.1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B представляет собой 
.
3. Соединение по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из пиридила, пиридазинила и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила.
4. Соединение по п.3 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из пиридин-2-ила, пиридазин-3-ила и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ила.
5. Соединение по любому из пп.1-4 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из водорода, C1-6 алкила, гетероциклила и гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R6a, где каждый R6a независимо выбран из C1-10 алкила, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8; где R7, R8, R9, R10, t и r являются такими, как описано в п.1.
6. Соединение по п.5 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из пиридин-2-ила, пиридазин-3-ила и R1 выбран из гетероциклильных и гетероциклил-C1-4алкильных групп, включающих следующие группы:
,
каждый гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, так что 1, 2, 3 или 4 заместителя независимо выбраны из R6a, где каждый R6a независимо выбран из C1-10 алкила, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8; где R7, R8, R9, R10, t и r являются такими, как описано в п.1.
7. Соединение по любому из пп.5, 6 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где R6a независимо выбран из метила, этила, гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксиметила, метоксиэтила, ацетила, гидроксиацетила, (метилсульфонил)этила, амино, карбамоила, метиламино и диметиламино.
8. Соединение по любому из пп.1-7 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 выбран из циклопентила и циклогексила, где циклогексил является незамещенным или замещен метилом.
9. Соединение по любому из пп.1-8 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, C1-10 алкила и циклопропила.
10. Соединение по любому из пп.1-8 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинo, где образованное кольцо является незамещенным или замещено метилом, гидроксилом и метокси.
11. Соединение по любому из пп.1-10 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 независимо выбран из C1-10 алкила и -C(O)R7, где R7 выбран из метила и гидроксиметила.
12. Соединение, выбранное из следующих:
7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(3-оксотетрагидро-3H-оксазоло[3,4-a]пиразин-7(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(3-оксотетрагидро-3H-оксазоло[3,4-a]пиразин-7(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(4-этил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(R)-7-циклопентил-2-((5-(гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(S)-7-циклопентил-2-((5-(гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-((1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(6-этил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((7R,8aR)-7-гидроксигексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((7S,8aR)-7-гидроксигексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((7R,8aS)-7-гидроксигексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((5-(3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(6-этил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((6-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-2-((5-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
7-циклопентил-2-((5-((3S,5R)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(1-метил-2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
2-((5-(4-карбамоил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7-циклопентил-N,N-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
азетидин-1-ил(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пиперазин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-N-циклопропил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пирролидин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N-метил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
7-циклопентил-N-этил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолинo)метанон,
азетидин-1-ил(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанон,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-N-циклопропил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(пирролидин-1-ил)метанон,
7-циклопентил-N-метил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
(7-циклопентил-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолинo)метанон,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-2-((6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-ацетил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(2-гидроксиацетил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
2-((6-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-N,N-диметил-7-((1r,4r)-4-метилциклогексил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид,
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении циклинзависимой киназы 4/6, содержащая соединение по пп.1-12 и/или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ модулирования циклинзависимой киназы 4/6, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-12 и/или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ модулирования циклинзависимой киназы 4/6, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.13.
16. Способ лечения, улучшения или профилактики состояния, которое реагирует на ингибирование циклинзависимой киназы 4/6, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по пп.1-12 и/или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ лечения, улучшения или профилактики состояния, которое реагирует на ингибирование циклинзависимой киназы 4/6, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.13.
18. Способ лечения клеточного пролиферативного расстройства, которое реагирует на ингибирование циклинзависимой киназы 4/6, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по пп.1-12 и/или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ лечения клеточного пролиферативного расстройства, которое реагирует на ингибирование циклинзависимой киназы 4/6, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.13.
| ЕА 201201161 А1, 29.03.2013 | |||
| WO 2009062258 A1, 22.05.2009 | |||
| Устройство для автоматического регулирования возбуждения генератора постоянного тока | 1928 |
|
SU16301A1 |
| WO 2013150036 A1, 10.10.2013 | |||
| Боевая ракета | 1928 |
|
SU19094A1 |
