Способ прогнозирования формирования аневризм de novo в церебральных артериовенозных мальформациях у больных с аневризмами, сочетающимися с артериовенозными мальформациями, при многоэтапной эндоваскулярной эмболизации Российский патент 2022 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, а именно нейрохирургии, и может быть использовано для прогнозирования формирования аневризм de novo в церебральных артериовенозных мальформациях (АВМ), содержащих ABM-ассоциированные аневризмы, при многоэтапной эмболизации.

Известно, что при сочетании АВМ с аневризмой, риск кровоизлияния составляет 9,8% в год, увеличивая риск повторного внутричерепного кровоизлияния до 53,6% в год, тогда как при отсутствии АВМ-ассоциированным аневризм в АВМ риск ежегодного внутричерепного кровоизлияние составляет только 1,7%. Развитие АВМ-ассоциированных аневризм связано с шунтирующим процессом в мальформации, и чаще встречается при наличии высокопотоковых фистул, что позволяет предположить, что они являются приобретенными и их формирование является результатом длительной гемодинамической перегрузки кровотоком сосудистой стенки на фоне существующей генетической предрасположенности.

В работе Turjman F и соавт.было указано на необходимость проведения предоперационной верификации АВМ-ассоциированных аневризм путем выполнения преэмболизационной детальной суперселективной ангиографии для выяснения подробной ангиоархитектуры (картирование) АВМ головного мозга и выявления всех АВМ-ассоциированных аневризм [Turjman F, Massoud TF, Vinuela F, Sayre JW, Guglielmi G, Duckwiler G. Aneurysms related to cerebral arteriovenous malformations: superselective angiographic assessment in 58 patients. AJNR Am J Neuroradiol. 1994 Oct; 15(9): 1601-5].

Однако выполнение суперселективной ангиографии требует большого расхода контрастного вещества, приводит к значительному увеличению времени операции и лучевой нагрузки на персонал и пациента, учитывая эти обстоятельства, при каждой эндоваскулярной операции на АВМ такое картирование, как правило, не выполняется. Требуется уточнение показаний к проведению такого детального картирования всех афферентов АВМ.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении достоверности дооперационной выявляемости вновь образованных (de novo) АВМ-ассоциированных аневризм при проведении многоэтапной эмболизации АВМ за счет дооперационного прогнозирования высокого риска появления аневризм de novo.

Заявленный технический результат достигается в способе прогнозирования формирования аневризм de novo в церебральных АВМ у больных с аневризмами, сочетающимися с АВМ, при многоэтапной эндоваскулярной эмболизации, согласно которому в сыворотке крови пациента до и через сутки после операции эндоваскулярной эмболизации определяют уровень матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) и при повышенном уровне ММР9 перед операцией эндоваскулярной эмболизации, росте уровня ММР9 после операции эндоваскулярной эмболизации, а также продолжающемся росте уровня ММР9 перед следующим этапом эндоваскулярной эмболизации, прогнозируют высокий риск формирования аневризм de novo, при этом перед следующим этапом эндоваскулярной эмболизации проводят микроангиографическое картирование всех афферентов АВМ для выявления аневризмы de novo.

При разработке способа были проанализированы результаты исследования динамики ММР9 на фоне лечения у 287 больных с церебральными АВМ, у 68 (23,7%) из них обнаружены до операции АВМ-ассоциированные аневризмы.

Определение концентрации ММР9 проводили на иммуноферментном анализаторе планшетного типа Personal Lab, Adaltis (Италия). Для определения ММР9 использовали тест-системы Invitrogen (США). Предоставленные в инструкции производителем тест-систем референсные значения уровня ММР9 169-705 нг/мл (в среднем 436 нг/мл), принятый за нормальный, в сыворотке крови коррелировали с полученными нами данными в группе 33 здоровых добровольцев - средний уровень ММР-9 составил 432,52±48,42 нг/мл. Факт превышения уровня ММР9 в крови определяли по выходу пределов стандартного отклонения от результатов, полученных в группе здоровых добровольцев.

Определение уровня ММР9 в исследуемой группе пациентов проводили перед оперативным лечением (за сутки до операции) и в динамике через 1 сутки после проведения эндоваскулярного вмешательства. Кровь пациентов забирали из вены натощак в вакуумную пробирку с активатором свертывания. При проведении повторных этапов операции процедуру повторяли полностью.

Проанализирована динамика ММР9 на фоне лечения у 68 больных с АВМ, сочетающимися с ABM-ассоциированными аневризмами (17 больных с интранидальными аневризмами и 51 проксимальных и дистальных потоковых АВМ-ассоциированных аневризм) и у 219 больных с АВМ без аневризм.

Из 68 больных с ABM-ассоциированными аневризмами 56 (82,3%) перенесли до операции внутричерепное кровоизлияние, 68 больным проведено 129 операции. В результате лечения достигнуто тотальное выключение аневризм и АВМ из кровотока у 14 больных. До первой операции уровень ММР9 был повышен у 33 (48,5%) (средний уровень ММР9 определялся 473,9±29,2 нг/мл), у 35 (51,4%) пациентов уровень ММР9 до операции был в норме. После первого этапа операции количество пациентов с повышенным уровнем ММР9 увеличилось до 47 больных: 33 пациента с базовым высоким уровнем ММР9 продемонстрировали дальнейший рост ММР9 (средний уровень ММР9 определялся 587,4±48,3 нг/мл) и у 14 больных с нормальным до операции уровнем этого фактора выявлено значительное повышение уровня ММР9 (691,8±22,4 нг/мл). Перманентное повышение уровня ММР9 от этапа к этапу (второй-четвертый этап эмболизации) регистрировалось у 48 (70,6%) больных из 68 больных и составило в среднем 864,5±73,4 нг/мл.

На фоне лечения только в группе из 33 наблюдений с базово повышенным еще до операции уровнем ММР9 (из них у двоих пациентов АВМ вместе с ABM-ассоциированными аневризмами тотально выключены из кровотока, полноценное выключение АВМ из кровотока сопровождалось нормализацией повышенного уровня ММР9) у 9(29%) из 31 больного выявлено появление между этапами эмболизации АВМ-ассоциированных аневризм de novo - 2 потоковые и 7 интранидальных, через 8-16 месяцев после первого этапа операции, 4 из них стали источником кровоизлияния в послеоперационном периоде.

Важно отметить, что в группе из 219 больных с АВМ без АВМ-ассоциированных аневризм на фоне лечения появления АВМ-ассоциированных аневризм de novo не было выявлено ни в одном случае. Так же не выявлены ABM-ассоциированные аневризмы de novo в группе из 35 больных с ABM-ассоциированными аневризмами с нормальным базовым уровнем ММР9, повышающимся на фоне лечения.

Таким образом, из наших данных следует, что выявление нарастающего в послеоперационном периоде базово повышенного уровня ММР9 в группе пациентов с АВМ, сочетающимися с АВМ ассоциированными аневризмами является прогностическим биомаркером новообразования АВМ-ассоциированных аневризм, особенно интранидальных, на фоне выраженной гемодинамической постэмболизационной перестройки в АВМ.

Таким образом, ММР9 может быть легко определяемым предиктором формирования АВМ-ассоциированных аневризм de novo на фоне многоэтапной эмболизации АВМ в группе больных с АВМ, имеющими до начала лечения ABM-ассоциированные аневризмы и базовый высокий уровень ММР9, а его дальнейшее повышение на фоне лечения, по нашим данным, является у 29% больных фактором риска новообразования АВМ-ассоциированных аневризм. Использование в заявленном изобретении в качестве критерия оценки биохимического маркера ММР9, контролирующего как неоангиогенез в АВМ, так и формирование аневризм, позволяет повысить достоверность прогнозирования появления АВМ-ассоциированных аневризм de novo.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Определение уровня ММР9 пациенту проводят перед оперативным лечением за сутки до операции и в динамике через сутки после проведения эндоваскулярного вмешательства. Кровь забирают из вены натощак в вакуумную пробирку с активатором свертывания. Определение концентрации ММР9 в сыворотке крови проводят на иммуноферментном анализаторе. При поступлении пациента на второй и последующий этапы внутрисосудистой эмболизации проводят такую же процедуру. Повышенный базовый уровень ММР9 до и продолжающий повышаться после операции, а также перманентно повышающийся от этапа к этапу эмболизации, оценивают как прогностический критерий возникновения АВМ-ассоциированной аневризмы de novo, что подтверждается в трети наблюдений проведением микроангиографического картирования АВМ.

Заявленный способ подтверждается клиническими примерами.

1. Больной Г, 24 лет, Диагноз: Артериовенозная мальформация левой лобной доли. Spetzler-Martin IV. Церебросубарахноидальное кровоизлияние от 2009 г. Вторичный эпилептический синдром с наличием частых вторично генерализованных припадков. Перед операцией проведено обследование уровня ММР9 - 754 нг/мл. Перед операцией выполнена церебральная ангиография, при которой выявлено заполнение из бассейнов передней и средней мозговой артерии АВМ левой лобной доли с дренированием в верхний сагиттальный и сигмовидный синус, в компатрменте которой выявлены 3 интраниадльные аневризмы.

Выполнена частичная трансартериальная эмболизация порции АВМ неадгезивной композицией ONYX, содержащей АВМ-ассоциированные интранидальные аневризмы. После операции проведено обследование уровня ММР9 - 814 нг/мл. В послеоперационном периоде состояние больного без признаков кровоизлияния. Через полгода пациент поступил для второго этапа эмболизации. При проведении исследования ММР9 выявлен резкий рост - 1153 нг/мл наличие перманентно повышающегося уровня ММР9 без внутричерепного кровоизлияния позволило прогнозировать появление АВМ-ассоциированных аневризм de novo. Перед операцией проведено микроангиографического картирования АВМ и в ее структуре выявлены 2 интранидальные аневризмы de novo. Произведена эмболизация компартмента АВМ, содержащего аневризмы. При проведении исследования ММР9 после операции выявлен дальнейший рост - 1276 нг/мл. По контрольной СКТ признаков внутричерепного кровоизлияния нет.Через 3 месяца пациент поступил для проведения окончательного этапа эмболизации АВМ. При проведении исследования ММР9 после операции выявлена незначительная динамика уровня высокой ММР9 - 1288 нг/мл. Выполнена тотальная трансартериальная и трансвенозная эмболизация порции АВМ неадгезивной композицией ONYX, при контрольной ангиографии АВМ тотально выключена из кровотока. При проведении исследования ММР9 через сутки после операции выявлено снижение уровня ММР9 - 498 нг/мл. Больной в компенсированном состоянии выписан домой. Таким образом, наличие базово высокого уровня ММР9 и перманентно повышающегося его между этапами эмболизации стало пердиктором выявления появившихя АВМ-ассоциированных аневризм de novo.

2. Больной И., 37 лет, Диагноз: Артериовенозная мальформация правой височной доли. Spetzler-Martin III. Эпилептический тип течения с наличием сенсомоторных парциальных припадков. Перед операцией проведено обследование уровня ММР9 - 454,8 нг/мл. Перед операцией выполнена церебральная ангиография, при которой выявлено заполнение из бассейна правой средней мозговой артерии и задней мозговой артерии АВМ правой лобной доли с дренированием в верхний сагиттальный и сигмовидный синус, без признаков наличия АВМ-ассоциированных аневризм.

Выполнена частичная трансартериальная эмболизация порции АВМ неадгезивной композицией ONYX из бассейна правой средней мозговой артерии. После операции проведено обследование уровня ММР9 - 496,3 нг/мл. В послеоперационном периоде состояние больного без признаков кровоизлияния. Через полгода пациент поступил для второго этапа эмболизации. При проведении исследования ММР9 выявлено отсутствие дальнейшего повышения ММР9 - 495,2 нг/мл. Перед операцией проведено микроангиографическое картирование АВМ: признаков АВМ-ассоциированных аневризм не выявлено. Произведена тотальная эмболизация АВМ неадгезивной композицией ONYX, при контрольной ангиографии АВМ не заполняется. При проведении исследования ММР9 через сутки после операции выявлено снижение уровня ММР9 - 435,7 нг/мл. Больной в компенсированном состоянии выписан домой. Номальный уровень ММР9 и отсутствие его повышения в динамике между этапами совпадало с отсутствием формирования АВМ- ассоциированных аневризм.

Использование заявленного способа позволяет своевременно прогнозировать риск формирования АВМ-ассоциированных аневризм de novo, провести по показаниям микроангиографическое картирование АВМ, выявить в ее структуре аневризмы de novo, выполнить эмболизацию компартмента АВМ, содержащего аневризмы, тем самым предотвратив внутричерепное кровоизлияние.

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейрохирургии. Для этого в сыворотке крови пациента до и через сутки после операции эндоваскулярной эмболизации определяют уровень матриксной металлопротеиназы 9 - ММР9. При повышенном уровне ММР9 перед операцией эндоваскулярной эмболизации относительно нормального значения, росте уровня ММР9 после операции эндоваскулярной эмболизации, а также продолжающемся росте уровня ММР9 перед следующим этапом эндоваскулярной эмболизации прогнозируют высокий риск формирования аневризм de novo. При этом перед следующим этапом эндоваскулярной эмболизации проводят микроангиографическое картирование всех афферентов АВМ для выявления аневризмы de novo. Способ позволяет своевременно прогнозировать риск формирования АВМ-ассоциированных аневризм de novo, провести по показаниям микроангиографическое картирование АВМ, выявить в ее структуре аневризмы de novo, выполнить эмболизацию компартмента АВМ, содержащего аневризмы, тем самым предотвратив кровоизлияние. 2 пр.

Способ прогнозирования формирования аневризм de novo в церебральных артериовенозных мальформациях у больных с аневризмами, сочетающимися с артериовенозными мальформациями, при многоэтапной эндоваскулярной эмболизации, заключающийся в том, что в сыворотке крови пациента до и через сутки после операции эндоваскулярной эмболизации определяют уровень матриксной металлопротеиназы 9 - ММР9 и при повышенном уровне ММР9 перед операцией эндоваскулярной эмболизации относительно нормального значения, росте уровня ММР9 после операции эндоваскулярной эмболизации, а также продолжающемся росте уровня ММР9 перед следующим этапом эндоваскулярной эмболизации прогнозируют высокий риск формирования аневризм de novo, при этом перед следующим этапом эндоваскулярной эмболизации проводят микроангиографическое картирование всех афферентов артериовенозной мальформации для выявления аневризмы de novo.