Антисептическая присыпка для ветеринарии на основе соли четвертичного фосфония и хлорнитробензофуроксанов Российский патент 2022 года по МПК A61K31/343 A61K31/63 A61K31/66 A61K47/36 A61K47/38 A61K9/14 A61P31/02 

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности - к ветеринарии, и может быть использовано для лечения и антисептической обработки инфицированных ран, язв, свищей различного происхождения у сельскохозяйственных и домашних животных, вызванных экзогенными или эндогенными инфекционными факторами, приводящими к серьезным заболеваниям и часто к смерти животного. Антисептическое средство в виде порошка (присыпки) предназначено для лечения гнойных ран, опрелостей в том числе и под гипсовым бинтом, пролежней.

Для местного лечения ран в ветеринарии широко используются порошки, так как данная форма обладает большой адсорбционной поверхностью и способна эффективно поглощать раневое отделяемое, является рациональной с позиций биофармации.

Клинические проявления раневых повреждений у животных осложняются инфекционным процессом. Инфекция раны является самым тяжелым по своим последствиям нарушением заживления раны. Она вызывается самыми различными микроорганизмами, которые проникают в рану, размножаются там и выделяют различные вредные ядовитые вещества. Обычно инфекции бывают локально ограничены и за счет разрушений тканей с образованием некрозов ведут к нарушениям заживления ран различной степени тяжести. При отсутствии правильного и своевременного лечения раневая инфекция может распространиться, вызвав тяжелые последствия, вплоть до угрожающего жизни сепсиса.

Разработка лекарственных средств для лечения раневой инфекции, воздействующих на различные звенья патологического процесса, сочетающих в себе одновременно антибактериальное и фунгицидное (противогрибковое) действие, является актуальной задачей как для ветеринарии, так и фармации и позволяет эффективно проводить лечение животных с гнойными ранами, вызванным воздействием патогенной микрофлоры.

Анализ уровня техники, проведенный заявителем, показал, что аналогов порошка (присыпки) на основе действующих веществ - соли фосфония, замещенных хлорнитробензофуроксанов и стрептоцида, а также вспомогательных веществ -микрокристаллической целлюлозы и крахмала, не выявлено.

Из исследованного уровня техники выявлены лечебные аналоги для наружного применения, содержащие ингредиенты с антисептическими, ранозаживляющими свойствами, при этом выполненные в виде порошков (присыпкок):

- аскосан (меди сульфат, сера, клотримазол) [https://www.vidal.ru/veterinar/askosan-29719?ysclid=l6wkmmsvxd139850765],

- присыпка Цамакс (цеолит, сера) [http://tsamax.su/catalog/76-prisipka-dz.html?ysclid=l6wko25oyl682036060],

- тетрацилин (стрептоцид, трибромфенолят висмута основной с окисью висмута, метилурацил) [https://www.rlsnet.ru/drugs/tetraciklin-5027?ysclid=l6wkos3qcb393517026],

- эдис (сульфаниламид, йодоформ) [https://www.vidal.ru/veterinar/prisypka-edis-30640?ysclid=l6wkpc6vj3753808942],

- трициллин (бензилпенициллина натриевая соль, стрептомицин и стрептоцид) [https://areal-bio.com/catalog/tritsillin_6_g/]

и многие другие.

Недостатками известных порошков (присыпок) являются: многолетнее использование лекарств, что вызывает привыкание, высокие лечебные дозы, плохая сыпучесть, высокая гигроскопичность, небольшие сроки хранения.

Из исследованного уровня техники известна биологическая активность отдельных компонентов заявленной присыпки.

Так, производные бензофуроксанов известны из уровня техники как биологически активные соединения, обладающие широким спектром биологической активности - бактерицидной [пат. РФ №2255935], фунгицидной [пат. РФ №2032678].

Четвертичная соль фосфония - н-гексадецилтрифенилфосфония бромид - обладает антибактериальным и противогрибковым свойствами в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Candida Albicans [https://elibrary.ru/item.asp?id=23704052&ysclid=l6wm3glwmi512062184].

Стрептоцид является противомикробным средством, сульфаниламидом, оказывает бактериостатическое действие [https://www.vidal.ru/drugs/streptocide-8?ysclid=l6wm5rtyse38182369]. Активен в отношении патогенных кокков, кишечной палочки, шигелл, холерного вибриона, клостридий, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, чумы, а также хламидий, актиномицетов, возбудителей токсоплазмоза. Действует бактериостатически. Механизм действия связан с конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой и конкурентным угнетением фермента дигидроптероатсинтетазы. Это приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой, а затем тетрагидрофолиевой кислоты и в результате - к нарушению синтеза нуклеиновых кислот. Показания к применению препарата Стрептоцид: инфекции кожи, дыхательных путей, ЛОР-органов, мочевыводящих путей, раневые инфекции (профилактика и лечение). Стрептоцид выпускается в качестве порошков наружного применения и мазей - Линимент.

Заявленная присыпка впервые среди ветеринарных препаратов содержит в качестве вспомогательного вещества микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), которая обладает рядом необходимых для порошкообразных форм лекарств свойств.

Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), получаемая модификацией хлопковой целлюлозы, применяется в косметологии, пищевой, медицинской и фармацевтической промышленности. Используется как структурирующий агент, загуститель, эмульгатор и стабилизатор. Также МКЦ применяется при производстве биологически активных добавок, как в виде порошков, таблеток, так и в форме капсул. Здесь свою положительную роль играют хорошая сыпучесть, низкая плотность при высокой пористости и пластичности. Благодаря набухающим свойствам МКЦ легко адсорбирует на себя кровяные сгустки, лимфатическое отделяемое, токсины и шлаки, легко высвобождая при этом лекарственную форму. Важно, что в капсулах с порошками она препятствует слеживаемости содержимого. Заслуживает внимания использование МКЦ при получении порошкообразных и компактных форм косметических продуктов [Хинди, S. S. Z. 2016. Микрокристаллическая целлюлоза: ее характеристики и фармацевтическая обработка. Журнал биокристаллов. 1 (1): 26-38].

Техническим результатом заявленного технического решения является расширение арсенала средств заявленного назначения путем разработки антисептического порошка (присыпки) преимущественно для ветеринарии на основе соли четвертичного фосфония и хлорнитробензофуроксанов, которое предназначено для наружного применения для обработки, лечения и профилактики рваных, послеоперационных и инфицированных ран, язв, свищей различного происхождения у сельскохозяйственных и домашних животных, при этом обладает низкими лечебными дозами и выраженным антибактериальным и фунгицидным действием. Может быть использовано для лечения аналогичных заболеваний человека.

Сущностью заявленного технического решения является антисептическая присыпка для ветеринарии на основе соли четвертичного фосфония и хлорнитробензофуроксанов, характеризующееся тем, что содержит следующее соотношение компонентов, вес. %: н-гексадецилтрифенилфосфоний бромид - 0.005, 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан - 0.02, 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан - 0.08, стрептоцид - 45.0, микрокристаллическая целлюлоза - 45.0, крахмал - 9.895.

Далее заявителем приведено описание заявленного технического решения.

Заявленный технический результат достигается разработкой антисептической присыпки для ветеринарии для профилактики и лечения раневых поверхностей, содержащей:

н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида формулы 1 - 0.005 вес. %,

5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана формулы 2 - 0.02 вес. %,

5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана формулы 3 - 0.08 вес. %,

стрептоцида формулы 4 - 45.0 вес. %.

Кроме этого, в состав заявленной присыпки входят два вспомогательных вещества, составляющие фармацевтически приемлемый носитель:

микрокристаллическая целлюлоза - 45.0 вес. %,

крахмал - 9.895 вес. %.

Заявленная присыпка характеризуется новым составом входящих в него компонентов, подобранным заявителем опытным путем, при этом, в экспериментальных исследованиях, проведенных заявителем, проявляет антимикробную и антимикотическую активность против Escherichia coli, Bacillus cereus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans, результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Антимикробная активность заявленной присыпки по сравнению с известными средствами Присыпки Величина зоны задержки роста, d (мм) E. coli B. cereus Ps.
aeruginosa S.
aureus Candida
albicans Заявленная присыпка 17±2 18±3 17±2 23±4 25±3 Присыпка «Эдис» 11±3 8±2 15±3 20±2.5 11±2 Присыпка «Аскосан» 7±2 0 0 16±4 17±5 Пенициллин, 10 ед 0 0 0 25±2 0 Нитрофунгин, 1% 0 0 0 0 18±1

При этом компоненты заявленной присыпки имеют умеренную токсичность.

Так, соли фосфония относятся к III классу токсичности - «умеренно опасные вещества», при этом они характеризуются отсутствием местно-раздражающего действия [Галкина И.В., Тудрий Е.В., Бахтиярова Ю.В., Егорова С.Н., Галкин В.И. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония, В сб. Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. Казань, 2008, С. 23; Pat. JP 2002308713, publ. 23.10.2002].

Замещенные хлорнитробензофуроксаны относятся к IV классу токсичности - «нетоксичные вещества») [Патент РФ 2413513, опубл. 10.03.2011, Бюл. №7].

Указанное делает заявленную композицию перспективной для местного лечения ран различного происхождения.

Далее заявителем приведены исходные компоненты заявленной композиции и способы их получения.

-н-Гексадецилтрифенилфосфоний бромид (формулы 1) получают по известному способу, описанному в [Старкс Ч.М. Межфазный катализ. Химия, катализаторы и применение / Ред. Ч.М. Старкс. М.: Химия, 1991.- 157с.] по схеме:

-5,7-Дихлор-4,6-динитробензофуроксана формулы 2 получают по известному способу, описанному, например, в [Юсупова Л. М., Спатлова Л. / Оптимизация синтеза 5,7-дихлоро- 4,6 -динитробензофуроксана // Вестник Казанского технологического университета, 2011, с.49-56].

-5-Нитро-4,6-дихлорбензофуроксан формулы 3 получают по известному способу, описанному, например, в [Мухаметшина А.М., Юсупова Л.М., Хузиахметова А.Н. / Оптимизация синтеза 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана с контролем качества исходного сырья, промежуточных и конечного продуктов реакции // Казанский национальный исследо-вательский технологический университет, 11 июня 2016] [https://izron.ru/articles/problemy-meditsiny-v-sovremennykh-usloviyakh-sbornik-nauchnykh-trudov-po-itogam-mezhdunarodnoy-nauch/sektsiya-52-farmatsevticheskaya-khimiya-farmakognoziya-spetsialnost-14-04-02/optimizat-siya-sinteza-5-nitro-4-6-dikhlorbenzofuroksana-s-kontrolem-kachestva-iskhodnogo-syrya-prome/].

Стрептоцид (порошок) является товарным продуктом.

Микрокристаллическая целлюлоза является товарным продуктом.

Крахмал является товарным продуктом.

Далее заявителем приведены примеры конкретного осуществления.

Пример 1 . Получение заявленной присыпки, состоящий из трех этапов.

На первом этапе в стерильных условиях взвешивают 45 вес. % микрокристаллической целлюлозы, далее на аналитических весах особой точности в стерильных условиях взвешивают хлорнитробензофуроксаны формулы 2 и 3 соответственно по 0,02 и 0,08 вес. % и смешивают микрокристаллическую целлюлозу с навесками фуроксанов. Смесь тщательно перемешивают в течение 15 минут.

На втором этапе в стерильных условиях готовят смесь стрептоцида и крахмала, взвешивая на весах соответственно 45 вес. % стрептоцида и 9.895 вес. % крахмала, смесь тщательно перемешивают в течение 15 минут.

На третьем этапе обе смеси, приготовленные на первом и втором этапе смешивают в стерильных условиях в течение 15 минут и добавляют взвешенную на аналитических весах 0,005 вес. % соль фосфония формулы 1. Затем полученную присыпку в виде порошка в стерильных условиях перемешивают в течение 15 минут, просеивают и фасуют в стерильные флаконы.

Пример 2. Исследование антисептических свойств заявленной присыпки.

Антисептические свойства заявленной присыпки были исследованы посредством проведения экспериментов в условиях хозяйства ПСХК «Ембулатово» Буинского района Республики Татарстан. Исследования выполнены совместно с кафедрой фармакологии, токсикологии и радиобиологии ФГБОУ ВО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана.

Заявленная присыпка была испытана при хирургической патологии у быков, состоящих на откорме, в сравнении с традиционно применяемой в ветеринарной практике присыпкой «Эдис». В эксперименте участвовали 8 быков в возрасте от 2-х до 6-ти лет с рваными ранами в области крупа и таза.

1 контрольная группа: 4 быка с рваными ранами в области крупа и таза, леченная присыпкой «Эдис».

2 опытная группа: - 4 быка с рваными ранами в области крупа и таза, леченная заявленной антисептической присыпкой.

Условия содержания и кормления животных были одинаковыми в опытной и контрольной группах.

Клинический осмотр ран у животных обеих групп до начала лечения показал наличие всех признаков воспаления - общее состояние, температура тела, дыхание и пульс соответствовали физиологической норме. Показатели форменных элементов крови не имели достоверных различий.

Перед началом лечения животных края раны выстригали при помощи ножниц и проводили обработку раны 0.02% раствором фурацилина.

В контрольной группе на рану ежедневно под марлевую повязку наносилась присыпка «Эдис», в опытной группе быков заявленная присыпка. Смена марлевой повязки и нанесение присыпок проводилось ежедневно.

В первые сутки после начала лечения у всех животных обеих групп имели место наиболее выраженные гиперемия и болезненность в области раны.

При использовании заявленной присыпки (опытная группа) явления болезненности и гиперемия тканей устранялись быстрее, чем в контрольной (лечение присыпкой «Эдис»): на 3-е и 5-е сутки лечения были слабо выражены и полностью отсутствовали с 10-х суток лечения.

В контрольной группе проявления воспаления начали ослабевать только с 14-х суток после начала лечения.

Сроки заживления раны при использовании заявленной присыпки сокращались: 10,5±0,33 суток по сравнению с 18,5±0,21 суток у животных контрольной группы.

Изучение динамики показателей лейкоцитов в крови животных в процессе применения присыпок (3-й и 14-й дни лечения) показало достоверное снижение количества лейкоцитов в опытной группе по сравнению с контролем, что свидетельствует об уменьшении воспалительной реакции (Таблица 2).

Таблица 2
Содержание лейкоцитов в крови быков в процессе лечения, г/л. Группа До начала лечения 3 сутки 14 сутки Контрольная группа 18,0±0,2×10⁹ 15,0±0,21×10⁹ 13,0±0,2×10⁹ Опытная группа 19,0±0,3×10⁹ 11,0±0,4×10⁹ 9,4±0,26×10⁹

Из данных, приведенных в Таблице 2, можно сделать вывод, что при лечении заявленной присыпкой рваных ран в области крупа и таза у быков, состоящих на откорме, установлена ее эффективность: применение заявленной присыпки способствует заживлению ран на 10,5±0.33 сутки, тогда как при традиционном лечении заживление ран происходит на 18,5±0,21 сутки после начала лечения.

Таким образом, из описанного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнут заявленный технический результат, а именно: расширен арсенал средств заявленного назначения путем разработки антисептического порошка (присыпки) преимущественно для ветеринарии на основе соли четвертичного фосфония, хлорнитробензофуроксанов и стрептоцида, которое предназначено для наружного применения для обработки, лечения и профилактики рваных, послеоперационных и инфицированных ран, язв, свищей различного происхождения у сельскохозяйственных и домашних животных, при этом обладает низкими лечебными дозами и выраженным антибактериальным и фунгицидным действием. Может быть использовано для лечения аналогичных заболеваний человека.

Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного заявителем уровня техники не выявлена совокупность признаков, приведенная в независимом пункте формулы изобретения.

Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного заявителем уровня техники не выявлена совокупность приведенных в независимом пункте формулы изобретения признаков и совокупность полученных технических результатов.

Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, так как его возможно реализовать в промышленности посредством применения известных из уровня техники материалов, оборудование и технологий.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к антисептической присыпке на основе соли четвертичного фосфония и хлорнитробензофуроксанов. Антисептическая присыпка для ветеринарии на основе соли четвертичного фосфония и хлорнитробензофуроксанов, характеризующаяся тем, что содержит следующее соотношение компонентов, вес.%: н-гексадецилтрифенилфосфоний бромид - 0,005, 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан - 0,02, 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан - 0,08, стрептоцид - 45,0, микрокристаллическая целлюлоза - 45,0, крахмал - 9,895. Вышеуказанное средство позволяет расширить арсенал антисептических средств, предназначенных для наружного применения для обработки, лечения и профилактики рваных, послеоперационных и инфицированных ран, язв, свищей различного происхождения у сельскохозяйственных и домашних животных, при этом обладает низкими лечебными дозами и выраженным антибактериальным и фунгицидным действием. 2 табл., 2 пр.

Антисептическая присыпка для ветеринарии на основе соли четвертичного фосфония и хлорнитробензофуроксанов, характеризующаяся тем, что содержит следующее соотношение компонентов, вес.%:

н-гексадецилтрифенилфосфоний бромид 0,005 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксан 0,02 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан 0,08 стрептоцид 45,0 микрокристаллическая целлюлоза 45,0 крахмал 9,895