ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНАЯ ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ДИМЕТИЛФУМАРАТ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/28 A61K31/225 A61P17/06 

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему диметилфумарат. В частности, настоящее изобретение относится к энтеросолюбильной таблетке, содержащей диметилфумарат и слой энтеросолюбильного покрытия, и таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает стабильную доставку диметилфумарата на место всасывания и быстро разрыхляется, так что можно обеспечить желательный терапевтический эффект in vivo. Таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, оказывающая воздействие, такое же, как дозированная форма в виде капсулы, имеющаяся в продаже в настоящее время, обладает преимуществами с точки зрения производительности и экономичности, поскольку методика получения проще, чем для дозированной формы в виде капсулы, имеющейся в продаже в настоящее время, и ее размер меньше, чем у капсулы, так что можно улучшить соблюдение пациентом режима лечения. В частности, таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, не содержит ингредиенты животного происхождения, так что ее можно использовать для групп пациентов, которым противопоказаны капсулы по религиозным соображениям.

Диметилфумарат (DMF), активный ингредиент, предлагаемый в настоящем изобретении, является соединением, описывающимся следующей формулой 1, которое предложено немецким химиком в 1950-х гг. для лечения псориаза и использовалось для лечения псориаза в течение многих лет. В 1994 г. фумадерм® (Fumapharm AG), смесь кальциевой, магниевой и цинковой солей диметилфумарата (DMF) и моноэтилфумарата (MEF), был утвержден в Германии для лечения псориаза.

[Формула 1]

В дополнение к этим применениям для лечения псориаза в патенте U.S. № US6509376 раскрыто, что соединение диалкилфумарат, к которому относится диметилфумарат, применимо для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как множественный артрит, рассеянный склероз, ювенильный сахарный диабет, системная красная волчанка (SLE), псориаз, псориатический артрит и нейродерматит. В частности, в патенте U.S. № US7320999 раскрыто, что диметилфумарат эффективен при рассеянном склерозе. Диметилфумарат был утвержден FDA в качестве терапевтического средства для рассеянного склероза в марте 2013 г. и в настоящее время имеется в продаже под торговым названием текфидера® в США и Корее. Кроме того, в публикации патента Кореи № 2009-0028047 раскрыто, что диметилфумарат оказывает ингибирующее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и в патенте Кореи № 1379427 описано, что он способствует предупреждению или лечению фиброза почек.

В US6355676 и US6509376 раскрыты фармацевтические композиции в форме обладающих энтеросолюбильным покрытием микротаблеток или микропеллет, содержащих диметилфумарат, и в WO2010/126605 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат в форме капсулы, содержащей обладающую энтеросолюбильным покрытием микротаблетку. Имеющийся в настоящее время в продаже текфидера^® представляет собой капсулу пролонгированного высвобождения из твердого желатина, заполненную микропеллетами, содержащими активный ингредиент диметилфумарат.

Однако методика заполнения обладающими энтеросолюбильным покрытием микротаблетками или микропеллетами основы капсулы или получения микротаблеток обладает тем недостатком, что увеличивается стоимость производства вследствие проведения дополнительной процедуры и требуется производственное оборудование, и также возникает затруднение, состоящее в том, что в процессе получения пеллет вследствие возгонки диметилфумарата может произойти потеря основного компонента. Кроме того, поскольку основа капсулы содержит компонент животного происхождения (хрящи крупного рогатого скота), возможно микробное загрязнение и также имеется затруднение, состоящее в том, что введение невозможно для группы пациентов, которым по религиозным соображениям противопоказаны компоненты животного происхождения. Поэтому необходимо разработать препарат, позволяющий преодолеть затруднения, связанные с дозированной формой в виде капсулы, и оказывающий in vivo такое же воздействие, как дозированная форма в виде капсулы, имеющаяся в продаже в настоящее время.

Обычно известно, что слой энтеросолюбильного покрытия наносят в количестве, равном от 10 до 12 мас.% в пересчете на полную массу ядра таблетки (Singh Deep Hussan et al., 2012, IOSR Journal of Pharmacy, A review on recent advances of enteric coating). Между тем, авторы настоящего изобретения при решении имеющихся задач путем подбора массы слоя энтеросолюбильного покрытия выявили энтеросолюбильную таблетку, обладающую оптимальной массой слоя энтеросолюбильного покрытия с превосходной биодоступностью.

ЛИТЕРАТУРА ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

US Patent No. US6509376

US Patent No. US7320999

US Patent No. US6355676

International Publication No. WO2010/126605

Korean Patent Publication No. 2009-0028047

Korean Patent No. 1379427

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Singh Deep Hussan et al., 2012.

Сущность изобретения

Соответственно, авторы настоящего изобретения исследовали решение указанных выше задач и в результате авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение путем подтверждения того, что, если слой энтеросолюбильного покрытия, окружающий ядро, содержащее диметилфумарат, использовать в оптимальном количестве, можно преодолеть затруднения, связанные с дозированной формой в виде капсулы, такие как возгонка активных ингредиентов и усложненная технология производства, и можно получить таблетки препарата, обладающего превосходной биодоступностью in vivo.

Объектом настоящего изобретения является получение энтеросолюбильной таблетки для предупреждения или лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний или нарушений, заболеваний, вызванных пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, фиброза почек и т. п. Точнее, объектом настоящего изобретения является получение энтеросолюбильной таблетки, содержащей диметилфумарат в качестве активного ингредиента, и содержащей слой энтеросолюбильного покрытия в количестве, равном от 6 до 9 мас.% в пересчете на массу ядра, содержащего активный ингредиент, так что диметилфумарат может стабильно доставляться на место всасывания и быстро распределяться, можно ожидать проявление желательного терапевтического эффекта in vivo.

Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является получение препарата, который обладает превосходной стабильностью при хранении, удобством введения, применимостью для разных групп пациентов и биодоступностью, эквивалентным имеющимся для имеющейся в продаже капсулы препарата, при обеспечении низкой стоимости производства вследствие простоты способа производства.

Для решения указанных выше задач одним объектом настоящего изобретения является таблетка с энтеросолюбильным покрытием, включающая ядро, содержащее диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; и слой энтеросолюбильного покрытия, где слой энтеросолюбильного покрытия включен в количестве, равном от 6 до 9 мас.част. в пересчете на 100 мас.част. ядра.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения таблетки с энтеросолюбильным покрытием, включающий следующие стадии:

стадию приготовления смеси путем смешивания диметилфумарата или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки;

стадию приготовления ядра путем прямого таблетирования смеси; и

стадию нанесения энтеросолюбильного покрытия на ядро,

где нанесение энтеросолюбильного покрытия проводят с использованием от 6 до 9 мас.част. слоя энтеросолюбильного покрытия в пересчете на 100 мас.част. ядра.

Энтеросолюбильная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, оказывает предупредительное или терапевтическое воздействие при воспалительных или аутоиммунных заболеваниях или нарушениях, заболеваниях, вызванных пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, фиброза почек и т. п. Точнее, таблетку, дозированную форму, которая обладает превосходной стабильностью при хранении, удобством введения, и которую можно использовать для разных групп пациентов, можно получить простым способом получения без потери активных ингредиентов, которая может происходить во время получения микропеллеты. В частности, энтеросолюбильная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, может обеспечить режим высвобождения лекарственного средства, эквивалентный режиму для имеющейся в продаже капсулы препарата in vivo, и, таким образом, обладает превосходной биодоступностью.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведена диаграмма, иллюстрирующая результаты наблюдения с помощью сканирующего электронного микроскопа для подтверждения толщины слоя первичного покрытия (слоя защитного покрытия) и слоев покрытия примеров 11 и 12, и сравнительного примера 4.

На фиг. 2 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для энтеросолюбильного покрытия таблетки примеров 1-3 для сопоставления и анализа степени высвобождения из таблетки в зависимости от содержания энтеросолюбильного покрытия.

На фиг. 3 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для энтеросолюбильного покрытия таблетки примеров 2 и 4 для сопоставления и анализа степени высвобождения из таблетки в зависимости от содержания сополимера в основе энтеросолюбильного покрытия.

На фиг. 4 приведен график, демонстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для энтеросолюбильного покрытия таблетки примеров 4 и 5 для сопоставления и анализа степени высвобождения из таблетки в зависимости от содержания покрытия в основе энтеросолюбильного покрытия.

На фиг. 5 приведен график, иллюстрирующий результаты оценки потери массы (%) диметилфумарата (основной ингредиент) и смеси, содержащей диметилфумарат и фармацевтически приемлемую добавку, для определения подходящего температурного диапазона для стадии сушки путем оценки потери массы во время нанесения покрытия.

На фиг. 6 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для энтеросолюбильного покрытия таблетки примеров 5 и 6 для оценки степени высвобождения в зависимости от размера частиц диметилфумарата.

На фиг. 7 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для препаратов примеров 5 и 7, и сравнительного примера 1 для оценки степени высвобождения в зависимости от использования подщелачивающего агента.

На фиг. 8 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для препаратов примера 5 и сравнительного примера 1 при использовании раствора с pH 1,2 (искусственный желудочный сок, разрыхляющий раствор 1, The Korean Pharmacopoeia) для оценки степени высвобождения для препарата, содержащего 120 мг диметилфумарата.

На фиг. 9 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для препаратов примера 5 и сравнительного примера 1 при использовании раствора с pH 6,8 (искусственный желудочный сок) для оценки степени высвобождения для препарата, содержащего 120 мг диметилфумарата.

На фиг. 10 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения степеней высвобождения для энтеросолюбильного покрытия таблеток примеров 5 и 8 для подтверждения степени высвобождения для таблетки, содержащей 240 мг диметилфумарата.

На фиг. 11 приведен график, иллюстрирующий результаты подтверждения in vivo кинетики лекарственного средства при пероральном введении препаратов примера 11 и сравнительным примерам 1-4 собакам породы бигль для фармакокинетического исследования энтеросолюбильного покрытия таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении.

Подробное описание изобретения

Ниже настоящее изобретение описано подробно.

Одним объектом настоящего изобретения является таблетка с энтеросолюбильным покрытием, содержащая ядро, содержащее диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; и слой энтеросолюбильного покрытия, где слой энтеросолюбильного покрытия включен в количестве, равном от 6 до 9 мас.част. в пересчете на 100 мас.част. ядра.

В случае имеющихся продаже капсул препаратов потери диметилфумарата могут происходить во время приготовления и имеется затруднение в том, что введение невозможно группам пациентов, которым по религиозным соображениям противопоказан прием компонентов животного происхождения, по удобству введения и т. п. С другой стороны, таблетка с энтеросолюбильным покрытием, предлагаемая в настоящем изобретении, получена на основании того, что диметилфумарат стабильно доставляется на место всасывания и быстро распределяется, обеспечивая терапевтический эффект путем регулирования содержания слоя энтеросолюбильного покрытия. В частности, слой энтеросолюбильного покрытия обычно используют в количестве, равном от 10 до 12 мас.% или от 10 до 13 мас.% в пересчете на полную массу ядра таблетки. В настоящем изобретении при использовании от 6 до 9 мас.част. в пересчете на 100 мас.част. ядра таблетки, содержащей диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль, происходит быстрое растворение на участке всасывания и тем самым обеспечивается превосходная биодоступность.

При этом активный ингредиент можно включить в количестве, равном от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 55 мас.%, от 30 до 50 мас.%, от 35 до 45 мас.%, от 40 до 45 мас.%, от 43 до 45 мас.% или примерно 44 мас.% в пересчете на ядро.

Кроме того, активный ингредиент можно включить в ядро в количестве, равном от 50 мг до 500 мг, предпочтительно от 60 мг до 480 мг, от 100 мг до 400 мг, от 50 мг до 400 мг, от 100 мг до 350 мг, от 100 мг до 300 мг, от 100 мг до 250 мг, от 100 мг до 150 мг, от 200 мг до 250 мг, от 330 мг до 400 мг, от 330 мг до 480 мг, от 50 мг до 100 мг, примерно 60 мг, примерно 120 мг, примерно 240 мг, примерно 360 мг, примерно 480 мг, более предпочтительно 60 мг, 120 мг, 240 мг, 360 мг или 480 мг. Пропорциональная дозе линейная кинетика выведения диметилфумарата или его фармацевтически приемлемой соли продемонстрирована в диапазоне от 120 мг до 360 мг.

Ядро включает одну или большее количество фармацевтически приемлемых добавок, выбранных из группы, состоящей из следующих: инертные наполнители, разрыхлители и смазывающие вещества. Фармацевтически приемлемые добавки не ограничиваются инертными наполнителями, разрыхлителями и смазывающими веществами и их можно использовать, если они являются обычно использующимися фармацевтическими добавками. Например, можно включить такие добавки, как инертные наполнители, связующие, разрыхлители, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, пластификаторы и пигменты.

Примеры инертного наполнителя включают крахмал, лактозу, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, кремниевый ангидрид, фосфат кальция, безводный фосфат кальция, гидрофосфат кальция, безводный гидрофосфат кальция, силикат кальция, декстрин, декстрозу, декстрат, маннит, мальтозу, сорбит, сахарозу, полиэтиленгликоль, хлорид натрия и т. п., и их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или большего количества. Предпочтительно можно использовать силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу.

Разрыхлитель может включать кросповидон, натриевую соль кроскармеллозы, натриевую соль гликолята крахмала, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения, зерновой крахмал и т. п. и их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или большего количества. Предпочтительно можно использовать натриевую соль кроскармеллозы.

Примеры смазывающее вещество включают стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, полоксамер и т. п. и их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или большего количества. Предпочтительно можно использовать коллоидный диоксид кремния или стеарат магния и наиболее предпочтительно можно использовать коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.

Примеры пластификатора включают триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, глицеринновый эфир уксусной кислоты, триацетин, дибутилфталат, полисорбат 80, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т. п. и их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или большего количества.

Примеры связующего включают повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, ксантановую камедь и т. п. и их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или большего количества.

Примеры антиоксиданта включают дибутилгидрокситолуол, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, трет-бутилгидрохинон, пропилгаллат, витамин C и т. п. и их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или большего количества.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, полисорбат 80, полоксамер и т. п. и их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или большего количества.

Слой защитного покрытия можно дополнительно включать между ядром и слоем энтеросолюбильного покрытия. При этом слой защитного покрытия также называют слоем промежуточного покрытия, слоем первичного покрытия или слоем неэнтеросолюбильного покрытия. Слой защитного покрытия может включать полимер на основе целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, но никогда не ограничивается только ими, и на него не налагаются особые ограничения, есои он является основой неэнтеросолюбильного покрытия. Полимером на основе целлюлозы может быть по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих: поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль, привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (например, Kollicoat-IR), этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (HPC), лактоза и маннит. Слой защитного покрытия можно включать в количестве, равном от 1 до 3 мас.част. в пересчете на 100 мас.част. ядра, предпочтительно от 1 до 2 мас.част., примерно 1,5 мас.част. или примерно 2 мас.част.

Ядро может дополнительно включать подщелачивающий агент, где отношение массы активного ингредиента к массе подщелачивающего агента может составлять от 12:0,5 до 12:2, от 12:0,7 до 12:1,8, от 12:0,8 до 12:1,5, от 12:0,9 до 12:1,3 или от 12:0,9 до 12:1,1 и предпочтительно может составлять 12:1.

Подщелачивающий агент можно включать в количестве, равном от 2 до 5 мас.%, от 2,5 до 4,5 мас.%, от 3 до 4 мас.%, от 3,5 до 4 мас.% или примерно 3,7 мас.% в пересчете на ядро.

В качестве подщелачивающего агента можно использовать известный подщелачивающий агент для увеличения растворимости в воде активного ингредиента. Предпочтительно в качестве подщелачивающего агента можно использовать меглумин или его фармацевтически приемлемую соль для улучшения компрессионной формуемости, адсорбции, разрыхления, стабильности и т. п., подходящей для таблетки.

Для слоя энтеросолюбильного покрытия можно использовать один или большее количество полимеров энтеросолюбильного покрытия, выбранных из группы, состоящей из следующих: энтеросолюбильные сополимеры на основе акриловой кислоты, выбранные из группы, состоящей из следующих: сополимер стирола и акриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и этилметакрилата, сополимер метилакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата; энтеросолюбильные полимеры на основе целлюлозы, выбранные из группы, состоящей из следующих: гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат , фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксиметилэтилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-малеат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-малеат целлюлозы, бензоат-фталат целлюлозы, пропионат-фталат целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, фталат этилгидроксиэтилцеллюлозы, фталат карбоксиметилэтилцеллюлозы и этилгидроксиэтилцеллюлозы; энтеросолюбильные сополимеры на основе малеиновой кислоты, выбранные из группы, состоящей из следующих: сополимер винилацетат - ангидрид малеиновой кислоты, сополимер стирол - ангидрид малеиновой кислоты, сополимер стирол - моноэфир малеиновой кислоты, сополимер винилметиловый эфир - ангидрид малеиновой кислоты, сополимер этилен - ангидрид малеиновой кислоты, сополимер винилбутиловый эфир - ангидрид малеиновой кислоты, сополимер акрилонитрил - метилакрилат - ангидрид малеиновой кислоты и сополимер бутилакрилат - стирол - ангидрид малеиновой кислоты; и энтеросолюбильные полимеры на основе поливинила, выбранные из группы, состоящей из следующих: фталат поливинилового спирта, фталат поливинилацеталя, фталат поливинилбутирата и фталат поливинилацетацеталя; но на полимер для энтеросолюбильного покрытия не налагаются особые ограничения, если он является фармацевтически приемлемой основой энтеросолюбильного покрытия. Энтеросолюбильная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, может устранить различия в качестве между партиями вследствие неравномерности смешивания, которая может возникнуть, когда два или большее количество типов основ для покрытия смешивают путем смешивания добавок, не являющихся основами энтеросолюбильного покрытия.

Слой энтеросолюбильного покрытия можно сформировать с использованием основы энтеросолюбильного покрытия, содержащей полимер энтеросолюбильного покрытия в количестве, равном от 20 до 80 мас.%. При этом полимер, включенный в основу энтеросолюбильного покрытия, можно включать в количестве, равном от 20 до 60 мас.%, от 40 до 80 мас.%, от 40 до 60 мас.%, от 35 до 45 мас.%, от 55 до 65 мас.%, примерно 40 мас.% или примерно 60 мас.%.

Если слой энтеросолюбильного покрытия составляет 5 мас.част. или менее в пересчете на 100 мас.част. ядра, может проявиться затруднение, заключающееся в том, что лекарственное средство высвобождается и разлагается в желудке. С другой стороны, если слой энтеросолюбильного покрытия составляет 9 мас.част. или более в пересчете на 100 мас.част. ядра, скорость всасывания лекарственного средства в организме снижается и требуется продолжительное время для установления эффективной концентрации, что может приводить к затруднению, заключающемуся в том, что терапевтическое воздействие не может проявиться надлежащим образом. Диапазон содержания слоя энтеросолюбильного покрытия, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтителен для регулирования степени высвобождения, такой чтобы лекарственное средство диметилфумарат или его фармацевтически приемлемая соль стабильно высвобождалось на участке всасывания in vivo и было возможно растворение, так чтобы терапевтическое воздействие могло проявиться в достаточной степени.

Распределение по размерам частиц диметилфумарата или его фармацевтически приемлемой соли является таким, что (a) средний размер менее 90% частиц (D90) равен 100 мкм или менее; (b) средний размер менее 50% частиц (D50) равен 50 мкм или менее; и (c) средний размер менее 10% частиц (D10) равен 20 мкм или менее, (a) средний размер менее 90% частиц (D90) равен 80 мкм или менее; (b) средний размер менее 50% частиц (D50) равен 40 мкм или менее; и (c) средний размер менее 10% частиц (D10) равен 15 мкм или менее, или (a) средний размер менее 90% частиц (D90) равен 50 мкм или менее; (b) средний размер менее 50% частиц (D50) равен 30 мкм или менее; и (c) средний размер менее 10% частиц (D10) равен 10 мкм или менее.

Толщина нанесенного слоя энтеросолюбильного покрытия таблетки может равняться от 20 мкм до 90 мкм, от 30 мкм до 80 мкм, от 30 мкм до 50 мкм, от 60 мкм до 80 мкм, от 35 мкм до 50 мкм, от 65 мкм до 80 мкм, от 35 мкм до 80 мкм, или от 40 мкм до 75 мкм. При этом толщина нанесенного слоя энтеросолюбильного покрытия таблетки может представлять собой толщину слоя энтеросолюбильного покрытия или толщина нанесенного слоя включает толщину слоя защитного покрытия и слоя энтеросолюбильного покрытия.

Таблетку с энтеросолюбильным покрытием можно получить по обычной методике получения таблетки, такой как обычная методика сухого/мокрого гранулирования, методика прямого прессования порошка или методика прямого прессования и предпочтительно можно получить по методике прямого прессования.

Таблетку с энтеросолюбильным покрытием можно использовать для предупреждения или лечения фиброза органа, нейродегенеративного заболевания, псориаза, полиартрита, юношеского диабета, болезни Хашимото, болезни Грейвса, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, пернициозной анемии, хронического активного гепатита, гепатита типа волчанки, ревматоидного артрита, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, заболевания, вызванного пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, или неврита зрительного нерва. При этом фиброз органа представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих: фиброз почек, фиброз сердца, фиброз поджелудочной железы, фиброз легких, фиброз сосудов, фиброз кожи, фиброз костного мозга, фиброз печени, склеродермия, муковисцидоз, фиброз поджелудочной железы и интестинальный фиброз; фиброз почек представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих: почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, почечноканальцевый фиброз, гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, острое поражение почек, хроническое заболевание почек, терминальная стадия почечной недостаточности и альбуминурия; фиброз печени представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих: цирроз, печеночная нефропатия, печеночная пурпура, метаболическое заболевание печени, хроническое заболевание печени, инфекция вирусом гепатита B, инфекция вирусом гепатита C, инфекция вирусом гепатита D, шистозоматоз, алкогольное заболевание печени, неалкогольный жировой гепатит, ожирение, диабет, белковая недостаточность, заболевание коронарной артерии, аутоиммунный гепатит, муковисцидоз, альфа-1 антитрипсиновая недостаточность и первичный билиарный цирроз; фиброз легких представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих: бронхит, острый бронхит, диффузный панбронхиолит (DPB), бронхиолит, идиопатический фиброз легких (IPF), острая интерстициальная пневмония, трансплантация легкого, вызванный облучением фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астма, бронхоэктаз, туберкулез легких, пневмония, пневмокониоз, гиперчувствительная пневмония, отек легких и саркоидоз; фиброз кожи представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих: рубцевание, гипертрофическое рубцевание, келоидное рубцевание, кожное фиброзное нарушение, заживление раны, замедленное заживление раны, псориаз и склеродермия; и нейродегенеративные заболевания представляют собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из следующих: рассеянный склероз, системный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, острый поперечный миелит, острый рассеянный энцефаломиелит, неврит зрительного нерва, острый некротический ретинит, поперечный миелит, хроническая прогрессирующая миелопатия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, лучевая миелопатия, центральный понтинный миелинолиз, лейкодистрофия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (CIDP) и острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (AIDP). Однако они являются только примерами и показания для энтеросолюбильного покрытия таблетки необязательно ограничиваются только ими.

Таблетка с энтеросолюбильным покрытием может включать порошкообразную форму и предпочтительно ее получают в виде таблетки с энтеросолюбильным покрытием в твердой форме, но не невозможно ее получение в жидкой форме и это не исключено из объема прав.

Таблетку с энтеросолюбильным покрытием можно вводить, как отдельное терапевтическое средство или можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, можно вводить последовательно или одновременно с обычными терапевтическими средствами и можно вводить однократно или многократно.

Термин "введение" при использовании в настоящем описании означает введение энтеросолюбильной таблетки пациенту по любой подходящей методике. Энтеросолюбильную таблетку можно вводить разными путями, перорально или парентерально, до тех пор пока она не достигнет целевой ткани. Предпочтительно энтеросолюбильную таблетку можно вводить перорально. Кроме того, энтеросолюбильную таблетку можно получить в разных дозированных формах в зависимости от желательной методики введения.

На частоту введения таблетки с энтеросолюбильным покрытиям не налагаются особые ограничения, но ее можно вводить один или два раза в сутки или можно вводить несколько раз путем разделения дозы. Например, таблетку 120 мг можно вводить в виде одной таблетки утром и после полудня, или таблетку 240 мг можно вводить в виде одной таблетки утром и после полудня. Субъектом, которому вводят, может быть любое животное, включая людей, и животным может быть млекопитающее, такое как крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, антилопы, собаки, кошки и т. п., но они не всегда ограничиваются только ими.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения таблетки с энтеросолюбильным покрытием, включающий следующие стадии:

стадию приготовления смеси путем смешивания диметилфумарата или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки;

стадию приготовления ядра путем прямого таблетирования смеси; и

стадию нанесения энтеросолюбильного покрытия на ядро.

При этом нанесение энтеросолюбильного покрытия проводят с использованием от 6 до 9 мас.част. слоя энтеросолюбильного покрытия в пересчете на 100 мас.част. ядра.

Способ может дополнительно включать стадию нанесения защитного покрытия до стадии нанесения энтеросолюбильного покрытия.

При этом стадию нанесения энтеросолюбильного покрытия и/или стадию нанесения защитного покрытия можно проводить при температуре от 20°C до 50°C, от 20°C до 40°C и предпочтительно при температуре примерно от 25°C до 35°C.

Слой энтеросолюбильного покрытия может дополнительно включать добавки, такие как инертные наполнители, связующие, разрыхлители, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, пластификаторы и пигменты.

Стадию нанесения энтеросолюбильного покрытия можно провести с помощью раствора покрытия, в котором основа энтеросолюбильного покрытия и/или фармацевтически приемлемая добавка растворены в растворителе. Растворитель можно использовать в виде одного или комбинации двух или большего количества, выбранных из группы, состоящей из следующих: очищенная вода, спирт, алкилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, анизол, уксусная кислота, бутилметиловый эфир, этиловый эфир, этилформиат, муравьиная кислота, пентан, гептан, метилэтилкетон и метилизобутилкетон.

Нанесение покрытия можно провести известными средствами. Например, в случае распыления можно использовать баковое устройство для нанесения покрытия, барабанное устройство для нанесения покрытия, устройство для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или устройство для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем с перемешиванием. В качестве распылителя, присоединенного к такому устройству, можно использовать воздушный распылитель, безвоздушный распылитель или 3-жидкостный распылитель. В случае сухого типа, например, можно использовать центробежное устройство для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем, баковое устройство для нанесения покрытия, устройство для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем, центробежное устройство для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем с электроприводом и т. п.

В способе получения энтеросолюбильного покрытия таблетки можно использовать указанное выше содержание для таблетки с энтеросолюбильным покрытием.

Ниже настоящее изобретение описано подробно с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров.

Однако следующие примеры и экспериментальные примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения и содержание настоящего изобретения не ограничивается ими.

Пример: Получение таблетки с энтеросолюбильным покрытием

Таблица 1 Компонент Доза (мг/таблетка) Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Ядро Основной компонент Диметилфумарат 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 Подщелачивающий агент Меглумин 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 - Инертный наполнитель (силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлитель (натриевая соль кроскармеллозы и/или кросповидон), смазывающее вещество (коллоидный диоксид кремния и/или стеарат магния) 140,0 140,0 140,0 140,0 140,0 140,0 140,0 Таблетка без покрытия 270,0 270,0 270,0 270,0 270,0 270,0 260,0 Первичное покрытие OPADRY 03K19229 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,2 Вторичное покрытие ACRYL-EZE MP 93O18508 10,8 16,2 21,6 - - - - ACRYL-EZE MP 93O18509 - - - 16,2 21,6 21,6 20,8

Таблица 2 Компонент Доза (мг/таблетка) Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Ядро Основной компонент Диметилфумарат 240,0 240,0 240,0 120,0 120,0 Подщелачивающий агент меглумин 20,0 - - - - Инертный наполнитель (силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлитель (натриевая соль кроскармеллозы и/или кросповидон), смазывающее вещество (коллоидный диоксид кремния и/или стеарат магния) 280,0 300,0 300,0 150,0 150,0 Таблетка без покрытия 540,0 540,0 540,0 270,0 270,0 Первичное покрытие OPADRY 03K19229 10,8 8,0 8,0 4,0 4,0 Вторичное покрытие ACRYL-EZE MP 93O18508 - 43,2 54,0 16,2 22,0 ACRYL-EZE MP 93O18509 43,2 - - - -

Получение таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащей диметилфумарат

Угол естественного откоса смеси, содержащей диметилфумарат, равен 40° или менее и обычно считают, что сыпучесть является достаточно хорошей для обеспечения прямого таблетирования, если угол естественного откоса равен менее 40°. С другой стороны, ели для улучшения сыпучести используют методику мокрого гранулирования, может возникнуть затруднение, связанное с сублимацией диметилфумарата, вызванной использованием растворителя и сушкой. Поэтому таблетку с энтеросолюбильным покрытием, включающую диметилфумарат, получают, как указано ниже, путем сведения к минимуму контакта с водой и использования методики прямого таблетирования в простой технологии получения.

С композициями таблиц 1 и 2 энтеросолюбильное покрытие таблеток примеров 1-12 получали с помощью следующих стадий:

получение ядра (таблетки без покрытия, т. е. таблетки в уплотненном состоянии без покрытия) путем смешивания диметилфумарата и фармацевтически приемлемых добавок (инертные наполнители (силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлителей (натриевая соль кроскармеллозы и/или кросповидон), смазывающих веществ (коллоидный диоксид кремния и/или стеарат магния) и подщелачивающих агентов (меглумин)) и уплотнения смеси;

нанесение первичного покрытия (защитного покрытия) на ядро с помощью раствора покрытия, в котором основа неэнтеросолюбильного покрытия растворена в растворителе; и

нанесение вторичного покрытия на ядро с помощью раствора покрытия, в котором основа энтеросолюбильного покрытия растворена в растворителе.

Если защитное покрытие (первичное покрытие) наносят до энтеросолюбильного покрытия, то имеется преимущество в том, что можно увеличить адгезию к поверхности таблетки основы энтеросолюбильного покрытия и можно увеличить кислотостойкость. При этом основу из поливинилового спирта (PVA) можно использовать в качестве основы защитного покрытия, но при использовании основы из PVA содержание полимера в основе покрытия является низким, поэтому его нужно нанести в количестве, равном примерно от 6 до 10% в пересчете на массу таблетки без покрытия, больше, чем для основы из HPMC. Кроме того, в этом случае имеется высокая вероятность того, что пленка энтеросолюбильного покрытия нанесется неравномерно в зависимости от поверхности и кривизны таблетки, так что весьма вероятно ухудшение кислотостойкости. Основу из PVA следует наносить в покрытии на основе воды с использованием воды в качестве растворителя и при сушке в течение длительного времени при высокой температуре, равной 45°C или выше. Поэтому, нанесение покрытия на основе воды не является подходящей методикой нанесения покрытия.

С другой стороны, в случае защитного покрытия с основой из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) можно нанести тонкое покрытие с содержанием покрытия, равным примерно от 1,5 до 3% в пересчете на массу таблетки без покрытия и можно нанести покрытие на масляной основе с использованием органического растворителя этанола. Потери диметилфумарата можно свести к минимуму путем сушки в течение небольшого времени при низкой температуре, равной примерно 25 ~ 35°C. Кроме того, при использовании основы из HPMC имеется преимущество в том, что пленка энтеросолюбильного покрытия стабильно сохраняется и основа энтеросолюбильного покрытия, содержащая сополимер, хорошо связывается с поверхностью пленки защитного покрытия. Поэтому в таблетке с энтеросолюбильным покрытием, содержащей диметилфумарат, соответствующей примеру, в качестве основы защитного покрытия использовали OPADRY 03K19229, в основном состоящий из HPMC.

ACRYL-EZE MP, который является основой энтеросолюбильного покрытия, разделяют на ACRYL-EZE MP 93O18508 и ACRYL-EZE MP 93O18509 в зависимости от содержания сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата. Как показано в таблице 3, если массовое содержание метакриловой кислоты и этилакрилата равно 60 мас./мас.%, его относят к ACRYL-EZE MP 93O18508, и если массовое содержание метакриловой кислоты и этилакрилата равно 40 мас./мас.%, его относят к ACRYL-EZE MP 93O18509. В дополнение к сополимеру метакриловой кислоты и этилакрилата в качестве основы энтеросолюбильного покрытия также используют основу для покрытия на основе фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. С другой стороны, основа для покрытия на основе фталата гидроксипропилметилцеллюлозы обладает большим содержанием органического растворителя, так что весьма возможно обнаружить остаточный растворитель и время нанесения покрытия также больше, чем для основы для покрытия на основе фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, так что она обычно непригодна для использования.

Таблица 3 Компонент мас./мас.% Торговая марка Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 60 ACRYL-EZE MP 93O18508 40 ACRYL-EZE MP 93O18509

<Сравнительный пример>

В сравнительном примере 1 использовали 120 мг имеющегося в продаже эталонного лекарственного средства капсулы текпидера (текфидера®, Eisai Korea Inc.). В сравнительных примерах 2-4 таблетки получали таким же образом, как описано в примере, в соответствии с перечнем ингредиентов в таблице 4.

Таблица 4 Компонент Доза (мг/таблетка) Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Ядро Основной компонент Диметил-фумарат 120,0 120,0 120,0 120,0 Подщелачивающий агент Меглумин - - - - Инертный наполнитель (силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлитель (натриевая соль кроскармеллозы и/или кросповидон), смазывающее вещество (коллоидный диоксид кремния и/или стеарат магния) Надлежащее количество 150,0 150,0 150,0 Таблетка без покрытия 270,0 270,0 270,0 Первичное покрытие OPADRY 03K19229 - 4,0 4,0 4,0 Вторичное покрытие ACRYL-EZE MP 93O18508 - 13,5 28,0 33,0 ACRYL-EZE MP 93O18509 - - - -

<Экспериментальный пример 1> Измерение толщины слоя покрытия

Для измерения толщины слоя энтеросолюбильного покрытия таблетки с энтеросолюбильным покрытием примера 11, примера 12 и сравнительного примера 4, слой первичного покрытия (защитное покрытие), слои покрытия таблетки примера 11, примера 12 и сравнительного примера 4 исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM) с использованием ESEM (Thermo Fisher, Quattro S). При этом масса слоя энтеросолюбильного покрытия (слоя вторичного покрытия) таблетки примера 11 равнялась 6% в пересчете на полную массу ядра, 8% в примере 12 и 12% в сравнительном примере 4. Для исследования с помощью SEM слой первичного покрытия (защитное покрытие), слои покрытия таблетки примера 11, примера 12 и сравнительного примера 4 предварительно обрабатывали путем осаждения слоя Os толщиной 10 нм или менее с использованием устройства для нанесения Os. Результаты приведены в таблице 5 и на фиг. 1.

Таблица 5 Слой первичного покрытия (защитное покрытие) Пример 11 Пример 12 Сравнительный пример 4 Среднее измеренное значение (мкм) 17±6 43±6 71±10 109±6

По результатам таблицы 5 толщина пленки слоя энтеросолюбильного покрытия примеров 11, 12 и сравнительного примера 4 является значением, полученным вычитанием толщины слоя первичного покрытия (слоя защитного покрытия) из каждого среднего измеренного значения. Как показано приведенными выше результатами, толщина слоя энтеросолюбильного покрытия примера 11 была наименьшей, а примера 12 и сравнительного примера 4 были больше. Таким образом, слой энтеросолюбильного покрытия был тем тоньше, чем меньше отношение массы к полной массе ядра. Было подтверждено, что на результаты определения степени высвобождения и фармакокинетического исследования влияла толщина нанесенного слоя. Поэтому было подтверждено, что на результаты определения степени высвобождения и фармакокинетического исследования влияла толщина нанесенного слоя.

<Экспериментальный пример 2> Исследование степени высвобождения в зависимости от содержания энтеросолюбильного покрытия

2-1. Степень высвобождения для таблетки при pH 6,8 в зависимости от содержания энтеросолюбильного покрытия

Для определения степени высвобождения для таблетки в зависимости от содержания энтеросолюбильного покрытия, рассчитывали степень высвобождения энтеросолюбильного покрытия таблетки примеров 1-3 в растворе с pH 6,8. Таблетки примеров 1-3 содержали 10,8 мг/таблетка, 16,2 мг/таблетка, и 21,6 мг/таблетка ACRYL-EZE MP 93O18508 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 60% мас./мас.) в качестве основы энтеросолюбильного покрытия соответственно.

Для определения степени высвобождения готовили буферный раствор с pH 6,8 (буфер Макилвена) и проводили исследование растворения каждого элюата по второй методике (лопастна я методика). В частности, объем буферного раствора поддерживали равным 900 мл, скорость перемешивания поддерживали равной 75 об/мин и температуру буферного раствора поддерживали равной 37±0,5°C. После начала исследования растворения конечный момент времени устанавливали на основании обычного времени пребывания во внутреннем органе (кишечник) при pH 6,8 и образец раствора отбирали путем установления промежуточного момента времени с регулярными интервалами. Собранный образец раствора фильтровали через фильтр и анализировал с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Результаты приведены в таблице 6 и на фиг. 2.

Таблица 6 Степень высвобождения (%) Минуты Пример 1 Пример 2 Пример 3 0 0,0 0,0 0,0 5 28,0 18,2 2,3 10 86,1 88,0 55,6 15 89,0 90,9 88,0 30 89,5 89,4 89,6 45 87,4 87,8 91,0 60 87,6 87,1 90,3 90 84,0 85,1 87,4 120 83,3 82,7 85,6

Как показано в таблице 6 и на фиг. 2, было подтверждено, что чем больше содержание энтеросолюбильного покрытия, тем больше задерживается начальное высвобождения из таблетки. Таким образом, растворение таблетки примера 1, содержащей 10,8 мг/таблетка ACRYL-EZE MP 93O18508 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 60%мас./мас.) в качестве основы энтеросолюбильного покрытия, происходило быстрее всего.

2-2. Степень высвобождения для таблетки при pH 6,8 в зависимости от содержания сополимера в основе энтеросолюбильного покрытия

Для определения степени высвобождения для таблетки в зависимости от содержания сополимера в основе энтеросолюбильного покрытия, рассчитывали степень высвобождения при pH 6,8 энтеросолюбильного покрытия таблетки примеров 2 и 4. Таблетка примера 2 содержала 16,2 мг/таблетка ACRYL-EZE MP 93O18508 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 60% мас./мас.) в качестве основы энтеросолюбильного покрытия, и таблетка примера 4 содержала 16,2 мг/таблетка ACRYL-EZE MP 93O18509 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 40% мас./мас.) в качестве основы энтеросолюбильного покрытия.

Определение степени высвобождения проводили таким же образом, как описано в примере 2-1, и результаты приведены в таблице 7 и на фиг. 3.

Таблица 7 Степень высвобождения (%) Минуты Пример 2 Пример 4 0 0,0 0,0 5 18,2 80,1 10 88,0 90,5 15 90,9 92,4 30 89,4 93,5 45 87,8 93,9 60 87,1 93,9 90 85,1 92,7 120 82,7 91,6

Как показано в таблице 7 и на фиг. 3, было подтверждено, что начальная степень высвобождения для таблетки примера 2, содержащей ACRYL-EZE MP 93018508, обладающий большим содержанием сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в качестве основы энтеросолюбильного покрытия относительно снижалась. Таким образом, таблетки примера 2 и примера 4 обе содержали 16,2 мг/таблетка основы энтеросолюбильного покрытия, тогда как растворение энтеросолюбильного покрытия таблетки примера 4, содержащей ACRYL-EZE MP 93018509, обладающий относительно низким содержанием сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (40% мас./мас.) происходило лучше.

2-3. Степень высвобождения для таблетки при pH 6,8 в зависимости от содержания нанесенной основы энтеросолюбильного покрытия ACRYL-EZE MP 93018509

Для определения степени высвобождения для таблетки в зависимости от содержания нанесенной основы энтеросолюбильного покрытия ACRYL-EZE MP 93018509, для которого подтверждено, что он обладает относительно лучшим растворением в примере 2-2, рассчитывали степень высвобождения при pH 6,8 энтеросолюбильного покрытия таблетки примеров 4 и 5. Таблетки примеров 4 и 5 содержали 16,2 мг/таблетка, и 21,6 мг/таблетка ACRYL-EZE MP 93018509 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 40% мас./мас.) в качестве основы энтеросолюбильного покрытия соответственно.

Определение степени высвобождения проводили таким же образом, как описано в примере 2-1, и результаты приведены в таблице 8 и на фиг. 4.

Таблица 8 Степень высвобождения (%) Минуты Пример 4 Пример 5 0 0,0 0,0 5 80,1 83,3 10 90,5 93,8 15 92,4 94,9 30 93,5 95,1 45 93,9 94,8 60 93,9 94,6 90 92,7 93,5 120 91,6 92,2

Как показано в таблице 8 и на фиг. 4, было подтверждено, что степени высвобождения для таблетки примера 4 при содержании энтеросолюбильного покрытия, равном 6%, и для таблетки примера 5 при содержании энтеросолюбильного покрытия, равном 8%, характеризовались аналогичными закономерностями. Однако при рассмотрении стабильности таблетки предпочтительно установить содержание покрытия равным 8%. Поэтому на основании результатов для 2-1-2-3, было подтверждено, что таблетка примера 5 с котором содержание основы энтеросолюбильного покрытия ACRYL-EZE MP 93018509 было равно 8%, была самой оптимальной таблеткой с энтеросолюбильным покрытием.

<Экспериментальный пример 3> Установление температурного диапазона путем оценки потери массы во время нанесения покрытия

В зависимости от температуры хранения происходит потеря диметилфумарата вследствие сублимации. Соответственно, для подтверждения степени потери массы диметилфумарата и содержащей его смеси в зависимости от температуры сушки покрытия степень потери массы повторно определяли через 2 недели при температуре, равной 60°C. При этом смесь диметилфумарата была смесью, в которой смешаны диметилфумарат и другие фармацевтически приемлемые добавки. Результаты приведены на фиг. 5.

Как показано на фиг. 5, диметилфумарат (основной компонент) и содержащая его смесь продолжали терять массу во время сушки и сублимации во время процедуры нанесения покрытия. Поэтому для предупреждения потерь диметилфумарата необходимо снижать температуру подаваемого воздуха. При этом, если температура подаваемого воздуха во время процедуры нанесения покрытия равнялась примерно от 55 до 60°C, то температура продукта равнялась примерно от 35 до 40°C, таким образом можно было проводить стабильную и быструю сушку во время нанесения защитного покрытия и энтеросолюбильного покрытия, хотя температура была слишком низкой для сушки покрытия. Поэтому подходящей являлась температура продукта в диапазоне примерно от 25 до 35°C.

<Экспериментальный пример 4> Исследование степени высвобождения в зависимости от размера частиц диметилфумарата

Степень солюбилизации плохо растворимого лекарственного средства увеличивается при увеличении размера частиц лекарственного средства в соответствии с уравнением "Нойеса-Уитни" и таким образом растворимость лекарственного средства склонна увеличиваться. Поэтому размер частиц диметилфумарата регулировали при условиях, указанных в таблице 9, и исследованы сравнительные режимы высвобождения для таблетки примера 5, содержащей микронизированный диметилфумарат (т.е. диметилфумарат, тонко измельченный до D90, равного 100 мкм или менее) и таблетки примера 6, содержащей немикронизированный диметилфумарат исследовали при pH 6,8. Кроме того, определение степени высвобождения проводили таким же образом, как описано в примере 2-1. Результаты приведены в таблице 10 и на фиг. 6.

Таблица 9 D10 D50 D90 Пример 5 Менее 20 мкм Менее 50 мкм Менее 100 мкм Пример 6 Более 20 мкм Более 50 мкм Более 100 мкм

Таблица 10 Степень высвобождения (%) Минуты Пример 5 Пример 6 0 0,0 0,0 5 83,3 16,0 10 93,8 30,9 15 94,9 44,4 30 95,1 69,1 45 94,8 79,6 60 94,6 84,5 90 93,5 88,2 120 92,2 88,9

В результате было подтверждено, что на степень высвобождения энтеросолюбильного покрытия для таблетки, содержащей диметилфумарат в растворе с pH 6,8 значительно влиял размер частиц от начального до медианного момента времени. В частности, когда D90 было больше 100 мкм (пример 6), степень высвобождения значительно уменьшалась. Поэтому для быстрого начального высвобождения лекарственного средства предпочтительно, чтобы средний размер менее 90% частиц диметилфумарата (D90) равнялся 100 мкм или менее.

<Экспериментальный пример 5> Исследование степени высвобождения в зависимости от использования подщелачивающего агента

Поскольку диметилфумарат является лекарственным средством, обладающим сильной основностью со значением pKa, равным -6,5, скорость его биоабсорбции снижается при низком pH при увеличении ионизационного отношения согласно уравнению Хендерсона-Хазельбаха. Поэтому для увеличения скорости биоабсорбции диметилфумарата желательно обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства из препарата в диапазоне pH от 6,5 до 6,8 в двенадцатиперстной кишке, известном участке всасывания лекарственного средства. Соответственно, оценивали сравнительный режим высвобождения в растворе с pH 6,8 для композиции, содержащей меглумин (C₇H₁₇NO₅), подщелачивающий агент (пример 5), композиции исключающей меглумин (пример 7) и имеющегося в продаже контрольного лекарственного средства (сравнительный пример 1) из композиций энтеросолюбильного покрытия таблетки, содержащей 120 мг диметилфумарата, примеров 1-7 и сравнительного примера 1. Результаты приведены в таблице 11 и на фиг. 7.

Таблица 11 Степень высвобождения (%) Минуты Пример 5 Пример 7 Сравнительный пример 1 0 0,0 0,0 0,0 5 83,3 67,0 0,5 10 93,8 83,5 24,2 15 94,9 85,7 59,4 30 95,1 86,2 80,5 45 94,8 85,5 83,1 60 94,6 85,5 84,2 90 93,5 84,7 84,8 120 92,2 83,7 85,3

В результате композиция примера 5, содержащая подщелачивающий агент, характеризовалась увеличенной начальной степенью высвобождения по сравнению с композициями примера 7 и сравнительного примера 1, не содержащими подщелачивающий агент. Таким образом, эффект быстрого увеличения начальной степени высвобождения лекарственного средства из таблетки при pH 6,8 (искусственный желудочный сок) подтвержден при наличии меглумина, который использовали, как щелочной солюбилизатор в числе добавок, включенных в таблетку с энтеросолюбильным покрытием примера 5.

<Экспериментальный пример 6> Исследование степени высвобождения для таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащей 120 мг диметилфумарата

Сопоставлены режимы высвобождения в растворе с pH 1,2 (искусственный желудочный сок, разрыхляющий раствор 1, The Korean Pharmacopoeia) и в растворе с pH 6,8 (искусственный желудочный сок) для таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащей 120 мг диметилфумарата (пример 5), что показало превосходную степень высвобождения в экспериментальном примере 5 и для контрольного лекарственного средства (сравнительный пример 1). Результаты приведены в таблице 12, таблице 13 и на фиг. 8 и 9 соответственно.

Таблица 12
Раствор с pH 1,2 (искусственный желудочный сок) Степень высвобождения (%) Минуты Пример 5 Сравнительный пример 1 0 0,0 0,0 5 0,2 0,2 10 0,2 0,2 15 0,2 0,2 30 0,3 0,2 45 0,4 0,2 60 0,5 0,3 90 0,7 0,3 120 0,8 0,4

Таблица 13
Раствор с pH 6,8 (искусственный желудочный сок) Степень высвобождения (%) Минуты Пример 5 Сравнительный пример 1 0 0,0 0,0 5 83,3 0,5 10 93,8 24,2 15 94,9 59,4 30 95,1 80,5 45 94,8 83,1 60 94,6 84,2 90 93,5 84,8 120 92,2 85,3

В результате в искусственном желудочном соке с pH 1,2, для почти всех таблеток с энтеросолюбильным покрытием примера 5 и имеющегося в продаже контрольного лекарственного средства сравнительного примера 1 высвобождение не происходило. С другой стороны, в искусственном желудочном соке с pH 6,8 оба препарата примера 5 и сравнительного примера 1 характеризовались высвобождением, для таблетки с энтеросолюбильным покрытием примера 5 высвобождение происходило быстрее, чем для препарата сравнительного примера 1.

Для подтверждения того, что таблетка с энтеросолюбильным покрытием примера 5 обладала режимом высвобождения, сходным с наблюдающимся для имеющегося в продаже препарата сравнительного примера 1, проведен следующий эксперимент.

Исследование сходства режимов высвобождения

Для исследования сходства режимов высвобождения для таблетки примера 5 (исследуемое лекарственное средство) и препарата сравнительного примера 1 (контрольное лекарственное средство) в растворах с pH 1,2 и pH 6,8 рассчитывали и сопоставляли коэффициент подобия (f₂). Коэффициент подобия является логарифмом обратного значения квадратного корня из суммы квадратов погрешностей и его значение получают путем определения сходства степеней высвобождения (%) для двух зависимостей и его рассчитывают по следующей математической формуле.

[Математическая формула]

n: количество значений времени

R_t: средняя степень высвобождения для контрольного лекарственного средства

T_t: средняя степень высвобождения для исследуемого лекарственного средства.

При этом подходящий момент времени около средней степени высвобождения контрольного лекарственного средства (сравнительный пример 1), равной примерно 85%, принимали за Ta, и сопоставляли степени высвобождения для 1/4Ta, 2/4Ta, 3/4Ta и Ta. Результаты приведены в таблице 14. В результате в растворах с pH 1,2 и с pH 6,8 все препараты примера 5 и сравнительного примера 1 было фармацевтически эквивалентными по характеристикам высвобождения лекарственного средства in vitro.

Таблица 14 Исследуемый раствор 1/4 Ta 2/4 Ta 3/4 Ta Ta f₂ эталонное значение f₂ полученное значение Оценка Раствор с pH 1,2 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин ≥55 99,2 Эквивалентны Раствор с pH 6,8 45 мин 90 мин 120 мин 180 мин ≥55 72,3 Эквивалентны

<Экспериментальный пример 7> Исследование степени высвобождения для таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащей 240 мг диметилфумарата

Поскольку была показана пропорциональная дозе линейная кинетика высвобождения диметилфумарата в диапазоне от 120 мг до 360 мг, возможно сравнительное исследование высвобождения по стандарту Standard on Pharmaceutical Equivalence Study of the Ministry of Food и Drug Safety на основе дозы активного ингредиента в утвержденном ранее диапазоне терапевтических доз при разработке препарата с высокой дозой. Поэтому для сравнительного исследования высвободившегося количества в зависимости от содержания диметилфумарата определены высвободившиеся количества для таблетки примера 5 и примера 8. Таблетка примера 5 содержала 120 мг диметилфумарата и таблетка примера 8 содержала 240 мг диметилфумарата.

Определение степени высвобождения проводили таким же образом, как описано в примере 2-1, и результаты приведены в таблице 15 и на фиг. 10.

Таблица 15 Степень высвобождения (%) Минуты Пример 5 Пример 8 0 0,0 0,0 5 83,3 84,3 10 93,8 93,3 15 94,9 94,9 30 95,1 95,5 45 94,8 95,3 60 94,6 94,9 90 93,5 93,9 120 92,2 92,8

Исследование сходства режимов высвобождения

Для исследования сходства режимов высвобождения для таблетки примера 8 (исследуемое лекарственное средство) и примера 5 (контрольное лекарственное средство) в растворе с pH 6,8 рассчитывали и сопоставляли коэффициент подобия (f₂). Оценку подобия проводили по стандарту Standard on Pharmaceutical Equivalence Study of the Ministry of Food and Drug Safety, как в эксперименальном примере 6. Результаты по оценке подобия для таблетки примера 5 и примера 8 приведены в таблице 16. В результате в растворе с pH 6,8, лекарственного средства характеристики высвобождения таблетки примера 8 in vitro были фармацевтически эквивалентны характеристикам для таблетки примера 5.

Таблица 16 Исследуемый раствор Пример f₂ эталонное значение f₂ полученное значение Оценка Раствор с pH 6,8 Пример 8 ≥50 98,6 Эквивалентны

<Экспериментальный пример 8> Исследование in vivo

После перорального введения препаратов примера 11 и сравнительных примеров 1-4 собакам породы бигль проведено неклиническое исследование для изучения in vivo кинетики лекарственного средства. При этом массовое содержание слоя энтеросолюбильного покрытия препарата примера 11 равнялось 6% в пересчете на полную массу ядра, массовое содержание слоя энтеросолюбильного покрытия препарата сравнительного примера 2 равнялось 5%, массовое содержание слоя энтеросолюбильного покрытия препарата сравнительного примера 3 равнялось 10% и массовое содержание слоя энтеросолюбильного покрытия препарата сравнительного примера 4 равнялось 12%. В частности, 1 энтеросолюбильную таблетку, полученную в примере 11 и сравнительных примерах 2-4, или 1 сравнительного примера 1 перорально вводили собакам породы бигль и в установленное время брали пробы крови и их анализировали с помощью LC-MSMS. Результаты приведены в таблице 17 и на фиг. 11. При этом значения для сравнительного примера 3 и сравнительного примера 4 были слишком низкими и их нельзя было рассчитать, поэтому они не приведены в таблице 17.

Таблица 17 Пример 11 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 AUC
(нг.ч/мл, _0-36) 14441,31±3009,19 15237,59±1375,36 10940,91±1357,99 AUC
(нг.ч/мл, _inf) 14539,73±3008,02 15517,56±1452,83 11073,94±1399,41 C_max (нг/мл) 6783,72±1746,61 6096,64±1962,29 5319,22±1071,96 T_max (ч) 1,67±1,26 1,83±0,29 2,00±1,00

AUC: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени

C_max: максимальная концентрация в плазме

T_max: время до установления максимальной концентрации в плазме.

Как показано в таблице 17 и на фиг. 11, было подтверждено, что энтеросолюбильная таблетка примера 11 обладала фармакокинетическим параметром, сходным со значением для имеющегося в продаже продукта (сравнительный пример 1) и что препараты сравнительных примеров 2-4, в которых массовое содержание слоя энтеросолюбильного покрытия равнялось 5%, 10% и 12% соответственно в пересчете на полную массу ядра, не обладали эффективностью, сходной с эффективностью для имеющегося в продаже продукта (сравнительный пример 1) in vivo.

В частности, как показано в таблице 17 и на фиг. 11, таблетка примера 11 обладала почти такими же значениями AUC и Cmax с отклонениями менее 10% от значений для препарата сравнительного примера 1, но не были сходными со значениями для препарата сравнительного примера 2 с отклонениями более 10%. Кроме того, композиции сравнительного примера 3 и сравнительного примера 4 примерно до истечения 12 ч практически не приводили ко всасыванию лекарственного средства. Приведенные выше результаты подтверждают, что, когда массовое содержание слоя энтеросолюбильного покрытия энтеросолюбильной таблетки, содержащей диметилфумарат в качестве основного компонента, равнялось менее 6% или более 9% в пересчете на полную массу ядра, нельзя было получить превосходные фармакокинетические результаты.

Выше настоящее изобретение описано подробно с помощью предпочтительных примеров получения, примеров и экспериментальных примеров, но объем настоящего изобретения не ограничивается конкретным примером и его следует интерпретировать в соответствии с прилагаемой формулой изобретения. Кроме того, специалисты в данной области техники должны понимать, что без отклонения от объема настоящего изобретения возможны многочисленные модификации и изменения.

Настоящее изобретение относится к таблетке с энтеросолюбильным покрытием, включающей: ядро, содержащее, в качестве активного ингредиента, диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль; и слой энтеросолюбильного покрытия, и к получению таблетки, которая оказывает такое же воздействие, как дозированная форма в виде капсулы, имеющаяся в продаже в настоящее время, по простой технологии, и которая является дозированной формой, обладающей превосходной стабильностью при хранении и удобством введения, и поэтому ее можно применять для разных групп пациентов. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 ил., 17 табл.

1. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием для стабильной доставки диметилфумарата, включающая:

ядро, содержащее диметилфумарат в качестве активного ингредиента;

слой энтеросолюбильного покрытия, содержащего энтеросолюбильные сополимеры на основе акриловой кислоты; и

слой защитного покрытия, содержащий полимер на основе целлюлозы между ядром и слоем энтеросолюбильного покрытия, где,

активный ингредиент включен в ядро в количестве, равном от 60 мг до 480 мг,

слой энтеросолюбильного покрытия включен в количестве, равном от 6 до 9 мас.ч. в пересчете на 100 мас.ч. ядра,

слой защитного покрытия включен в количестве, равном от 1 до 3 мас.ч. в пересчете на 100 мас.ч. ядра, и

распределение по размерам частиц диметилфумарата удовлетворяет следующим условиям:

(a) средний размер менее 90% частиц (D90) равен 100 мкм или менее;

(b) средний размер менее 50% частиц (D50) равен 50 мкм или менее; и

(c) средний размер менее 10% частиц (D10) равен 20 мкм или менее.

2. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, где активный ингредиент включен в количестве, равном от 20 до 60 мас.% в пересчете на ядро.

3. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, где ядро содержит фармацевтически приемлемые добавки, включающие инертные наполнители, разрыхлители и смазывающие вещества.

4. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 3, где инертный наполнитель включен в количестве, равном от 30 до 45 мас.%, разрыхлитель включен в количестве, равном от 10 до 20 мас.%, и смазывающее вещество включено в количестве, равном от 0,1 до 2 мас.% в пересчете на ядро.

5. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, где ядро дополнительно содержит подщелачивающий агент.

6. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 5, где отношение массы активного ингредиента к массе подщелачивающего агента составляет от 12:0,5 до 12:2.

7. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 5, где подщелачивающий агент включен в количестве, равном от 2 до 5 мас.% в пересчете на ядро.

8. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 5, где подщелачивающим агентом является меглумин или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, где энтеросолюбильные сополимеры на основе акриловой кислоты выбраны из группы, состоящей из следующих: сополимер стирола и акриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и этилметакрилата, сополимер метилакрилата, метакриловой кислоты и октилакрилата и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.

10. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, где толщина нанесенного слоя энтеросолюбильного покрытия таблетки равна от 20 мкм до 90 мкм.

11. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, где ядро получено прямым прессованием.

12. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, где таблетку применяют для предупреждения или лечения фиброза органа, нейродегенеративного заболевания, псориаза, полиартрита, юношеского диабета, болезни Хашимото, болезни Грейвса, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, пернициозной анемии, хронического активного гепатита, гепатита типа волчанки, ревматоидного артрита или неврита зрительного нерва.

13. Таблетка с энтеросолюбильным покрытием по п. 12, где фиброз органа представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих: фиброз почек, фиброз сердца, фиброз поджелудочной железы, фиброз легких, фиброз сосудов, фиброз кожи, фиброз костного мозга, фиброз печени, склеродермия, муковисцидоз, фиброз поджелудочной железы и интестинальный фиброз; фиброз почек представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, состоящей из следующих: почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, почечноканальцевый фиброз, гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, острое поражение почек, хроническое заболевание почек, терминальная стадия почечной недостаточности и альбуминурия; фиброз печени представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, состоящей из следующих: цирроз, печеночная нефропатия, печеночная пурпура, метаболическое заболевание печени, хроническое заболевание печени, инфекция вирусом гепатита B, инфекция вирусом гепатита C, инфекция вирусом гепатита D, шистозоматоз, алкогольное заболевание печени, неалкогольный жировой гепатит, ожирение, диабет, белковая недостаточность, заболевание коронарной артерии, аутоиммунный гепатит, муковисцидоз, альфа-1 антитрипсиновая недостаточность и первичный билиарный цирроз; фиброз легких представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, состоящей из следующих: бронхит, острый бронхит, диффузный панбронхиолит (DPB), бронхиолит, идиопатический фиброз легких (IPF), острая интерстициальная пневмония, трансплантация легкого, вызванный облучением фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астма, бронхоэктаз, туберкулез легких, пневмония, пневмокониоз, гиперчувствительная пневмония, отек легких и саркоидоз; фиброз кожи представляет собой по меньшей мере один выбранный из группы, состоящей из следующих: рубцевание, гипертрофическое рубцевание, келоидное рубцевание, кожное фиброзное нарушение, заживление раны, замедленное заживление раны, псориаз и склеродермия; и нейродегенеративные заболевания представляют собой по меньшей мере одно выбранное из группы, состоящей из следующих: рассеянный склероз, системный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, острый поперечный миелит, острый рассеянный энцефаломиелит, неврит зрительного нерва, острый некротический ретинит, поперечный миелит, хроническая прогрессирующая миелопатия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, лучевая миелопатия, центральный понтинный миелинолиз, лейкодистрофия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (CIDP) и острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (AIDP).

14. Способ получения таблетки с энтеросолюбильным покрытием по п. 1, включающий следующие стадии:

стадию приготовления смеси путем смешивания диметилфумарата и фармацевтически приемлемой добавки;

стадию приготовления ядра путем прямого таблетирования смеси;

стадию нанесения защитного покрытия на ядро;

стадию нанесения энтеросолюбильного покрытия на ядро, и

где нанесение энтеросолюбильного покрытия проводят с использованием от 6 до 9 мас.ч. слоя энтеросолюбильного покрытия в пересчете на 100 мас.ч. ядра.

15. Способ получения таблетки с энтеросолюбильным покрытием по п. 14, где каждую стадию нанесения защитного покрытия или стадию нанесения энтеросолюбильного покрытия проводят при температуре от 20°C до 50°C.