СИСТЕМЫ ПЛЕНОЧНОГО ПОКРЫТИЯ ДЛЯ ПРЕПАРАТОВ С НЕМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОЗДАЮЩИЕ УСИЛЕННЫЙ БАРЬЕР ОТ ВЛАГИ, И СУБСТРАТЫ С ТАКИМ ПОКРЫТИЕМ Российский патент 2014 года по МПК A61K9/30 A61K9/56 A61K47/32 A61K47/38 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Эта заявка испрашивает приоритет по статье 35 U.S.C. 119(е) патентной заявки США сер. № 61/177380, зарегистрированной 12 мая 2009 г, содержание которой включено сюда путем ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к пленочным покрытиям для препаратов с немедленным высвобождением, обладающим свойствами барьера от влаги. Данное изобретение относится также к фармацевтическим субстратам, имеющим такое пленочное покрытие, и способам их изготовления.

Описание предшествующего уровня техники

В течение ряда лет значительные усилия были затрачены на увеличение сроков хранения дозированных форм. Препарат ядер данного продукта может быть доработан так, чтобы способствовать обеспечению того, что активный ингредиент был стабилен и совместим с другими ингредиентами, или покрытие может быть нанесено так, чтобы способствовать защите активного вещества от разложения, связанного с доступом влаги или кислорода из локального окружения. Когда препарат ядер определен, типичным подходом является использование пленочного покрытия, которое действует как барьер, помогающий защитить дозированную форму от непосредственного окружения, повышая таким образом стабильность дозированной формы и увеличивая срок хранения продукта.

В US 5885617 описаны пленочные покрытия на основе поливинилового спирта (ПВС) и соевого лецитина, которые обеспечивают отличные барьерные свойства от влаги.

В US 6448323 описаны пленочные покрытия, содержащие поливиниловый спирт, тальк и пластификатор (полиэтиленгликоль или глицерин), который обладает очень хорошими, но более высокими степенями пропускания паров воды, чем композиции из ′617, но преимущественно, при некоторых применениях, нужны значительно более высокие максимальные скорости подачи жидкости.

В US 6420473 описаны пленочные покрытия, содержащие акриловую смолу, алкилирующее средство и средство от клейкости пленочного покрытия. Эти композиции не разрушаются в имитации желудочного сока (0,1 N HCl), даже в стрессовых условиях за период в один час.

В патенте KR 10-0758592 описаны сухие композиции пленочных покрытий, содержащих 15-60 масс.% поливинилового спирта и 20-50 масс.% энтеросолюбильного полимера. В данном описании утверждается, что, когда количество энтеросолюбильного полимера составляет менее 20 масс.%, композиции проявляют ухудшенные рабочие характеристики барьера от влажности.

Все еще существует потребность в разработке пленочных покрытий для препаратов с немедленным высвобождением, которые одновременно обладают отличными барьерными свойствами и дают наивысшие возможные скорости подачи жидкости, так как такие композиции представили бы наилучшую функциональность и наиболее экономичные режимы применения.

Краткое изложение сущности изобретения

Один из объектов представленного изобретения состоит в получении рецептуры пленочного покрытия для препарата с немедленным высвобождением, которое обладает барьерными свойствами от влаги, которые наравне с композициями, т.е. по существу подобно композициям из ′617, в то же время значительно улучшают максимальные скорости подачи жидкости по сравнению с композициями из ′617. Дополнительным объектом этого изобретения является получение перорально принимаемых дозированных форм, покрытых композициями данного изобретения, которые полностью распадаются в среде с разными рН (т.е. между рН 1,2 и 6,8) через менее чем примерно 30 минут.

В одном из аспектов данного изобретения представлены сухие порошковые смеси, применимые для получения композиций пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением для фармацевтической и родственных областей. Порошковая смесь или композиция включает комбинацию полимеров, пластификаторов, веществ против клейкости, веществ, улучшающих скольжение, и пигментов. В предпочтительных аспектах данного изобретения предусматривается комбинация полимеров, в которой один из полимеров является поливиниловый спирт, а другой является полимером, который обладает зависимым от рН поведением растворения.

В еще одном аспекте данного изобретения представлены композиции пленочного покрытия, содержащие суспензии одной или более из порошковых смесей, описанных выше. Эти суспензии предпочтительно содержат от примерно 10 до примерно 25% твердых веществ (не воды). Еще одни дополнительные аспекты включают способы нанесения покрытия на перорально принимаемые субстраты с помощью суспензии покрытия, а также субстраты с покрытием, изготовленные по этим методам.

В результате представленного изобретения реализованы преимущества и усовершенствования по отношению к предшествующим прототипам. Например, специалист теперь может получить покрытые пленкой перорально принимаемые продукты со свойством немедленного высвобождения и отличными барьерными свойствами от влаги с максимальными скоростями подачи жидкости, значительно более высокими, чем скорости для препаратов предшествующих прототипов, имеющих самые низкие скорости пропускания воды (т.е. композиций ′617). Таким образом, можно получить пленочное покрытие с отличной защитой от влаги и повышенной максимальной скоростью подачи жидкости.

Неожиданно было обнаружено, что добавление в препарат с поливиниловым спиртом полимера с зависимой от рН растворимостью может повышать барьерные свойства пленочных покрытий от влаги без потери характеристик немедленного высвобождения в среду с меняющейся рН. В одном из воплощений данного изобретения включение полимера с зависимой от рН растворимостью на относительно низком уровне, предпочтительно между 1 и 15%, более предпочтительно, между 2 и 10%, и даже еще предпочтительнее, между 4 и 8%, как обнаружено, дает рабочие характеристики покрытия с немедленным высвобождением с повышенной защитой от влаги принимаемых перорально пищевых субстратов. Барьерная защита важна для многих видов перорально принимаемых пищевых субстратов, которые нестабильны в присутствии влаги. В свете упомянутого выше патента KR 10-0758592, в котором показано, что уровни энтеросолюбильного полимера ниже 20% приводят к худшей барьерной защите от влаги, было неожиданно и удивительно, что добавление небольших количеств энтеросолюбильного полимера, т.е. примерно 1-15%, в композицию пленочного покрытия вызывают существенное улучшение барьерных свойств от влаги по отношению к свойствам, ассоциируемым с продуктом, описанным в упомянутом выше патенте ′323.

В предпочтительных аспектах данного изобретения представлено пленочное покрытие для препаратов с немедленным высвобождением, дающее скорость пропускания водяных паров (СПВП; WVTR, известную также как скорость пропускания влажных испарений - СПВС; MVTR) менее примерно 9 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов, и с максимальной скоростью подачи жидкости, по меньшей мере, примерно 20 г/мин в 15′′ полностью перфорированный котел. Эта комбинация свойств для системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением представляет явные преимущества по сравнению с существующими продаваемыми продуктами.

Подробное описание изобретения

Для целей данного изобретения «принимаемый перорально субстрат» нужно понимать как означающий любую фармацевтически приемлемую дозированную форму, например таблетку, капсулу, каплету и т.д., или любой другой ветеринарный или кондитерский продукт, который может употребляться пероральным путем введения. Данный субстрат может включать один или более из активных фармацевтических ингредиентов (АФИ; API), пищевых добавок и т.д.

Для целей данного изобретения «сухой порошок» нужно понимать как включающий порошки, которые являются относительно сухими по осязанию, а не порошки, которые по существу не содержат влаги.

Для целей данного изобретения «комнатную температуру» нужно понимать как означающую температуры обычно в интервале от примерно 20°С (68°F) до примерно 30°С (86°F)+/-3°С.

Первый аспект данного изобретения включает порошковые смеси, которые применимы для получения пленочных покрытий для препаратов с немедленным выделением. Данные пленочные покрытия обладают отличными барьерными свойствами от влаги и обычно наносятся в виде водных суспензий на перорально принимаемые субстраты, такие как прессованные таблетки и тому подобное, с использованием дражировочного котла или методик напыления, известных специалистам в этой области. Порошковые смеси данного изобретения предпочтительно включают поливиниловый спирт, полимер с зависимой от рН растворимостью, пластификатор, улучшающее скольжение вещество и, необязательно, дополнительные добавки, включая алкализирующие вещества, вещества против клейкости и пигменты.

В большинстве воплощений общее количество полимера (ПВС + полимер с зависимой от рН растворимостью), включенного в порошковые смеси представленного изобретения, составляет от примерно 30 до примерно 70% по весу. В некоторых предпочтительных воплощениях оно колеблется от примерно 30 до примерно 60%, а более предпочтительно колеблется от примерно 32 до примерно 55%.

Марками поливинилового спирта, которые, как обнаружено, применимы для данного изобретения, являются те, которые содержат частично гидролизованный поливинилацетат, имеющий процент гидролиза более примерно 86,5 моль %, а предпочтительно, в интервале от примерно 86,5 до 89 моль %. Предпочтительно, поливиниловый спирт микронизируют до среднего размера частиц в примерно 200 микрон или менее, чтобы облегчить растворение в воде при формировании водного покрывающего раствора. Предпочтительно, поливиниловый спирт мог растворяться в воде при комнатных температурах. Предпочтительным интервалом для ПВС в композициях данного изобретения составляет примерно 28-55% по весу от сухой композиции пленочного покрытия. В альтернативном предпочтительном воплощении количество ПВС в композициях данного изобретения составляет примерно 30-40% по весу от сухой композиции пленочного покрытия. Полимером с зависимой от рН растворимостью является полимер, который может растворяться при одном биологически значимом рН (например, рН=6,8), но не при другом (например, рН=1,2). Неограничивающий список подходящих полимеров с зависимой от рН растворимостью включает, например, те, которые растворимы в обычно существующем в кишечнике интервале примерно 4-7, такие как сополимеры метакриловой кислоты, включающие: поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1, продаваемый, например, под торговым названием Eudragit L100; поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1, продаваемый, например, под торговыми названиями Eudragit L30D, Kollicoat MAE 30 DP и Eudragit L100-55; частично нейтрализованный поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1, продаваемый, например, под торговым названием Kollicoat MAE-100P; и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2, продаваемый, например, под торговым названием Eudragit S. Дополнительными полимерами, которые по существу нерастворимы при низком рН (например, примерно 1,2) и растворимы при высоком рН (например, примерно 5), а также теми, которые, как обнаружено, применимы, являются поливинилацетофталат (ПВАФ), ПВАФ, перерабатываемый совместно с диоксидом титана (ПВАФ-Т), ацетофталатцеллюлоза (АФЦ; CAP), ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АС-ГПМЦ) и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (Ф-ГПМЦ).

Другим видом применимых полимеров являются полимеры, которые по существу нерастворимы при рН выше примерно 5, но растворимы при более низком рН. Эти полимеры обычно называют реверсивными энтеросолюбильными полимерами. Одним особенно подходящим реверсивным энтеросолюбильным полимером является поли(бутилметакрилат, 2-диметиламиноэтилметакрилат, метилметакрилат) 1:2:1. продаваемый, например, под торговым названием Eudragit E.

Можно использовать комбинации ранее упомянутых зависимых от рН полимеров, а также полностью сформированные системы, содержащие один или более из полимеров. Полностью сформированные пленочные покрытия, содержащие полимеры c зависимой от рН растворимостью, включают торговые марки Acryl-EZE (содержащее Eudragit L100-55), Sureteric (содержащее ПВАФ) и Chromateric (содержащее Kollicoat MAE-100P). Полимеры или сформированные покрытия, содержащие их, с зависимой от рН растворимостью, можно использовать так, что зависимые от рН полимеры присутствуют на уровне 1-15%, предпочтительно, между 2 и 10%, а более предпочтительно, между 4 и 8% конечной сухой композиции пленочного покрытия.

Пластификатором предпочтительно является полиэтиленгликоль (ПЭГ) или триэтилцитрат (ТЭЦ). Предпочтительными марками ПЭГ являются те, которые существуют в твердом состоянии при комнатной температуре, включая марки с молекулярным весом от примерно 3000 до 8000 грамм/моль.

Улучшающим скольжение веществом предпочтительно является тальк. Улучшающее скольжение вещество обычно используют для того, чтобы способствовать перемещению таблеток в потоке друг по другу и таким образом создавать чистовую отделку гладкой поверхности. Количество присутствующего улучшающего скольжение вещества будет зависеть от потребности, но может широко колебаться в пределах от примерно 9 до примерно 50% по весу, предпочтительно, в пределах от примерно 12 до примерно 40%, и еще предпочтительнее, от примерно 15 до примерно 30%.

Подщелачивающим веществом может быть бикарбонат натрия или другие компоненты, такие как известные другие бикарбонаты, карбонат, фосфат или гидроксид натрия или калия, карбонат магния, гидроксид магния, карбонат аммония, бикарбонат аммония, гидроксид кальция или их смеси, которые могут нейтрализовать кислотные группы на основной цепи полимера с зависимой от рН растворимостью. Соли натрия или калия являются предпочтительными по некоторым аспектам данного изобретения. Бикарбонат натрия является предпочтительным подщелачивающим веществом. Подщелачивающее вещество используют главным образом для поддержания полной растворимости препарата и для обеспечения того, чтобы не требовалось пропускания через сито раствора/суспензии пленочного покрытия перед использованием. Количество подщелачивающего вещества, если оно включено, будет зависеть от потребности и имеет в основе степень необходимой нейтрализации для препарата. При широких пределах это составляет количество между примерно 1 и примерно 6% по весу от уровня акрилового полимера с зависимой от рН растворимостью в препарате. Предпочтительно интервал представляет от примерно 2 до примерно 4% по весу от уровня акрилового полимера с зависимой от рН растворимостью в препарате, и более предпочтительно, от примерно 2 до примерно 3% по весу от уровня акрилового полимера с зависимой от рН растворимостью в препарате. В случаях, когда полимером является ПВАФ или ПВАФ-Т, количество подщелачивающего вещества составляет от примерно 8 до примерно 20%, предпочтительно, от примерно 10 до примерно 14%. В другом альтернативном воплощении несвязанное подщелачивающее вещество устраняют путем использования частично нейтрализованной марки зависимого от рН полимера. Частично нейтрализованный поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1, продаваемый под торговым названием Kollicoat MAE-100P, представляет одну из таких марок. Однако в некоторых других аспектах данного изобретения подщелачивающее вещество может быть исключено, в общем, без побочных эффектов.

Вещество от клейкости может быть выбрано из лецитинов, стеариновой кислоты, полисорбатов, глицерилмоностеарата, полоксамеров, дымящей двуокиси кремния, бентонита, пищевых гидрированных растительных масел, моноглицеридов, диглицеридов, разных видов воска и их смесей. Вещество от клейкости используют главным образом для снижения прилипания таблетки к таблетке, что может происходить во время нанесения пленочного покрытия на фармацевтические таблетки и тому подобное при использовании водных суспензий/дисперсий на основе композиций данного изобретения. Общее количество присутствующего вещества от клейкости будет зависеть от потребности, но может колебаться в широких пределах от примерно 4 до примерно 25% по весу. Предпочтительно данный интервал составляет от примерно 6 до примерно 14%, а предпочтительно, от примерно 8 до примерно 12%.

Пигменты могут быть любыми одобренными для применения в фармации и пищевой промышленности красителями, замутнителями или красками. Например, пигменты могут быть алюминиевыми лаками, оксидами железа, диоксидом титана, природными красителями или перламутровыми пигментами (например, пигментами на основе слюды, продаваемыми под торговым названием Candurin). Примеры таких пигментов перечислены в US 4543570, который включен сюда путем ссылки. Данные пигменты могут использоваться в порошковых смесях в интервале (по весу) от примерно 1 до примерно 40% пигмента, предпочтительно, от примерно 4 до примерно 32%, а более предпочтительно, от примерно 7 до примерно 30%. Будет понятно, однако, что количество используемого пигмента в порошковых смесях данного изобретения представлено количеством, которое достаточно или эффективно для придания необходимого вида наружному покрытию на поверхности субстрата, который нужно покрыть.

Кроме того, порошковые смеси могут также включать дополнительные или вспомогательные ингредиенты, обычно находящиеся в пленочных покрытиях. Неограничивающий перечень таких вспомогательных веществ включает поверхностно-активные вещества, вспомогательные вещества для получения суспензии, подсластители, улучшающие вкус и запах вещества и т.д. и их смеси. Предпочтительным ПАВ является лаурилсульфат натрия.

Одни из определяющих моментов для представленного изобретения является способность придавать поверхности улучшенные барьерные свойства от влаги потребляемым изделиям. В этом отношении компоненты порошковых смесей должны отвечать всем утвержденным государственным требованиям в отношении потребления людьми.

Порошковые смеси получают, используя стандартные методы смешивания или перемешивания сухих веществ, известные специалистам в данной области. Например, ингредиенты взвешивают отдельно, добавляют в соответствующий аппарат и смешивают в течение достаточного времени до получения по существу однородной смеси ингредиентов. Время, необходимое для достижения такой реальной однородности будет, разумеется, зависеть от размера партии и используемого аппарата. Если какие-либо из ингредиентов порошкового препарата являются жидкостями, их добавляют только после того, как все из сухих ингредиентов были достаточно перемешаны, и комбинация влажных и сухих ингредиентов перемешивается в течение дополнительного количества времени для обеспечения гомогенности, когда вся жидкость уже введена.

Как упомянуто выше, размеры партии будут меняться по необходимости. Неограничивающий список подходящих устройств для смешивания включает диффузионные смесители, такие как перекрестнопоточный V-смеситель или сердечниковый смеситель, доступный для приобретения у Patterson-Kelly, или можно использовать конвекционные смесители, такие как смесители Ruberg или CVM, доступные у Azo и Readco, соответственно. Смешивания вышеназванных препаратов можно также достичь путем переработки ингредиентов в гранулированную форму с получением композиции нестираемого гранулярного покрытия по методам, включающим, но без ограничения этим, получение влажной массы, грануляцию в псевдоожиженном слое, распылительную грануляцию и сухое прессование, валковое прессование или комкование. Другие способы смешивания будут очевидны специалистам в данной области.

В целях иллюстрации и без ограничения этим водная суспензия, содержащая примерно 20% твердых веществ, может быть получена путем диспергирования 80,0 граммов перемешанной порошковой смеси, описанной здесь выше, в 320,0 граммах воды комнатной температуры. Воду отвешивают в подходящий сосуд, т.е. сосуд с диаметром, примерно равным глубине конечной суспензии. Смеситель с низким усилием сдвига, предпочтительно смеситель, имеющий лопатку по диаметру примерно одну треть от диаметра сосуда для смешивания, опускают в воду и вращают, чтобы создать воронку от края сосуда вниз до, примерно, как раз над смешивающей лопаткой, чтобы предотвратить захват воздуха. Добавляют 80 граммов сухой композиции для пленочного покрытия в воронку скоростью, при которой не существует накопления сухого порошка. Скорость и глубину смешивающей лопатки подбирают так, чтобы избежать затягивания воздуха в суспензию так, чтобы избежать пенообразования. Суспензию перемешивают при низкой скорости, предпочтительно, 350 об/мин или менее в течение времени, достаточного для обеспечения того, что образуется гомогенная смесь. При использовании представленного выше размера загрузки в качестве руководства, необходимо 45-минутное время перемешивания. Затем суспензия готова для напыления на фармацевтические субстраты и тому подобное. Специалисты в данной области поймут также, что существуют многие пути получения по существу гомогенной смеси твердых веществ в воде и что объем данного изобретения никаким образом не зависит от используемой аппаратуры.

В дальнейших дополнительных воплощениях данного изобретения представлены принимаемые перорально субстраты, имеющие усиленный барьер от влаги и высокую максимальную скорость подачи жидкости для пленочного покрытия с немедленным высвобождением, а также способы нанесения покрытия принимаемых перорально субстратов с использованием описанных здесь суспензий. Как будет описано в примерах ниже, данные способы включают нанесение композиций (суспензий) пленочного покрытия с усиленным барьерным свойством от влаги и высокой максимальной скоростью подачи жидкости для препаратов с немедленным выделением на поверхность перорально принимаемого субстрата. Пленочное покрытие может быть нанесено как часть покрытия, наносимого в дражировочном котле, или в процессе напыляемого покрытия, обычно используемого для покрытия таких изделий. Количество наносимого покрытия будет зависеть от нескольких факторов, включая субстрат, который нужно покрыть, и аппарат, применяемый для нанесения покрытия, и т.д. В большинстве аспектов данного изобретения, однако, субстраты будут покрыты до теоретического прироста веса от примерно 0,25 до примерно 5,0%. Предпочтительно, теоретический прирост веса составляет от примерно 0,5 до примерно 4,0%, и более предпочтительно, когда теоретический прирост веса составляет от примерно 1,0 до примерно 3,0% по весу от указанного субстрата.

Как упомянуто выше, растворы для нанесения покрытия данного изобретения могут также включать вспомогательные ингредиенты в дополнение к порошковой смеси и воде.

Покрытые принимаемые перорально субстраты, описанные выше, могут быть также изготовлены так, что включают подпокрывающее пленочное покрытие между принимаемым перорально субстратом и пленочным покрытием с усиленными барьерными свойствами. Выбранное подпокрытие предпочтительно имеет в основе композицию пищевого пленочного покрытия, которое совместимо и сцепляется как с принимаемым перорально субстратом, так и с покрытием с усиленными барьерными свойствами. Таким образом, специалист в данной области может выбрать из широкого разнообразия фармацевтических или приемлемых для пищевых продуктов покрытий для использования в качестве подпокрытий по данному изобретению, таких как продукты фабричной марки Opadry®, доступные для приобретения у Colorcon Inc., или другие, содержащие свободно растворимые целлюлозные полимеры или полимеры ПВС по данному изобретению. Подпокрытие также наносят на субстрат до получения от примерно 0,25 до примерно 5,0% привеса принимаемого перорально субстрата.

Независимо от применяемого способа или конкретных веществ, включенных в композиции пленочного покрытия, принимаемые перорально субстраты представленного изобретения предпочтительно имеют скорость проникновения паров воды менее 9, а предпочтительно менее примерно 6 г/воды/сутки/100 квадратных дюймов и, таким образом, сводится к минимуму гидролитическое разрушение чувствительных к влаге АФИ.

Неограничивающий список подходящих субстратов, которые могут быть покрыты системой покрытия данного изобретения, включает прессованные таблетки, каплеты, ядра, включающие фармацевтические средства, нутрицевтики и пищевые доставки, а также любые другие общепризнанные в данной области перорально принимаемые ядра.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры служат для получения дальнейшего понимания данного изобретения, но не означают никаким образом ограничения эффективного объема данного изобретения. Все ингредиенты представлены в весовых %.

ПРИМЕР 1

Предпочтительным препаратом сухой композиции для покрытия данного изобретения является следующий:

Компонент Процент Граммы Поливиниловый спирт (ПВС) 35,00 28,00 Поли(метакриловая кислота,
Этилакрилат) 1:1     (Eudragit L100-55) 4,00 3,20 Тальк 23,88 19,10 ПЭГ 3350 12,00 9,60 Диоксид титана 20,00 16,00 Синий #2 лаковый 5,00 4,00 Бикарбонат натрия 0,12 0,09   100,00 80,00

Изготовление препарата

Суспензию пленочного покрытия получали путем отвешивания всех ингредиентов в установку для пищевого производства/смеситель подходящего размера и перемешивания в течение 5 минут до получения гомогенной смеси. Все ингредиенты этого препарата были сухими порошками, но в примерах, которые следуют далее, если какие-либо ингредиенты препарата являются жидкостями, их добавляли к сухой смеси после первоначальных 5 минут смешивания, и общую смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут после того, как все жидкости были введены.

Гидратация препарата

Восемьдесят граммов перемешанной смеси диспергировали в 320 граммах воды комнатной температуры, чтобы получить водную суспензию покрытия, содержащую 20 масс.% твердых веществ. Воду отвешивали в сосуд с диаметром, примерно равным глубине конечной дисперсии. Мешалку с низким усилием сдвига погружали в воду и вращение устанавливали так, чтобы создать воронку от края сосуда вниз до глубины непосредственно над перемешивающей лопастью, чтобы предотвратить захват воздуха. В воронку добавляли 80 граммов сухой композиции пленочного покрытия со скоростью, при которой не нарастало избытка сухого порошка. Скорость и глубину перемешивающей лопатки устанавливали так, чтобы избежать затягивания воздуха в суспензию так, чтобы избежать пенообразования. Суспензию перемешивали при низкой скорости, предпочтительно 350 об/мин или менее, в течение 45 минут, и затем она готова для напыления на субстраты, подобные фармацевтическим таблеткам, и тому подобное.

Нанесение покрытия на препарат

На партию размером 1,5 килограмма 10 мм стандартных выпуклых таблеток плацебо наносили покрытие с помощью описанной выше суспензии в котле O′Hara LabCoat II, оборудованном полностью перфорированной вставкой для нанесения покрытия с боковой загрузкой, имеющей диаметр 15′′, и форсункой 1-Spraying Systems Schlick (модель 931, снабженная соплом 1,2 мм). Средними параметрами покрытия были: температура на входе (ТВх) 65°С, температура на выходе (ТВых) 48°С, температура в слое (ТС) 45°С, поток воздуха 250 кубических метров/час, давление воздуха -0,1 дюйма воды, скорость подачи жидкости (СПЖ) 15 г/мин, давление распыляющего воздуха (ДР) 1,5 бара, скорость вращения котла (СК) 22 об/мин. Для таблеток применяли теоретический прирост веса при покрытии, равный 3,0%, и таблетки с покрытием были гладкими, нелипкими и глянцевыми.

Определение максимальной скорости подачи жидкости (МСПЖ)

Максимальную скорость подачи жидкости определяли, используя 1,5 килограммовый размер партии 10 мм стандартных выпуклых плацебо, которые покрывали напылением по описанию данного изобретения в котле O′Hara LabCoat II, оборудованном полностью перфорированной вставкой для нанесения покрытия с боковой загрузкой, имеющей диаметр 15′′, и форсункой 1-Spraying Systems Schlick (модель 931, снабженная соплом 1,2 мм). Средними параметрами покрытия были: температура на входе (ТВх) 65°С, температура на выходе (ТВых) 48°С, температура слоя нанесения покрытия (ТС) 45°С, поток воздуха 250 кубических метров/час, давление воздуха -0,1 дюйма воды, давление распыляющего воздуха (ДР) 1,5 бара, скорость вращения котла (СК) 22 об/мин. Скорость подачи жидкости (СПЖ) постепенно повышали до того момента, когда наблюдалось завершение полного прихвата при вращении к поверхности котла. В этот момент скорость распыления снижали для получения расхода, при котором таблетки не прилипали к котлу, и эту скорость распыления регистрировали как максимальный расход жидкости. Максимальная скорость подачи жидкости для примера 1 была определена как равная 21 г/мин.

Скорость пропускания водяного пара (СПВП; WVTR)

Данные по скорости пропускания водяного пара (СПВП), известной также как скорость пропускания влажных испарений (СПВИ; MVTR), получали путем изготовления образца сформированной пленки из дисперсии на плоской поверхности, а затем сушки в лабораторном термостате при 40°С. Целью было получение пленки 100-микронной толщины (0,1 мм) для дальнейшего испытания. Сроки сушки менялись в зависимости от композиции препарата и содержания твердых веществ в дисперсии. Если не присутствовало видимых дефектов, использовали цифровой микрометр для подтверждения того, что средняя толщина пленки находится в интервале от 90 до 110 микрон. Установку VTI WPA-100 настраивали на первоначальную фазу сушки, когда образец продували при 25°С и 100 см³/мин (сухим N2) в течение 15 минут, а затем одну сторону образца промывали струей азота при 25°С/80% ОВ при скорости 200 см³/мин до определения стабильной скорости пропускания воды через образец. Скорость пропускания водяных паров для примера 1 была установлена в 4,8 г воды/сутки/100 квадратных дюймов.

Испытание на распадаемость

Испытание на распадаемость выполняли в соответствии с методом определения распадаемости USP. Шесть таблеток получали, как описано ранее, и помещали в комплект плетеных емкостей и помещали или в очищенную воду, или в имитированный желудочный сок (0,1N HCl) на время до одного часа. Емкость передвигали вверх и вниз со скоростью примерно 28-32 цикла/минуту. Целостность таблеток оценивали в ходе периода испытания и отмечали время распада первой и последней таблетки. Эти значения затем использовали для определения среднего времени распада для образцов в каждой среде. Среднее время распада для ядер плацебо, покрытых с 3% увеличением веса из примера 1 в очищенной воде, как обнаружено, составляет 9 минут 31 секунду, тогда как эта оценка в 0,1 N HCl составляла 9 минут 9 секунд. Это подтверждает, что пленочные покрытия данного изобретения пригодны для использования в качестве покрытий для препаратов с немедленным высвобождением.

ПРИМЕРЫ 2-23

Получали дополнительные препараты, диспергировали в воде и покрывали ими таблетки, как описано в примере 1. Соответствующие покрытые таблетки затем испытывали по тем же самым методам, которые описаны в примере 1.

Пример 2 Компонент % Поливиниловый спирт 35,00 Eudragit L100-55 4,00 Триэтилцитрат 12,00 Бикарбонат натрия 0,12 Тальк 23,88 Диоксид титана 20,00 Синий #2 лаковый 5,00     Макс. скорость распыления (г/мин)
15′′ вставка 20 СПВП (г Н₂О/сутки/100 дюйм²) 7,6 Среднее время распада в очищенной воде (мин:сек) 06:58 Среднее время распада в 0,1 N HCl (мин:сек) 06:49

Пример 3 4 5 6 7 8 9 (контроль) Компоненты % % % % % % % Поливиниловый спирт 38,05 37,07 36,10 35,12 33,17 31,22 0,00 Eudragit L100-55 0,98 1,95 2,93 3,90 5,85 7,80 38,61 ПЭГ 8000 12,00 11,99 11,98 11,97 11,95 11,93 11,85 Бикарбонат натрия 0,03 0,06 0,09 0,12 0,18 0,23 1,16 Тальк 24,00 23,98 23,96 23,94 23,90 23,86 23,70 Диоксид титана 19,96 19,96 19,96 19,96 19,96 19,96 19,75 Синий #2 лаковый 4,99 4,99 4,99 4,99 4,99 4,99 4,94                 Макс. скорость распыления (г/мин)
15′′ вставка 20 20 22 17 15 16 20 СПВП (г Н₂О/сутки/100 дюйм²) 5,7 6,1 5,5 3,2 3,1 3,4 5,7 Среднее время распада в очищенной
воде (мин:сек) 04:18 05:04 04:11 04:30 04:12 04:33 04:57 Среднее время распада в
0,1 N HCl (мин:сек) 04:33 05:40 04:05 04:20 05:10 03:54 >60:00

Пример 10 11 12 13 14 15 16
(контроль) Компоненты % % % % % % % Поливиниловый спирт 38,05 37,07 36,10 35,12 33,17 31,22 0,00 Частично нейтрализованный
Поли(метакриловая кислота, этилэтакрилат) 1:1
(Kollicoat MAE 100P) 0,98 1,95 2,93 3,90 5,85 7,80 38,61 ПЭГ 8000 12,00 11,99 11,98 11,97 11,95 11,93 11,85 Бикарбонат натрия 0,03 0,06 0,09 0,12 0,18 0,23 1,16 Тальк 24,00 23,98 23,96 23,94 23,90 23,86 23,70 Диоксид титана 19,96 19,96 19,96 19,96 19,96 19,96 19,75 Синий #2 лаковый 4,99 4,99 4,99 4,99 4,99 4,99 4,94                 Макс. скорость распыления (г/мин)
15′′ вставка 23 20 18 18 17 17 26 СПВП (г Н₂О/сутки/100 дюйм²) 5,7 3,9 5,9 3,9 3,4 3,5 3,2 Среднее время распада в очищенной воде (мин:сек) 04:20 04:35 04:34 05:05 04:15 04:33 04:21 Среднее время распада в 0,1 N HCl (мин:сек) 04:19 04:45 04:21 04:23 04:06 04:25 >60:00

Пример 17 18 19 20           Компоненты % % % % Поливиниловый спирт 35,12 35,12 35,12 34,77 Eudragit L100-55 3,90 3,90 3,90 3,86 ПЭГ 3350 12,00 12,00 12,00 11,88 Бикарбонат натрия 0,00 0,12 1,00 2,00 Тальк 23,98 23,86 22,98 22,75 Диоксид титана 20,00 20,00 20,00 19,80 Синий #2 лаковый 5,00 5,00 5,00 4,95           Макс. скорость распыления (г/мин)
15′′ вставка 22 21 23 24 СПВП (г Н₂О/сутки/100 дюйм²) 5,89 5,89 11,67 13,93 Среднее время распада в очищенной воде (мин:сек) 08:25 08:07 09:32 08:26 Среднее время распада в 0,1 N HCl (мин:сек) 08:17 08:06 09:31 07:11

Пример 21 22 23 Компоненты % % % Поливиниловый спирт 30,6 30,6 30,6 Eudragit L100-55 3,4 3,4 3,4 ПЭГ 3350 6 12 18 Глицерилмоностеарат 2,5 2,5 2,5 Бикарбонат натрия 0,12 0,12 0,12 Тальк 32,38 26,38 20,38 Диоксид титана 20 20 20 Синий #2 лаковый 5 5 5         Макс. скорость распыления (г/мин)
15′′ вставка 19 24 29 СПВП (г Н₂О/сутки/100 дюйм₂) 5,62 5,48 7,18 Среднее время распада в очищенной воде (мин:сек) 09:36 09:27 09:15 Среднее время распада в 0,1 N HCl (мин:сек) 09:22 08:35 09:31

Пример 24 Компонент % Поливиниловый спирт 35,12 ПВАФ 3,90 ПЭГ 3350 12,00 Бикарбонат натрия 0,12 Тальк 32,38 Диоксид титана 20,00 Синий #2 лаковый 5,00     Макс. скорость распыления (г/мин)
15′′ вставка 29 СПВП (г Н₂О/сутки/100 дюйм²) 7,1 Среднее время распада в очищенной воде (мин:сек) 08:22 Среднее время распада в 0,1 N HCl (мин:сек) 08:45

ПРИМЕР 25

Продукты и процедуры из примера 1 повторяют, за исключением того, что ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АС-ГПМЦ) использовали для замены поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1.

ПРИМЕР 26

Продукты и процедуры из примера 1 повторяют, за исключением того, что фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (Ф-ГПМЦ) использовали для замены поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1.

ПРИМЕР 27

Продукты и процедуры из примера 1 повторяют, за исключением того, что поли(бутилметакрилат, 2-диметиламиноэтилметакрилат, метилметакрилат 1:2:1 (Eudragit E PO) использовали для замены поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1.

Неожиданно наблюдалось, что минимальное добавление полимера с зависимой от рН растворимостью можно получить отличные рабочие характеристики барьерных свойств против влаги и повышенной максимальной скорости подачи жидкости без потери свойств распадаемости в водной или кислой среде. Кроме того, было обнаружено, что использование полимера с зависимой от рН растворимостью на уровне между 4 и 8 масс.% дает наибольшее преимущество в отношении отличных барьерных свойств и минимальное воздействие на свойства распадаемости или стоимость препарата. Это является удивительным результатом, так как предполагалось бы, что большая часть полимера с зависимой от рН растворимостью требовалась бы для достижения усиленных барьерных свойств пленочного покрытия против влажности и что при данном повышенном уровне это должно потенциально приводить к повышению времени распадаемости для таблетки в среде с низким рН.

Достойно внимания, что оцениваемые препараты покрытия с полимером с зависимой от рН растворимостью с уровнем включения более 38%, такие как в примерах 9 и 16, нанесенные на таблетки с 3% приростом веса не распадались в кислой среде через 1 час и не давали усиления рабочих характеристик барьерных свойств от влаги по сравнению с показателями пленочного покрытия, полученного путем включения полимера с зависимой от рН растворимостью на уровне 4-8 масс.%.

При дополнительном неожиданном результате наблюдалось, что хотя уровень подщелачивающего вещества, используемого в препарате, не оказывал воздействия на максимальную скорость подачи жидкости или распадаемость таблеток плацебо в водной или кислой среде, он оказывал значительное воздействие на барьерные свойства пленочного покрытия, причем чем ниже уровень подщелачивающего вещества, тем лучше барьерные свойства пленочного покрытия. Однако когда количество подщелачивающего вещества превышает количество, описанное здесь, т.е. примерно 6% или ниже, можно увидеть, что любые преимущества, полученные путем включения полимеров, зависимых от рН, прогрессивно теряются.

Было обнаружено, что когда одновременно используют разные уровни пластификатора (полиэтиленгликоля или триэтилцитрата) с улучшающим скольжение веществом (тальк) и средством от клейкости (глицерилмоностеарат), максимальная скорость подачи жидкости повышается при минимальном воздействии на барьерные свойства или скорость распадаемости.

Кроме того, наблюдалось, что при использовании поливинилацетофталата в качестве полимера с зависимой от рН растворимостью, смотрите пример 24, свойства СПВП данного препарата ниже, чем свойства, связанные с продуктами, соответствующими патенту США № 6448323, при отсутствии воздействия на распадаемость в кислой среде. Отмечено, что максимальная скорость подачи жидкости для полученной системы является отличной и сравнимой с показателем препарата, описанного в патенте ′323,

Сравнение с предшествующим уровнем техники

Чтобы получить подтверждение того, что усиленные барьерные свойства и максимальная скорость подачи жидкости для препаратов данного изобретения этого описания превосходят прототипы и предпочтительнее их, были проведены серии оценок прототипов и настоящих препаратов пленочного покрытия. Эти оценки и их методы подробно описаны ниже.

Сравнительные примеры

Чтобы сравнить данные рабочих характеристик приведенных выше таблиц для составов данного описания по отношению к другим системам пленочного покрытия, хорошо известным в данной области, были получены следующие сравниваемые примеры, покрытые пленкой и испытанные. Оценки максимальной скорости подачи жидкости и барьерные свойства от влажности установлены, как указано ниже.

Сравнительный пример: Системы Opadry® AMB из US 5885617

Системы на основе Opadry® AMB, продукт Colorcon, гидратировали и покрывали пленкой в O'Hara LabCoat II, оборудованном 15′′ вставкой, применяя те же самые субстраты и условия, которые описаны в примере 1. Максимальная скорость подачи жидкости для этого препарата, как определено, равна 11 г/мин, а скорость пропускания водяных паров для пленки 6,4 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов. В патенте ′617 описано, что максимальная скорость подачи жидкости для системы Opadry® AMB равна 25-30 г/мин в 24′′ котел, а ее барьерные свойства порядка 6 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов. Эти результаты сравнимы с данными по этому описанию при условии различия в масштабе процесса нанесения покрытия. Как видно из суммирующей таблицы, ниже, препараты данного изобретения дают по существу сходные барьерные свойства и свойства распадаемости в виде продуктов, описанных в патенте ′617, но предоставляют желаемое улучшение по их значительно улучшенным показателям скоростей подачи жидкости.

Сравнительный пример: Системы Opadry® II из US 6448323

Системы на основе Opadry® II, также продукт Colorcon, гидратировали и покрывали пленкой в O'Hara LabCoat II, оборудованном 15′′ вставкой, применяя те же самые субстраты и условия, которые описаны в примере 1. Максимальная скорость подачи жидкости для этого препарата, как определено, равна 29 г/мин, а скорость пропускания водяных паров для пленки 13,5 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов. В патенте ′323 описано, что максимальная скорость подачи жидкости для системы Opadry® II равна 60 г/мин в 24′′ котел, а ее скорость пропускания водяных паров составляет примерно 10 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов. И опять эти результаты сравнимы с данными по этому описанию при условии различия в масштабе процесса нанесения покрытия.

Сравнительный пример: Системы Acryl-EZE® из US 6420473

Системы на основе Acryl-EZE®, доступные для приобретения у Colorcon, гидратировали и наносили пленочное покрытие в O'Hara LabCoat II, оборудованном 15′′ вставкой, используя те же самые субстраты и условия, которые описаны в примере 1, за исключением того, что температура в слое должна быть снижена с поддержанием на уровне 35°С, а объем воздуха был повышен до 350 кубических метров/час. Максимальная скорость подачи жидкости для этого препарата, как определено, составляет 25 г/мин, а скорость пропускания водяных паров - 1,5 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов. Установлено, что препарат этого покрытия не растворяется в 0,1 N растворе кислоты в стандартных условиях испытания на распадаемость.

Сводная таблица Пример СПВП
(г Н₂О/
сутки/100
дюймов²) Макс. скорость подачи
жидкости (г/мин)
15′′ вставка Средняя
распадаемость в очищенной воде
(мин:сек) Средняя распадаемость в 0,1 N HCl
(мин:сек) 1 4,8 21 09:31 09:09 2 7,6 20 06:58 06:49 3 5,7 20 04:18 04:33 4 6,1 20 05:04 05:40 5 5,5 22 04:11 04:05 6 3,2 17 04:30 04:20 7 3,1 15 04:12 05:10 8 3,4 16 04:33 03:54 9 5,7 20 04:57 >60:00 10 5,7 23 04:20 04:19 11 3,9 20 04:35 04:45 12 5,9 18 04:34 04:21 13 3,9 18 05:05 04:23 14 3,4 17 04:15 04:06 15 3,5 17 04:33 04:25 16 3,2 26 04:21 >60:00 17 5,9 22 08:25 08:17 18 5,9 21 08:07 08:06 19 11,7 23 09:32 09:31 20 13,9 24 08:26 07:11 21 5,6 19 09:36 09:22 22 5,5 24 09:27 08:35 23 7,2 29 09:15 09:31 24 7,1 29 08:22 08:45

Сравнительные примеры Opadry®
AMB 6,4 11 08:09 08:20 Opadry®
II 13,5 29 05:51 05:56 Acryl-EZE® 1,5 25 10:46 >60:00

Хотя по описанию, как полагают, в настоящее время воплощения данного изобретения являются предпочтительными, специалисты поймут, что могут быть произведены его изменения и модификации без выхода за рамки его сущности. Подразумевается, что заявлены все такие изменения и модификации, которые попадают в действительный объем данного изобретения.

Данное изобретение относится к системам пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением для применения на пероральных дозированных формах, таких как прессованные таблетки и другие перорально принимаемые субстраты, которые имеют улучшенные барьерные свойства защиты от влаги. Композиция пленочного покрытия содержит 28-55% по весу поливинилового спирта, 1-8% по весу полимера с зависимой от рН растворимостью и, необязательно, пластификатор, улучшающее скольжение вещество, вещество против клейкости, подщелачивающее вещество и пигмент. Предпочтительно, полимер с зависимой от рН растворимостью представляет собой сополимер метакриловой кислоты и поливинилацетофталат (ПВАФ). Описаны также композиции пленочного покрытия, содержащие водную суспензию порошковых смесей, способы нанесения покрытий на субстраты и субстраты с покрытием. Изобретение обеспечивает быструю распадаемость композиций в среде с разными рН (менее 30 минут) и удовлетворительные характеристики барьера от влажности. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 27 пр.

1. Композиция пленочного покрытия с немедленным высвобождением, обладающая усиленными барьерными свойствами против влаги, содержащая 28-55% по весу поливинилового спирта, 1-8% по весу полимера с зависимой от рН растворимостью, который выбран из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты, поливинилацетофталата (ПВАФ), ПВАФ, переработанного совместно с диоксидом титана (ПВАФ-Т), ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(бутилметакрилата, 2-диметиламиноэтилметакрилата, метилметакрилата) 1:2:1 и их комбинаций, и, необязательно, пластификатор или вещество для улучшения скольжения.

2. Композиция по п.1, в которой полимер с зависимой от pH растворимостью выбран из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты, поливинилацетофталата (ПВАФ).

3. Композиция по п.1, в которой сополимером метакриловой кислоты являются поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1, например, такой как Eudragit L100; поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1, например, такой как Eudragit L30D, Kollicoat МАЕ 30 DP и Eudragit L100-55; частично нейтрализованный поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1, например, такой как Kollicoat МАЕ-100Р; или поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2, например, такой как Eudragit S.

4. Композиция по п.1, дополнительно содержащая одно или более из подщелачивающих веществ, веществ от клейкости и пигментов.

5. Композиция по п.1, причем пластификатором является полиэтиленгликоль и триэтилцитрат.

6. Композиция по п.1, причем улучшающим скольжение веществом является тальк.

7. Композиция по п.1, причем поливиниловый спирт составляет 30-40% по весу от композиции.

8. Композиция по п.1, причем полимер с зависимой от pH растворимостью составляет 4-8% по весу от композиции.

9. Композиция по п.1, причем улучшающее скольжение вещество составляет 9-50% по весу от композиции.

10. Композиция по п.1, дополнительно содержащая количество до примерно 6% по весу подщелачивающего вещества, рассчитанное на основе количества полимера с зависимой от pH растворимостью.

11. Композиция по п.1, дополнительно содержащая количество от примерно 2 до примерно 4% по весу подщелачивающего вещества, рассчитанное на основе количества полимера с зависимой от pH растворимостью.

12. Композиция по п.1, дополнительно содержащая количество от примерно 2 до примерно 3% по весу подщелачивающего вещества, рассчитанное на основе количества полимера с зависимой от pH растворимостью.

13. Водная суспензия, полученная путем смешивания композиции по п.1 с водой.

14. Принимаемый перорально субстрат, покрытый суспензией по п.13.

15. Принимаемый перорально субстрат с покрытием по п.14, причем покрытый субстрат распадается в водной среде с pH 1,2 через менее чем 30 минут.

16. Фармацевтически приемлемая пероральная дозированная форма, содержащая перорально принимаемый субстрат, покрытый пленочным покрытием с барьерными свойствами против влаги, причем указанное пленочное покрытие содержит 28-55% по весу поливинилового спирта, 1-8% по весу полимера с зависимой от pH растворимостью, который выбран из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты, поливинилацетофталата (ПВАФ), ПВАФ, переработанного совместно с диоксидом титана (ПВАФ-Т), ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(бутилметакрилата, 2-диметиламиноэтилметакрилата, метилметакрилата) 1:2:1 и их комбинаций, и, необязательно, пластификатор и/или улучшающее скольжение вещество.

17. Фармацевтически приемлемая пероральная дозированная форма по п.16, причем пленочное покрытие имеет скорость пропускания паров воды менее примерно 9 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов.

18. Способ получения фармацевтически приемлемой пероральной твердой дозированной формы, включающий: нанесение покрытия на перорально принимаемый субстрат с пленочным покрытием суспензией по п.13 при максимальной скорости подачи жидкости, по меньшей мере, 20 г/мин в 15" полностью перфорированном котле до тех пор, пока указанный субстрат не покроется достаточным количеством суспензии указанного пленочного покрытия до тех пор, когда на указанном субстрате сформируется пленочное покрытие, которое имеет скорость пропускания паров воды менее примерно 9 г Н₂О/сутки/100 квадратных дюймов.