ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ РИВАСТИГМИН Российский патент 2020 года по МПК A61K9/00 A61K9/16 A61K47/34 A61K47/38 A61K31/27 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин, и, более конкретно, к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин, где композиция представляет собой препарат с замедленным высвобождением, содержащий pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и где препарат обеспечивает замедленное высвобождение главного ингредиента при прохождении через желудочно-кишечный тракт после приема внутрь, с целью обеспечения эффективной концентрации в крови, проявляя при этом такой же эффект, как и у существующей схемы приема дважды в сутки, несмотря на прием один раз в сутки.

Предшествующий уровень техники

Как правило, ривастигмин представляет собой лекарственное средство против деменции при болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона от легкой до умеренной степени выраженности, и вводится в дозе 1,5-6 мг дважды в сутки. Известно, что это лекарственное средство метаболизируется, главным образом, эстеразой (например, ацетил- и бутирилхолинэстеразой) и имеет период полувыведения в крови 1 час. Однако такой короткий период полувыведения в крови затрудняет разработку препарата с замедленным высвобождением для схемы приема один раз в сутки. Кроме того, недостатком этого лекарственного средства на современном рынке является то, что оно часто вызывает побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте из-за высокой максимальной концентрации в крови (C_max) на начальной стадии, вызванной быстрым высвобождением.

В прошлом для решения вышеописанных проблем с лекарственными средствами широко проводились исследования замедленного высвобождения с использованием системы полимерной матрицы. Однако система полимерной матрицы имеет сложности с осуществлением контроля исходного высвобождаемого количества лекарственного средства с высокой растворимостью в воде, такого как ривастигмин, и не подходит для длительного высвобождения определенного количества лекарственного средства из-за явления, при котором высвобождаемое количество лекарственного средства является относительно низким на более поздней стадии. Кроме того, в корейской патентной заявке №2012-7003314 раскрыт препарат с замедленным высвобождением, имеющий свойства и немедленного высвобождения, и замедленного высвобождения, но побочные эффекты из-за высокой концентрации в крови на начальной стадии все еще вызывают беспокойство, и долговременное замедленное высвобождение для схемы приема один раз в сутки является невозможным.

В корейских патентах №603900 или 661441 раскрыт препарат с замедленным высвобождением, контролируемым во времени, содержащий ривастигмин, но этот препарат с замедленным высвобождением, контролируемым во времени, использующий полупроницаемую мембрану, высвобождает контролируемое во времени лекарственное средство в то же самое время после заданного периода времени и, таким образом, проблема с его побочными эффектами в соответствующее время еще не решена. По этой причине препарат ривастигмина для схемы приема один раз в сутки до сих пор не был разработан, и существует срочная необходимость в разработке такого препарата.

Подробное описание изобретения Техническая проблема

Один из аспектов настоящего изобретения относится к замедленному высвобождению гидрофильного лекарственного средства, такого как ривастигмин, имеющего высокую растворимость в воде, где получают pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и затем его включают совместно с составом с замедленным высвобождением или отдельно от него в один препарат, минимизируя тем самым высвобождение лекарственного средства в желудке на начальной стадии после приема лекарственного средства внутрь и поддерживая равномерное высвобождение и поглощение активного ингредиента в течение длительного времени при прохождении через тонкую кишку и толстую кишку. Таким образом, одним аспектом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции ривастигмина с замедленным высвобождением для схемы приема один раз в сутки, где побочные эффекты лекарственного средства минимизированы за счет снижения максимальной концентрации в крови (C_max) через контролируемое высвобождение в желудке на начальной стадии, и в дальнейшем эффективная концентрация в крови поддерживается за счет замедленного высвобождения.

Техническое решение

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложена содержащая ривастигмин фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для схемы приема один раз в сутки, при этом фармацевтическая композиция содержит pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением может содержать полимер, имеющий свойство растворяться при pH 5,0 или выше, и может быть изготовлен в форме гранулы, пеллета или таблетки с сердцевиной.

Полимер, имеющий свойство растворяться только при pH 5,0 или выше, может представлять собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера на основе акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, и их смесь.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением может содержать 25-90 масс. % ривастигмина в общем содержании ривастигмина.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать в рН-зависимом составе с отсроченным высвобождением pH-независимую основу с замедленным высвобождением.

Фармацевтическая композиция может содержать pH-независимый состав с замедленным высвобождением совместно с pH-зависимым составом с отсроченным высвобождением или отдельно от него.

pH-независимый состав с замедленным высвобождением может содержаться в форме матрицы, гранулы или пеллета.

pH-независимый состав с замедленным высвобождением может содержать 10-75 масс. % ривастигмина в общем содержании ривастигмина.

В фармацевтической композиции ривастигмин может высвобождаться в количестве, относительно общего содержания ривастигмина, равном или больше 10 масс. % и меньше 40 масс. % в течение 120 минут, равном или больше 40 масс. % и меньше 70 масс. % в течение 6 часов, и равном или больше 70 масс. % в течение 12 часов.

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции ривастигмина с замедленным высвобождением, содержащей pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть реализована посредством приготовления состава с отсроченным высвобождением, состоящим из гранул или пеллетов, покрытых pH-зависимым полимером, в частности, полимером, имеющим свойство растворяться при pH 5,0 или выше, и последующего включения полученного состава с отсроченным высвобождением в матрицу замедленного высвобождения или приготовления полученного состава с отсроченным высвобождением совместно с гранулами или пеллетами с замедленным высвобождением в лекарственной форме одной таблетки или твердой капсулы.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению эффективность лекарственного средства на начальной стадии проявляется в том, что ривастигмин, содержащийся в составе с замедленным высвобождением, медленно высвобождается с достижением минимальной эффективной концентрации в крови, и затем в тонкой кишке и толстой кишке, где pH 5,0 или выше, ривастигмин pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением совместно с ривастигмином состава с замедленным высвобождением дополнительно медленно высвобождается, поддерживая тем самым равномерное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту.

Здесь pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением согласно настоящему изобретению может быть получен в виде гранул или пеллетов, покрытых pH-зависимым полимером, в особенности полимером, имеющим свойство растворяться при pH 5,0 или выше. В частности, жидкость для покрытия ривастигмина напыляют на инертную сердцевину с образованием основного покрывающего слоя, и затем жидкость для покрытия, содержащую pH-зависимый полимер, напыляют на него с образованием покрывающего слоя с отсроченным высвобождением, замедляя тем самым высвобождение лекарственного средства.

Инертная сердцевина предпочтительно представляет собой сферическую частицу, имеющую однородный размер 100-300 мкм в диаметре и состоящую из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, белого сахара, декстрина и их смеси. Инертная сердцевина может содержаться в количестве 10-60 масс. % относительно общей массы гранул или пеллетов. Покрывающий слой основного ингредиента можно получать путем растворения ривастигмина и связующего агента в подходящем растворителе и последующего напыления этой смеси на инертную сердцевину. В качестве подходящего связующего агента можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, Eudragit и их смесь, и их можно использовать в количестве 0,1-20,0 масс. % относительно ривастигмина, используемого в покрывающем слое. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, метиленхлорид и их смесь. Кроме того, для облегчения процесса можно использовать подходящий пластификатор и лубрикант. В качестве подходящего пластификатора можно использовать полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, диалкилсебакат, диэтилфталат и тому подобное, и в качестве подходящего лубриканта можно использовать тальк, глицерина моностеарат, коллоидный диоксид кремния и тому подобное, но не ограничиваясь ими.

В еще одном способе образования гранул,, содержащих основной ингредиент, в смесь, содержащую основной ингредиент и подходящие фармацевтические эксципиенты, добавляют жидкое связующее вещество для получения смешанного продукта в виде однородной массы, который затем пропускают через сито экструдера, получая таким образом цилиндрические гранулы, и затем на последнем этапе из цилиндрических гранул изготавливают сферические гранулы, используя сферонизатор.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением по настоящему изобретению может быть завершен нанесением pH-зависимого покрывающего слоя с замедлением на сферические гранулы основного ингредиента, которые были получены путем распыления или экструзии. pH-зависимый покрывающий слой с замедлением может быть получен с использованием покрывающего материала, имеющего свойство растворяться только при pH 5,0 или выше, а именно сополимера на основе акриловой кислоты, фталата гидроксипропил метил целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы и их смеси. В качестве сополимера на основе акриловой кислоты особенно могут подходить, без ограничений, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100 и их смесь или водная дисперсия. Эти полимеры можно использовать в форме растворяемых или диспергируемых совместно с подходящим пластификатором и лубрикантом в растворителе. Альтернативно можно использовать продукт, содержащий полимер совместно с пластификатором и лубрикантом, такой как Acryl-Eze. pH-зависимый покрывающий слой с замедлением можно использовать в количестве 10-100 масс. %, предпочтительно 30-60 масс. % относительно массы гранул, содержащих основной ингредиент или покрывающий слой основного ингредиента. Если pH-зависимый покрывающий слой с замедлением используют в количестве меньше 10 масс. %, исходное высвобождение основного ингредиента не может контролироваться. При использовании 100% или более время, необходимое для растворения pH-зависимого покрывающего слоя, является длительным, приводя к эффекту избыточной отсрочки.

pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением может быть дополнен характеристиками замедленного высвобождения для контроля высвобождения лекарственного средства из гранулята. В случаях получения покрывающего слоя основного ингредиента и гранул основного ингредиента экструзионного типа высвобождение лекарственного средства может контролироваться содержанием высоковязкого полимера, а также покрытием полученных сферических гранул pH-независимой основой с замедленным высвобождением. Здесь можно использовать этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сополимер на основе акриловой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное. Предпочтительным является использование водонерастворимого полимера, такого как этил целлюлоза, и можно использовать водную дисперсию этил целлюлозы, имеющуюся в продаже (Surelease). Основу с замедленным высвобождением можно использовать в количестве от 3 до 60 масс. % относительно массы гранул основного ингредиента. Основа с замедленным высвобождением имеет эффект сокращения времени, необходимого для процесса, за счет уменьшения используемого количества pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением и может содействовать поддержанию постоянного высвобождения лекарственного средства посредством контролирования высвобождения лекарственного средства в то же время после того, как растворится pH-зависимый покрывающий слой.

Такой pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением подавляет высвобождение в желудке, сводя тем самым к минимуму побочные эффекты, возникающие из-за высвобождения большого количества ривастигмина на начальной стадии, и затем обеспечивает замедленное высвобождение на протяжении длительного времени удерживания в щелочной среде, такой как среда тонкой кишки и толстой кишки, дополнительно продлевая тем самым время высвобождения лекарственного средства. Однако чрезмерный контроль количества высвобождения лекарственного средства в желудке может отсрочить момент достижения эффективной концентрации в крови, и особенно он не подходит для пациентов с относительно длительным временем удерживания в желудке. Для того чтобы компенсировать эти недостатки, настоящее изобретение может содержать дополнительный независимый состав с замедленным высвобождением. Этот состав с замедленным высвобождением является pH-независимым и может содержаться в виде матрицы, или отдельных гранул, или пеллетов.

Что касается способа получения фармацевтической композиции, включающей и pH-зависимый состав с отсроченным высвобождением, и состав с замедленным высвобождением в настоящем изобретении, гранулы или пеллеты, образованные из pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением, смешивают с матрицей для замедленного высвобождения, содержащей заданное количество ривастигмина, и из этой смеси изготавливают таблетки, или с pH-зависимым составом с отсроченным высвобождением совместно с отдельно приготовленным составом с замедленным высвобождением в виде отдельных гранул или пеллетов, при этом данную смесь прессуют для того, чтобы изготовить таблетки или загрузить в твердую капсулу для изготовления инкапсулированной лекарственной формы.

Матрица для замедленного высвобождения может быть получена посредством равномерного включения заданных количеств ривастигмина и pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением в сеть, использующую гидрофильную и не растворимую в воде основу с замедленным высвобождением. В качестве основы с замедленным высвобождением можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбомер, сополимер поливинилпирролидона-винилацетата и их смесь. В основу с замедленным высвобождением добавляют обычные фармацевтические эксципиенты для получения смеси для непосредственного таблетирования или получения гранул посредством такого способа, как влажная грануляция или сухая грануляция, и из смеси или гранул изготавливают, таблетки посредством прессования. Состав с замедленным высвобождением из этих основ с замедленным высвобождением получают таким образом, что количество высвобождаемого лекарственного средства является постоянным без каких-либо различий, зависящих от pH желудочно-кишечного тракта, и только скорость высвобождения лекарственного средства может контролироваться в зависимости от используемого количества состава с замедленным высвобождением, и, следовательно, высвобождение лекарственного средства может начинаться даже в жулудке с низким значением pH.

Кроме того, из состава с замедленным высвобождением могут быть изготовлены гранулы и пеллеты в форме, не зависимой от pH-зависимого состава с замедленным высвобождением, и эти гранулы и пеллеты могут быть изготовлены с использованием обычной основы с замедленным высвобождением и фармацевтически приемлемых эксципиентов путем влажной грануляции, сухой грануляции, грануляции в псевдоожиженном слое и нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Независимая форма состава с замедленным высвобождением может быть изготовлена в виде инкапсулированной лекарственной формы посредством загрузки совместно с pH-зависимым составом с отсроченным высвобождением в твердую капсулу, или может быть изготовлена в форме обычной таблетки, многослойной таблетки и таблетки с покрытием, полученной прессованием, посредством дополнительного введения в смесь обычных добавок, таких как эксципиент, разбавитель, лубрикант, стабилизатор или связующее вещество.

Содержание ривастигмина в составе с замедленным высвобождением по настоящему изобретению по отношению к общему содержанию основного ингредиента предпочтительно составляет 10-75 масс. %, более предпочтительно - 10-50 масс. % и наиболее предпочтительно - 15-35 масс. % относительно основного ингредиента. Основной ингредиент медленно, но не тотчас, высвобождается из состава с замедленным высвобождением, и таким образом исходное высвобождение может контролироваться в заданном количестве, и максимальная концентрация в крови (C_max) может быть снижена по сравнению с традиционными обычными таблетками, что уменьшает побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт.

Наконец, в фармацевтической композиции.согласно настоящему изобретению основной ингредиент высвобождается в количестве, относительно его общего содержания, равном или больше 10 масс. % и меньше 40 масс. % в течение 120 минут, равном или больше 40 масс. % и меньше 70 масс. % в течение 6 часов, и равном или больше 70 масс. % в течение 12 часов. Если основной ингредиент высвобождается в желудке в количестве, превышающем 40 масс. % относительно его общего содержания в течение 120 минут от исходного высвобождения, побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт, обусловленные избыточным высвобождением основного ингредиента, все еще могут иметь место, а если высвобождается в количестве менее 10 масс. %, затруднительно достичь исходную эффективную концентрацию в крови, и, следовательно, эффект откладывается. Далее, постоянно высвобождается заданное количество ривастигмина с поддержанием эффективной концентрации в крови, и в течение 12 часов ривастигмин должен высвободиться в количестве 70% или более относительно его общего содержания, а иначе биодоступность введенного лекарственного средства может понизиться. Таким образом, необходимо установление таких стандартов.

Полезные эффекты

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин, и фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению снижает до минимума высвобождение лекарственного средства из pH-зависимого состава с отсроченным высвобождением в желудке с низким значением pH на начальной стадии и медленно высвобождает только лекарственное средство состава с замедленным высвобождением, контролируя тем самым исходное высвобождение гидрофильного лекарственного средства, такого как ривастигмин, обладающего высокой растворимостью в воде, уменьшая таким образом побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт из-за высокой максимальной концентрации в крови (C_max) традиционного обычного препарата и обеспечивая достижение эффективной концентрации лекарственного средства в крови. Далее, количество ривастигмина, высвобождаемого из состава с замедленным высвобождением, непрерывно уменьшается в тонкой кишке и толстой кишке, и, помимо этого, ривастигмин непрерывно высвобождается из pH-зависимого состава с отстроченным высвобождением в течение 12 часов, так что эффективная концентрация основного ингредиента в крови может поддерживаться постоянно. Настоящее изобретение обеспечивает схему приема один раз в сутки лекарственного средства с высокой растворимостью в воде и очень коротким периодом полувыведения в крови, а также может повысить эффект лечения вследствие улучшения легкости и соблюдения пациентом схемы и режима введения.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее будут изложены предпочтительные примеры и тестовые примеры для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако последующие примеры и тестовые примеры представлены только для облегчения понимания настоящего изобретения, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами и тестовыми примерами.

Пример 1

После псевдоожижения 400 г Cellets 100 (180-250 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 192 г ривастигмина тартрата, 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 138 г талька к растворителю из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием 1080 г Surelease (водной дисперсии этилцеллюлозы) совместно с 100 г талька в очищенной воде, напыляли на него для добавления слоя с замедленным высвобождением. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 560 г Acryl-Eze, полученного из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли на полученные сферические гранулы способом напыления на дно для добавления на него pH-зависимого покрывающего слоя. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 84 мг.

Отдельно смешивали 14,4 г ривастигмина тартрата, 484,2 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 157,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 5,4 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 10,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера с получением сухих гранул с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 378,0 г полученных pH-зависимых гранул с отсроченным высвобождением (содержащих 43,2 г ривастигмина тартрата) и 672,0 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 14,4 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг, из которых 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Примеры 2 и 3

В Примерах 2 и 3 3000 таблеток были изготовлены тем же способом, что и в Примере 1, и здесь количества ингредиентов лекарственного средства соответствовали данным таблицы 1, приведенной ниже. В обоих Примерах 2 и 3 общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг. В Примере 2 9,6 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 9,6 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением. В Примере 3 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Пример 4

После псевдоожижения 400 г Cellets 100 (180-250 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 192 г ривастигмина тартрата, 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 108 г талька в растворитель из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. После псевдоожижения образовавшихся сферических гранул наныляли на них жидкость для покрытия, полученную растворением 40 г Opadry 03K19229 в растворителе из смеси этанола и очищенной воды, для добавления слоя, расположенного под покрывающим слоем. Затем жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 780 г Acryl-Eze, состоящего из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли способом напыления на дно для добавления на него pH-зависимого покрывающего слоя. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 77 мг.

Отдельно смешивали 5,76 г ривастигмина тартрата, 402,54 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 210,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 5,4 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 10,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера с получением сухих гранул с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 415,8 г полученных pH-зависимых гранул с отсроченным высвобождением (содержащих 51,84 г ривастигмина тартрата) и 634,2 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 5,76 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг, из которых 17,28 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 1,92 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Пример 5

После смешивания 192 г ривастигмина тартрата, 300 г микрокристаллической целлюлозы (Heweten 101) и 268 г гидрата лактозы (Pharmatose 200) добавляли связующий агент, полученный растворением 40 г поливинилпирролидона (PVP K-30) в очищенной воде, получая таким образом смешанный продукт в виде однородной массы. Смешанный продукт в виде однородной массы пропускали через экструдер с получением цилиндрических гранул, из которых затем изготавливали сферические гранулы с основным ингредиентом, используя сферонизатор. Гранулы с основным ингредиентом псевдоожижали в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, и затем жидкость для покрытия, полученную диспергированием 1280 г Surelease (водной дисперсии этил целлюлозы) совместно с 80 г талька в очищенной воде, напыляли на них способом напыления на дно для добавления слоя с замедленным высвобождением. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 500 г Acryl-Eze, состоящего из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли на образованные сферические гранулы способом напыления на дно для добавления на них pH-зависимого покрывающего слоя. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 85 мг.

Отдельно смешивали 14,4 г ривастигмина тартрата, 479,7 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 157,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 5,4 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 10,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера, изготавливая таким образом сухие гранулы состава с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 382,5 г полученных pH-зависимых гранул с отсроченным высвобождением (содержащих 43,2 г ривастигмина тартрата) и 667,5 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 14,4 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой таблетке составляло 19,2 мг, из которых 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в pH-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Пример 6

После псевдоожижения 500 г Non-Pareil (300-425 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 96 г ривастигмина тартрата, 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 34 г талька в растворитель из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. После псевдоожижения образованных сферических гранул на них напыляли жидкость для покрытия, полученную растворением 20 г Opadry 03K19229 в растворителе из смеси этанола и очищенной воды, для добавления слоя, расположенного под покрывающим слоем. Затем напыляли жидкость для покрытия, полученную диспергированием 800 г Surelease (водной дисперсии этилцеллюлозы) в очищенной воде, для добавления слоя с замедленным высвобождением, изготавливая таким образом пеллеты с замедленным высвобождением. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 102 мг. Жидкость для покрытия, полученную диспергированием в очищенной воде 400 г Acryl-Eze, состоящего из pH-зависимого полимера Eudragit L100-55, напыляли способом напыления на дно в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое для добавления pH-зависимого покрывающего слоя на пеллеты с замедленным высвобождением. Изготовленные таким образом пеллеты рН-зависимого состава с отсроченным высвобождением содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 142 мг.

После смешивания 153 г пеллетов с замедленным высвобожденим и 639 г pH-зависимых пеллетов с отсроченным высвобождением эту смесь помещали в твердую капсулу в количестве до 264 мг на капсулу. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой капсуле составляло 19,2 мг, из которых 14,4 мг ривастигмина тартрата содержалось в рН-зависимом составе с отсроченным высвобождением, и 4,8 мг ривастигмина тартрата содержалось в составе с замедленным высвобождением.

Сравнительный пример 1

После смешивания 19,2 г ривастигмина тартрата, 271,3 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 56,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M) и 3,5 г стеарата магния эту смесь прессовали до 350 мг на таблетку, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой капсуле составляло 19,2 мг.

Сравнительный пример 2

После псевдоожижения 400 г Cellets 100 (180-250 мкм) в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое жидкость для покрытия, полученную добавлением 192 г ривастигмина тартрата, 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel Е5) и 148 г талька в растворитель из смеси этанола и очищенной воды, напыляли способом напыления на дно для покрытия слоя лекарственного средства на нем. После псевдоожижения образованных сферических гранул напыляли на них жидкость для покрытия, полученную растворением 40 г Opadry 03K19229 в растворителе из смеси этанола и очищенной воды, для добавления слоя, расположенного под покрывающим слоем. Затем жидкость для покрытия, полученную диспергированием 1600 г Surelease (водной дисперсии этилцеллюлозы) совместно с 200 г талька в очищенной воде, напыляли на них, изготавливая таким образом состав с замедленным высвобождением, не содержащий pH-зависимый полимер. Полученные таким образом гранулы содержали 9,6 мг ривастигмина тартрата относительно стандартной массы 70 мг.

Отдельно смешивали 4,8 г ривастигмина тартрата, 182,4 г микрокристаллической целлюлозы (Vivapur 12), 52,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 (Methocel K100M), 1,8 г алюмомагниевого силиката (Cab-O-Sil) и 3,5 г стеарата магния с последующим прессованием на роликовом прессе и доведением до заданного размера с получением сухих гранул состава с замедленным высвобождением.

Затем смешивали 105,0 г полученных в псевдоожиженном слое гранул с замедленным высвобождением (содержащих 14,4 г ривастигмина тартрата) и 245,0 г сухих гранул с замедленным высвобождением (содержащих 4,8 г ривастигмина тартрата) и прессовали до массы 350 мг на таблетку в ротационной таблеточной машине, изготавливая таким образом таблетки. Общее содержание ривастигмина тартрата в каждой капсуле составляло 19,2 мг.

Тестовый пример 1

Таблетку в каждом из примеров и сравнительных примеров подвергали тесту на растворение в 750 мл 0,1н HCl растворяющего раствора при 37°С в условиях вращения со скоростью 50 об/мин. Через два часа после начала теста на растворение изменяли pH добавлением 250 мл 0,25 М трифосфатного буфера. В каждый момент отбора проб отбирали 5 мл, фильтровали с использованием мембранного фильтра и анализировали способом жидкостной хроматографии.

Тестовый пример 2

Собакам породы бигль вводили таблетки Примера 1, Примера 3, Сравнительного примера 1 и имеющуюся в продаже капсулу лекарственного средства Exelon, и затем проводили анализ концентрации в крови. Собаки породы бигль, используемые для этого анализа, голодали за сутки до введения для опорожнения желудка, а затем их кормили утром одной третью обычного пищевого рациона. Затем шести биглям для каждой группы перорально вводили половину таблетки (9,6 мг ривастигмина тартрата) по каждому из Примера 1, Примера 3 и Сравнительного примера 1 и капсулу Exelon (4,8 мг ривастигмина тартрата) вместе с 30 мл воды. Из плечевой вены каждого бигля отбирали кровь и добавляли в гепаринизированную культуральную пробирку с последующим центрифугированием (3000 об/мин, 10 мин), отделяя таким образом плазму. Затем анализировали концентрацию ривастигмина в крови с использованием ЖХ/МС/МС.

В результате тестирование показало, что в Примерах 1 и 3, где общее содержание введенного ривастигмина тартрата было 9,6 мг, значения AUC (площади под кривой концентрации относительно времени) примерно в 2,5 раза и в 2,3 раза больше, чем при введении капсулы Exelon (4,8 мг ривастигмина тартрата), соответственно, указывая на достаточную биодоступность, но максимальная концентрация в крови (C_max) была эквивалентна или ниже по сравнению с введением капсулы Exelon. В то же время, в Сравнительном примере 1, не содержащем pH-зависимых гранул, значение AUC было в два раза больше по сравнению с капсулой Exelon, но максимальная концентрация в крови (C_max) была примерно в 1,9 раза больше, указывая на то, что Exelon не контролировал исходное высвобождаемое количество.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин. Предлагаемая фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для схемы приема один раз в сутки содержит: рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением и матричную форму рН-независимого состава с замедленным высвобождением. При этом рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением находится в форме гранул или пеллет и содержит 25-90 мас.% ривастигмина в общем содержании ривастигмина, а рН-независимый состав с замедленным высвобождением содержит внутри матричной формы рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением и 10-75 мас.% ривастигмина в общем содержании ривастигмина. рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением содержит полимер, имеющий свойство растворяться при рН 5,0 или выше, причем указанный полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера на основе акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, или их смесь. Фармацевтическая композиция находится в таблетированной форме. Композиция представляет собой препарат с замедленным высвобождением, содержащий pH-зависимую фазу с отсроченным высвобождением, где, за счет контроля того, что высвобождение фармацевтической композиции в желудке на начальной стадии введения сводится к минимуму, фармацевтическая композиция может понизить максимальную концентрацию в крови (C_max) по сравнению с существующими продуктами при достижении эффективной концентрации в крови, уменьшая тем самым побочные эффекты и в дальнейшем поддерживая эффективную концентрацию в крови за счет замедленного высвобождения основных ингредиентов. В результате чего предлагаемая фармацевтическая композиция при дозировке только один раз в сутки демонстрирует тот же эффект, что и при существующей дозировке дважды в сутки, и может повысить эффективность лечения пациентов вследствие улучшения в удобстве применения. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.

1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин, для схемы приема один раз в сутки, при этом фармацевтическая композиция содержит: рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением и матричную форму рН-независимого состава с замедленным высвобождением, где рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением находится в форме гранул или пеллет и содержит 25-90 мас.% ривастигмина в общем содержании ривастигмина, и где рН-независимый состав с замедленным высвобождением содержит внутри матричной формы рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением и 10-75 мас.% ривастигмина в общем содержании ривастигмина, где фармацевтическая композиция находится в таблетированной форме, и где рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением содержит полимер, имеющий свойство растворяться при рН 5,0 или выше, и где полимер, имеющий свойство растворяться при рН 5,0 или выше, представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера на основе акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, или их смесь.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая в рН- зависимом составе с отсроченным высвобождением рН-независимую основу с замедленным высвобождением.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где ривастигмин высвобождается в количестве, относительно общего содержания ривастигмина, равном или больше 10 мас.% и меньше 40 мас.% в течение 120 минут, равном или больше 40 мас.% и меньше 70 мас.% в течение 6 часов, и равном или больше 70 мас.% в течение 12 часов, при измерении в тесте на растворение фармацевтической композиции первоначально в 750 мл 0,1 н HCl растворяющего раствора при 37°С в условиях вращения со скоростью 50 об/мин с использованием лопастной мешалки и с последующим добавлением 250 мл 0,25 М трехосновного фосфатного буфера через два часа после начала теста на растворение.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где рН-зависимый состав с отсроченным высвобождением содержит инертную сердцевину, покрывающий инертную сердцевину слой ривастигмина и рН-зависимый полимер, нанесенный на cердцевину с покрытием из ривастигмина.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где инертная сердцевина представляет собой сферическую частицу, имеющую однородный размер 100-300 мкм в диаметре.