КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ ГОНАДОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩЕГО ГОРМОНА (GnRH) Российский патент 2023 года по МПК A61K38/09 A61K47/34 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 62/452788, поданной 31 января 2017 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к композициям и способам длительного высвобождения антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), а также к их применению. В частности, настоящее изобретение относится к композициям на полимерной основе и к способам контролируемого высвобождения антагонистов GnRH.

Уровень техники

Гормон гипоталамуса, гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) (также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH)), контролирует секрецию гонадотропинов, лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH) из передней доли гипофиза. GnRH секретируется гипоталамусом и стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH). Аналоги GnRH в настоящее время применяют для лечения многих медицинских состояний, которые требуют управления выработкой половых гормонов, тестостерона и эстрогена. Schally и другие ученые (Schally 1971) выделяли, идентифицировали аминокислотную последовательность и синтезировали пептидный гормон GnRH. Делеция или замена различных аминокислот пептида GnRH привела к обнаружению аналогов агониста GnRH, которые демонстрируют более высокую эффективность в отношении LH и FSH. Парадоксальный клинический эффект возникает, когда агонические аналоги используют непрерывно таким образом, что после постоянной и относительно продолжительной (2-3 недели) стимуляции секреции LH и FSH фактически происходит ингибирование высвобождения LH и FSH и последующее подавление выработки стероидных гормонов. (Reissmann, 2000). Однако при определенных медицинских состояниях требуется мгновенное и дозозависимое подавление LH и FSH . Более 20 лет назад, ученые Schally и Revier синтезировали 1^ое поколение аналогов антагонистов GnRH, которые были слишком липофильными и вызывали высвобождение гистамина. (Schmidt 1984; Hahn 1985). 2^ое поколение аналогов антагонистов GnRH получено путем внедрения дополнительных аминокислотных замен (Bajusz 1988; Rivier 1993), что обеспечило получение потенциально более безопасных и более эффективных декапептидных аналогов. Примеры аналогов антагонистов GnRH следующего поколения включают абареликс, дегареликс, ганиреликс, озареликс, цетрореликс, тавереликс, антареликс и итуреликс.

Клиническая разработка и медицинское применение указанных аналогов антагонистов GnRH либо были успешными, либо предпринимались попытки осуществить контролируемую стимуляцию яичников для вспомогательных репродуктивных технологий, лечения миомы матки, рака яичника, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы. При определенных заболеваниях и патологических состояниях основное ограничение для успешного применения аналога антагониста GnRH заключалось лишь в краткосрочном действии лекарственной формы в тех случаях, когда лекарственные формы депо более продолжительного действия были бы более преимущественными.

Соответственно, существует потребность в лекарственных формах с очень продолжительным действием или с пролонгированным высвобождением антагониста GnRH (также называемого антагонистом LHRH).

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: терапевтически эффективное количество антагониста GnRH в комбинации с полимером, где указанный полимер представляет собой поли(гликолид) (PLG), поли(лактид) (PLA) или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA), причем указанная композиция может высвобождать указанный антагонист GnRH в течение длительного времени (например, более 90 дней). В иллюстративном варианте реализации антагонист GnRH представляет собой цетрореликс, абареликс, дегареликс, ганиреликс, озареликс, тавереликс, антареликс или итуреликс.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: терапевтически эффективное количество антагониста GnRH в комбинации с неPLGA блок-полимером, где указанный полимер представляет собой полиэтиленгликоль (PEG), PLG, PLA, полибутилентерефталат (PBT), поли(ипсилон-капролактон) (PCL), диоксанон, бутандиизоцианат, бутандиол, полиоксиэтилен, полипропилен, полиоксипропилен, полистирол, полиметилметакрилат или их комбинацию, причем указанная композиция может высвобождать указанный антагонист GnRH в течение длительного времени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к текучей композиции, содержащей: (a) биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который по меньшей мере по существу нерастворим в водной среде или физиологической жидкости; (b) биосовместимый полярный апротонный растворитель, который является смешиваемым или диспергируемым в водной среде или физиологической жидкости; и (c) терапевтически эффективное количество антагониста GnRH. В иллюстративном варианте реализации термопластичный сложный полиэфир представляет собой полилактид, полигликолид, поликапролактон, их сополимер, их терполимер или любую их комбинацию. В другом иллюстративном варианте реализации растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любую их комбинацию. В конкретном варианте реализации текучая композиция согласно настоящему изобретению содержит текучую систему доставки, такую как система Atrigel®, которая содержит сополимер, водорастворимый органический растворитель и биоактивный агент, например, антагонист GnRH.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: терапевтически эффективное количество антагониста GnRH в комбинации с мультиблок-сополимером, где указанный полимер содержит полиэтиленгликоль(PEG)-PLGA-PEG, поли(3-гидроксибутират), PCL, PLG, PLA или их комбинацию.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: терапевтически эффективное количество антагониста GnRH в комбинации с мультиблок-сополимером, где указанный мультиблок-сополимер содержит нерегулярно или непопеременно расположенные гидролизируемые сегменты, причем каждый сегмент содержит преполимер A или преполимер B, и при этом указанные сегменты функционально связаны друг с другом посредством многофункционального удлинителя цепи. В иллюстративном варианте реализации указанный мультиблок-сополимер представляет собой разделенный на фазы мультблок-сополимер, содержащий: один или более сегментов линейного мягкого биоразлагаемого преполимера A, имеющего температуру стеклования (T_g) менее 37°C; и один или более сегментов линейного жесткого биоразлагаемого преполимера B, имеющего температуру плавления (T_m) 40-100°C.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению солевых мостиков или циклизации активного агента либо в качестве первичного способа доставки лекарственного средства, либо в комбинации с другим носителем для доставки лекарственного средства с использованием соединений, которые включают, без ограничения, лантиониновые, дикарба-, гидразиновые или лактамные мостики.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению микронизирующих или стабилизирующих адъювантов для длительной доставки антагониста GnRH.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению способа получения «твердого вещества в масле в воде» (S/O/W), «воды в масле в воде» (W/O/W) или «воды в масле» (W/O) для длительной доставки антагониста GnRH.

В иллюстративном варианте реализации предложенная композиция может достигать терапевтического эффекта в течение, например, 24 часов и сохраняет терапевтический эффект в течение по меньшей мере 90 дней у >95% пациентов, проходящих лечение. В конкретном варианте реализации предложенная композиция представлена в форме гидрогеля. В другом конкретном варианте реализации предложенная композиция представлена в форме микросфер.

Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить подходящим способом. В одном аспекте композиция согласно настоящему изобретению представляет собой композицию для инъекций, которую вводят одной инъекцией или двумя инъекциями одновременно с использованием, например, иглы 21 размера или менее, с общим объемом инъекции, например, менее 4 мл. Инъекции могут быть подкожными или внутримышечными.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции для длительного высвобождения цетрореликса, которая содержит биоразлагаемый полимер, растворитель и терапевтически эффективное количество цетрoреликса.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения продолжительности высвобождения цетрореликса у субъекта в течение от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев, и предложенный способ включает введение указанному субъекту композиции, содержащей цетрореликс и полимер, причем указанный полимер содержит сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) в соотношении лактид:гликолид от 50:50 до 100:0, при этом цетрореликс присутствует в количестве 5%-90% от массы указанной композиции, и указанный полимер присутствует в количестве 10%-50% от массы указанной композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу поддержания терапевтического уровня цетрoреликса у субъекта в течение периода времени от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев, и предложенный способ включает введение указанному субъекту композиции, содержащей цетрореликс и полимер, причем указанный полимер содержит сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) в соотношении лактид:гликолид от 50:50 до 100:0, при этом цетрореликс присутствует в количестве 5%-90% от массы указанной композиции, и указанный полимер присутствует в количестве 10%-50% от массы указанной композиции.

В другом аспекте композиция согласно настоящему изобретению обеспечивает устойчивое высвобождение активного агента из носителя для доставки лекарственного средства с отклонением не более 25%, а также с эффективностью инкапсуляции более 70%. В другом аспекте композиция согласно настоящему изобретению обеспечивает возможность высвобождения активного агента из носителя для доставки лекарственного средства с интактностью >85% в течение всей продолжительности высвобождения.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, примеров и фигур. Следует, однако, понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хоть они и указывают на предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения, приведены только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области техники из данного подробного описания.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показано in vitro высвобождение цетрореликса (CRX) из микросфер, состоящих из различных полимеров и носителей.

На фиг. 2 показано in vitro высвобождение цетрореликса из микросфер, составляющих из различных полимеров, содержащих цетрореликс в носителе из 35% уксусной кислоты/65% H₂O.

На фиг. 3 показаны суточные уровни высвобождения цетрореликса из микросфер, состоящих из различных полимеров.

На фиг. 4A показана морфология гранул 10CP10C20-D23, покрытых цетрореликсом (12,7% цетрореликса в смеси 65% уксусной кислоты (HAc):25% воды).

На фиг. 4B показана морфология гранул 20CP15C50-D23, покрытых цетрореликсом, содержащих 13,4% цетрореликса.

На фиг. 5 показана концентрация цетрореликса в плазме крови после введения микросфер PLGA, содержащих цетрореликс, у крыс.

На фиг. 6A показана долгосрочная концентрация цетрореликса в плазме крови после введения микросфер, содержащих цетрореликс и солевые формы, у крыс.

На фиг. 6B показана концентрация в плазме крови после введения микросфер, содержащих цетрореликс и солевые формы, в течение первых 24 часов после введения (т.е. всплеск).

На фиг. 7A показаны сравнительные концентрации цетрореликса в плазме крови для микросфер, содержащих цетрореликс с солью и без нее.

На фиг. 7B показаны сравнительные концентрации цетрореликса в плазме крови для микросфер, содержащих цетрореликс с солью и без нее, в течение первых 24 часов после введения.

На фиг. 8 показаны сравнительные концентрации цетрореликса в плазме крови для микросфер, содержащих цетрореликс с солью и без нее, после нормализации дозы.

На фиг. 9A показаны уровни тестостерона в сыворотке крови крыс после введения различных лекарственных форм микросфер цетрореликса.

На фиг. 9B показаны уровни тестостерона в сыворотке крови крыс после введения различных лекарственных форм микросфер цетрореликса в течение первых 24 часов после введения (т.е. всплеск).

На фиг. 10 показано совокупное высвобождение цетрореликса in vitro из микросфер PLGA.

На фиг. 11 показано совокупное высвобождение цетрореликса in vitro из микросфер RG502H/RG752H (30% PLGA).

На фиг. 12 показано совокупное высвобождение цетрореликса in vitro из солевых микросфер RG752H (40% PLGA).

На фиг. 13 показано совокупное высвобождение цетрореликса in vitro из солевых микросфер RG502H/RG752H (40% PLGA).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции с контролируемым высвобождением, содержащей антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) в комбинации с одним или более полимерами и/или солями.

Композиция может содержать любой подходящий антагонист GnRH, известный специалисту в данной области техники. GnRH также известен как гормон, высвобождающий фолликулостимулирующий гормон (FSH-RH), гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH), гонадолиберин, а также под другими названиями, известными специалисту в данной области техники.

В конкретном варианте реализации антагонист GnRH представляет собой цетрореликс, абареликс, дегареликс, ганиреликс, озареликс, тавереликс, антареликс или итуреликс.

В одном аспекте в настоящем документе предложена композиция, содержащая: терапевтически эффективное количество антагониста GnRH в комбинации с полимером, где указанный полимер представляет собой поли(гликолид) (PLG), поли(лактид) (PLA) или сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), причем указанная композиция может высвобождать указанный антагонист GnRH в течение длительного времени (например, более 90 дней).

В другом аспекте полимеры PLGA в композициях согласно настоящему изобретению могут иметь массовое отношение лактид:гликолид от примерно 50:50 до примерно 100:0. В конкретных вариантах реализации отношение лактида к гликолиду составляет примерно 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10 или 95:5.

В дополнительном аспекте полимеры PLGA в композициях согласно настоящему изобретению могут содержать смесь из двух или более полимеров PLGA, каждый из которых имеет различные доли гликолида и лактида. Например, смесь может содержать первый полимер PLGA, содержащий равные количества гликолида и лактида (RG502H), и второй полимер PLGA, содержащий 25% гликолида и 75% лактида (RG752H). Доли первого полимера PLGA и второго полимера PLGA могут варьироваться, например, отношение RG502H к RG752H может составлять от примерно 100:0 до примерно 0:100.

В другом аспекте в настоящем документе предложена композиция, содержащая: терапевтически эффективное количество антагониста GnRH в комбинации с неPLGA блок-полимером, причем указанная композиция может высвобождать указанный антагонист GnRH в течение длительного времени. Полимеры, не являющиеся PLGA, хорошо известны в данной области техники. Примеры неPLGA блок-полимера включают, например, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (PEG), PLG, PLA, полибутилентерефталат (PBT), поли(ипсилон-капролактон) (PCL), диоксанон, бутандиизоцианат, бутандиол, полиоксиэтилен, полипропилен, полиоксипропилен, полистирол, полиметилметакрилат или блок-сополимер, который дополнительно содержит еще один новый амфифильный, гидрофильный или гидрофобный компонент. В другом аспекте неPLGA блок-полимер содержит смесь из двух или более типов полимеров, способную высвобождать терапевтически эффективное количество антагонистов GnRH.

В одном аспекте композиция представляет собой текучую композицию, способную образовывать in situ имплантат в организме субъекта. В одном примере композиция содержит биоразлагаемый термопластичный полимер, биосовместимый растворитель; и антагонист GnRH.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к текучей композиции, содержащей: (a) биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который по меньшей мере по существу нерастворим в водной среде или физиологической жидкости; (b) биосовместимый полярный апротонный растворитель, который является смешиваемым или диспергируемым в водной среде или физиологической жидкости; и (c) терапевтически эффективное количество цетрореликса.

Биоразлагаемый термопластичный полимер может быть по существу нерастворим в водной среде или физиологической жидкости. Биоразлагаемые термопластичные полимеры хорошо известны из уровня техники и подробно описаны в патентах США 6565874; 5324519; 4938763; 5702716; 5744153; и 5990194, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки. В одном варианте реализации биоразлагаемый термопластичный полимер представляет собой сложный полиэфир, например, но не ограничиваясь этим, полилактид, полигликолид, поликапролактон, их сополимер, их терполимер или любую их комбинацию.

Тип, количество и молекулярная масса биоразлагаемого термопластичного полимера, присутствующего в композиции, могут зависеть от одного или более требуемых свойств имплантата с контролируемым высвобождением.

Примеры типов биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров хорошо известны из уровня техники и подробно описаны в патенте США № 6565874, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки. В конкретном варианте реализации подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир представляет собой 50:50 поли(DL-лактид-co-гликолид), имеющий карбоксильную концевую группу, или представляет собой 75:25 поли(DL-лактид-со-гликолид) с защищенной карбоксильной концевой группой. Также могут быть использованы другие подходящие сополимеры, известные специалисту в данной области техники.

Количество биоразлагаемого термопластичного полимера в композиции может представлять собой любое подходящее количество, известное специалисту в данной области техники. Его количество в композиции может составлять от примерно 10 мас. % до примерно 80 мас. %; от примерно 20 мас. % до примерно 60 мас. %; от примерно 25 мас. % до примерно 55 мас. %; от примерно 30 мас. % до примерно 50 мас. %; или от примерно 35 мас. % до примерно 45 мас. %. В конкретном варианте реализации указанное количество составляет примерно 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 или 80 мас. %.

Молекулярная масса биоразлагаемого термопластичного полимера в композиции может представлять собой любую подходящую молекулярную массу, известную специалисту в данной области техники. Молекулярная масса может составлять от примерно 10000 до примерно 50000; от примерно 15000 до примерно 45000; от примерно 20000 до примерно 40000; или от примерно 20000 до примерно 30000. В конкретном варианте реализации молекулярная масса составляет примерно 10000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 45000 или 50000.

Предпочтительно, биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне от примерно 23000 до примерно 45000 или от примерно 15000 до примерно 24000.

Биосовместимый растворитель может представлять собой биосовместимый полярный апротонный растворитель. В одном варианте реализации растворитель является смешиваемым или диспергируемым в водной среде или физиологической жидкости. Подходящие полярные апротонные растворители хорошо известны в данной области техники и подробно описаны, например, в публикации Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Милуоки, штат Висконсин (2000), а также в патентах США 6565875, 5324519; 4938763; 5702716; 5744153; и 5990194, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

В одном аспекте растворитель согласно настоящему изобретению может диффундировать в физиологическую жидкость, в результате чего текучая композиция коагулирует или затвердевает. В другом аспекте растворитель согласно настоящему изобретению является биоразлагаемым. В другом аспекте растворитель согласно настоящему изобретению является нетоксичным. Как указано в патенте США № 6565875, примеры подходящих полярных апротонных растворителей включают полярные апротонные растворители, содержащие амидную группу, сложноэфирную группу, карбонатную группу, кетон, простой эфир, сульфонильную группу или их комбинацию.

В одном варианте реализации полярный апротонный растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любую их комбинацию. В другом варианте реализации полярный апротонный растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон.

Как указано в патенте США № 6565875, полярный апротонный растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве. Тип и количество биосовместимого полярного апротонного растворителя, присутствующего в композиции, могут зависеть от требуемых свойств имплантата с контролируемым высвобождением.

В конкретном варианте реализации тип и количество биосовместимого полярного апротонного растворителя могут влиять на продолжительность времени, в течение которого антагонист GnRH высвобождается из имплантата с контролируемым высвобождением.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения текучей композиции, включающему: смешивание биоразлагаемого термопластичного полимера, биосовместимого растворителя; и антагониста GnRH. Смешивание можно осуществлять в течение достаточного периода времени, эффективного для получения текучей композиции для применения в качестве имплантата с контролируемым высвобождением.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к имплантату, образованному in situ в результате инъекции субъекту композиции согласно настоящему изобретению; обеспечения возможности рассеивания растворителя в указанной композиции с образованием твердого биоразлагаемого имплантата.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения имплантата in situ у субъекта, включающему стадии: инъекции субъекту композиции согласно настоящему изобретению; обеспечения возможности рассеивания растворителя в указанной композиции с образованием твердого биоразлагаемого имплантата.

В одном примере текучая композиция согласно настоящему изобретению содержит текучую систему доставки, такую как система Atrigel®, которая содержит сополимер, водорастворимый органический растворитель и биоактивный агент, например антагонист GnRH.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с GnRH, включающему введение терапевтически эффективного количества композиции согласно настоящему изобретению.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения продолжительности высвобождения фармацевтического агента (например, цетрореликса) у субъекта в течение периода времени от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев, при этом предложенный способ включает введение указанному субъекту композиции согласно настоящему изобретению (например, микросфер). В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения продолжительности высвобождения фармацевтического агента (например, цетрореликса) у субъекта в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 90 дней, при этом предложенный способ включает введение указанному субъекту композиции согласно настоящему изобретению (например, микросфер).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу поддержания эффективного уровня терапевтического агента (например, цетрореликса) у субъекта в течение периода времени от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев, при этом предложенный способ включает введение указанному субъекту композиции согласно настоящему изобретению (например, микросфер). В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу поддержания эффективного уровня терапевтического агента (например, цетрореликса) у субъекта в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 90 дней, при этом предложенный способ включает введение указанному субъекту композиции согласно настоящему изобретению (например, микросфер).

Настоящее изобретение относится также к набору, содержащему: композицию согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к композиции с контролируемым высвобождением, содержащей антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) (например, цетрореликс), который находится в мультиблок-сополимере.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к мультиблок-сополимерной композиции, содержащей антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) (например, цетрореликс) в качестве биоактивного агента. Мультиблок-сополимерные композиции хорошо известны и подробно описаны в патентах США 8481651; 8674032; 8674033; и 9364442, а также в публикациях заявок на патент США 2013/0209568; 2013/0273284; и 2014/0199385 и в публикациях международных патентных заявок PCT WO2005068533; WO2004007588; WO2012005594; и WO2013015685, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

Мультиблок-сополимер содержит один или более гидролизируемых сегментов. В одном варианте реализации мультиблок-сополимер содержит один или более статистически расположенных гидролизируемых сегментов. В другом варианте реализации мультиблок-сополимер содержит один или более нестатистически расположенных гидролизируемых сегментов. В другом варианте реализации мультиблок-сополимер содержит один или более чередующихся гидролизируемых сегментов. В другом варианте реализации мультиблок-сополимер содержит один или более непоочередно расположенных гидролизируемых сегментов.

В некоторых вариантах реализации сегменты могут быть статистически и не чередующимся образом соединены друг с другом посредством многофункциональных удлинителей цепи.

В одном примере мультиблок-сополимер является аморфным в условиях человеческого организма.

В иллюстративном варианте реализации мультиблок-сополимер имеет температуру стеклования ниже температуры тела человека в условиях человеческого организма.

В другом аспекте мультиблок-сополимер содержит преполимер A, преполимер B или их комбинацию. В одном варианте реализации преполимеры A и B состоят из разных мономеров. В другом варианте реализации преполимеры A и B состоят из одинаковых мономеров, но в разных количествах. В другом варианте реализации преполимеры состоят из одинаковых мономеров, но с разными инициаторами для получения мультиблок-сополимеров согласно настоящему изобретению.

Преполимеры A и B выбирают таким образом, чтобы сегменты имели существенно отличающиеся свойства, например, но не ограничиваясь этим, термические свойства, свойства разложения и гидрофильные свойства.

Преполимеры A или B могут содержать гидролизируемый сложный полиэфир, сополимер простого и сложного эфиров, поликарбонат, сложный полиэфиркарбонат, полиангидрид или их сополимеры, полученные из циклических мономеров, таких как лактид (L, D или L/D), гликолид, ε-капролактон, δ-валеролактон, триметиленкарбонат, тетраметиленкарбонат, 1,5-диоксепан-2-он, 1,4-диоксан-2-он (пара-диоксанон) или циклические ангидриды (оксепан-2,7-дион).

В одном варианте реализации преполимер содержит сложный эфир. В другом варианте реализации преполимер содержит карбонат. В другом варианте реализации преполимер содержит ангидридный связующий фрагмент В некоторых вариантах реализации преполимер необязательно содержит простую полиэфирную группу. В иллюстративном варианте реализации простой полиэфир присутствует в качестве дополнительного преполимера.

В одном примере преполимер содержит продукт реакции мономера, образующего сложный эфир, выбранного из группы, состоящей из диолов, дикарбоновых кислот и гидроксикарбоновых кислот.

В другом примере преполимер содержит продукты реакции по меньшей мере одного подходящего циклического мономера с по меньшей мере одним нециклическим инициатором, выбранным из группы, состоящей из диолов, дикарбоновых кислот и гидроксикарбоновых кислот.

Примеры циклического мономера включают, например, но не ограничиваясь этим, гликолид, лактид (L, D или DL), ε-капролактон, δ-валеролактон, триметиленкарбонат, тетраметиленкарбонат, 1,4-диоксан-2-он (пара-диоксанон), 1,5-диоксепан-2-он и циклические ангидриды.

В некоторых вариантах реализации преполимер содержит по меньшей мере два различных циклических мономера. В одном примере преполимер содержит гликолид и ε-капролактон в массовом соотношении 1:1. В другом примере преполимер содержит гликолид и лактид в массовом соотношении 1:1.

Примеры нециклического инициатора включают, например, но не ограничиваясь этим, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, себациновую кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, гидроксимасляную кислоту, этиленгликоль, диэтиленгликоль, 1,4-бутандиол и 1,6-гександиол.

Примеры простых полиэфирных групп включают, например, но не ограничиваясь этим, PEG (полиэтиленгликоль), PEG-PPG (полипропиленгликоль), PTMG (политетраметиленовый эфир гликоль) и их комбинации. В конкретном варианте реализации простая полиэфирная группа представляет собой PEG. PEG может быть инициатором для полимеризации с раскрытием кольца. Можно использовать PEG с любой подходящей молекулярной массой, например, с молекулярной массой 150-4000. В одном варианте реализации каждый из преполимеров A и B имеет среднечисловую молекулярную массу от 300 до 30000.

В конкретном варианте реализации композиция содержит полиэтиленгликоль (PEG). Можно использовать любой подходящий PEG, известный специалисту в данной области техники. В иллюстративном варианте реализации PEG представляет собой полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300 или метоксиполиэтиленгликоль 350.

Удлинитель цепи согласно настоящему изобретению может представлять собой любой подходящий многофункциональный удлинитель цепи, известный специалисту в данной области техники. В одном варианте реализации преполимеры связаны с помощью бифункционального удлинителя цепи. Примеры бифункционального удлинителя цепи включают, например, но не ограничиваясь этим, диизоцианатный удлинитель цепи, дикислотное и диольное соединение.

Количество преполимера в композиции может представлять собой любое подходящее количество, известное специалисту в данной области техники. Его количество в композиции может составлять примерно 10-90 мас. %.

Способы синтеза преполимеров и мультиблок-сополимерных композиций хорошо известны и подробно описаны в патентах США 8481651; 8674032; 8674033; и 9364442, а также в публикациях заявок на патент США 2013/0209568; 2013/0273284; и 2014/0199385 и в публикациях международных патентных заявок PCT WO2005068533; WO2004007588; WO2012005594; и WO2013015685, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

Характеристическая вязкость также может изменяться в зависимости от одного или более требуемых свойств. В некоторых вариантах реализации характеристическая вязкость составляет более чем примерно 0,1 дл/г и менее чем примерно 6 дл/г. В одном варианте реализации характеристическая вязкость составляет примерно 0,2-4 дл/г, более предпочтительно от 0,4 до 2 дл/г.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к разделенным на фазы мультиблок-сополимерам. Термин «разделенная на фазы» в данном контексте может относиться к системе, например, к сополимеру, содержащему два или более различных преполимеров, из которых по меньшей мере два являются несовместимыми друг с другом при температурах 40°C или ниже (при нахождении в условиях организма). В результате такие преполимеры не образуют гомогенную смесь при объединении в виде физической смеси или химической смеси.

Разделенные на фазы мультиблок-сополимеры хорошо известны из уровня техники и подробно описаны в патентах США 9364442 и 8674033, а также в публикациях международных патентных заявок PCT WO2012005594 и WO2004007588, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки. Качество разделения на фазы сополимеров согласно настоящему изобретению отражается в профиле температуры стеклования (Tg), температуры плавления (Tm) или их комбинации. Например, разделенные на фазы сополимеры характеризуются по меньшей мере двумя фазовыми переходами, каждый из которых связан (но необязательно идентичен) с соответствующими значениями Tg или Tm преполимеров, которые содержатся в данном сополимере. В иллюстративном варианте реализации мультиблок-сополимер представляет собой разделенный на фазы мультиблок-сополимер, содержащий: один или более сегментов преполимера A (например, линейного мягкого биоразлагаемого преполимера A), имеющего температуру стеклования (T_g) ниже 37°C; и один или более сегментов преполимера B (например, линейного жесткого биоразлагаемого преполимера B), имеющего температуру плавления (T_m от примерно 40°C до примерно 100°C.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: терапевтически эффективное количество цетрореликса в комбинации с мультиблок-сополимером, где указанный мультиблок-сополимер содержит статистически или непопеременно расположенные гидролизируемые сегменты, причем каждый сегмент содержит преполимер A или преполимер B, и при этом указанные сегменты функционально связаны друг с другом посредством многофункционального удлинителя цепи. В иллюстративном варианте реализации указанный мультиблок-сополимер представляет собой разделенный на фазы мультиблок-сополимер, содержащий: один или более сегментов линейного мягкого биоразлагаемого преполимера A, имеющего температуру стеклования (T_g) ниже 37°C; и один или более сегментов линейного жесткого биоразлагаемого преполимера B, имеющего температуру плавления (T_m) 40-100°C.

Мультиблок-сополимерные композиции могут быть в любой подходящей форме, например, в виде имплантата, микросфер, микростержней, микрочастиц, в форме геля для инъекций, покрытий или мембран, или устройств, или в любой другой форме, известной в данной области техники.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению солевых мостиков или циклизации активного агента либо в качестве первичной технологии доставки лекарственного средства, либо в комбинации с другим носителем для доставки лекарственного средства с использованием соединений, которые содержат, но не ограничиваются этим, лантиониновые, дикарба-, гидразиновые или лактамные мостики. Образование солевых мостиков для связывания посредством нековалентных связей хорошо известно из уровня техники и подробно описано в публикациях заявок на патент PCT WO2009/155257 и WO 2012/163519, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению микронизирующих или стабилизирующих адъювантов для длительной доставки антагониста GnRH. Технологии микронизации хорошо известны из уровня техники и подробно описаны, например, в публикации международной заявки на патент PCT WO2011/034514 и в публикации заявки на патент США US2014/0219954, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки. Стабилизирующие адъюванты также хорошо известны из уровня техники и подробно описаны, например, в патенте США 7611709, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению способа получения «твердого вещества в масле в воде» (S/O/W), «воды в масле в воде» (W/O/W) или «воды в масле» (W/O) для длительной доставки антагониста GnRH. Указанные способы хорошо известны из уровня техники и подробно описаны, например, в публикациях международных заявок на патент PCT WO2015/145353; WO2003/099262; и WO2007/129926, а также в публикациях заявок на патент США US2002/0055461; US2008/0268004; и US2010/0019403, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

В иллюстративном варианте реализации преложенная композиция может достигать терапевтического эффекта, например, в течение 24 часов и сохраняет терапевтический эффект в течение по меньшей мере 90 дней, например, у >95% пациентов, проходящих лечение. В конкретном варианте реализации композиция представлена в форме гидрогеля. В другом конкретном варианте реализации композиция представлена в форме микросфер.

Микросферы для устойчивого высвобождения терапевтически активных агентов и способы их получения хорошо известны из уровня техники (см., например, патенты США №№ 6458387 и 9381159, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки). Микросферы обычно содержат матрицу, образованную из биоразлагаемого полимера. В некоторых вариантах реализации внутренняя матрица диффундирует сквозь внешнюю поверхность при соответствующих условиях. В некоторых вариантах реализации внешняя поверхность не только обеспечивает возможность проникновения водной жидкости в микросферы, но также обеспечивает возможность выхода растворенного лекарственного средства и полимера из микросферы. Микросферы можно получать для высвобождения лекарственного средства и полимера из внутренней части микросферы при внесении в соответствующую водную среду, такую как физиологические жидкости или физиологически приемлемый буфер, при физиологических условиях в течение длительного периода времени, тем самым обеспечивая устойчивое высвобождение лекарственного средства. В одном варианте реализации микросферы можно получать для высвобождения лекарственного средства без первоначального скачкообразного или быстрого высвобождения лекарственного средства.

Микросферы имеют в целом однородный размер и (по существу сферическую) форму, при этом каждый препарат имеет узкое распределение по размеру. Микросферы имеют размер от примерно 0,5 мкм до примерно 100 мкм, в зависимости от условий производства. Характеристики микросфер можно изменять во время получения посредством изменения концентрации водорастворимого полимера, температуры реакции, рН, концентрации терапевтического агента, сшивающего агента и/или продолжительности времени, в течение которого макромолекулу подвергают воздействию сшивающего агента и/или источника энергии. В одном примере микросферы подходят для перорального или парентерального введения; введения в слизистую оболочку; офтальмологического введения; внутривенного, подкожного, внутрисуставного или внутримышечного введения; введения ингаляцией; или местного введения.

Количество полимерной матрицы в композиции микросфер может представлять собой любое подходящее количество, известное специалисту в данной области техники. Ее количество в композиции микросфер может составлять от примерно 10 мас. % до примерно 50 мас. %; от примерно 20 мас. % до примерно 40 мас. %; от примерно 25 мас. % до примерно 35 мас. %. В конкретном варианте реализации указанное количество составляет примерно 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мас. %.

Количество терапевтических молекул в микросфере может составлять от примерно 1 мас. % до примерно 90 мас. %, от примерно 1 мас. % до примерно 40 мас. %, от примерно 3 мас. % до примерно 30 мас. %, от примерно 5 мас. %, до примерно 20 мас. %, от примерно 10 мас. % до примерно 15 мас. %. В конкретном варианте реализации количество составляет примерно 1, 3, 5, 7, 9 10, 15 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 или 90 мас. %.

Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью подходящего способа. В одном аспекте композиция согласно настоящему изобретению представляет собой композицию для инъекций, которую вводят одной инъекцией или двумя инъекциями одновременно с применением, например, иглы 21G или менее, с общим объемом инъекции, например, менее 4 мл. Инъекции могут быть подкожными или внутримышечными.

В другом аспекте композиция согласно настоящему изобретению обеспечивает устойчивое высвобождение активного агента из носителя для доставки лекарственного средства с отклонением не более чем 25%, и с эффективностью инкапсуляции более 70%. В другом аспекте композиция согласно настоящему изобретению обеспечивает возможность высвобождения активного агента из носителя для доставки лекарственного средства с интактностью >85% в течение всей продолжительности высвобождения.

Эффективные дозы композиций согласно настоящему изобретению для лечения патологических состояний или заболеваний, описанных в данном документе, варьируются в зависимости от многих различных факторов, включая способы введения, очаг-мишень, физиологическое состояние пациента, независимо от того, является ли пациент человеком или животным, а также от других вводимых лекарственных препаратов и того, является ли такое лечение профилактическим или терапевтическим. Обычно пациент является человеком, но также можно лечить млекопитающих, отличных от человека, включая трансгенных млекопитающих. Дозы препарата можно подбирать с помощью обычных способов, известных специалистам в данной области техники для оптимизации безопасности и эффективности.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать «терапевтически эффективное количество». «Терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству, которое в требуемых дозах и в течение требуемых периодов времени является эффективным для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество молекул может варьироваться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и масса индивидуума, а также от способности молекул вызывать требуемый ответ у индивидуума. Терапевтически эффективное количество также представляет собой такое количество, при котором терапевтически благоприятные эффекты перевешивают любые токсические или вредные эффекты данных молекул.

В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения заболевания или патологического состояния с помощью антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), в результате чего осуществляется лечение указанного заболевания у данного субъекта.

Композиции согласно настоящему изобретению, описанные в данном документе, можно применять для лечения любого заболевания или патологического состояния, связанного с GnRH, которое можно лечить с помощью антагониста GnRH. Примеры видов лечения заболеваний или патологических состояний, которые лечат композициями согласно настоящему изобретению, включают, например, но не ограничиваясь этим, подавление выработки тестостерона, FSH и LH для лечение рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, непосредственное блокирование рецепторов GnRH на клетках предстательной железы для лечение рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, контролируемую стимуляцию яичников для вспомогательных репродуктивных технологий, лечение миомы матки, подавление функции яичников при прохождении химиотерапии, лечение рака молочной железы, лечение рака яичника, мужскую контрацепцию и женскую контрацепцию.

В данном контексте термины «лечить» и «лечение» относятся к терапевтическому лечению, включая профилактические или превентивные меры, когда задача заключается в предотвращении или замедлении (ослаблении) нежелательного физиологического изменения, связанного с заболеванием или патологическим состоянием. Благоприятные или требуемые клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, снижение тяжести заболевания или патологического состояния, стабилизацию заболевания или патологического состояния (т.е., когда заболевание или патологическое состояние не ухудшается), задержку или замедление прогрессирования заболевания или патологического состояния, уменьшение интенсивности или облегчение заболевания или патологического состояния, и ремиссию (независимо от того, является ли она частичной или полной) заболевания или патологического состояния, которые поддаются или не поддаются обнаружению. «Лечение» может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечение, включают тех, кто уже страдает заболеванием или патологическим состоянием, а также тех, кто склонен к приобретению заболевания или патологического состояния, или тех, у которых необходимо предотвратить возникновение заболевания или патологического состояния.

«Введение» субъекту не ограничено какой-либо конкретной системой доставки и может включать, без ограничения, парентеральное введение (в том числе подкожную, внутривенную, интрамедуллярную, внутрисуставную, внутримышечную или внутрибрюшинную инъекцию).

Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно и внутримышечно). Кроме того, композицию согласно настоящему изобретению можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции. Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить внутримышечной или подкожной инъекцией. В некоторых вариантах реализации композицию согласно настоящему изобретению можно вводить хирургическим путем. В данном контексте термин «композиция» относится к любой композиции, которая содержит фармацевтически эффективное количество одного или более активных ингредиентов (например, антагонистов GnRH).

Способы лечения, описанные в данном документе, можно применять для лечения любого подходящего млекопитающего, включая приматов, таких как обезьяны и люди, лошадей, коров, кошек, собак, кроликов, лосей, оленей и грызунов, таких как крысы и мыши. В одном варианте реализации млекопитающее, подлежащее лечению, является человеком.

Все патенты и литературные источники, цитируемые в настоящем описании, включены посредством ссылки во всей своей полноте.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Поли(DL-лактид-co-гликолид) с отношением лактида к гликолиду 50:50 растворяли в подходящем растворителе с получением раствора полимера Atrigel®. Полученным раствором можно наполняли шприц с наконечником Люэра с внутренней резьбой.

Каждый антагонист GnRH (озареликс, дегареликс, цетрореликс или ганиреликс) растворяли в воде или других растворителях и наполняли шприц с наконечником Люэра с внешней резьбой.

Перед введением два шприца соединяли и смешивали содержимое, несколько раз перекачивая его назад и вперед между двумя шприцами. После тщательного перемешивания лекарственную форму втягивали обратно в шприц с внешней резьбой.

Затем два шприца разъединяли и прикрепляли иглу (игла 21G или игла меньшего размера). Затем содержимое шприца вводили субъектам подкожно. Общий объем инъекции составлял менее 4 мл.

Собирали и анализировали сыворотку крови. Композиция антагониста GnRH обеспечивала достижение терапевтического эффекта в течение 24 часов и сохранение терапевтического эффекта в течение по меньшей мере 90 дней у >95% пациентов, проходивших лечение.

Такая композиция может обеспечивать устойчивое высвобождение активного средство из носителя для доставки лекарственного средства с отклонением не более 25%, а также с эффективностью инкапсуляции более 70%. Предложенная композиция может высвобождать активный агент из носителя для доставки лекарственного средства с интактностью >85% в течение всей продолжительности высвобождения.

ПРИМЕР 2

Предложен мультиблок-сополимер. Каждый антагонист GnRH (озареликс, дегареликс, цетрореликс или ганиреликс) вводили в мультиблок-сополимер. Лекарственная форма была представлена в форме микросфер.

Для инъекции лекарственной формы использовали шприц с иглой 21G или с иглой меньшего размера. Лекарственную форму вводили субъектам подкожно. Общий объем инъекции составлял менее 4 мл.

Собирали и анализировали сыворотку крови. Композиция антагониста GnRH обеспечивала достижение терапевтического эффекта в течение 24 часов и сохранение терапевтического эффекта в течение по меньшей мере 90 дней у >95% пациентов, проходивших лечение.

Такая композиция может обеспечивать устойчивое высвобождение активного средство из носителя для доставки лекарственного средства с отклонением не более 25%, а также с эффективностью инкапсуляции более 70%. Предложенная композиция может высвобождать активный агент из носителя для доставки лекарственного средства с интактностью >85% в течение всей продолжительности высвобождения.

ПРИМЕР 3

Разработка лекарственных форм микросфер цетрореликса

Получали несколько лекарственных форм микросфер с использованием различных полимеров и составов внутренней водной фазы для испытания цетрореликса in vitro (IVR). Испытуемые лекарственные формы обобщены в таблице 1

Таблица 1. Исходные лекарственные формы цетрореликса

Партия микро-сфер Процесс Полимер Морфология микросфер Размер микросфер (D50) (мкм) Теоретичес-кое содер-жание CRX (мас. %) Содержание цетроре-ликса, измеренное с помощью EAS (мас. %) EE (%) AD17-008 W1/O/W2
(W1= Уксусная кислота/H₂O 50/50) 10CP10C20-D23 Сферическая, монодисперс-ная 40 12,5 11 88,5 RP17-004 W1/O/W2
(W1= Уксусная кислота/H₂35/65 предварительная смесь) 10CP10C20-D23 Сферическая, монодисперс-ная 73 14,3 13,8 96,5 RP17-006 W1/O/W2
(W1= Уксусная кислота/H₂35/65 предварительная смесь) 10LP10L20-LL40 Сферическая, монодисперс-ная 71 14,0% 14,8 105,4

In vitro высвобождение цетрореликса проверяли посредством инкубации лекарственных форм микросфер, указанных в таблице 1, в 0,05 M буфере Tris с 5% BSA, pH 7,4 при 37°C. Результаты демонстрируют, что высвобождение было наиболее медленным при использовании в качестве внутренней водной фазы предварительной смеси 35% уксусной кислоты/65% H₂O (фиг. 1).

Для дополнительного испытания IVR цетрореликса получали нескольких лекарственных форм микросфер, содержащих цетрореликс, используя различные полимеры и смесь 35% уксусной кислоты/65% H₂O в качестве внутренней водной фазы (таблица 2).

Таблица 2. Лекарственные формы цетрореликса, полученные с оптимизацией первичного процесса эмульгирования (W1 = смесь 36/65 уксусной кислоты/воды)

Партия микросфер Процесс Полимер Морфология микросфер Размер микро-сфер
(D50) (мкм) Теоретическое содержание цетрореликса
(мас. %) Содержание цетрореликса, измеренное
с помощью
EAS (мас. %) EE (%) RP17-012 W1/O/W2 10CP10C20-D23 Сферическая, монодисперсная 82 15,70% 13,5 85,70% RP17-013 W1/O/W2 20CP15C50-D23 Сферическая, монодисперсная 85 14,00% 13,4 95,70% RP17-014 W1/O/W2 20LP10C20-LL40 Сферическая, монодисперсная 70 13,90% 13,6 97,80% RP17-015 W1/O/W2 20CP10C20-LL40 Сферическая, монодисперсная 56 13,20% 11,9 90,90% RP17-018 W1/O/W2 30CP15C50-D23 Сферическая, монодисперсная 51 13,80% 9,5 68,40%

In vitro высвобождение цетрореликса проверяли посредством инкубации лекарственных форм микросфер, указанных в таблице 2, в 0,05 M буфере Tris с 5% BSA, pH 7,4 при 37°C. Результаты демонстрируют, что лекарственная форма RP17-014 с использованием полимера 20LP10C20-LL40 имела наиболее низкую скорость высвобождения цетрореликса и, кроме того, показана линейная кинетика высвобождения (фиг. 2), в то время как лекарственные формы микросфер RP17-012 (10CP10C20-D23) и RP17-012 (10CP10C20-D23) (изображенные на электронных микрофотографиях на фиг. 4A и фиг. 4B, соответственно) обеспечивали наибольшую устойчивую суточную дозу цетрореликса (фиг. 3).

Полученные результаты показывают, что медленно разлагающиеся полимеры на основе L-лактида с низкой способностью к набуханию подходят для применения в микросферах, содержащих цетрореликс, и характеризуются линейным высвобождением цетрореликса. Кроме того, процесс изготовления микросфер обеспечивает инкапсуляцию цетрореликса вплоть до 15%.

ПРИМЕР 4

Фармакокинетика микросфер, содержащих цетрореликс, у крыс

Для ФК исследования использовали несколько лекарственных форм микросфер цетрореликса, не содержащих солей, имеющих различное содержание полимеровтаблица 3). Препараты (< 1 мл) подкожно имплантировали крысам в однократной дозе 20 мг/кг, и проверяли концентрации цетрореликса в плазме в течение 6 недель. Результаты обобщены в таблице 4 и на фиг. 5. Все лекарственные формы демонстрировали обнаруживаемую концентрацию цетрореликса в плазме крови в течение ≥ 42 дней. Отношение C_max/С_ave,42дня варьировалось от 12,1 до 17,6, а процент высвобождения в 1 день по сравнению с высвобождением через 42 дня, варьировался от 12 до 17%. Важно отметить, что количество полимера в препарате, по-видимому, не оказывает никакого статистически значимого эффекта на высвобождение цетрореликса.

Таблица 3. Лекарственные формы микросфер цетрореликса, не содержащие солей

ID Цетро-реликс (мг) RG502H (мг) RG752H (мг) NMP
(мг) Всего
(мг) Теор. содержание цетроре-ликса
(%, мас./мас.) Раствор PLGA
(% мас./мас.)* Общее содержание твердых веществ
(% мас./мас.) VH-022-001 365,5 677,22 0,0 2688 3730,4 9,8 20,1% 28,0 VH-023-001 291,3 408,28 405,7 1885 2990,5 9,7 30,2% 37,0 VH-024-001 291,5 0,0 1084,6 1618 2993,6 9,7 40,1% 46,0

* PLGA (% мас./мас) = PLGA мас. ÷ (PLGA мас. + общая масса растворителя)

Таблица 4. Результаты фармакокинетики микросфер цетрореликса, не содержащих солей, у крыс

ID C_max
(нг/мл) T_max
(ч.) AUC_{0-42 дня}
(нг/мл * ч.) C_{ave, 42 дня}
(нг/мл) C_max/ C_{ave, 42 дня} AUC_{0-24 ч.}
(нг/мл * ч.) AUC_{0-24 ч.} /
AUC_{0-42 дня} VH-022-001 283,7 1 16272,7 16,1 17,6 2761,9 17,0% VH-023-001 218,7 1 18270,5 18,1 12,1 2206,9 12,1% VH-024-001 218,7 1 16406,1 16,3 13,4 2191,0 13,4%

Кроме того, тестировали фармакокинетику лекарственных форм микросфер цетрореликса, содержащих либо соль памоат Ca, либо соль олеат Na, на крысах посредством подкожной имплантации одной дозы 5 мг/кг микросфер в растворе-носителе (20 мМ буфер K-Phos, 2,5% маннита, 3,5% КМЦ, 0,1% PS80) и отслеживали уровни цетрореликса в плазме крови в течение 6 недель. Результаты обобщены в таблице 5 и на фиг. 6A и 6В. Все лекарственные формы демонстрировали обнаруживаемые концентрации цетрореликса в плазме крови в течение ≥ 42 дней. Отношение C_max/С_{ave,42 дня} варьировалось от 2,4 до 3,1, а процент высвобождения в 1 день по сравнению с высвобождением через 42 дня, составлял примерно 11%.

Таблица 5. Результаты фармакокинетики для лекарственных форм цетореликса, содержащих соли, у крыс.

ID C_max (нг/мл) T_max
(ч.) AUC_{0-42 дня}
(нг/мл * ч) C_{ave, 42 дня}
(нг/мл) C_max /
C_{ave, 42 дня} AUC_{0-24 ч.}
(нг/мл * ч.) AUC_{0-24 ч.}/ AUC_{0-42 дня} Группа 4 - соль
Памоат Ca 19,6 8 3444,0 3,4 3,1 376,9 10,9% Группа 5 - соль
Олеат Na 17,5 8 3331,9 3,3 2,4 361,1 10,8%

Не наблюдали существенного различия между фармакокинетикой лекарственных форм микросфер цетрореликса, содержащих памоат Ca, и аналогичных форм, содержащих олеат Na, в течение первых 24 часов скачкообразного высвобождения фиг. 6B) и в течение продолжительного периода времени (фиг. 6A). Более того, хотя микросферы цетрореликса, содержащие соли, обеспечивали более низкую концентрацию цетрореликса в плазме, по сравнению с лекарственными формами, не содержащими солей, в течение продолжительного периода времени (фиг. 7A, такое различие можно объяснить различными дозами (фиг. 8). Однако различие доз не объясняет намного более высокую пиковую концентрацию, наблюдаемую в исходной фазе скачкообразного высвобождения при использовании лекарственных форм, не содержащих соли. Действительно, добавление соли почти исключает острый пик, наблюдаемый в его отсутствие (фиг. 7b)

Последующие физиологические эффекты, возникающие при введении микросфер цетрореликса, оценивали посредством наблюдения уровней тестостерона у крыс. Все лекарственные формы вызывали заметное снижение уровней тестостерона в сыворотке крови через 24 часа (фиг. 9B). Такие низкие уровни сохранялись в течение всего 6-недельного периода наблюдения у всех крыс, за исключением тех, которых лечили микросферами, содержащими олеат Na (фиг. 9A).

Общее количество высвобожденного цетрореликса оценивали способом, предложенным Schwahn et al., Drug Metabolism & Disposition, том 28, № 1, с. 10, исходя из того, что масса крыс составляет от 250 до 400 г, доза 10 мг/кг и AUC (нг/мл*ч.) = 618,1.

На основании указанных допущений, расчетная AUC для дозы 20 мг/кг (нг/мл*ч.) составляла 123620, а расчетная AUC для дозы 5 мг/кг (нг/мл *ч.) составляла 30905. Расчеты, основанные на вышеуказанных допущениях, дают в результате оценочную процентную долю высвобождаемого цетрореликса (до 42 дней) в диапазоне от 11 до 15% от количества, первоначально присутствующего в микросферах. (См. таблицу 6)

Таблица 6. Обобщение фармакокинетических данных по лекарственным формам микросфер цетрореликса

ID PLGA или соль Доза
(мг/кг) C_max
(нг/мл) T_max
(ч.) AUC_{0-42 дня}
(нг/мл * ч.) Оцен. % высвобожден-ного цетрореликса
(до 42 дней) VH-022-001 RG502H, 20% 20 283,7 1 16272,7 13,2 VH-023-001 RG502H/RG752H, 30% 20 218,7 1 18270,5 14,8 VH-024-001 RG752H, 40% 20 218,7 1 16406,1 13,3 Группа 4 - соль Памоат Ca 5 19,6 8 3444,0 11,1 Группа 5 - соль Олеат Na 5 17,5 8 3331,9 10,8

ПРИМЕР 5

In vitro исследования высвобождения цетрореликса из дополнительных лекарственных форм микросфер

Для дополнения in vivo фармакокинетических данных и дополнительной оптимизации состава микросфер, содержащих цетрореликс, проводили in vitro исследования высвобождения, в которых 45 мг микросфер инкубировали в 0,5 мл Tris с маннитом, pH 7,4 при 37°C. Результаты для in vitro высвобождения из лекарственных форм, не содержащих солей, которые использовали в фармакокинетических исследованиях, обобщены на фиг. 10. В отличие от in vivo данных, увеличение содержания PLGA в композиции с 20% до 30% приводило к заметному снижению скорости высвобождения цетрореликса и совокупного высвобождения. Неожиданно, дальнейшее увеличение содержания PLGA с 30% до 40%, хотя и приводящее к дополнительному снижению скорости высвобождения, также приводило к незначительному изменению совокупной степени высвобождения, особенно в течение длительного времени. Более того, во всех лекарственных формах совокупное высвобождение выходит на плато через примерно 60 дней, позволяя предположить, что было достигнуто максимальное совокупное высвобождение.

Для дополнительного изучения влияния соли и полимера на высвобождение цетрореликса испытывали несколько лекарственных форм микросфер цетрореликса, содержащих соли: 15% RG502H (50:50 лактид:гликолид) и 15% RG752H (75:25 лактид:гликолид) (30% общего содержания PLGA) (таблица 7) и сравнивали с лекарственными формами без солей.

Таблица 7. Лекарственные формы микросфер цетрореликса, содержащие соли: RG502H/RG752H (30% PLGA)

ID Соль Соль цетрореликса (мг) Содержание цетрореликса
(% мас./мас.) PLGA*
(мг) NMP
(мг) Всего
(мг) Содержание цетрореликса (%, мас./мас.) Раствор PLGA
(% мас./мас.) Общее содержание твердых веществ
(% мас./мас.) Форма N Памоат Ca 63,29 77% 135,0 316,3 514,6 9,5 29,9 38,5 Форма P Олеат Na 58,80 83% 134,7 317,4 510,9 9,6 29,8 37,9 Форма R Цитрат Ca 62,20 78% 134,9 316,5 513,6 9,4 29,9 38,4

* PLGA = 50:50 RG752H:RG502H (мас.:мас.)

Результаты показывают, что присутствие соли заметно снижает совокупные уровни высвобождения цетрореликса. Хотя особенно эффективным был олеат Na (фиг. 11, все соли приводили снижению совокупного высвобождения по сравнению с соответствующей концентрацией без соли. Кроме того, по-видимому, совокупное высвобождение цетрореликса достигало плато через 49 дней. В то же время, по-видимому, олеат Na и цитрат Ca не оказывали какого-либо влияния на изначальную скорость высвобождения, тогда как в присутствии памоата Ca она немного уменьшалась.

Неожиданно, при увеличении содержания полимера до 40% и его замене на RG752H (75:25 лактид:гликолид) (таблица 8), присутствие памоата Ca снижало исходную скорость высвобождения, но резко (почти в 3 раза) увеличивало совокупное высвобождение цетореликса по сравнению с лекарственной формой, не содержащей солей. С другой стороны, аналогично данным для RG502H/RG752H, олеат Na и цитрат Ca, по-видимому, не оказывали какого-либо влияния на первоначальную скорость высвобождения, хотя указанные лекарственные формы демонстрировали незначительное увеличение совокупной степени высвобождения (фиг. 12).

Таблица 8. Лекарственные формы микросфер цетрореликса, содержащие соли, на основе RG752H (40% PLGA)

ID Соль Соль цетрореликса (мг) Содержание цетрореликса
(% мас./мас.) RG752H
(мг) NMP
(мг) Всего
(мг) Содержание цетрореликса (%, мас./мас.) Раствор PLGA
(% мас./мас.) Общее содержание твердых веществ
(% мас./мас.) Форма O Памоат Ca 62,95 77% 180,5 268,4 511,8 9,5 40,2 47,6 Форма Q Олеат Na 58,53 83% 180,6 269,4 508,6 9,6 40,1 47,0 Форма S Цитрат Ca 56,88 78% 166,2 246,5 469,5 9,4 40,3 47,5

Для изучения влияния полимера и N-метил-2-пирролидона (NMP) на скорость высвобождения цетрореликса и совокупное высвобождение исследовали лекарственные формы микросфер, используя 20% RG502H и 20% RG752H или 40% RG752H с добавлением и без добавления NMP (таблица 9).

Таблица 9. Лекарственные формы микросфер RG502H/RG752H (40% PLGA), содержащих цетрореликс, с NMP и без него.

ID Цетрореликс (мг) RG752S (мг) RG502H + RG752H (мг)* NMP
(мг) ДМСО
(мг) Всего
(мг) Содержание цетрореликса (%, мас./мас.) Раствор PLGA
(% мас./мас.)** Общее содержание твердых веществ
(% мас./мас.) Форма J 45,3 167,43 0 257 0 470,1 9,6 39,4 45,3 Форма K 45,4 168,55 0 0 251 465,2 9,8 40,1 46,0 Форма L 45,6 0 166,98 252 0 464,2 9,8 39,9 45,8 Форма M 45,9 0 169,87 0 252 467,3 9,8 40,3 46,2

* RG502H:RG752H (мас.:мас.) = 50:50

** PLGA (% мас./мас.) = PLGA мас. ÷ (PLGA мас. + общая масса растворителя)

Результаты обобщены на фиг. 13 и в таблице 10. Неожиданно, исключение NMP из 40% RG752H приводило к резкому снижению как скорости высвобождения цетрореликса, так и общего высвобождения. Интересно отметить, что микросферы на основе 20% RG502H/20% RG752H демонстрировали независимый от NMP многофазный профиль высвобождения цетрореликса, состоящий из первоначальной скачкообразной фазы с последующей первой фазой плато при совокупном высвобождении примерно 8%, достигнутом на 42 день, с последующей второй скачкообразной фазой на 42-49 день и с последующей второй фазой плато при совокупном высвобождении примерно 17%, достигнутом на 92 день.

Таблица 10. In vitro высвобождение цетрореликса из лекарственных форм микросфер на основе 40% RG752H с NMP и без него

ID Общее высвобождение (%) Остаточное содержание (%) Общее извлечение (%) Форма J 22,0
(743,3 мкг) 89,0 111,0 Форма K 11,1
(362,0 мкг) 89,4 100,2

Специалистам в данной области техники понятно, что в варианты реализации, описанные выше, могут быть внесены изменения, без отступления от широкой концепции изобретения. Таким образом, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами реализации, а предназначено для охвата модификаций, которые входят в пределы сущности и объема настоящего изобретения, определенные прилагаемой формулой изобретения.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к композициям и способам длительного высвобождения антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), а также к их применению. Гидрогелевая композиция для длительного высвобождения цетрореликса в течение периода от 1 месяца до 6 месяцев, когда она введена субъекту, с обеспечением терапевтического эффекта в течение 24 часов после введения, содержащая: терапевтически эффективное количество цетрореликса в количестве 1-40% масс. от указанной гидрогелевой композиции и полимер – сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) с молярным соотношением лактид:гликолид от 50:50 до 75:25 – присутствующий в количестве 10-50% масс. от этой композиции. Текучая гидрогелевая композиция для высвобождения цетрореликса в течение периода от 1 месяца до 6 месяцев, когда она введена субъекту. Способ получения текучей композиции, включающий: смешивание сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) с молярным соотношением лактид:гликолид от 50:50 до 75:25, биосовместимого растворителя и цетрореликса. Способ увеличения продолжительности высвобождения цетрореликса у субъекта в течение периода времени от 1 месяца до 6 месяцев. Способ поддержания терапевтической концентрации цетрореликса у субъекта в течение периода времени от 1 месяца до 6 месяцев. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с гонадотропин-высвобождающим гормоном, у субъекта путем введения композиции. Вышеуказанная группа изобретений позволяет достичь пролонгированного высвобождения цетрореликса от 1 до 6 месяцев. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 13 ил., 10 табл., 5 пр.

1. Гидрогелевая композиция для длительного высвобождения цетрореликса в течение периода от 1 месяца до 6 месяцев, когда она введена субъекту, с обеспечением терапевтического эффекта в течение 24 часов после введения, содержащая: терапевтически эффективное количество цетрореликса в количестве 1-40% масс. от указанной гидрогелевой композиции и полимер, присутствующий в количестве 10-50% масс. от этой композиции, где полимер представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) с молярным соотношением лактид:гликолид от 50:50 до 75:25.

2. Композиция по п. 1, предназначенная для высвобождения цетрореликса в течение более 90 дней.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная гидрогелевая композиция представлена в форме имплантата или указанная композиция представляет собой текучую композицию.

4. Текучая гидрогелевая композиция для высвобождения цетрореликса в течение периода от 1 месяца до 6 месяцев, когда она введена субъекту, содержащая: (a) биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который по существу нерастворим в водной среде или в физиологической жидкости; (b) биосовместимый полярный апротонный растворитель, который является смешиваемым для диспергирования в водной среде или в физиологической жидкости; и (c) терапевтически эффективное количество цетрореликса в количестве 1-40% масс. от указанной композиции, где указанный биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) с молярным соотношением лактид:гликолид от 50:50 до 75:25 и присутствует в количестве 10-50% масс. от этой композиции.

5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная текучая гидрогелевая композиция способна образовывать имплантат in situ после ее введения субъекту или где указанная текучая композиция является композицией для инъекций, предпочтительно указанная текучая композиция вводится внутримышечно или подкожно, или где указанная текучая композиция коагулирует или затвердевает благодаря растворителю, который может диффундировать в физиологическую жидкость, и предпочтительно этот растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любую их комбинацию.

6. Способ получения текучей композиции по п. 4, включающий: смешивание сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) с молярным соотношением лактид:гликолид от 50:50 до 75:25, биосовместимого растворителя и цетрореликса.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный PLGA содержит равные части лактида и гликолида, либо PLGA содержит 75% лактида и 25% гликолида, либо PLGA содержит равные части первой и второй полимерных композиций, причем указанная первая полимерная композиция содержит равные части лактида и гликолида, а указанная вторая полимерная композиция содержит 75% лактида и 25% гликолида.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что PLGA присутствует в концентрации от 20% до 40% мас./мас. от указанной гидрогелевой композиции.

9. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанный растворитель содержит 50% уксусной кислоты и 50% воды или 35% уксусной кислоты и 65% воды.

10. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанный растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель, такой как N-метил-2-пирролидон.

11. Композиция по п. 4, дополнительно содержащая соль.

12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанная соль представляет собой памоат Ca, олеат Na или цитрат Ca.

13. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанный растворитель присутствует в концентрации от 10% до 30% мас./мас.

14. Композиция по п. 4 для достижения терапевтического эффекта в течение 24 часов и сохранения терапевтического эффекта в течение по меньшей мере 90 дней.

15. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная гидрогелевая композиция представлена в форме имплантата.

16. Способ увеличения продолжительности высвобождения цетрореликса у субъекта в течение периода времени от 1 месяца до 6 месяцев, включающий введение указанному субъекту гидрогелевой композиции, содержащей цетрореликс и полимер, причем указанный полимер содержит сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) в молярном соотношении лактид:гликолид от 50:50 до 75:25, при этом цетрореликс присутствует в количестве 1-40% относительно массы указанной гидрогелевой композиции и указанный полимер присутствует в количестве 10-50% относительно массы указанной гидрогелевой композиции.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное молярное отношение лактид:гликолид составляет 75:25.

18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный полимер присутствует в количестве 20-40% относительно массы указанной гидрогелевой композиции.

19. Способ поддержания терапевтической концентрации цетрореликса у субъекта в течение периода времени от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев, включающий введение указанному субъекту гидрогелевой композиции, содержащей цетрореликс и полимер, причем указанный полимер содержит сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) в молярном соотношении лактид:гликолид от 50:50 до 75:25, при этом цетрореликс присутствует в количестве 1-40% относительно массы указанной гидрогелевой композиции, а указанный полимер присутствует в количестве, составляющем 10-50% относительно массы указанной гидрогелевой композиции.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанное молярное отношение лактид:гликолид составляет 75:25.

21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанный полимер присутствует в количестве 20-40% относительно массы указанной гидрогелевой композиции

22. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с гонадотропин-высвобождающим гормоном (GnRH), у субъекта путем введения композиции по любому из пп. 1-5, 7-15 субъекту.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанное лечение представляет собой подавление выработки тестостерона, FSH и LH для лечения рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, непосредственное блокирование рецепторов GnRH на клетках предстательной железы для лечения рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, контролируемую стимуляцию яичников для вспомогательных репродуктивных технологий, лечение миомы матки, подавление функции яичников при прохождении химиотерапии, лечение рака молочной железы, лечение рака яичника, мужскую контрацепцию и женскую контрацепцию.