Способ изготовления гемостатического геля однократного местного применения Российский патент 2023 года по МПК A61K33/06 A61K33/14 A61K31/197 A61K47/38 A61K9/00 A61P7/04 A61P17/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Гель однократного местного применения предназначен для остановки кровотечений различной интенсивности, при оказании для как доврачебной, так и первой помощи, скорой медицинской и первичной медико-санитарной помощи, в полевых и в домашних условиях, в районах боевых действий, а также в условиях стационара для остановки кровотечения, связанного с повреждением сосудов, в том числе из паренхиматозных органов, путем активации системы гемостаза человека. Гель предназначен только для местного (наружного) применения.

Уровень техники

На рубеже ХХ-XXI вв. изменились спектр и характер угроз безопасности личности, обществу, государству, обозначились новые подходы к оценке рисков в основных сферах жизнедеятельности человека. Наметился существенный прогресс в теории и практике обеспечения безопасности в условиях чрезвычайных ситуаций природного, техногенного, социального и экологического характера.

Медицинская защита - один из важных элементов системы медицинского обеспечения: она направлена на сохранение жизни, здоровья и дееспособности людей в условиях действия поражающих факторов радиационной, химической и биологической природы. Медицинская защита представляет собой комплекс специальных санитарно-гигиенических, профилактических и лечебных мероприятий, проводимых с целью предупреждения или ослабления действия ОВТВ, ионизирующих излучений и биологических средств, а также сохранения жизни, восстановления здоровья и профессиональной работоспособности пораженных людей.

На основании ГОСТ Р 22.3.11-2016 «Безопасность в чрезвычайных ситуациях. Средства защиты медицинские. Классификация» к медицинским средствам защиты (МСЗ) относят лекарственные средства, материалы, специальные средства, медицинские изделия, комплекты, наборы, аптечки и укладки из указанных средств, предназначенные для проведения мероприятий медицинской защиты, оказания первой помощи (в порядке само- и взаимопомощи), первичной медико-санитарной помощи на месте происшествия, в условиях ЧС (в очаге поражения, зоне загрязнения, заражения) и на этапах эвакуации с целью предупреждения поражения или снижения эффекта воздействия поражающих факторов и профилактики осложнений поражений.

МСЗ по характеру применения подразделяются на профилактические препараты и средства экстренной медицинской помощи. Профилактические препараты используются предварительно, до начала воздействия поражающих факторов, и должны оказывать минимальное побочное действие. Средства экстренной медицинской помощи применяются после воздействия поражающего фактора и должны максимально ослабить возможные негативные последствия.

Медицинские средства индивидуальной защиты не обладают универсальностью при воздействии на организм человека различных поражающих факторов. В каждом конкретном случае изыскивается такое средство, которое при введении в организм могло бы либо ослабить, либо предупредить нарушение его функции под воздействием поражающего фактора. Их внедрение в практику и использование возможно только после тщательного изучения эффективности защитных средств и нежелательных побочных действий на организм, оценки целесообразности применения.

Совершенствование МСЗ направлено на выполнение ряда следующих требований по повышению эффективности их защитных свойств:

- возможность заблаговременного приема лекарственных средств и до начала воздействия поражающих факторов;

- простота методики применения лекарственных средств и возможность их длительного хранения;

- достаточная эффективность защитных свойств лекарственных средств с исключением возможных осложнений при их применении;

- экономическая обоснованность использования лекарственных средств с точки зрения их эффективности, сроков хранения, последующего применения в практике здравоохранения при освежении созданных запасов, возможности производства.

Гемостатики (гемостатические средства местного действия) - это биохирургические материалы, обладающие кровоостанавливающим эффектом при непосредственном контакте с поврежденными тканями организма. Предназначена для оказания медицинской помощи пострадавшим при чрезвычайных ситуациях непосредственно в очаге поражения, зоне ЧС, в пункте сбора пострадавших, а также в транспортном средстве при медицинской эвакуации. Данная группа включает в себя широкий спектр препаратов с различным механизмом действия.

Гемостатические средства местного действия бывают в виде губок, гелей, порошков, восков, клея.

За счет комбинированного состава гемостатического геля обеспечивается одновременно два действия: запуск каскада образования тромба и нарушение функционирования тромболитической системы крови. Гель, растекаясь по ране, быстро образует структурированную плотную пленку регулярного пространственно - направленного строения, которая обеспечивает прочную коагуляцию поврежденных стенок сосудов. Тем самым препятствует вторичному инфицированию раны, обеспечивает оптимальные условия для регенерации раны и послеоперационной эпителизации раневой поверхности с последующим образованием грануляционной ткани.

Используемые в настоящее время гемостатические агенты на основе цеолитов, хитозана и других материалов, имеют свои ограничения к применению. Так, например, группа порошковых МГС - цеолит, хитозан (QuikClot, QuikClotACS+, HemСon, Combat Gauze Celox).

Препарат - QuickClot с основой на минеральных породах (производных цеолита), при наложении на рану выделяет большое количества тепла. В итоге кровотечение останавливается не за счет свертывания, а за счет «прижигания», что приносит пострадавшему сильную боль и ожог. Отечественный препарат ГЕМОСТОП - скопированный QuickClot, опасен в применении в виду потенциала получения сильных ожогов.

Более совершенный препарат Celox содержит природный полисахарид хитозан. Кровоостанавливающий эффект достигается путем связывания положительно заряженных частиц Celox с отрицательно заряженными эритроцитами, путем смешивания и «склеивания» их между собой, образуя таким образом «псевдосгусток». Этот сгусток хорошо прилипает к влажным местам, позволяя буквально затыкать раневую поверхность. Подобный подход потенциально опасен из-за возможности тромбообразования за счет попадания препарата в кровеносную систему, кроме того возникает проблема извлечения псевдосгустка из раны после эвакуации пострадавшего. Так же отмечается недостаточный гемостатический эффект и слабая адгезионная способность при использовании средств на основе порошка или гранул хитозана. Недостатками препаратов этой группы являются кратковременность действия, невысокая специфическая активность и существующая потенциальная возможностью инфицирования раны в «полевых условиях».

Перечисленные порошковые гемостатики проявляют слабые адгезивные свойства ко всей поверхности раны, что делает невозможным остановку обильных кровотечений из глубоких ран без дополнительной сильной механической тампонады и не исключает вероятность повторных обильных кровотечений. Применение в полевых условиях МГС этой группы часто приводят к септическим осложнениям. При интенсивном кровотечении, для достижения стабильного гемостаза раны, требуется существенный объем порошкового или бинтового гемостатического средства. Вследствие этого при сильных кровотечениях эти средства, не успев оказать гемостатического действия, частично смываются с кровоточащей поверхности.

С гемостатическими средствами в порошковой форме трудно работать в экстремальных условиях: порошок сдувается ветром, просыпается мимо раны, загрязняется.

При применении в полевых условиях перечисленные выше средства оказываются малоэффективными при тяжелых кровотечениях на догоспитальном этапе.

Кроме того, аналоги демонстрируют более длительное время (до 3 минут) наступление полной остановки кровотечения (фактор важный для военно-полевой медицины и медицины катастроф). Форма в виде геля различной густоты удобна для остановки кровотечений из ран сложной конфигурации и различной глубины. Это отличает препарат от основного типа гемостатических средств в виде порошковых (Celox) и нетканых материалов в виде бинта (Гемофлекс) на основе хитозана. Так же можно отметить сложность применения используемых порошковых систем гемостаза (например, при ветре), и необходимость приложения усилий в виде дополнительной тампонады.

Техническая проблема, решаемая заявленным изобретением, заключается повышении эффективности.

Технический результат, заключается увеличении гемостатического эффекта и в снижении времени наступления полной остановки кровотечения.

Указанный технический результат достигается в гемостатичеком геле однократного местного применения, содержащий высокомолекулярное соединение натрия карбоксиметилцеллюлоза (Na КМЦ), действующими веществами которого являются кальция хлорид и 6-аминокапроновая кислота (6-АКК), при этом 100 % геля содержит: Na КМЦ - 6 %; CaCl2 - 4 %; 6-АКК - 5 %; вода очищенная - остальное.

Указанный технический результат достигается в способе получения гемостатичекого геля однократного местного применения, содержащего этапы на которых: вносят безводный CaCl2 в очищенную воду; нагревают для растворения соли кальция; добавляют в нагретый раствор 6-аминокапроновую кислоту; перемешивают до получения прозрачного раствора; и добавляют порционно Na КМЦ.

Дополнительная особенность заключается в том, что этапы внесения, нагрева и перемешивания осуществляют реакторе; при этом этап добавления Na КМЦ осуществляют следующим образом: при остановленном перемешивании на поверхность раствора равномерным слоем наносят порцию Na КМЦ; герметизируют и откачивают воздух и после набухания и частичного растворения Na КМЦ включают перемешивание до получения равномерно распределенного геля и повторяют упомянутый этап до внесения требуемого количества Na КМЦ.

Принцип действия составных компонентов геля реализуется путем физико-химического воздействия на раневую поверхность.

1. Основной компонент геля - соединения солей кальция используются в качестве активаторов свертывания. Соли кальция являются неотъемлемым участником формирования фибринового сгустка. Благодаря этому образуется плотный сгусток, который коагулирует сосуд в месте повреждения, что обеспечивает кровоостанавливающий эффект.

2. Дополнительным активатором коагуляции является 6-аминокапроновая кислота - ингибитор фибринолиза, препятствующий процессу естественной противосвертывающей системы организма человека.

Данные химические вещества, входящие в состав медицинского изделия, не оказывают системного фармакологического действия и выполняют физическую гемостатическую функцию благодаря поверхностно - активным свойствам геля, активирующим естественную систему гемостаза человека, что способствует защите поврежденной кожи от механических и химических раздражителей. И обеспечивают возможность его применения в соответствии с целевым назначением.

Механизм действия.

1. За счет полимерных компонентов гель обеспечивает местный гемостаз путем герметизации и ускорения свертываемости крови. Гель является гемостатическим средством смешанного действия, сочетая в себе эффекты стимуляции свертывающей и инактивации противосвертывающей систем крови. Действуя в качестве белкового коагулянта соединения солей в составе геля обеспечивает формирование кровяного сгустка и предупреждают повторное кровотечение.

2. Механизм гемостатического действия геля основан на поглощении жидкой составляющей крови, что приводит к концентрации факторов свертывания и тромбоцитов на поверхности раны Фактически, соединения солей кальция в составе геля реагируют с белками крови, физически заставляя белки коагулировать. Дополнительный компонент - производное аминокислоты лизина (6-АКК) препятствует разрушению образовавшегося фибринового сгустка.

3. Гель вплоть до его удаления формирует герметичный изолирующий слой. Благодаря такой форме, содержимое не смывается из поврежденного участка, легко закупоривает участок и проникает внутрь поврежденных тканей.

Таким образом, можно выделить два этапа в механизме действия гемостатического агента: первый естественное образование сгустка, второй - торможение процессов, приводящих к его рассасыванию. Описанный выше принцип действия указывает, что изделие оказывает свое гемостатическое действие за счет механического препятствия кровотечению - физическому способу гемостаза.

По сравнению с известными аналогами гемостатичекий гель согласно настоящему мягко пристает к влажной поверхности и не выталкивается кровью в отличие от жидких гемостатиков.

Физические свойства структуры в виде гемостатического геля удобна при оказании доврачебной помощи. Она обеспечивает изоляцию поврежденной поверхности, профилактику инфицирования, полную атравматичность, и может использоваться как альтернатива небезопасной процедуре наложения жгута (особенно при ранениях проксимальных сегментов конечностей, шеи и таза).

Гемостатик универсален и подходит для остановки кровотечения из ран любого типа (даже проникающих), из больших поверхностных и глубоких ран и порезов. Использование гемостатика не требует специальной подготовки и не вызывает трудностей. По совокупности и степени терапевтического воздействия на рану, прямого аналога не имеет.

Порядок применения. Перед применением гель рекомендуется максимально возможно очистить рану от инородных тел, кровяных свертков для обеспечения максимального контакта геля с поврежденным сосудом. При повреждении артерий перед использованием геля целесообразно выполнить временную остановку кровотечения пальцевым прижатием поврежденной артерии или наложением кровоостанавливающего жгута во избежание вымывания препарата из раны струей крови. Гель применяется путем вливания/выдавливания в рану непосредственно к источнику кровотечения. После заполнения полости раны поверх геля необходимо наложить ватно-марлевый тампон или бинт, сложенный в несколько слоев, и осуществить ручную компрессию в течение 3-5 мин. После этого в случае остановки кровотечения тампон необходимо зафиксировать (накладывается давящая повязка). При неэффективном гемостазе показано повторное вливание/выдавливание геля и компрессия в течение 5-7 мин. Вливание/выдавливание геля осуществляется из следующей упаковки. Если после этого кровотечение продолжается, необходимо выполнить наложение кровоостанавливающего жгута. Поврежденную конечность целесообразно иммобилизировать для снижения риска повторного кровотечения.

На процесс изготовления 1000 г геля требуется 850 мл очищенной воды, 40 г CaCl2, 50 г 6-АКК и 60 г Na КМЦ. Изготовление геля осуществляют следующим образом. В реактор для изготовления геля вносят 850 мл воды очищенной. При перемешивании в реактор вносят 40 г безводного CaCl2 и нагревают до 40 С°. Процесс растворения соли кальция сопровождается выделением энергии, что уменьшает энергозатраты на нагрев.

После полного растворения CaCl2 в раствор вносят 50 г 6-АКК и растворяют до получения прозрачного раствора.

Процесс образования геля требует проведения стадийного равномерного вмешивания Na КМЦ в раствор для распределения действующих веществ по готовому продукту, который осуществляют следующим образом. При остановленном перемешивании на поверхность раствора равномерным слоем распределяется 10 г гелеобразователя (Na КМЦ). Систему (реактор) герметизируют и откачивают воздух при помощи вакуумного насоса масляного или мембранного типа.

После набухания и частичного растворения гелеобразователя включают перемешивание и продолжают его до получения равномерно распределенного визуально геля. Процедуру повторяют до внесения суммарно 60 г гелеобразователя. Критически важно соблюсти правильность процесса набухания гелеобразователя. Плотные комки не подвергшегося набуханию гелеобразователя допустимо растереть о стенки реактора шпателем.

Вакуумирование реакционной смеси необходимо для избегания вмешивания в гель огромного количества воздуха. После получения равномерного по вязкости геля его следует хранить в герметичной упаковке.

Изобретение относится к области медицины. Раскрыт способ получения гемостатического геля однократного местного применения, содержащего высокомолекулярное соединение натрия карбоксиметилцеллюлоза (Na КМЦ), действующими веществами которого являются кальция хлорид CaCl₂ и 6-аминокапроновая кислота (6-АКК), при этом 100 % геля содержит: Na КМЦ – 6 %, CaCl₂ – 4 %, 6-АКК – 5 %, вода очищенная – остальное, содержащий этапы, на которых вносят безводный CaCl₂ в очищенную воду; нагревают для растворения соли кальция; добавляют в нагретый раствор 6-аминокапроновую кислоту; перемешивают до получения прозрачного раствора и добавляют порционно Na КМЦ. Изобретение обеспечивает увеличение гемостатического эффекта и снижение времени наступления полной остановки кровотечения. 1 з. п. ф-лы.

1. Способ получения гемостатического геля однократного местного применения, содержащего высокомолекулярное соединение натрия карбоксиметилцеллюлоза (Na КМЦ), действующими веществами которого являются кальция хлорид CaCl₂ и 6-аминокапроновая кислота (6-АКК), при этом 100 % геля содержит: Na КМЦ – 6 %, CaCl₂ – 4 %, 6-АКК – 5 %, вода очищенная – остальное, содержащий этапы, на которых:

вносят безводный CaCl₂ в очищенную воду;

нагревают для растворения соли кальция;

добавляют в нагретый раствор 6-аминокапроновую кислоту;

перемешивают до получения прозрачного раствора; и

добавляют порционно Na КМЦ.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные этапы внесения, нагрева и перемешивания осуществляют в реакторе; при этом этап добавления Na КМЦ осуществляют следующим образом: при остановленном перемешивании на поверхность раствора равномерным слоем наносят порцию Na КМЦ; герметизируют и откачивают воздух и после набухания и частичного растворения Na КМЦ включают перемешивание до получения равномерно распределенного геля и повторяют упомянутый этап до внесения требуемого количества Na КМЦ.