ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ГАБАПЕНТИНА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2023 года по МПК A61K31/195 A61K47/02 A61K47/04 A61K47/06 A61K47/14 A61K47/22 A61K9/08 

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к жидким фармацевтическим композициям, и может быть использовано для орального применения.

Габапентин (1-(аминометил)-циклогексануксусная кислота) представляет собой 3-замещенное производное γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Габапентин, разработанный как аналог ГАМК, при этом не является ГАМК-миметиком. Габапентин связывается с вспомогательным белком потенциалзависимых кальциевых каналов снижая поток кальция в нейрон и делая его менее возбудимым, а также ингибируя пресинаптический приток ионов кальция препятствует высвобождение нейротрансмиттеров ослабляя сверхактивную нейронную сеть, что объясняет многие его фармакологические действия (Wheeler, G., Curr. Opin. Invest. Drugs, 3(3):470 (2002)). Первоначально габапентин использовался как противосудорожный препарат. Позже было обнаружено и его анальгетическое действие, причем анальгетический эффект проявляется не в случае острой физиологической ситуации, а развивается в случае модели боли, вызванной воспалением и повреждением тканей. В связи с этим клиническое применение габапентина было расширено на лечение невропатических болей, особенно постгерпетической невралгии и болезненной диабетической невралгии, но также успешно применяется при лечении послеоперационных болей, болей

вызванных онкологией, костных болях, невралгии тройничного нерва и других (Mellik G.A. et al., J. Pain Symptom Manage, 10:265-266 (1995); Sist T., et al., Neurology, 48:1467 (1997); Rowbotham M., et al., JAMA, 280:1837-1842 (1998); Gilron I, et al., N. Engl. J. Med., 352:1324-1334 (2005)).

Наиболее важной проблемой при изготовлении и хранении препаратов габапентина является низкая стабильность действующего вещества, приводящая к образованию токсичного габапентин-лактама. Известно, что LD50 габапентина для мышей при оральном поступлении составляет 8000 мг/кг, в то время как LD50 габапентин-лактама составляет уже 300 мг/кг. В связи с этим существует необходимость в контроле содержания токсичного габапентин-лактама как в исходной субстанции, так и в готовых лекарственных формах. Например, в фармакопее США регламентируются пределы содержания габапентин-лактама в субстанции не более 0,1% и в готовом препарате не более 0,5%.

Другой проблемой лекарственных форм габапентина является чрезвычайно неприятный горький вкус субстанции, что затрудняет его применение в ветеринарии и педиатрии.

Лекарственные формы габапентина представлены в основном только твердыми формами: таблетками и капсулами. Твердые дозированные формы помимо явных своих достоинств (высокая стабильность при хранении, удобство применения, минимизация вкусовых недостатков компонентов) также имеют и ряд недостатков – сложности с приемом у обширной группы пациентов вызванные проблемамис глотанием. Твердые дозированные формы хоть и менее подвержены деструкции габапентина, но все же не лишены их полностью в результате активного взаимодействия молекул габапентина с вспомогательными и технологическими компонентами как на стадии приготовления таблеточной массы, так и в момент таблетирования. Кроме того, таблетированные формы габапентина тяжелы в приготовлении по причине низких технологических свойств габапентина и имеют относительно

невысокую дозировку. Для высоких дозировок используют капсулы, которые сильнее таблеток вызывают дискомфорт при приеме внутрь. Жидкие оральные лекарственные формы являются удобными для применения пациентами, страдающими проблемами с глотанием и предполагают большую гибкость в дозировании, однако проявляют большую нестабильность габапентина, который в жидких формах быстро циклизуется, превращаясь в токсичный габапентин-лактам. На рынке известен лишь один продукт в виде раствора для орального применения - Нейронтин® (Neurontin®, Pfizer, США). Содержание габапентина в препарате Нейронтин® составляет 50 мг/мл; в инструкции по применению указано хранение при пониженных температурах (2-8°С), что обусловлено низкой стабильностью габапентина в форме растворов при комнатных температурах.

Из уровня техники известно изобретение RU2352333C1 (06.12.2004), которое относится к жидким фармацевтическим композициям для перорального введения содержит прегабалин, по меньшей мере, один консервант, по меньшей мере, одно вещество, маскирующее вкус, при необходимости, регулятор вязкости. Композиция имеет рН в диапазоне от 5,5 до 7,0 и в качестве консерванта содержит метилпарабен и этилпарабен. Концентрация метилпарабена составляет, по меньшей мере, 2 мг/мл, а концентрация этилпарабена - по меньшей мере, 0,5 мг/мл. Изобретение обеспечивает получение стабильной фармацевтической композиции прегабалина с низким уровнем химических и микробиологических примесей.

Известно изобретение EP2923694 (2015-09-30), которое относится к жидкому фармацевтическому раствору для перорального применения, содержащему габапентин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, динатриевую соль ЭДТА в качестве антиоксиданта и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Наиболее близким является изобретение WO2007107835A2 (2007-09-27), которое относится к стабильной и маскирующей вкус жидкой композиции для

перорального применения, содержащей аналоги ГАМК и многоатомный спирт, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, где содержание многоатомного спирта равно или меньше 20% вес/объем (масса/объем) композиции.

Недостатком вышеописанных изобретений является недостаточная стабильность габапентина в жидких лекарственных формах при хранении при комнатных температурах. В вышеуказанных вариантах стабильность габапентина при комнатных температурах ограничена полугодом, в течение которого происходит существенное накопление габапентин-лактама, также авторы данных изобретений отмечают, что наибольшая стабильность достигается именно при хранении композиции при пониженных температурах. Хранение лекарственных средств при пониженных температурах создает сложности с распространением лекарственного препарата и последующей безопасностью его потребления пациентами.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка стабильного при хранении жидкого лекарственного состава в форме суспензии.

Данная задача по независимому пункту 1 решается благодаря тому, что жидкая фармацевтическая композиция габапентина содержит габапентин 2-40 мас.%, вспомогательный компонент 0,5-10 мас.%, инертный жидкий носитель до 100 мас.%, при этом в качестве вспомогательного компонента используется диоксид кремния, в качестве инертного жидкого носителя используется апротонный жидкий носитель.

Задача по независимому пункту 2 решается благодаря тому, что жидкая фармацевтическая композиция габапентина содержит габапентин 2-40 мас.%, вспомогательный компонент 0,5-10 мас.%, корригент вкуса, инертный жидкий носитель до 100 мас.%, при этом в качестве вспомогательного компонента используется диоксид кремния, в качестве инертного жидкого носителя используется апротонный жидкий носитель.

Техническим результатом является стабильная при хранении жидкая фармацевтическая композиция габапентина с улучшенными вкусовыми характеристиками.

Настоящее изобретение предусматривает стабильную жидкую фармацевтическую композицию габапентина в форме суспензии для орального применения. Данная композиция содержит габапентин 2-40 мас.%, вспомогательный компонент 0,5-10 мас.% и инертный жидкий носитель до 100 мас.%.

В качестве инертного жидкого носителя композиции используется апротонный жидкий носитель, не растворяющий габапентин, например, полные сложные эфиры спиртов и органических кислот. К таким соединениям относятся такие пищевые масла как жидкие растительные и животные масла, например, подсолнечное, рапсовое, оливковое масла, рыбий жир и другие. При этом стоит отметить, что очищенные от балластных соединений природные масла в составе содержат кислотные остатки ненасыщенных жирных кислот, которые при контакте с воздухом со временем могут окисляться, что требует внесение в рецептуру дополнительно жирорастворимых антиоксидантов, например, токоферола ацетата. Возможно также использование гидрогенизированных природных масел. Также известно, что природные масла могут содержать гидроксикислоты, которые в определенных условиях могут начать проявлять себя как доноры протонов, оказывая деструктивное воздействие на габапентин, что может потребовать введения в рецептуру дополнительных стабилизаторов. Для реализации изобретения более предпочтительным является использование синтетических триглицеридов, таких как среднецепочечные триглицериды (MCT, medium chain triglycerides), короткоцепочечные триглицериды (SCT, shot chain triglycerydes), длинноцепочечные триглицериды (LCT, long chain triglycerydes). Кроме триглицеридов возможно также использование и полных сложных эфиров пропиленгликоля, например, пропиленгликоль дикаприлат/дикапрата. Использование синтетических производных является преимущественней,

нежели использование природных очищенных масел, по причине высокой чистоты и однородности состава. В этом случае наиболее удачным является использование производных с средней длиной цепи кислотного остатка – каприк/каприлик триглицерида и пропиленгликоль дикаприлат/дикапрата по причине их высокой толерантности к оральному применению (нейтральный вкус и слабый запах), отсутствию побочных процессов при их метаболизме, а также благодаря их удобным технологическим свойствам. Допустимо также использование и любых смесей вышеописанных соединений. Использование в композиции в качестве апротонного носителя природных и синтетических триглицеридов, а также полных эфиров пропилленгликоля удобно еще и тем, что такие носители сами по себе не поддерживают развитие микробной микрофлоры и не требуют обязательного внесения в композицию антимикробных консервантов для обеспечения продолжительной сохранности композиции.

Композиция в качестве вспомогательного компонента содержит диоксид кремния, размер фракции которого выбран в диапазоне 5-10000 нм. При этом наиболее предпочтительным является использование диоксида кремния с фракцией 10-20 нм, например, аэросил 200. Диоксид кремния в композиции выступает в качестве антислеживающего компонента, обеспечивающего быстрое восстановление суспензии до однородного состояния после ее расслоения во время хранения, и маскирующего неприятный горький вкус габапентина. Допустимо также использование и более крупной фракции, вплоть до 10000 нм, однако это приводит к тому, что маскирующая вкус функция диоксида кремния снижается и требуется его большее процентное внесение в композицию. Использование диоксида кремния также позволяет регулировать реологические свойства полученной фармацевтической композиции в широких пределах.

Использование диоксида кремния позволяет снизить неприятный вкус габапентина за счет того, что диоксид кремния образует на поверхности кристалла габапентина «оболочку», которая обладает маскирующим

эффектом на вкусовые рецепторы. Также диоксид кремния позволяет регулировать вязкость жидкой композиции в широких пределах.

В качестве дополнительного компонента композиция может содержать корригенты вкуса из числа органических и неорганических солей. Использование солей органической и неорганической природы, позволяет еще больше снизить неприятные вкусовые качества габапентина (одними из наиболее эффективных маскирующих агентов для веществ, обладающих горьким вкусом, являются вещества, обладающие соленым вкусом). Наиболее удачные корригенты вкуса – поваренная соль (хлорид натрия) и динатрия глутамат, но возможны и другие.

Для увеличения густоты композиции при низких концентрациях действующего вещества могут быть добавлены модификаторы вязкости.

Для придания приятного запаха композиции может быть добавлен ароматизатор.

Помимо корригента вкуса для снижения горечи композиции можно использовать разные вкусовые добавки, которые придадут композиции определенный вкус, например, вкус мяса, фруктов, зелени и тому подобное.

Композиции согласно изобретению, могут быть получены известными специалисту в данной области способами, в особенности предназначенными для получения суспензий. Наиболее предпочтительными является использование рамных или якорных погружных смесителей, обеспечивающих эффективное перемешивание и получение однородной массы во всем объеме, а также погружные или проточные диспергаторы или их комбинации.

Приведенные ниже примеры представляют собой конкретные воплощения настоящего изобретения и не являются ограничивающими.

Пример 1

В химический стакан с магнитной мешалкой внесли 25 г МСТ и 0,4 г (0,8%) аэросила 200 и перемешали до образования однородной массы с легкой

опалесценцией. Добавили 2,5 г (5%) порошка габапентина и диспергировали погружным диспергатором IKA ultra-terrax T25 до однородного состояния. Довели массу композиции до 50 г МСТ и тщательно перемешали до образования однородной массы.

Результаты на момент получения композиции:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета;

- содержание габапентина по высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) – 4,98 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,031 мас.%.

Получили 50 г готовой композиции. Образец был перелит во флакон из темного стекла, укупорен завинчивающейся крышкой и оставлен на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Результаты через 12 месяцев в условиях естественного хранения:

- внешний вид - подвижная суспензия белого цвета, расслаивающаяся при хранении и восстанавливающаяся после встряхивания;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 4,92 мас.%;

- содержание габапентин-лактама – 0,034 мас.%.

Таким образом, получена фармацевтическая композиция в форме суспензии для орального применения, не претерпевающая существенных изменений при хранении.

Пример 2

В химический стакан внесли 150 г пропиленгликоль дикаприлата/дикапрата и 0,5 г (0,5%) аэросил 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы со слабой опалесценцией. К массе добавили 30 г (10%) габапентина и перемешивали на верхнеприводной мешалке до образования однородной

массы. Довели массу композиции пропиленгликоль дикаприлат/дикапратом до 300 г и перемешивали до образования однородной массы.

Результаты на момент получения композиции:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 10,02 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,061 мас.%.

Было получено 300 мл композиции. Композицию по 50 мл разлили во флаконы из темного стекла (получили 6 флаконов), укупорили завинчивающимися крышками и оставили на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Результаты через 12 месяцев в условиях естественного хранения:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета, расслаивающаяся при хранении и восстанавливающаяся после встряхивания;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 9,97 мас.%;

- содержание габапентил-лактама (ВЭЖХ) – 0,065 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина содержащая 10 мас.% действующего вещества, не претерпевающая существенных изменений в течение 12 месяцев естественного хранения.

Пример 3

В химический стакан внесли 150 г оливкового масла и 2 г (0,7%) аэросила 200 и 3 г токоферола ацетата. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы с легкой опалесценцией. Добавили 45 г (15%) габапентина и перемешивали на верхнеприводной мешалке до образования однородной массы. Довели массу композиции оливковым маслом до 300 г и перемешивали до образования однородной массы.

Показатели композиции на момент приготовления:

- внешний вид – густая суспензия белого цвета с характерным запахом оливкового масла;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 14,98 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,098 мас.%.

Было получено 300 г готовой композиции. Композиция была разлита по 50 мл во флаконы из темного стекла с завинчивающейся крышкой (всего получено 6 флаконов) и оставлена на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Результаты через 12 месяцев в условиях естественного хранения:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета с характерным запахом оливкового масла, расслаивающаяся при хранении и восстанавливающаяся до густой однородной массы при встряхивании.

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 14,89 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,106 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина с оливковым маслом и антиоксидантом ацетатом токоферола, стабильная при хранении в естественных условиях.

Пример 4

В химический стакан внесли 100 г МСТ и 3,5 г (1,16%) аэросила 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы с легкой опалесценцией. Добавили 90 г (30%) габапентина и перемешивали до образования однородной густой массы. Довели до 300 г МСТ и перемешивали до образования однородной густой массы.

Параметры композиции на момент приготовления:

- внешний вид – однородная густая масса белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 30,04 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,192 мас.%.

Было получено 300 мл композиции. Образец был расфасован в темные стеклянные флаконы по 50 мл с завинчивающимися крышками (получено 6 флаконов) и оставлен на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Параметры композиции через 12 месяцев хранения в естественных условиях:

- внешний вид – густая суспензия, расслоившаяся при хранении и восстанавливающаяся при встряхивании до однородной густой массы;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 29,92 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,207 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина для орального потребления с содержанием действующего вещества 30 мас.%, стабильная при хранении в естественных условиях.

Пример 5

В химический стакан внесли 150 г пропиленгликоль дикаприла/дикапрата и 1,5 г (1,5%) аэросил 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы со слабой опалесценцией. К массе добавили 30 г (10%) габапентина и 3 г хлорида натрия и перемешивали на верхнеприводной мешалке до образования однородной массы. Довели массу композиции пропиленгликоль дикаприлат/дикапратом до 300 г и перемешивали до образования однородной массы.

Результаты на момент получения композиции:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 9,96 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,064 мас.%.

Всего было получено 300 г готовой композиции. Композицию по 50 мл разлили во флаконы из темного стекла (получено 6 флаконов), укупорили

завинчивающимися крышками и оставили на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Результаты через 12 месяцев в условиях естественного хранения:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета, расслаивающаяся при хранении и восстанавливающаяся после встряхивания;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 9,90 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,069 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина в концентрации 10 мас.% с корригентом вкуса, не претерпевающая существенных изменений в течение 12 месяцев естественного хранения.

Пример 6

В химический стакан внесли 150 г пропиленгликоль дикаприла/дикапрата и 2 г (0,7%) диоксида кремния со средним размером частиц 3000 нм. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы со слабой опалесценцией. К массе добавили 30 г (10%) габапентина и перемешивали на верхнеприводной мешалке до образования однородной массы. Довели общую массу композиции пропиленгликоль дикаприлат/дикапратом до 300 г и перемешивали до образования однородной массы.

Результаты на момент получения композиции:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 10,04 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,062 мас.%.

Получено 300 г суспензии. Композицию по 50 мл разлили во флаконы из темного стекла (всего получено 6 флаконов), укупорили завинчивающимися крышками и оставили на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Результаты через 12 месяцев в условиях естественного хранения:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета, расслаивающаяся при хранении и восстанавливающаяся после встряхивания;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 9,97 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,070 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина в концентрации 10 мас.% с использованием диоксида кремния фракцией 3000 нм не претерпевающая существенных изменений в течение 12 месяцев естественного хранения.

Пример 7

В химический стакан внесли 100 г МСТ и 3,5 г аэросила 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы с легкой опалесценцией. Добавили 120 г (40%) габапентина и перемешивали до образования однородной густой массы. Довели до 300 г МСТ и перемешивали до образования однородной густой массы.

Параметры композиции на момент приготовления:

- внешний вид – однородная густая масса белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 39,98 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,247 мас.%.

Получено 300 г суспензии. Образец был расфасован в темные стеклянные флаконы по 50 мл с завинчивающимися крышками (всего 6 флаконов) и оставлен на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Параметры композиции через 12 месяцев хранения в естественных условиях:

- внешний вид – густая суспензия, практически не расслоившаяся при хранении, полностью восстанавливается при встряхивании до однородной густой массы;

- содержание габапентина – 3,991 мас.%;

- содержание габапентин-лактама – 0,264 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина для орального потребления в концентрации 40 мас.%, стабильная при хранении в естественных условиях.

Пример 8

В химический стакан внесли 100 г МСТ и 1,5 г (1,5%) аэросила 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы с легкой опалесценцией. Добавили 6 г (2%) габапентина и перемешивали до образования однородной массы. Довели до 300 г МСТ и перемешивали до образования однородной массы.

Параметры композиции на момент приготовления:

- внешний вид – однородная подвижная масса белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 2,02 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,016 мас.%.

Получено 300 г композиции. Образец был расфасован в темные стеклянные флаконы по 50 мл с завинчивающимися крышками (всего 6 флаконов) и оставлен на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Параметры композиции через 12 месяцев хранения в естественных условиях:

- внешний вид - суспензия, расслоившаяся при хранении, полностью восстанавливается при встряхивании до однородной подвижной массы белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 1,99 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,017 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина для орального потребления в концентрации 2 мас.%, стабильная при хранении в естественных условиях.

Пример 9

В химический стакан внесли 100 г МСТ и 30 г (10%) аэросила 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной опалесцирующей массы. Добавили 9 г габапентина и перемешивали до образования однородной густой массы. Довели общую массу композиции до 300 г добавлением МСТ и перемешивали до образования однородной густой массы.

Параметры композиции на момент приготовления:

- внешний вид – густая однородная масса белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 3,02 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,020 мас.%.

Получено 300 г суспензии. Образец был расфасован в темные стеклянные флаконы по 50 мл с завинчивающимися крышками (всего 6 флаконов) и оставлен на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Параметры композиции через 12 месяцев хранения в естественных условиях:

- внешний вид – густая суспензия, практически не расслоившаяся при хранении, полностью восстанавливается до однородной массы при встряхивании;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 3,00 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,021 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина для орального потребления в концентрации 3 мас.%, стабильная при хранении в естественных условиях.

Пример 10

В химический стакан внесли 150 г пропиленгликоль дикаприла/дикапрата и 1,5 г (1,5%) аэросил 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования однородной массы со слабой опалесценцией. К массе добавили 30 г (10%) габапентина и 0,3 г хлорида натрия и перемешивали до образования однородной массы. Довели массу композиции пропиленгликоль дикаприлат/дикапратом до 300 г и перемешивали до образования однородной массы.

Результаты на момент получения композиции:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 9,92 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,063 мас.%.

Всего было получено 300 г готовой композиции. Композицию по 50 мл разлили во флаконы из темного стекла (получено 6 флаконов), укупорили завинчивающимися крышками и оставили на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Результаты через 12 месяцев в условиях естественного хранения:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета, расслаивающаяся при хранении и восстанавливающаяся после встряхивания;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 9,87 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,072 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина в концентрации 10 мас.% с корригентом вкуса, не претерпевающая существенных изменений в течение 12 месяцев естественного хранения.

Пример 11

В химический стакан внесли 150 г МСТ и 1,5 г (1,5%) аэросил 200. Перемешивали на верхнеприводной рамной мешалке до образования

однородной массы со слабой опалесценцией. К массе добавили 30 г (10%) габапентина и 30 г динатрия глутамата и перемешивали на верхнеприводной мешалке до образования однородной массы. Довели массу композиции МСТ до 300 г и перемешивали до образования однородной массы.

Результаты на момент получения композиции:

- внешний вид – подвижная суспензия белого цвета;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 10,02 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,069 мас.%.

Всего было получено 300 г готовой композиции. Композицию по 50 мл разлили во флаконы из темного стекла (получено 6 флаконов), укупорили завинчивающимися крышками и оставили на хранение в климатической камере при 25±2°С и 60±5% RH.

Результаты через 12 месяцев в условиях естественного хранения:

- внешний вид - подвижная суспензия белого цвета, расслаивающаяся при хранении и восстанавливающаяся после встряхивания;

- содержание габапентина (ВЭЖХ) – 9,94 мас.%;

- содержание габапентин-лактама (ВЭЖХ) – 0,074 мас.%.

Таким образом, была получена суспензия габапентина в концентрации 10 мас.% с корригентом вкуса, не претерпевающая существенных изменений в течение 12 месяцев естественного хранения.

Пример 12 (сравнение вкусовых качеств композиций)

Оценка вкусовых показателей композиции проводилась на кошках.

Использование кошек для оценки вкуса композиции обусловлено яркой реакцией представителей кошачьих на вкусовые показатели в виде проявления саливации на неприятные продукты. В эксперименте участвовали 15 представителей кошачьих обоего пола разных пород в возрасте 5-8 лет. Каждому животному давали каждый из продуктов, приготовленных по примерам 2, 5 и 6 и контрольный образец (смесь габапентина в МСТ с концентрацией 10 мас.%) и наблюдали за проявлением саливации. Образцы давали по следующей схеме: образец по примеру 5, выдержка 48 часов, образец по примеру 2, выдержка 48 часов, образец по примеру 6, выдержка 48 часов и контрольный образец. В результате данного эксперимента был сделан вывод о том, что при использовании суспензий из вышеприведенных примеров количество случаев саливации у кошек уменьшается по сравнению с контрольным образцом.

Таким образом, показано, что использование диоксида кремния в сочетании с корригентом вкуса является хорошей маскирующей вкус комбинацией для суспензии габапентина для орального применения.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к жидким фармацевтическим композициям габапентина. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина, отличающаяся тем, что содержит габапентин 2-40 мас.%, вспомогательный компонент 0,5-10 мас.%, инертный жидкий носитель до 100 мас.%, при этом в качестве вспомогательного компонента используется диоксид кремния, в качестве инертного жидкого носителя используется апротонный жидкий носитель. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина, отличающаяся от вышеуказанной тем, что содержит корригент вкуса 0,1-10 мас.%. Вышеуказанная группа изобретений позволяет получить стабильную при хранении жидкую фармацевтическую композицию габапентина с улучшенными вкусовыми характеристиками. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 12 пр.

1. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина, отличающаяся тем, что содержит габапентин 2-40 мас.%, вспомогательный компонент 0,5-10 мас.%, инертный жидкий носитель до 100 мас.%, при этом в качестве вспомогательного компонента используется диоксид кремния, в качестве инертного жидкого носителя используется апротонный жидкий носитель.

2. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина, отличающаяся тем, что содержит габапентин 2-40 мас.%, вспомогательный компонент 0,5-10 мас.%, корригент вкуса 0,1-10 мас.%, инертный жидкий носитель до 100 мас.%, при этом в качестве вспомогательного компонента используется диоксид кремния, в качестве инертного жидкого носителя используется апротонный жидкий носитель.

3. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве апротонного жидкого носителя используются полные сложные эфиры спиртов и органических кислот, например, триглицериды, пропиленгликоль дикаприлат/дикапрата.

4. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина по п.2, отличающаяся тем, что корригент вкуса выбран из числа органических и неорганических солей, например, поваренная соль (хлорид натрия) или динатрия глутамат.

5. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антиоксидант, например, ацетат токоферола.

6. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит модификатор вязкости.

7. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизатор.

8. Жидкая фармацевтическая композиция габапентина по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит вкусовые добавки, которые придадут композиции определенный вкус, например, вкус мяса, фруктов, зелени или любой иной вкус.