ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ОКСИЭТИЛАММОНИЯ МЕТИЛФЕНОКСИАЦЕТАТА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/205 A61P37/02 A61K47/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтики и описывает жидкую пероральную лекарственную форму оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, обладающего адаптогенным действием, включающую активное вещество и комбинацию вспомогательных веществ.

Уровень техники

МНН оксиэтиламмония метилфеноксиацетат (трис(2-гидроксиэтил)аммоний 2-метилфеноксиацетат; трис(2-оксиэтил)аммоний ортокрезоксиацетат) формулы: является иммуностимулятором широкого спектра биологической активности, был синтезирован в начале 1970-х годов в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ранее - Иркутском институте органической химии АН СССР) отечественным ученым М.Г. Воронковым (авторское свидетельство SU 515742, дата подачи: 06.08.1973 г.).

Минздравом России адаптоген широкого спектра действия (оксиэтиламмония метилфеноксиацетат) разрешен к медицинскому применению только в августе 1994 года под названием Трекрезан®, прошел длительные исследования и был защищен патентом RU 2063749 «ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АДАПТОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ» (приоритет 24.02.1994 г.).

В настоящее время препарат Трекрезан® (МНН оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, ЛСР-008909/09, ООО «Гротекс»), выбранный за прототип, отнесен к группе адаптогенных. Препарат стимулирует выработку α- и γ-интерферонов, что определяет спектр его биологической активности (иммуностимулирующее, адаптогенное), влияет на иммунный статус организма за счет активации клеточного и гуморального звеньев иммунитета, стимулирует фагоцитарную активность макрофагов. Препарат укрепляет иммунную систему организма, повышает выносливость при физических и умственных нагрузках, уменьшает действие различных токсинов, повышает устойчивость организма к гипоксии, низким и высоким температурам и другим неблагоприятным факторам окружающей среды.

На рынке России сейчас представлены препараты на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетата только в твердой лекарственной форме - таблетки (по материалам Государственного реестра лекарственных средств http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения: 09.02.2021 г.): https://clck.ru/TCy3T.

Однако препараты оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в таблетированной форме имеют следующие недостатки:

1. сложность применения у людей с нарушениями глотательной функции, а также детей из-за «горького» вкуса;

2. невозможность применения у людей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

3. использование в составе таблеток лактозы, которая является аллергеном;

4. трудности при производстве таблетированной формы из-за сильной гигроскопичности активного вещества.

Из уровня техники известны попытки разработки жидких лекарственных форм оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, например, в патенте RU 2228190 «КОМПОЗИЦИЯ С ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ» (приоритет 26.12.2002 г.) раскрыта композиция, обладающая иммуностимулирующим действием, на основе эхинацеи, которая представляет собой смесь 100 мг оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и 1 мл спиртовой настойки эхинацеи пурпурной. Этиловый спирт введен в состав композиции как экстрагент сырья эхинацеи, а также он выполняет консервирующую функцию, чтобы состав был микробиологически стабилен, однако такая иммуностимулирующая настойка не может применяться детьми, лицами с заболеваниями ЖКТ из-за наличия этилового спирта.

В патенте RU 2703302 «ПРИМЕНЕНИЕ РАСТВОРА ОКСИЭТИЛАММОНИЯ МЕТИЛФЕНОКСИАЦЕТАТА» (приоритет 26.12.2002 г.) описана композиция для коррекции нарушений роговицы, возникающих при ее механических травмах. Средство для ускорения заживления роговицы при ее механических травмах состоит из порошка оксиэтиламмония метилфеноксиацетата и воды для инъекций, мас.%: порошок оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 5; вода для инъекций - 95. Данное изобретение свидетельствует о наличии сильного адаптогенного действия оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и его перспективности в терапии многих заболеваний, однако его недостатком является неустойчивость при хранении.

Таким образом, технической проблемой, решение которой обеспечивается при осуществлении или использовании заявляемого технического решения, и которая не могла быть решена при осуществлении или использовании аналогов, заключается в необходимости расширения арсенала фармацевтических композиций адаптогенных препаратов на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, которые могут применяться лицами с заболеваниями ЖКТ, нарушением глотательной функции, детьми, и не имеющих в составе аллергенных компонентов.

Раскрытие сущности изобретения

Техническая проблема решается разработкой стабильной жидкой фармацевтической композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, а именно подбором оптимальной концентрации активного вещества, определения вспомогательных компонентов и их содержания в фармацевтической композиции для придания необходимых физико-химических, микробиологических и органолептических свойств. Предпочтительными вариантами лекарственных форм жидкой фармацевтической композиции могут быть сиропы, растворы для приема внутрь, в том числе микстуры, капли для приема внутрь.

Жидкие лекарственные формы довольно популярные варианты исполнения фармацевтических композиций и имеют целый ряд преимуществ перед твердыми формами: жидкие составы позволяют снижать раздражающее действие фармацевтических компонентов; они более удобны и просты в применении; жидкие составы позволяют нивелировать горький вкус и запах фармацевтических компонентов; их удобно и легко дозировать.

Трудность разработки жидких лекарственных форм, в том числе и оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, определяется тем, что у жидких составов наблюдается неустойчивость при хранении, подверженность гидролизу и микробиологическому заражению, а также не все активные вещества эффективны в жидкой форме.

При разработке жидкой лекарственной формы оксиэтиламмония метилфеноксиацетата необходимо было исключить или сократить количество сахарозы (наиболее часто используется в сиропах и других жидких пероральных формах) из-за негативного воздействия ее избытка на человеческий организм из состава фармацевтической композиции, при этом требовалось получить стабильную композицию с оптимальными физико-химическими, органолептическими, микробиологическими и терапевтическими показателями, что является довольно сложной задачей, поскольку сахароза наряду с водой выступает фактически основой композиции, а также играет роль корригента вкуса и загустителя.

Предложена жидкая фармацевтическая композиция, обладающая адаптогенным действием, содержащая оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, в мг на 1 мл композиции:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5-100; один или несколько альдитолов, суммарно 300-700; вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл; при кислотности среды, имеющей значения рН в диапазоне 4,7-6,7

В частных вариантах выполнения жидкая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать консервант, корригент вкуса, ароматизатор, краситель.

Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая адаптогенным действием, содержащая оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5-100 один или несколько альдитолов, суммарно 300-700 один или несколько консервантов 0,01-23 один или несколько корригентов вкуса, суммарно 0,1-135 ароматизатор 0,001-10 мг краситель 0,01-5 мг вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл

Жидкая фармацевтическая композиция может выполняться в лекарственной форме сироп, раствор для приема внутрь или капли для приема внутрь, фасоваться во флаконы, содержащие более одной дозы или стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие упаковки, содержащие одну дозу.

В частных вариантах компоненты выбирают из следующих, но не ограничивают тем самым свой выбор:

Консерванты: метилпарагидроксибензоат и его соли, пропилпарагидроксибензоат и его соли, этилпарагидроксибензоат и его соли, бензойная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и ее соли, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, пропиленгликоль.

Корригенты вкуса: гидроксипропилбетадекс, глюкоза, фруктоза, сукралоза, натрия сахаринат, кальция сахаринат, аспартам и ацесульфам калия.

Сахароза также может выступать корригентом вкуса, но авторы договорились ее исключить из состава жидкой композиции.

Альдитолы (сахарные спирты): эритритол, маннитол, сорбитол, ксилитол, глицерол и мальтитол.

Регулятор рН: натрия гидроксид и его растворы; калия гидроксид и его растворы; хлористоводородная кислота и ее растворы; лимонная кислота и ее растворы, фосфорная кислота и ее растворы.

Предложены частные варианты жидкой фармацевтической композиции, обладающей адаптогенным действием, содержащей оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5-100 мальтитол жидкий и глицерол безводный, суммарно в пересчете на сухое вещество 300-700 сукралоза 0,1-135 метилпарагидроксибензоат 0,01-23 вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл

Жидкая фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов, мг в 1 мл композиции:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 20 мг сукралоза 2,4 мг метилпарагидроксибензоат 1,5 мг мальтитол жидкий 500 мг глицерол безводный 120 мг ароматизатор 0,7 мг вода для инъекций до 1 мл

Жидкая фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов, мг в 1 мл композиции:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 20 мг сукралоза 2,4 мг гидроксипропилбетадекс 100 мг метилпарагидроксибензоат 1,5 мг мальтитол жидкий 500 мг глицерол безводный 120 мг ароматизатор 0,7 мг вода для инъекций до 1 мл

Предложенная композиция и ее варианты могут быть выполнены в лекарственной форме сироп, раствор для приема внутрь или капли для приема внутрь, фасоваться во флаконы, содержащие более одной дозы или стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие упаковки, содержащие одну дозу.

Предлагаемый состав жидкой фармацевтической композиции является оптимальным, найден экспериментально и позволяет получить эффективную и стабильную жидкую лекарственную форму.

Техническим результатом предлагаемого технического решения является создание жидкой адаптогенной фармацевтической композиции на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетата для перорального применения, стабильной при хранении (сохраняющей химическую, гидролитическую и микробиологическую чистоту), обеспечивающей возможность ее применения людьми с проблемами ЖКТ, глотательной функцией, при этом обладающей хорошими органолептическими свойствами, облегчающими ее прием детьми, а также, повышение удобства применения и дозирования, причем такая композиция не содержит аллергенных компонентов, а также этилового спирта и сахарозы.

Адаптогенное действие предлагаемого технического решения определяется наличием в составе композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетата (трис(2-гидроксиэтил)аммоний 2-метилфеноксиацетат; трис(2-оксиэтил)аммоний ортокрезоксиацетат) - синтетического адаптогена, приводящего живой организм (в том числе человека) к состоянию неспецифически повышенной сопротивляемости при различных болезнях и неблагоприятных условиях внешней среды (адаптация к перепаду температур и атмосферного давления, недостатку кислорода, ионизирующему излучению, канцерогенным агентам, промышленным загрязнениям, инфекциям и др.). Адаптогены безвредны для организма, обладают широтой стимулирующего физиологического действия.

Из уровня техники известно адаптогенное действие оксиэтиламмония метилфеноксиацетата (Шабанов П.Д., Мокренко Е.В. Новый иммуномодулятор и адаптоген трекрезан как средство профилактики и лечения простудных воспалительных заболеваний // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2014. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novyy-immunomodulyator-i-adaptogen-trekrezan-kak-sredstvo-profilaktiki-i-lecheniya-prostudnyh-vospalitelnyh-zabolevaniy (дата обращения: 29.06.2021).

Адаптогенность оксиэтиламмония метилфеноксиацетата заключается в стимулировании выработки альфа и гамма интерферонов, влиянии на иммунный статус организма за счет активации клеточного и гуморального звеньев иммунитета, стимулировании фагоцитарной активности макрофагов, укреплении иммунной системы организма, повышении выносливости при физических и умственных нагрузках, уменьшении действия различных токсинов, повышении устойчивости организма к гипоксии, низким и высоким температурам и другим неблагоприятным факторам окружающей среды. Данные результаты подтверждались результатами исследований, проводимыми как заявителем, так и иными исследователями и известны из уровня техники (Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Мокренко Е.В. Фармакология трекрезана - нового иммуномодулятора и адаптогена // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. 2014. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/farmakologiya-trekrezana-novogo-immunomodulyatora-i-adaptogena (дата обращения: 29.06.2021); Дьяков В.М., Казимировская В.Б., Ковальчук С.Ф. М., 2005. URL: http://content.medsovet.info/files2/forum/125479/Trekrezan.pdf (дата обращения: 29.06.2021).

При введении мышам плацебо - асептического физиологического раствора 0,1 мл (контрольная группа) - в сыворотке животных выявлены минимальные концентрации интерферонов. В среднем в течение 24 ч после внутрибрюшинного введения определялось не более 2,0 ИЕ/мл α- и 2,4 ИЕ/мл γ-интерферона. Внутрибрюшинное введение мышам оксиэтиламмония метилфеноксиацетата 25 мг/кг уже через 6 ч приводило к существенному (р<0,05) по сравнению с группой плацебо повышению уровня интерферона у животных. За это время образовывалось 54,2 ИЕ/мл интерферона, устойчивого к рН и прогреванию (α-типа). γ-Интерферон, рассчитанный по разнице общего и α-интерферона, был в пределах 14,4 ИЕ/мл и его содержание достоверно не отличалось от группы плацебо. Через сутки это соотношение менялось. α-Интерферон в среднем оказывался минимальным - 8,3 ИЕ/мл, а γ-интерферон существенно возрастал до 43,2 ИЕ/мл (р<0,05).

Полинуклеотид И:Ц (положительный контроль) в аналогичных условиях индуцировал только αинтерферон, который через 6 ч достигал уровня 160,6 ИЕ/мл и был достоверно выше (р метапрот ≈ оксиэтиламмония метилфеноксиацетата). Кроме того, оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, применяемый в виде монотерапии и в сочетании с другими иммуномодуляторами, повышает лимфокинпродуцирующую функцию лимфоцитов, фагоцитарную активность нейтрофилов, активность кислороднезависимых микробицидных систем фагоцитов, снижают фагоцитарное число, показатель завершенности фагоцитоза и активность кислородзависимых микробицидных систем фагоцитов при остром бронхолегочном воспалении у крыс.

В опытах, выполненных in vitro на альвеолярных и перитонеальных макрофагах для оценки антирадикального (антисупероксидного) эффекта иммуномодуляторов, показано, что действие оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, метапрота, полиоксидония и их сочетаний на люцигенинзависимую биохемилюминесценцию было также различным и дозозависимым. В данных системах иммуномодуляторы в разных концентрациях оказывали как прооксидантное, так и антиоксидантное действие, при этом оксиэтиламмония метилфеноксиацетат проявлял антиоксидантное действие.

Таким образом, оксиэтиламмония метилфеноксиацетат следует рассматривать как высокоэффективный адаптоген, иммуномодулятор, активирующий все формы иммунитета (клеточный, гуморальный, фагоцитоз). Простое химическое строение, низкая токсичность, невысокая стоимость оксиэтиламмония метилфеноксиацетат позволяет использовать препарат в качестве средства выбора при назначении иммуномодуляторов. При этом следует подчеркнуть, что оксиэтиламмония метилфеноксиацетат обладает как прямым иммуностимулирующим действием, так и мощным антиастеническим эффектом, позволяющим уменьшить проявления воспаления и токсикоза при вирусных простудных заболеваниях. Эти свойства оксиэтиламмония метилфеноксиацетата делают его уникальным препаратом в смысле и профилактики ОРВИ за счет выраженных адаптогенных свойств, и лечения простудных заболеваний, что обусловлено противовоспалительными, репаративными и эрготропными свойствами оксиэтиламмония метилфеноксиацетата.

Оптимальная концентрация оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, терапевтически эффективное количество, в фармацевтической композиции была определена с учетом данных о его растворимости. Для целей предложенного технического решения термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного вещества, которое лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, или ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.

Благодаря тому, что оксиэтиламмония метилфеноксиацетат очень легко растворим в воде, удалось разработать водную жидкую фармацевтическую композицию без применения солюбилизаторов. Согласно Государственной Фармакопее (ГФ РФ), термин «очень легко растворим», соответствует растворимости 1 г активного вещества в 1 мл растворителя. В результате максимальная концентрация активного вещества в предлагаемой композиции может составлять до 1000 мг/мл.

При определении концентрации оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в предлагаемой композиции учитывали, что доза для приема предлагаемой жидкой композиции должна содержать 100-200 мг активного вещества (как и таблетка состава-прототипа), а также быть удобной для приема и быть кратной доступным мерным/дозирующим устройствам (например, мерные стаканы, мерные ложки, мерные шприцы, мерные капельницы). Вдобавок при разработке фармацевтической композиции учитывали органолептические свойства получаемого раствора.

Для исследования предлагались несколько вариантов жидкой фармацевтической композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетат как на водной, так и на неводной основе.

По результатам исследования линейки растворов с различной концентрацией оксиэтиламмония метилфеноксиацетата был оценен вкус каждого водного раствора с учетом объема дозы (Таблица 1).

По результатам органолептической оценки модельных растворов оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в воде фокус группой из 10 человек, было отмечено следующее.

Для водного раствора оксиэтиламмония метилфеноксиацетата с концентрацией 200 мг/мл (без вспомогательных веществ), 100% участников фокус-группы отметили очень горький вкус и неудобство дозирования. Концентрация от 16 до 50 мг/мл оказалась приемлемой для более чем половины участников группы с точки зрения вкуса и удобства дозирования. Данная концентрация действующего вещества является оптимальной для жидкой фармацевтической композиции на основании оксиэтиламмония метилфеноксиацетата для приема внутрь даже без корригентов вкуса. Раствор в концентрации от 80 до 100 мг/мл оказался удобным для дозирования, но горьким, по мнению более чем 50% участников группы. Данная концентрация действующего вещества является приемлемой для жидкой фармацевтической композиции на основании оксиэтиламмония метилфеноксиацетата для приема внутрь. Раствор в концентрации от 5 до 10 мг/мл оказался не горьким на вкус, но не удобным с точки зрения объема дозы, по мнению более чем 50% участников группы.

Таблица 1 - Исследование зависимости концентрации и органолептических свойств концентрации действующего вещества в жидкой фармацевтической композиции на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетата

Исходя из результатов исследований, приведенных в Таблице 1, для дальнейшей разработки фармацевтической композиции выбраны водные растворы и диапазон концентрации активного вещества 5-100 мг/мл, т.к. в данном случае сочеталась допустимые органолептические показатели и/или удобный объем дозы и отсутствие вязкости, осложняющее дозирование.

Как уже было отмечено сложность разработки жидкой лекарственной формы оксиэтиламмония метилфеноксиацетата заключалась в том, что у жидких составов наблюдается неустойчивость при хранении, подверженность гидролизу и микробиологическому заражению в процессе использования.

Выбор и оценку вспомогательных веществ для достижения стабильности разрабатываемой жидкой фармацевтической композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетата осуществляли с учетом контроля показателя «Сумма примесей» в рамках валидированного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Согласно современным представлениям, родственные примеси, потенциально присутствующие в готовых фармацевтических композициях, условно делят на две категории:

1. Продукты деструкции действующего вещества (синоним: родственное соединение, продукт дериватизации) - соединения, которые образуются и накапливаются в различных реакциях (разложения - гидролиза, сольволиза, окисления, фотолиза, термолиза; изомеризации, димеризации, образования ангидридов, эфиров и прочих подобных веществ), протекающих с участием действующих и вспомогательных веществ, а также материала первичной упаковки, на различных этапах производства и хранения готовой фармацевтической композиции. Продукты деструкции действующего вещества подлежат количественной оценке и нормированию в готовой фармацевтической композиции в течение всего срока годности.

2. Технологические примеси - соединения, которые вносятся, образуются, накапливаются на разных этапах синтеза действующих, вспомогательных веществ и материалов первичной упаковки (например, исходный компонент, реагент, катализатор, полупродукт, побочный продукт синтеза и прочие подобные вещества), содержатся в известных концентрациях в составе готовых субстанций и материалов, следовательно, переносится в готовую фармацевтическую композицию на этапе приготовления и хранения. Граничное содержание технологических примесей нормируется на этапе входного контроля субстанций и материалов, так как при производстве готовой фармацевтической композиции и ее хранении условий для образования новых порций технологических примесей нет.

Корректное заключение о принадлежности примеси к классу продуктов деструкции или технологических примесей согласно рекомендациям Государственной Фармакопее (ГФ РФ) можно осуществить только на основании данных, полученных валидированной методикой, позволяющей осуществлять контроль всех описанных в соответствующих разделах фармакопейных статей на фармацевтическую субстанцию и лекарственные препараты на ее основе родственных примесей.

Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат не описан ни в одной из ведущих фармакопей, поэтому в ходе разработки метода анализа родственных примесей был проведен анализ документации производителей оксиэтиламмония метилфеноксиацетата «ФГУП «СКТБ «Технолог», Россия» и «АО «Активный компонент», Россия». Для целей разработки и валидации метода была заказана идентифицированная родственная примесь оксиэтиламмония метилфеноксиацетата (о-крезол, CAS №95-48-7 - исходный компонент синтеза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата) с подтвержденной структурой и известной чистотой.

В ходе валидации ВЭЖХ метода контроля показателя «Сумма примесей» была подтверждена способность надежно осуществлять контроль идентифицированного родственного соединения оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, а также неидентифицированных родственных соединений, образующихся в условиях стресс-испытаний.

Стресс-испытания являются важным этапом валидационных исследований методов контроля показателя «Сумма примесей», согласно рекомендациям Государственной Фармакопее (ГФ РФ), дающими высокую степень уверенности в том, что все вероятные продукты разложения (деградации) не мешают определению и нормированию друг друга, идентифицированной примеси и самого оксиэтиламмония метилфеноксиацетата.

Для разработки фармацевтической композиции была исследована зависимость растворимости оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в воде при разных рН раствора. Установлено, что оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в диапазоне концентраций от 5 до 100 мг/мл, растворим, только при значениях рН раствора, содержащихся в диапазоне от 4,7 до 7,0.

Дополнительно растворы, приготовленные при разных исходных рН, были проконтролированы по показателю «Сумма примесей» после хранения на протяжении трех месяцев в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)%, результаты контроля представлены в графическом виде на Фиг. 1

Из данных приведенных на Фиг. 1, видно, что наблюдаемые примеси являются продуктами гидролиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, так как в разбавленных растворах (график №1-5 мг/мл), в сравнении с более концентрированными (график №4-100 мг/мл), на молекулу оксиэтиламмония метилфеноксиацетата приходится больше молекул воды, следовательно, процессы гидролиза протекают более интенсивно и сумма примесей демонстрирует более высокие значения.

В ходе исследования был получен дополнительный результат для растворов исходный рН которых содержался в диапазоне от 6,8 до 7,0 при хранении, не зависимо от концентрации оксиэтиламмония метилфеноксиацетата образовывался осадок, поэтому для дальнейших исследований рН растворов при необходимости корректировали до значений от 4,7 до 6,7.

Авторами настоящего технического решения была выдвинута гипотеза о возможности подавления процессов гидролиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата за счет введения в состав водных растворов альдитолов (альдиты, сахарные спирты) - ациклических полиолов общей формулой HOCH₂[CH(OH)]_nCH₂OH - эритритола, маннитола, сорбитола, ксилитола, глицерола и мальтитола, которые разрешены ведущими фармакопеями мира для использования в водных растворах лекарственных средств. Для целей формирования вокруг молекул растворенного в воде действующего вещества сольватной оболочки и сокращения количества молекул воды, способных проникнут к молекуле оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, для осуществления процесса гидролиза.

Для исследования влияния введения в раствор альдитолов на подавление процесса гидролиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, была приготовлена серия растворов, содержащих от 5 до 100 мг/мл оксиэтиламмония метилфеноксиацетата и 382,5 мг/мл одного из альдитолов (эритритола, маннитола, сорбитола, ксилитола, глицерола и мальтитола), исходный рН растворов при необходимости корректировали до значений, содержащихся в диапазоне от 4,7 до 6,7. Была исследована стабильность полученных растворов по показателю «Сумма примесей» в процессе хранения в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5) %, результаты контроля представлены в графическом виде на Фиг. 2 (оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 100 мг/мл) и Фиг. 3 (оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 5 мг/мл).

Из данных приведенных на Фиг. 2 и Фиг. 3, возможно сделать вывод, что наблюдаемые примеси являются продуктами гидролиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, так как во всех разбавленных растворах (Фиг. 3-5 мг/мл оксиэтиламмония метилфеноксиацетата), в сравнении с более концентрированными (Фиг. 2-100 мг/мл оксиэтиламмония метилфеноксиацетата), на молекулу оксиэтиламмония метилфеноксиацетата приходится больше молекул воды, следовательно процессы гидролиза протекают более интенсивно и сумма примесей демонстрирует более высокие значения. В присутствии альдитола, не зависимо от концентрации оксиэтиламмония метилфеноксиацетата наблюдается подавление процесса гидролиза, что становится очевидным при сравнении данных приведенных на Фиг. 1-3 месяца хранения и Фиг. 2 и Фиг. 3-24 месяца хранения.

Авторами настоящего технического решения также было сделано предположение, что введение в раствор оксиметиламмония метилфеноксиацетата пары альдитолов (эритритола, маннитола, сорбитола, ксилитола, глицерола и мальтитола, суммарной концентрации не более 700 мг/мл) будет проявлять синергизм в ингибировании процесса гидролиза.

Для исследования синергетического влияния введения пар альдитолов на подавление процесса гидролиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, была приготовлена серия растворов содержащих от 5 до 100 мг/мл оксиэтиламмония метилфеноксиацетата и произвольных пар альдитолов (эритритола, маннитола, сорбитола, ксилитола, глицерола и мальтитола), суммарная концентрация которых не превышала 700 мг/мл, исходный рН, растворов при необходимости корректировали до значений содержащихся в диапазоне от 4,7 до 6,7. Была исследована стабильность полученных растворов по показателю «Сумма примесей» в процессе хранения в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5) %, результаты контроля представлены в графическом виде на Фиг. 4 (оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 5 мг/мл).

Результаты исследований (Фиг. 4) показывают, что в присутствии двух альдитолов суммарная концентрация которых содержится в диапазоне значений от 300 мг/мл до 700 мг/мл, наблюдается наилучший синергетический эффект подавления процесса гидролиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, в сравнении с растворами, содержащими только один из указанных альдитов (Фиг. 3) на всем сроке хранения растворов.

В ходе дальнейших исследований были получены подобные приведенной на Фиг. 4 зависимости для всех 36 пар альдитолов (эритритола, маннитола, сорбитола, ксилитола, глицерола и мальтитола) суммарная концентрация которых содержалась в диапазоне значений от 300 мг/мл до 700 мг/мл.

Из проведенных исследований был сделан вывод, что для эффективного подавление процесса гидролиза водных растворов оксиэтиламмония метилфеноксиацетата с концентрациями от 5 до 100 мг/мл необходимо обязательное введение двух альдитолов выбранных из списка: эритритола, маннитола, сорбитола, ксилитола, глицерола и мальтитола, суммарная концентрация пары которых будет находиться в диапазоне значений от 300 мг/мл до 700 мг/мл.

Для исследования сольволиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, была приготовлена серия растворов на основе других растворителей (пропиленгликоль, сорбитол жидкий (кристаллизующийся), сорбитол жидкий (некристаллизующийся), глицерол (безводный), глицерол (85%) и мальтитол жидкий), исходный рН, растворов при необходимости корректировали до значений содержащихся в диапазоне от 4,7 до 6,7. Была исследована стабильность полученных растворов по показателю «Сумма примесей» в процессе хранения в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5) %, результаты контроля представлены в графическом виде на Фиг. 5 (оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 5 мг/мл).

Из данных приведенных на Фиг. 5, возможно сделать вывод, что оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, менее склонен к сольволизу, чем к гидролизу.

В связи с тем, что в ходе органолептической оценки неводные растворы были 100% участников отмечены как вязкие, все дальнейшие исследования были направлены на получение органолептически приемлемой жидкой лекарственной композиции на водной основе.

Таким образом, для получения стабильной жидкой фармацевтической композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетата на водной основе необходимым и достаточным условием является введение в раствор одного или нескольких альдитолов.

Вспомогательные вещества играют важную роль в фармакокинетике, эквивалентности, безопасности и стабильности фармацевтической композиции и влияют на физико-химические, органолептические и микробиологические показатели. Для придания более удобной для потребителя лекарственной формы композиция также может содержать корригенты вкуса, консерванты, красители, ароматизаторы и их комбинации.

Для полной маскировки горького вкуса оксиэтиламмония метилфеноксиацетата были рассмотрены наиболее распространенные и разрешенные к применению Европейской и Американской фармакопеями корригенты вкуса, перечисленные, но неограниченные списком: гидроксипропилбетадекс, глюкоза, фруктоза, сукралоза, натрия сахаринат, кальция сахаринат, аспартам и ацесульфам калия. По данным органолептических оценок наиболее приемлемыми корригентами вкуса, из рассмотренных (не дающими дополнительных привкусов) были признаны - сукралоза, а также гидроксипропилбетадекс.

Были рассмотрены наиболее распространенные и разрешенные к применению Европейской и Американской фармакопеями консерванты перечисленные, но неограниченные списком: метилпарагидроксибензоат и его соли, пропилпарагидроксибензоат и его соли, этилпарагидроксибензоат и его соли, бензойная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и ее соли, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли. По данным органолептических оценок наиболее приемлемым консервантом, из рассмотренных (не дающим дополнительных привкусов) был признан - метилпарагидроксибензоат, а также пропилпарагидроксибензоат и этилпарагидроксибензоат.

Для дополнительного подтверждения микробиологической стабильности и рациональности выбора антимикробного консерванта и его количества были проведены испытания эффективности антимикробного консерванта. Согласно требованиям ГФ РФ, ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов», препараты, для приема внутрь относятся к категории 3.

Для препарата, в рамках испытания, контаминированного микроорганизмами, через установленные промежутки времени определяли количество жизнеспособных микроорганизмов в 1 мл. Для испытуемого препарата вне зависимости от остаточного срока годности выполнялись установленные ГФ РФ критерии: через 14 суток

- уменьшение количества КОЕ бактерий (lg) не менее 1;

- количество КОЕ дрожжевых и плесневых грибов (lg) не увеличивалось по сравнению с предыдущим результатом, через 28 суток;

- количество КОЕ бактерий (lg) не увеличивалось по сравнению с предыдущим результатом;

- количество КОЕ дрожжевых и плесневых грибов (lg) не увеличивалось по сравнению с предыдущим результатом.

Таким образом, эффективность выбранных антимикробных консервантов была подтверждена.

Были рассмотрены наиболее распространенные и разрешенные к применению человеком ароматизаторы, но неограниченные списком: «Клубника», «Вишня», «Банан», «Ванильный» и «Персик». По данным органолептических оценок наиболее приемлемым ароматизатором, из рассмотренных (не дающим дополнительных привкусов) был признан ароматизатор «Вишня» - соответствующий гигиеническим требованиям по применению пищевых добавок, действующих в РФ и требованиям спецификации производителя, в которых он описан как белый или почти белый порошок с фруктовым, свежим, сладким запахом, легкорастворимый в воде.

Заявляемый набор компонентов является оптимальным, найден экспериментально и обеспечивает стабильность препарата в течение не менее 2 лет. Благодаря заявленному соотношению компонентов, фармацевтическая композиция сохраняет физико-химическую стабильность, а в частных вариантах предложенной композиции также микробиологическую стабильность даже при многократном применении препарата.

Поскольку не все активные вещества эффективны в жидкой форме, было проведено клиническое исследование открытое рандомизированное с адаптивным дизайном исследование сравнительной фармакокинетики, биодоступности и безопасности предлагаемой композиции (препарат Трекрезан®, сироп 20 мг/мл, ООО «Гротекс», Россия) и состава-прототипа (Трекрезан®, таблетки 200 мг, ООО «Гротекс», Россия) у здоровых добровольцев. В ходе исследования были оценены фармакокинетические параметры и относительная биодоступность препарата оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в жидкой лекарственной форме в сравнении с препаратом Трекрезан®, таблетки 200 мг (ООО «Гротекс», Россия) у здоровых добровольцев, была оценена эквивалентность исследуемого препарата и препарата сравнения на основании статистического анализа фармакокинетических данных. Полученные данные говорят об биоэквивалентности исследуемых препаратов. Для целей предлагаемого технического решения понятие биоэквивалентность лекарственных препаратов означает - достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту действия и скорости выведения оксиэтиламмония метилфеноксиацетата при применении лекарственных препаратов для медицинского применения, имеющих одно международное непатентованное наименование (оксиэтиламмония метилфеноксиацетат), в эквивалентных дозировках и при одинаковом способе введения, энтерально.

В дополнение было проведено исследование хронической, репродуктивной токсичности предлагаемой жидкой фармацевтической композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетат. По полученным результатам, можно заключить, что оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в жидкой лекарственной форме не оказывает отрицательного влияния на органы и системы крыс обоего пола, а также не обладает репродутивной токсичностью при внутрижелудочковом введении.

Для подтверждения стабильности жидкой фармацевтической композиции на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, опытно-промышленные серии изучались по физико-химическим и микробиологическим показателям, которые характеризуют качество жидких лекарственных форм для перорального применения в условиях долгосрочного хранения в течение 24 месяцев, а именно по показателям:

• Описание

• Подлинность по действующему веществу

• Подлинность по консерванту

• рН

• Плотность

• Родственные примеси

• Извлекаемый объем

• Микробиологическая чистота

• Количественное определение действующего вещества

• Количественное определение консерванта

Таблица 2 - Исследование стабильности в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)% для трех серий

Как видно из Фиг. 6-8 и Таблицы 2, все показатели качества находятся в рамках установленных спецификацией норм, также наблюдается низкая вариабильность результатов анализа трех серий. Можно заключить что разработанная жидкая фармацевтическая композиция на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетата стабильна при хранении при температуре не выше 25°С в течение не менее 24 мес.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлены результаты исследования по показателю «Сумма примесей» после хранения растворов на протяжении трех месяцев в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)%

На графике №1, Фиг. 1 - приведены результаты для растворов, содержащих оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в концентрации 5 мг/мл.

На графике №2, Фиг. 1 - приведены результаты для растворов, содержащих оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в концентрации 20 мг/мл.

На графике №3, Фиг. 1 - приведены результаты для растворов, содержащих оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в концентрации 50 мг/мл.

На графике №4, Фиг. 1 - приведены результаты для растворов, содержащих оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в концентрации 100 мг/мл.

На Фиг. 2 и Фиг. 3 представлены результаты исследования по показателю «Сумма примесей» в процессе хранения в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)% (Фиг. 2 (оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 100 мг/мл с добавкой альдитола) и Фиг. 3 (оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 5 мг/мл с добавкой альдитола).

На графике №1, Фиг. 2 и Фиг. 3 - приведены результаты для растворов, содержащих альдитол - эритритол.

На графике №2, Фиг. 2 и Фиг. 3 - приведены результаты для растворов, содержащих альдитол - маннитол.

На графике №3, Фиг. 2 и Фиг. 3 - приведены результаты для растворов, содержащих альдитол - сорбитол.

На графике №4, Фиг. 2 и Фиг. 3 - приведены результаты для растворов, содержащих альдитол - ксилитол.

На графике №5, Фиг. 2 и Фиг. 3 - приведены результаты для растворов, содержащих альдитол - глицерол.

На графике №6, Фиг. 2 и Фиг. 3 - приведены результаты для растворов, содержащих альдитол - мальтитол.

На Фиг. 4 представлены результаты исследования стабильности полученных растворов по показателю «Сумма примесей» в процессе хранения в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)%, оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 5 мг/мл.

На графике №1, Фиг. 4 - приведены результаты для растворов, содержащих два альдитола: глицерола - 23,9 мг/мл, мальтитола - 76,1 мг/мл, суммарная концентрация альдитолов составила 100 мг/мл.

На графике №2, Фиг. 4 - приведены результаты для растворов, содержащих два альдитола: глицерола - 71,6 мг/мл, мальтитола - 228,4 мг/мл, суммарная концентрация альдитолов составила 300 мг/мл.

На графике №3, Фиг. 4 - приведены результаты для растворов, содержащих два альдитола: глицерола - 120 мг/мл, мальтитола - 382,5 мг/мл, суммарная концентрация альдитолов составила 502,5 мг/мл.

На графике №4, Фиг. 4 - приведены результаты для растворов, содержащих два альдитола: глицерола - 167,2 мг/мл, мальтитола - 532,8 мг/мл, суммарная концентрация альдитолов составила 700 мг/мл.

На Фиг. 5 представлены результаты исследования сольволиза оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, была исследована стабильность растворов по показателю «Сумма примесей» в процессе хранения в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)%, оксиэтиламмония метилфеноксиацетата - 5 мг/мл.

На графике №1, Фиг. 5 - приведены результаты для растворов пропиленгликоля.

На графике №2, Фиг. 5 - приведены результаты для растворов сорбитола жидкого (кристаллизующегося).

На графике №3, Фиг. 5 - приведены результаты для растворов сорбитола жидкого (некристаллизующегося).

На графике №4, Фиг. 5 - приведены результаты для растворов глицерола (безводного).

На графике №5, Фиг. 5 - приведены результаты для растворов глицерола (85%).

На графике №6, Фиг. 5 - приведены результаты для растворов мальтитола жидкого.

На Фиг. 6 показаны результаты анализа по показателям «Количественное определение действующего вещества (оксиэтиламмония метилфеноксиацетата)» для трех серий.

На Фиг. 7 показаны результаты анализа по показателям «Количественное определение консерванта (метилпарагидрокстбензоата)» в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)% для трех серий.

На Фиг. 8 показаны результаты анализа по показателям «Родственные примеси (Сумма примесей)» в условиях: температура (25±2)°С и влажность (60±5)% для трех серий На графиках обозначены критерии приемлемости: для количественного содержания действующего вещества ±5% от номинального значения, для консерванта ±10% от номинального значения, для суммы примесей - 1%.

Осуществление изобретения

Далее приводятся примеры осуществления предлагаемого технического решения, которые его иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты его осуществления. Специалисту в данной области техники понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения, включающие иные жидкие фармацевтические композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в соответствии с предложенным техническим решением, не описанные в настоящих примерах (сиропы, растворы для распыления в полости рта, суспензии для приема внутрь и т.д.).

Для получения предложенной жидкой фармацевтической композиции берут следующие компоненты.

Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат - представляет собой кристаллический порошок белого или белого с желтым или коричневатым оттенком цвета со слабым характерным запахом, при хранении наблюдается комкование, очень легко растворим воде. В настоящее время в России используются субстанции оксиэтиламмония метилфеноксиацетата производства «ФГУП «СКТБ «Технолог», Россия» и «АО «Активный компонент», Россия».

Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат - иммуномодулирующий агент с выраженными адаптогенными свойствами, стимулирует выработку альфа и гамма интерферонов, способствует повышению и коррекции иммунного статуса организма за счет активации клеточного и гуморального иммунитета, стимулирует фагоцитарную активность макрофагов.

Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат укрепляет иммунную систему организма, повышает выносливость при физических и умственных нагрузках, уменьшает действие различных токсинов, повышает устойчивость организма к гипоксии, низким и высоким температурам и другим неблагоприятным факторам окружающей среды.

Эритритол (CAS №149-32-6, Е968 включен в монографии Европейской и Американской фармакопеи под названием «Erythritol», в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или сыпучие гранулы, легко растворимый в воде, очень малорастворимый в этаноле (96%), содержащий не менее 96% и не более 102% безводного вещества), структурная формула:

Ксилитол (CAS №87-99-0, Е967 включен в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Xylitol», в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или кристаллы, легко растворимый в воде, малорастворимый в этаноле (96%), содержащий не менее 98% и не более 102% безводного вещества), структурная формула:

Маннитол (CAS №69-65-8, Е421, включен в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Mannitol», в которых описан как белые или почти белые кристаллы или порошок, легко растворимый в воде, практически не растворим в этаноле (96%) содержащий не менее 97% и не более 102% безводного вещества), структурная формула:

Сорбитол (CAS №50-70-4, Е420, включен в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Sorbitol», в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле (96%) содержащий не менее 91% и не более 102% безводного вещества; также включен в форме сорбитола жидкого (некристаллизующийся) в монографию Европейской фармакопеи под названием «Sorbitol, liquid (non-crystallising)» и Американской фармакопей под названием «Noncrystallizing Sorbitol Solution», в которых описан как прозрачная бесцветная сиропообразная жидкость, содержащая не менее 45% безводного сорбитола; также включен в форме сорбитола жидкого (кристаллизующийся) в монографии Европейской фармакопеи под названием «Sorbitol, liquid (crystallising)», и Американской фармакопей под названием «Sorbitol Solution», в которых описан как прозрачная бесцветная сиропообразная жидкость, содержащая не менее 64% безводного сорбитола), структурная формула:

Глицерол (CAS №56-81-5, Е422 включен в форме глицерола (безводного) в монографию Европейской фармакопеи под названием «Glycerol» и Американской фармакопей под названием «Glycerin», в которых описан как сиропообразная жидкость, маслянистая на ощупь, бесцветная или почти бесцветная, прозрачная, очень гигроскопичная, смешивается с водой и этанолом (96%), слаборастворимый в ацетоне, практически не растворимый в жирных маслах и эфирных маслах, содержащий не менее 98% и не более 101% безводного вещества; также включен в форме глицерола (85%) в монографию Европейской фармакопеи под названием «Glycerol (85 Per Cent)», в которой описан как сиропообразная жидкость, маслянистая на ощупь, бесцветная или почти бесцветная, прозрачная, очень гигроскопичная, смешивается с водой и этанолом (96%), слаборастворимый в ацетоне, практически не растворимый в жирных маслах и эфирных маслах, содержит не менее 83,5% и не более 88,5% безводного вещества), структурная формула:

Мальтитол (CAS №585-88-6, Е965, включен в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Maltitol», в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок, очень легко растворим в воде, практически не растворим в безводном этаноле, содержит не менее 92,0% и не более 102,0% безводного вещества; также включен в форме мальтитола жидкого в монографию Европейской фармакопеи под названием «Maltitol, Liquid» и Американской фармакопей под названием «Maltitol Solution», в которых описан как прозрачная бесцветная сиропообразная жидкость, смешивается с водой и глицерином, содержит не менее 50,0% безводного мальтитола), структурная формула:

Сукралоза (CAS №56038-13-2 включена в монографии Европейской и Американской фармакопей под названием «Sucralose» в которых описана как белый или почти белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, растворимый в безводном этаноле, малорастворимый в этилацетате, содержащий не менее 98% и не более 102% безводного вещества), структурная формула:

Гидроксипропилбетадекс (CAS №128446-35-5, включенный в монографию Европейской фармакопеи под названием «Hydroxypropylbetadex» и Американской фармакопеи под названием «Hydroxypropyl Betadex», в которых описан как белый или почти белый, аморфный или кристаллический порошок, легко растворим в воде и пропиленгликоле, содержащий не более 10% влаги), структурная формула:

Метилпарагидроксибензоат (CAS №99-76-3, Е218, включенный в монографию Европейской фармакопеи под названием «Methyl Parahydroxybenzoate» и Американской фармакопеи под названием «Methylparaben» в которых описан как белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, очень малорастворимый в воде, свободно растворимый в этаноле (96%) и в метаноле, содержащий не менее 98% и не более 102% безводного вещества), структурная формула:

Предлагаемую жидкую фармацевтическую композицию получают следующим образом.

Пример 1

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 2

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 3

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Композицию по Примерам 1-3 можно получить следующим образом.

Пример 4

В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду, очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навеску оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и перемешивают в течение 40 минут. Далее загружают навески альдитолов и добавляют оставшееся количество воды, перемешивают в течение не менее 30 минут. Полученный раствор фильтруют. Затем фасуют во флаконы и укупоривают крышкой. Лекарственное средство в лекарственной форме сироп комплектуется мерным устройством для дозирования.

Пример 5

Проведен аналогично примеру 4, но в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Пример 6

Проведен аналогично примеру 4, но в лекарственной форме капли для приема внутрь.

Пример 7

Проведен аналогично примерам 4, 5, 6, но лекарственное средство дозируется в однодозовую упаковку: стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие.

Пример 8

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 9

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 10

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Композиции по Примерам 8-10 можно получить следующим образом.

Пример 11

В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду, очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навеску оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и консервант, перемешивают в течение 40 минут. Далее загружают навески альдитола и добавляют оставшееся количество воды, перемешивают в течение не менее 30 минут. Полученный раствор фильтруют. Затем фасуют во флаконы и укупоривают крышкой. Лекарственное средство в лекарственной форме сироп комплектуется мерным устройством для дозирования.

Пример 12

Проведен аналогично примеру 11, но в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Пример 13

Проведен аналогично примеру 11, но в лекарственной форме капли для приема внутрь.

Пример 14

Проведен аналогично примерам 11-13, но лекарственное средство дозируется в однодозовую упаковку: стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие.

Пример 15

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 16

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 17

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Композиции по Примерам 15-17 можно получить следующим образом.

Пример 18

В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду, очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навеску оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и консервант, перемешивают в течение 40 минут. Далее загружают навески корригента вкуса и перемешивают в течение 40 минут. Далее последовательно загружают навески альдитола и добавляют оставшееся количество воды, перемешивают в течение не менее 30 минут. Полученный раствор фильтруют. Затем фасуют во флаконы и укупоривают крышкой. Лекарственное средство в лекарственной форме сироп комплектуется мерным устройством для дозирования.

Пример 19

Проведен аналогично примеру 18, но в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Пример 20

Проведен аналогично примеру 18, но в лекарственной форме капли для приема внутрь.

Пример 21

Проведен аналогично примерам 18-20, но лекарственное средство дозируется в однодозовую упаковку: стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие.

Пример 22

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 23

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 24

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Композиции по Примерам 22-24 могут быть получены следующим образом.

Пример 25

В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду, очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навеску оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и консервант, перемешивают в течение 40 минут. Далее загружают навески корригента вкуса и ароматизатора перемешивают в течение 40 минут. Далее последовательно загружают навески альдитола и добавляют оставшееся количество воды, перемешивают в течение не менее 30 минут. Полученный раствор фильтруют. Затем фасуют во флаконы и укупоривают крышкой. Лекарственное средство в лекарственной форме сироп комплектуется мерным устройством для дозирования.

Пример 26

Проведен аналогично примеру 25, но в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Пример 27

Проведен аналогично примеру 25, но в лекарственной форме капли для приема внутрь.

Пример 28

Проведен аналогично примерам 25-27, но лекарственное средство дозируется в однодозовую упаковку: стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие.

Пример 29

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 30

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 31

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Композиции по Примерам 29-31 можно получить следующим образом.

Пример 32

В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду, очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навеску оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и консервант, перемешивают в течение 40 минут. Далее загружают навески корригента вкуса, ароматизатора и красителя и перемешивают в течение 40 минут. Далее последовательно загружают навески альдитола и добавляют оставшееся количество воды, перемешивают в течение не менее 30 минут. Полученный раствор фильтруют. Затем фасуют во флаконы и укупоривают крышкой. Лекарственное средство в лекарственной форме сироп комплектуется мерным устройством для дозирования.

Пример 33

Проведен аналогично примеру 32, но в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Пример 34

Проведен аналогично примеру 32, но в лекарственной форме капли для приема внутрь.

Пример 35

Проведен аналогично примерам 32-34, но лекарственное средство дозируется в однодозовую упаковку: стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие.

Пример 36

Для получения 10000 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 37

Для получения 10000 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Фармацевтическая композиция выполнена в форме сиропа для приема внутрь.

Пример 38

Для получения 10000 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Композиции по Примерам 36-38 можно получить следующим образом.

Пример 39

В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навеску оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и консервант, перемешивают в течение 40 минут. Далее загружают навески корригента вкуса и ароматизатора перемешивают в течение 40 минут. Далее последовательно загружают навески альдитолов и добавляют оставшееся количество воды, перемешивают в течение не менее 30 минут. Полученный раствор фильтруют. Затем фасуют во флаконы и укупоривают крышкой. Лекарственное средство в лекарственной форме сироп комплектуется мерным устройством для дозирования.

Пример 40

Проведен аналогично примеру 39, но в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Пример 41

Проведен аналогично примеру 39, но в лекарственной форме капли для приема внутрь.

Пример 42

Проведен аналогично примерам 39-41, но лекарственное средство дозируется в однодозовую упаковку: стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие.

Пример 43

Для получения 100 мл жидкой композиции Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат берут следующие соотношения компонентов:

Пример 44

Для получения композиции по Примеру 43 можно использовать следующий способ. В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду, очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навеску оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, перемешивают в течение 40 минут. Далее загружают навески альдитолов и добавляют оставшееся количество воды, перемешивают в течение не менее 30 минут. Полученный раствор фильтруют. Затем фасуют во флаконы и укупоривают крышкой. Лекарственное средство в лекарственной форме сироп комплектуется мерным устройством для дозирования.

Пример 45

Проведен аналогично примеру 44, но в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Пример 46

Проведен аналогично примеру 44, но в лекарственной форме капли для приема внутрь.

Пример 47

Проведен аналогично примерам 44-46, но лекарственное средство дозируется в однодозовую упаковку: стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие.

Пример 48

Проведено клинические исследования «Открытое рандомизированное с адаптивным дизайном исследование сравнительной фармакокинетики, биодоступности и безопасности препаратов Трекрезан®, сироп 20 мг/мл (ООО «Гротекс», Россия) и Трекрезан®, таблетки 200 мг (ООО «Гротекс», Россия) у здоровых добровольцев».

В ходе исследования были оценены фармакокинетические параметры и относительная биодоступность препарата Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в жидкой лекарственной форме в концентрации 20 мг/мл в сравнении с препаратом Трекрезан®, таблетки 200 мг (ООО «Гротекс», Россия) у здоровых добровольцев, была оценена эквивалентность исследуемого препарата и препарата сравнения на основании статистического анализа фармакокинетических данных. Полученные данные говорят об эквивалентности исследуемых препаратов.

Также проведено исследование хронической, репродуктивной токсичности Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в жидкой лекарственной форме в концентрации 20 мг/мл. По полученным результатам, можно заключить, что Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в жидкой лекарственной форме в концентрации 20 мг/мл не оказывает отрицательного влияния на органы и системы крыс обоего пола, а также не обладает репродутивной токсичностью при внутрижелудочковом введении.

Пример 49

Разработанную жидкую композицию оксиэтиламмония метилфеноксиацетат применяют:

- при профилактике и лечении гриппа и других ОРВИ в составе комплексной терапии;

- при длительных и/или повышенных физических и умственных нагрузках;

- для повышения сопротивляемости организма к стрессовым ситуациям и неблагоприятным воздействиям окружающей среды.

Противопоказаниями к приему могут быть:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 12 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения). Беременность, период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы разработанной композиции следующий.

Жидкую фармацевтическую композицию принимают внутрь:

- для профилактики острых респираторных вирусных инфекций в составе комплексной терапии: взрослым и детям старше 12 лет назначают из расчета по 200 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в сутки после еды. Всего на курс суммарная доза 2800 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, длительность курса 14 дней;

- для лечения острых респираторных вирусных инфекций в составе комплексной терапии: взрослым и детям старше 12 лет назначают в первый день из расчета 600 мг в сутки, в последующие 7 дней из расчета по 200 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетата. Всего на курс суммарная доза 2000 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, длительность курса 8 дней;

- в период высоких интеллектуальных и тяжелых физических нагрузок в составе комплексной терапии взрослым и детям старше 12 лет назначают в первый день из расчета 600 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в сутки, в последующие 7 дней по 200 мг. Всего на курс суммарная доза 2000 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, длительность курса 8 дней;

- для повышения устойчивости организма различным стрессовым воздействиям (гипоксия, перегревание, переохлаждение) и неблагоприятным воздействиям окружающей среды (резкая смена климатических условий, адаптации к перепадам атмосферного давления), в составе комплексной терапии взрослым и детям старше 12 лет назначают в первый день из расчета 600 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат в сутки, в последующие 7 дней по 200 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат. Всего на курс суммарная доза 2000 мг Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, длительность курса 8 дней.

Таким образом, новое лекарственное средство в жидкой форме, удачно сочетающее активные вещества, обладающие адаптогенным действием со вспомогательными веществами, обеспечивает создание стабильной композиции оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, направленной на улучшение потребительских качеств, увеличение удобства применения для широкого круга потребителей, в том числе детей, лиц с болезнями ЖКТ, с нарушенной глотательной функцией, с непереносимостью лактозы.

Изобретение относится к области фармацевтики и описывает лекарственную форму оксиэтиламмония метилфеноксиацетата. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая адаптогенным действием, содержит оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, в мг на 1 мл раствора: оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5 - 100; один или несколько альдитолов, суммарно 300 – 700; вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл; при кислотности среды, имеющей значения рН в диапазоне 4,7 - 6,7. Изобретение обеспечивает создание стабильной при хранении жидкой адаптогенной фармацевтической композиции, обеспечивающей возможность ее применения людьми с проблемами ЖКТ, глотательной функцией, при этом обладающей хорошими органолептическими свойствами, облегчающими ее прием детьми, удобную для применения и дозирования. 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 49 пр., 8 ил.

1. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая адаптогенным действием, содержащая оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, в мг на 1 мл раствора:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5 - 100; один или несколько альдитолов, суммарно 300 – 700; вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл;

при кислотности среды, имеющей значения рН в диапазоне 4,7 - 6,7

2. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве альдитолов используют эритритол, маннитол, сорбитол, ксилитол, глицерол и мальтитол.

3. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что для корректировки рН используется натрия гидроксид и его растворы; калия гидроксид и его растворы; хлористоводородная кислота и её растворы; лимонная кислота и её растворы, фосфорная кислота и её растворы.

4. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит один или несколько консервантов при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5 - 100; один или несколько альдитолов, суммарно 300 – 700; один или несколько консервантов 0,01 – 23; вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл

5. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве консерванта выбирают: метилпарагидроксибензоат и его соли, пропилпарагидроксибензоат и его соли, этилпарагидроксибензоат и его соли, бензойная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и ее соли, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, пропиленгликоль.

6. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит один или несколько корригентов вкуса при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5 - 100; один или несколько альдитолов, суммарно 300 – 700; один или несколько консервантов 0,01 – 23; один или несколько корригентов вкуса, суммарно 0,1 – 135; вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл

7. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве корригента вкуса выбирают сукралоза, гидроксипропилбетадекс, глюкоза, фруктоза, натрия сахаринат, кальция сахаринат, аспартам и ацесульфам калия.

8. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизатор при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5 - 100; один или несколько альдитолов, суммарно 300 – 700; консервант 0,01 – 23; один или несколько корригентов вкуса, суммарно 0,1 – 135; ароматизатор 0,001-10; вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл

9. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что дополнительно содержит краситель при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл раствора:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5 - 100; один или несколько альдитолов, суммарно 300 – 700; консервант 0,01 – 23; один или несколько корригентов вкуса, суммарно 0,1 – 135; ароматизатор 0,001-10; краситель 0,01-5; вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл

10. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что соотношение компонентов выбрано следующим, мг в 1 мл композиции:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 5 – 100 мальтитол жидкий и глицерол безводный, суммарно в пересчёте на сухое вещество 300 – 700 сукралоза 0,1 – 135 метилпарагидроксибензоат 0,01 – 23 вода для инъекций или вода очищенная до 1 мл

11. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что соотношение компонентов выбрано следующим, мг в 1 мл композиции:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 20 мг сукралоза 2,4 мг метилпарагидроксибензоат 1,5 мг мальтитол жидкий 500 мг глицерол безводный 120 мг ароматизатор 0,7 мг вода для инъекций до 1 мл

12. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что соотношение компонентов выбрано следующим, мг в 1 мл композиции:

оксиэтиламмония метилфеноксиацетат 20 мг вода для инъекций до 1 мл сукралоза 2,4 мг гидроксипропилбетадекс 100 мг метилпарагидроксибензоат 1,5 мг мальтитол жидкий 500 мг глицерол безводный 120 мг ароматизатор 0,7 мг

13. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что выполнена в лекарственной форме сироп, раствор для приема внутрь или капли для приема внутрь.

14. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1-10, отличающаяся тем, что расфасована во флаконы, содержащие более одной дозы или стик-пакеты, саше-пакеты, ампулы или другие упаковки, содержащие одну дозу.