ЖИДКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ФЕНСПИРИДА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/08 A61K31/445 A61K47/12 A61K47/10 A61K47/48 A61P11/14 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает жидкую пероральную лекарственную форму, выполненную в виде сиропа, включающую фенспирида гидрохлорид.

Уровень техники

Болезни органов дыхания составляют до 80% заболеваний, диагностируемых у детей и подростков [Опыт использования препарата фенспирид гидрохлорид при лечении острых респираторных заболеваний у детей в амбулаторной практике / Ю.В. Черненков, О.И. Гуменюк, И.Ю. Попова, Е.Е. Раскина, Н.Н. Добло // Педиатрия. - 2010. - Том 89 - №1. - С. 95-98]. Наряду с высоким уровнем заболеваемости, отмечается увеличение в общей популяции числа рецидивирующих и хронических форм болезней органов дыхания, нередко приводящих к инвалидизации [Механизмы бронхиальной обструкции и терапевтическая тактика при бронхитах у детей / Е.В. Середа, О.Ф. Лукина, Л.Р. Селимзянова // Педиатрия. - 2008. - №87 (6). - С. 146-149. Здоровье детей России (состояние и проблемы). Под ред. А.А. Баранова. М.: Союз педиатров России, 1999. Белая книга: Пульмонология / Чучалин А.Г. // Пульмонология. - 2004. - №1. - С. 7-34]. Наибольшую опасность эти заболевания представляют для ребенка в первые три года жизни [Фенспирида гидрохлорид: опыт применения в терапии ОРИ у детей // Информационно-аналитическая газета «Фармацевтический вестник». 27.10.2010].

При этом, по статистике, 20-25% детей в России могут быть отнесены к категории часто болеющих, т.е. переносящих от 6 до 12 эпизодов инфекций верхних дыхательных путей в год. Болезни органов дыхания детей первого года жизни приводят к летальному исходу в 7,8% случаев [Рациональная антибактериальная терапия в отделениях реанимации и интенсивной терапии / М.А. Георгянц, Ю.А. Винник, В.А. Корсунов // Клиническая антибиотикотерапия. - 2003. - №2. - С. 8].

Высокая распространенность инфекций верхних дыхательных путей отчасти объясняется неадекватным лечением, в т.ч. одновременным назначением неоправданно большого количества лекарственных средств в основном симптоматической терапии [Фенспирида гидрохлорид: опыт применения в терапии ОРИ у детей // Информационно-аналитическая газета «Фармацевтический вестник». - 27.10.2010].

В последние годы в качестве противовоспалительного препарата при острых, рецидивирующих и хронических заболеваниях органов дыхания успешно применяется фенспирида гидрохлорид (препарат Эреспал^® сироп, «Лаборатории Сервье Индастри», Франция), обладающий выраженным противовоспалительным действием и тропностью к слизистой оболочке дыхательных путей [Механизмы бронхиальной обструкции и терапевтическая тактика при бронхитах у детей / Е.В. Середа, О.Ф. Лукина, Л.Р. Селимзянова // Педиатрия. - 2008. - №87 (6). - С. 146-149. Эффективность и безопасность применения фенспирида гидрохлорида (эреспала) в лечении детей и подростков в раннем реабилитационном периоде внебольничных пневмоний / Н.Д. Сорока, Е.В. Коршунова, С.П. Гомозова, Т.Г. Власова, В.Н. Котельникова // Педиатрия. - 2010. - Том 89. - №2. - С. 120 127].

Феспирид гидрохлорид - 8-(2-фенилэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро (4,5)-декан-2-ОН является противовоспалительным средством, оказывающим антиэкссудативное действие, препятствующим развитию бронхоспазма. Проявляет антагонизм с медиаторами воспаления и аллергии: серотонином, гистамином (на уровне Н1-гистаминовых рецепторов), брадикинином {Противовоспалительный препарат фенспирид / А.А. Визелъ, И.Ю. Визелъ, И.Ю. Пронина // Пульмонология. - 2007. - №2. - С. 80-88].

Феспирид гидрохлорид (Эреспал сироп) хорошо себя зарекомендовал при лечении бронхиальной астмы у детей [Патогенетическое обоснование применения фенспирида (эреспала) при бронхиальной астме у детей / С.В. Лукьянов [и др.] // Пульмонология. - 2001. - №4. - С. 59-64], острой респираторной вирусной инфекции [Результаты многоцентрового исследования эффективности фенспирида гидрохлорида (эреспала) при лечении острой респираторной инфекции у детей / Г.А. Самсыгина, С.Б. Фитилев, A.M. Левин // Педиатрия. - 2003. - №2. - С. 81-85], хронического бронхита [Эффективность фенспирида у больных хроническим обструктивным бронхитом / Т.Д. Шорохова [и др.] // Клиническая медицина. - 2001. - №8. - С. 55-57], заболеваний бронхо-легочной системы и ЛОР-органов [Эреспал (фенспирид) в лечении заболеваний бронхо-легочной системы и ЛОР-органов / А.С. Соколов // Пульмонология. - 2003. - №5. - С. 122-127]. Имеются сообщения об эффективности фенспирида при хронической обструктивной болезни легких [Клинико-функциональное состояние и качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких до и после лечения фенспиридом в амбулаторных условиях / С.И. Буторов [и др.] // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80. - №3. - С. 24-28].

В настоящее время высокая клиническая эффективность фенспирида гидрохлорида доказана в лечении практически всех заболеваний верхних дыхательных путей, различных клинических вариантов бронхитов, обострений хронической обструктивной болезни легких.

Фенспирид входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС).

Применение фенспирида гидрохлорида в лечении острых респираторных инфекций (ОРИ) у детей первых месяцев жизни позволяет купировать основные симптомы ОРИ (ринит, фарингит, кашель). Кроме того, монототерапия фенспирида гидрохлоридом при лечении ОРИ позволяет избежать полипрагмазии (назначения больным детям нескольких препаратов одновременно - муколитиков, мукокинетиков, бронхолитиков и антигистаминных).

Наиболее высокие показатели заболеваемости гриппом и ОВРИ отмечаются у детей первых 6 лет жизни. Известно, что детский возраст, особенно ранний и дошкольный, характеризуется значительно более высокой чувствительностью организма ребенка к вирусным и вирусно-бактериальным агентам, проникающим в респираторный тракт, и, соответственно, значительно более высокой заболеваемостью ОРИ. Отсюда очевидно, что группой высокого риска по заболеваемости вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями респираторного тракта являются дети первых лет жизни [Самсыгина Г.А. Противовоспалительная терапия острых респираторных инфекций у детей. Педиатрия - 2011. - Том 90. - №1. - С. 102-105].

Учитывая детский возраст пациентов, а также симптоматику ОРИ (воспаленность и отечность дыхательных путей), проблема затрудненного глотания лекарственных препаратов является актуальной. Дисфагия (затруднение глотания) широко распространена, особенно среди детей и пожилых людей, и по разным оценкам наблюдается примерно у 35% населения. В этой связи выпуск лекарственных препаратов фенспирида в жидкой форме представляется наиболее удобным и безопасным.

Препараты фенспирида представлены на рынке в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой и сиропов.

Из предшествующего уровня техники широко известны и представлены на отечественном рынке следующие жидкие лекарственные формы фенспирида гидрохлорида:

- «Эриспирус®» в лекарственной форме сиропа в дозировке 2 мг/мл во флаконе 150 мл, производства фирмы Сандоз д.д. (Словения), регистрационное удостоверение №ЛП-002715 от 14.11.2014 г.

- «Сиресп» в лекарственной форме сиропа в дозировке 2 мг/мл во флаконе 150 мл, производства Фармацевтический завод «Польфарма» АО (Польша), регистрационное удостоверение №ЛП-002683 от 29.10.2014 г.

- «Эреспал®» в лекарственной форме сиропа в дозировке 2 мг/мл во флаконах по 150 и 250 мл, производства фирмы Лаборатории Сервье (Франция), регистрационное удостоверение №П N012547/02 от 28.06.2010 г.

Указанные препараты, помимо активного действующего вещества (фенспирида гидрохлорида) также содержат: антимикробные консерванты (метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, калия сорбат), гидрофильный растворитель (глицерин), корригенты вкуса (сахарин, солодки корней экстракт), красители и ароматизаторы, воду в качестве основного растворителя. Также в составе всех вышеуказанных препаратов содержится корригент вкуса одновременно выполняющий функцию загустителя - сахароза.

При этом, концентрация сахарозы в сиропах составляет около 60-65% или 600-650 мг/мл. Данное количество сахарозы является оптимальным т.к. сиропы с концентрацией сахара выше 66% при хранении и небольшом охлаждении засахариваются, образуя крупные трудно растворимые кристаллы сахарозы. В то же время, сиропы с концентрацией сахара ниже 60% подвергаются брожению и скисанию.

Вместе с тем, употребление сахарозы способствует развитию гипергликемии, усиленному выбросу инсулина в кровь, истощению инсулярного аппарата, что способствует развитию сахарного диабета. Пациентам с данным заболеванием, употребление сахарозы противопоказано либо допустимо в малых количествах с повышенной осторожностью. Увеличенное количество сахарозы, которое поступает в организм человека, не может полностью депонировать в виде гликогена и превращаться в триглицерид, что способствует развитию живой ткани, увеличению холестерина в крови и развитию на этом фоне ряда тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. Известно также о разрушительном влиянии сахарозы на зубную эмаль и о ее высоком кариесогенном действии.

В этой связи существует потребность в разработке качественных и доступных отечественных H1-антигистаминных средств, содержащих фенспирида гидрохлорид в виде жидких лекарственных форм, предпочтительно в виде сиропов, удобных для применения, стабильных при хранении и имеющих маскирующий сладкий вкус, и, кроме того, лишенных недостатков известных лекарственных препаратов, содержащих в своем составе сахарозу.

Наиболее близким аналогом, принятым в качестве прототипа, является широко распространенный и известный на рынке лекарственный препарат «Эреспал®» производства фирмы Лаборатории Сервье (Франция), в лекарственной форме сиропа в дозировке 2 мг/мл во флаконах по 150 и 250 мл (регистрационное удостоверение №П N012547/02 от 28.06.2010 г.).

Технической задачей настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств отечественного производства.

Техническим результатом (целью) изобретения является создание жидкой лекарственной формы фенспирида, предпочтительно в форме сиропа, стабильной при получении и длительном хранении, фармацевтически эквивалентной прототипу, но исключающей при этом содержание сахарозы в своем составе.

Для достижения указанной цели авторами настоящего изобретения была предпринята попытка разработки препарата-аналога - «Фенспирид сироп» 2 мг/мл (разрабатываемый препарат), который по эффективности, безвредности и показателям качества не уступал бы инновационному препарату «Эреспал®» сироп 2 мг/мл («Лаборатории Сервье», Франция), (референтный препарат, препарат сравнения, прототип).

Раскрытие изобретения

Исходя из задачи исследования, авторы настоящего изобретения, попытались разработать препарат фармацевтически эквивалентный препарату «Эреспал®» сироп 2 мг/мл, имеющий сопоставимые с ним показатели качества и свойства, включая специфические виды действия и безвредность. При этом можно будет прогнозировать, что разработанный препарат будет также терапевтически эквивалентен препарату сравнения.

Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, которые соответствуют требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов. Терапевтически эквивалентным другому препарату, является препарат, содержащий ту же активную субстанцию или ее терапевтически активную часть и клинически проявляющий такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена [CPMP/EWG/QWP/1401/98. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. - London: CPMP/EMEA, 26 July 2001].

Требования к препарату в форме сиропа, содержащему фенспирида гидрохлорид, в ведущих фармакопеях не описаны. Общие требования к сиропам описаны в монографии «Liguid preparations for oral use» Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol. 1, Vol. 2. - 3536 p.], в монографии «Liguid preparations for oral use» Британской Фармакопеи [British Pharmacopoeia. - 2013, vol. III], в монографии «Pharmaceutical Dosage Forms: Solutions}) Фармакопеи США [The United States Pharmacopeia, 36 ed. (NF 31) / Rochiville: United States Pharmacopeia Convention Inc],

Референтный препарат «Эреспал®» сироп 2 мг/мл, содержит следующие компоненты г/100 мл:

Компонеты г фенспирида гидрохлорид 0,2 солодки корней экстракт 0,2 настойка ванильная 0,4 метилпарагидроксибезоат 0,09 пропилпарагидроксибензоат 0,035 сахарин 0,045 сахароза 60,0 калия сорбат 0,190 глицерол 22,5 ароматизирующий состав с оттенками медового запаха 0,5 краситель солнечный закат желтый (Сансет желтый S) 0,01 вода очищенная до 100 мл

Вспомогательные вещества в составе препарата «Эреспал^®» сироп 2 мг/мл выполняют следующее функциональное назначение:

- солодки корней экстракт - корригент вкуса;

- настойка ванильная, ароматизирующий состав с медовыми оттенками - ароматизаторы;

- метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, калия сорбат - антимикробные консерванты;

- сахарин - корригент вкуса;

- сахароза - корригент вкуса, загуститель;

- глицерол - гидрофильный растворитель;

- краситель солнечный закат желтый (Сансет желтый S) - краситель;

- вода очищенная - растворитель.

План экспериментов по фармацевтической разработке препарата «Фенспирид сироп» 2 мг/мл основывался на фармакопейных и регуляторных требованиях. Предполагалась разработка препарата в форме сиропа, содержащего в качестве действующего вещества фенспирида гидрохлорида - ингибитора фосфолипазы А₂ (ФЛА₂), блокатора Н1-гистаминовых и α1-адренергических рецепторов.

Учитывая физико-химические свойства действующего и вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, необходимо было выбрать их качественный и количественный состав по результатам физико-химических, микробиологических, технологических и аналитических исследований.

Сложность достижения технического результата заключается в исключении (или замене) сахарозы из состава препарата с одновременным сохранением его физико-химических, органолептических, фармацевтических и терапевтических свойств, при условии, что указанная сахароза в референтном препарате является не только корригентом вкуса, но и загустителем, а учитывая ее количество в составе сиропа, по сути, наряду с водой, является его основой.

С целью решения данной задачи, авторам удалось разработать рациональный состав препарата «Фенспирид сироп» 2 мг/мл с учетом состава и свойств референтного препарата «Эреспал^®» сироп 2 мг/мл, а также свойств фенспирида гидрохлорида и вспомогательных веществ. При этом выбрать состав препарата таким образом, чтобы изменения в нем по отношению к референтному препарату можно было классифицировать как несущественные изменения I типа [The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2. - Notice to Applicants. - V. 2C. - Regulatory Guidelines. - Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications. - EC. - July 2003. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. - К: МОРИОН, 1999. - 896 с. The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2. - Notice to Applicants. - V. 2C. - Regulatory Guidelines. - Guideline on the Categorisation of new Applications (NA) versus Variations Applications (V). - European Comission. - January 2002. - 11 р.]. Разработку состава необходимо осуществлять так, чтобы разрабатываемый препарат можно квалифицировать как фармацевтически эквивалентный относительно референтного препарата, а также с учетом медико-биологических требований, предъявляемых к препаратам для системного лечения органов верхних дыхательных путей, для чего:

- препарат должен содержать фенспирида гидрохлорид в концентрации, соответствующей его содержанию в референтном препарате - 2 мг/мл;

- препарат должен иметь лекарственную форму «сироп» и обеспечивать терапевтическую эквивалентность относительно референтного препарата.

В этой связи критическими характеристиками для разрабатываемого препарата являются:

- физическая стабильность сиропа (в т.ч. аналогичный уровень рН);

- микробиологическая чистота, которая должна соответствовать фармакопейным требованиям [5.1.4. Microbiological guality non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use. - European Pharmacopoeia 8.0. - P. 559. Государственная фармакопея Российской Федерации. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.].

С целью достижения вышеуказанного технического результата авторами настоящего изобретения были проведены исследования по выбору корригентов вкуса, корригентов рН (буферных веществ), ароматизаторов и антимикробных консервантов разрабатываемого состава.

Для изготовления лабораторных образцов использовали мешалку «Polytron» фирмы «Kinematica» (Швейцария). Наработку опытных серий препарата осуществляли в вакуумном реакторе-гомогенизаторе РП 500 фирмы «Промвит» (Украина), моделирующем промышленное оборудование.

Для взвешивания использовали весы EUROPE-C500 и CRYSTAL 200 фирмы «Gibertini S.A.» (Италия).

рН сиропов определяли потенциометрически на рН-метре «744 рН Meter» фирмы «Metrohm» (Швейцария) с электродом типа «Porotrode» [European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol. 1, Vol. 2. - 3536 p.].

Определение структурной вязкости проводили методом ротационной вискозиметрии на ротационном вискозиметре с коаксиальными цилиндрами «Reolab-QC» фирмы «Anton Paar» (Австрия), при температуре (25,0±0,1)°С или при других температурах, указанных в тексте. Строили реограммы, отражающие зависимость касательного напряжения сдвига τ_r от градиента скорости сдвига D_r, по которым определяли тип течения системы, наличие тиксотропных свойств, нижний, верхний и экстраполированный пределы текучести. Структурную вязкость рассчитывали по формуле: η=τ_r/D_r [Государственная фармакопея Российской Федерации. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.].

Размер частиц определяли с помощью микроскопа MBL-2100 («», Германия).

Кинетику абсорбции воды сиропами, характеризующую их осмотическую активность, определяли в опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану из целлофана (ГОСТ 7730-89) при температуре (25,0±0,1)°С [Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Н.Г. Козлова и др. // Фармаком. - 1999. - №3. - С. 61-64. Lugano A.S. Etude du transport de principles actifs incorpores dans des emulsions liquides de type huile dans eau: These doct. pharm. sci. - 1793. - Zurich, 1977. - 117 s. Методические рекомендации no экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения ран / Б.М. Даценко, С.В. Бирюкова, Т.И. Тамм и др. - М., МЗ СССР, 1989. - 47 с.].

В качестве основного корригента вкуса в состав референтного препарата входит сахароза в концентрации 60,0 г/100 мл сиропа.

Для приготовления сиропов может быть использована либо сахароза в концентрации не менее 45 мас.%, либо другие полиспирты или подсластители.

В настоящее время в качестве подсластителя и загустителя сиропов также используется сорбитол.

Сорбитол обладает маскирующим сладким вкусом, в то же время он не является токсичным, не вызывает быстрых изменений количества сахара в крови и не провоцирует дополнительной выработки инсулина поджелудочной железой. Являясь калоригенным заменителем сахара, сорбитол всасывается из желудочно-кишечного тракта, практически не влияя на содержание глюкозы в крови, что позволяет применять препарат для лечения больных сахарным диабетом (Регистр лекарственных средств России, РЛС. Энциклопедия лекарств. - 14-й вып./ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС - 2006, 2005).

Сорбитол, как химическое вещество - это шестиатомный спирт с эмпирической формулой C₅H₁₄O₆. Он является стереоизомером маннитола. Сорбитол используется как заменитель сахара [Справочник - Видаль.

Лекарственные препараты в России / М.: АстраФармСервис, 2010. Handbook of Pharmaceutical Excipients: 6-th Edition / Ed. by Anley Wade and Paul J. Weller. - Washington/London: Amer. Pharm. Association/The Pharm. Press, 2009. – 888 p.].

В качестве основного корригента вкуса в разрабатываемом препарате был выбран сорбитол жидкий некристаллизующийся.

Поскольку реопараметры сиропов на основе сорбитола зависят от его концентрации, были проведены реологические исследования образцов сиропов в зависимости от концентрации сорбитола жидкого некристаллизующегося. Составы сиропов приведены в таблице 1.

На Фиг. 1 представлены реограммы сиропов фенспирида гидрохлорида, содержащих сорбитол жидкий некристаллизующийся в разных концентрациях и реограмма препарата «Эреспал^®» сироп 2 мг/мл. На Фиг. 2 представлен график зависимости структурной вязкости сиропов от концентрации сорбитола жидкого некристаллизующегося при градиенте скорости сдвига 41,64 с^-1. В таблице 2 приведены значения структурной вязкости указанных сиропов при разных градиентах скорости сдвига в сравнении со структурной вязкостью референтного препарата.

Как видно из данных, представленных на фиг. 1, все сиропы имеют тип течения близкий к ньютоновскому, у них отсутствуют нижний предел текучести и тиксотропные свойства. Структурная вязкость сиропов увеличивается с увеличением концентрации сорбитола жидкого некристаллизующегося (фиг. 2). Наиболее близким по своим реологическим свойствам к референтному препарату является сироп, содержащий 85,2 г сорбитола жидкого некристализующегося в 100 мл (табл. 2).

При исследовании уровня рН референтного препарата, были установлены следующие значения рН: 5,03; 5,28 5,48; 5,50; 5,53; 5,89. Соответственно, для разрабатываемого препарата должны быть установлены пределы рН от 5,0 до 6,0.

рН разрабатываемого сиропа, в состав которого не вводили корригенты рН (буферные вещества), составил 6,25. Для создания рН около 5,5 в состав сиропа были включены буферные вещества. Выбран нитратный буфер, состоящий из натрия цитрата и лимонной кислоты моногидрата.

Были наработаны сиропы, содержащие буферные вещества в различных соотношениях при суммарной их концентрации 0,50 г в 100 мл, что соответствует 0,40 мас.% Составы этих сиропов представлены в табл. 3. На фиг. 3 представлена зависимость рН препарата от соотношения буферных веществ.

Как видно из данных, представленных на фиг. 3, с увеличением концентрации лимонной кислоты моногидрата и, соответственно, с уменьшением концентрации натрия цитрата рН сиропов уменьшается. Оптимальное значение рН 5,5 достигается при содержании в 100 мл сиропа лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата около 0,10 г и 0,40 г соответственно.

Дальнейшим этапом наших исследований было изучение зависимости рН сиропов от концентрации буферных веществ при выбранном соотношении лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата (1:4). В табл. 4 приведены составы исследуемых сиропов, а на фиг. 4 - результаты исследований.

Как видно из данных, представленных в табл. 4 и на фиг. 4, с увеличением концентрации буферных веществ при выбранном соотношении лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата рН сиропа уменьшается.

На основании полученных данных был выбран состав буферных веществ разрабатываемого препарата: лимонной кислоты моногидрат 0,15 г в 100 мл сиропа, что соответствует 0,12 мас.% и натрия цитрата 0,60 г в 100 мл сиропа, что соответствует 0,48 мас.%.

В состав референтного препарата «Эреспал» в качестве отдушек

входят ароматизирующий состав с оттенками медового запаха, настойка ванильная и солодки корней экстракт в концентрациях 0,5 г/100 мл, 0,4 г/100 мл и 0,2 г/100 мл соответственно.

В состав разрабатываемого препарата в качестве отдушек были включены ароматизатор медовый и ароматизатор фруктовый. Были приготовлены сиропы, содержащие эти ароматизаторы в разных концентрациях. На добровольцах проведена органолептическая оценка каждого сиропа. Результаты представлены в таблице 5.

По результатам органолептических исследований в состав разрабатываемого препарата включены ароматизатор медовый в концентрация 0,10 г/100 мл и ароматизатор фруктовый в концентрация 0,01 г/100 мл, что соответствует 0,080 мас.% и 0,008 мас.%, соответственно.

В результате исследований по разработке препарата «Фенспирид сироп» 2 мг/мл, авторы настоящего изобретения пришли к следующим выводам относительно состава вспомогательных веществ, входящих в его состав:

1. Выбор корригентов вкуса. В качестве основного корригента вкуса выбран сорбитол жидкий некристаллизующийся. На основании экспериментальных данных и изучения физико-химических свойств сиропов, содержащих сорбитол жидкий некристаллизующийся в разных концентрациях (реологических свойств сиропов и их плотности) была выбрана его концентрация 85,2 г в 100 мл сиропа, что соответствует 68,16 мас.%.

2. Выбор корригентов рН (буферных веществ). Замена сахарозы, входящей в состав референтного препарата, на сорбитол жидкий некристаллизующийся повлекло за собой изменение рН препарата. В связи с этим в состав препарата был введен цитратный буфер, включающий натрия цитрат и лимонную кислоту моногидрат в концентрации 0,60 г/100 мл и 0,15 г/100 мл соответственно (0,48 мас.% и 0,12 мас.% соответственно).

Выбранный качественный и количественный состав буферных веществ обеспечивает рН препарата в установленных пределах от 5,0 до 6,0.

3. Выбор ароматизаторов. На основании результатов органолептических исследований в состав препарата были включены ароматизатор медовый в концентрации 0,1 г/100 мл и ароматизатор фруктовый в концентрации 0,01 г/100 мл, что соответствует 0,080 мас.% и 0,008 мас.%, соответственно.

4. Выбор антимикробных консервантов. В состав разрабатываемого препарата были включены метилпарагидроксибензоат (0,090 г/100 мл или 0,072 мас.%), пропилпарагидроксибензоат (0,035 г/100 мл или 0,028 мас.%) и калия сорбат (0,19 г/100 мл или 0,152 мас.%). Выбранный качественный и количественный состав консервантов обеспечивает антимикробное консервирующее действие, соответствующее требованиям ЕФ 8.0 (5.1.3) к лекарственным средствам для приема внутрь и требованиям ГФ РФ XII издания (статья 34) к лекарственным средствам категории 3.

Таким образом, на основании результатов проведенных исследований был обоснован состав препарата «Фенспирид сироп» 2 мг/мл, представленный в таблице 6

В результате проведенных комплексных исследований, экспериментальным путем, авторами настоящего изобретения была получена жидкая лекарственная форма фенспирида в виде сиропа, физико-химические и биологические свойства, а также показатели качества которой, подтверждают рациональность выбранного состава, для достижения цели настоящего изобретения и решения проблемы замещения сахарозы.

Ниже представлены сравнительные результаты анализа разработанного препарата «Фенспирид сироп» 2 мг/мл и препарата «Эреспал®» сироп 2 мг/мл, заявленного авторами настоящего изобретения в качестве прототипа.

Реологические свойства

Для определения условий хранения препарата было исследовано влияние колебаний температуры на реологические и физические свойства разрабатываемого препарата.

Препарат хранили в течение 2 мес. при температуре -8°С, после чего выдерживали при температуре 25°С до постоянной температуры препарата и снимали его реограмму, а также реограмму препарата этой же серии, хранившегося после наработки при температуре 25°С (фиг. 5). Кроме того, были сделаны фотографии указанных образцов препарата (фиг. 6).

Как видно по данным, представленным на фиг. 5 и 6, замораживание и последующее размораживание препарата не нарушает его физическую стабильность, все компоненты остаются в растворенном состоянии. Реограммы препаратов, подвергавшегося и не подвергавшегося замораживанию, практически совпадают, структурная вязкость при различных градиентах скорости сдвига практически не отличается.

На фиг. 7 представлены реограммы препарата «Фенспирид сироп» 2 мг/мл при разных температурах, а на фиг. 8 - зависимость структурной вязкости сиропа от температуры.

Как видно из реограмм, приведенных на фиг. 7, препарат в интервале температур от 15 до 45°С имеет тип течения близкий к ньютоновскому, тиксотропные свойства у препарата при всех изученных температурах отсутствуют. Что касается структурной вязкости, то она уменьшается с увеличением температуры (фиг. 8). Так, при увеличении температуры с 15 до 45°С значения структурной вязкости уменьшаются на ~80%. Изменения реопараметров с изменением температуры обратимы.

На фиг. 9 приведены реограммы разработанного и референтного препаратов, а в таблице 7 - значения их структурной вязкости при разных градиентах напряжения сдвига.

Как видно из данных, представленных на фиг. 9 и в табл. 7, реопараметры разработанного и референтного препаратов практически не отличаются.

Гиперосмолярные свойства

Были проведены сравнительные исследования кинетики абсорбции воды разработанным и референтным препаратами. Результаты исследований представлены на фиг. 10. Как видно из представленных данных осмотическая активность разрабатываемого и референтного препаратов практически не отличается.

Стабильность

Совместимость фенспирида гидрохлорида со вспомогательными веществами и его стабильность в разработанном препарате «Фенспирид сироп» 2 мг/мл подтверждены результатами исследования его стабильности, приведенными ниже.

Исследования были проведены на трех опытных сериях (011113, 021113 и 031113) препарата «Фенспирид сироп» 2 мг/мл. На хранение были заложены образцы опытных серий, изготовленные в реакторе-гомогенизаторе РП-500, моделирующем промышленное оборудование, и расфасованные во флаконы по 100 мл. Масса каждой серии нерасфасованной продукции составляла 3,75 кг (3,0 л).

Для указанных трех серий были проведены долгосрочные испытания при хранении образцов при температуре (25±1)°С и ускоренные испытания при хранении образцов при температуре (40±1)°С.

Долгосрочные и ускоренные испытания серий 011113, 021113 и 031113 были запланированы в соответствии с рекомендациями Руководства CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) «Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products)); протокол включал исходный анализ трех серий, анализ через 3 месяца в первый год хранения, через 6 месяцев во второй год хранения.

Данные о стабильности представлены в таблицах 8 и 9 и на фиг. 11-14.

В результате долгосрочных испытаний стабильности при температуре 25°С в течение 6 месяцев (периода изучения стабильности) существенных изменений в показателях качества препарата не произошло; препарат выдерживал испытания по всем показателям спецификации.

Настоящее изобретение также относится к способу получения жидкой лекарственной формы фенспирида, который, учитывая свойства компонентов, входящих в его состав, включает следующие основные технологические процессы:

- приготовление раствора;

- растворение фенспирида гидрохлорида в воде очищенной;

- приготовление раствора буферных веществ, сахарината натрия и красителя в воде очищенной;

- введение приготовленных растворов и ароматизатора фруктового в сорбитол, гомогенизация и выгрузка нерасфасованного сиропа из реактора-гомогенизатора;

Согласно изобретению способ получения жидкой лекарственной формы фенспирида осуществляют следующим образом:

В емкость №1 загружают глицерин, нагревают, затем загружают предварительно отвешенные метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, калия сорбат и ароматизатор медовый и перемешивают до полного растворения компонентов; одновременно в емкость №2 загружают предварительно отвешенные часть воды очищенной и фенспирида гидрохлорид, который перемешивают до полного растворения; в емкость №3 загружают предварительно отвешенные часть воды очищенной, натрия цитрат, лимонную кислоту моногидрат, натрия сахаринат, краситель Е 110 и перемешивают смесь до полного растворения веществ; затем в реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный сорбитол жидкий некристаллизующийся и из емкости №3 количественно переносят раствор вспомогательных веществ, после чего перемешивают смесь в течение 5-10 мин при температуре 20-25°С до получения однородной массы; далее в реактор-гомогенизатор из емкости №1 количественно переносят раствор и перемешивают смесь в течение 5-10 мин при температуре 20-25 С до получения однородной массы; также в реактор-гомогенизатор из емкости №2 количественно переносят раствор фенспирида гидрохлорида и загружают предварительно отвешенный ароматизатор фруктовый, которые перемешивают смесь в течение 5-10 мин при температуре 20-25 С до получения однородного сиропа; в промежуточных емкостях сироп нерасфасованный транспортируют в помещение для дозирования и выгружают частями в бункер дозирующий машины, после чего сироп дозируют во флаконы, укупоривают крышками и упаковывают в пачки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую лекарственную форму фенспирида гидрохлорида, выполненную в виде сиропа, включающую фенспирида гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, калия сорбат, натрия цитрат, лимонной кислоты моногидрат, сахаринат натрия, сорбитол жидкий некристаллизующийся, глицерин, ароматизатор медовый, ароматизатор фруктовый, краситель Е 110 и воду очищенную, причем компоненты в лекарственной форме находятся в определенном соотношении в г/100 мл. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств, представляющих собой жидкую лекарственную форму фенспирида гидрохлорида, стабильных при получении и длительном хранении без использования сахарозы. 2 н.п. ф-лы, 14 ил., 9 табл.

1. Жидкая лекарственная форма фенспирида гидрохлорида, выполненная в виде сиропа, включающая активное вещество и комбинацию вспомогательных веществ, имеющая следующий состав в г/100 мл:

Фенспирида гидрохлорид 0,200 Метилпарагидроксибензоат 0,090 Пропилпарагидроксибензоат 0,035 Калия сорбат 0,190 Натрия цитрат 0,600 Лимонная кислота моногидрат 0,150 Сахаринат натрия 0,045 Сорбитол жидкий некристаллизующийся 85,200 Глицерин 22,500 Ароматизатор медовый 0,100 Ароматизатор фруктовый 0,010 Краситель Е 110 0,010 Вода очищенная до 100,000 мл

2. Жидкая лекарственная форма фенспирида гидрохлорида по п. 1, для получения которой готовят раствор активного и вспомогательных веществ, для чего в емкость №1 загружают глицерин, затем загружают предварительно отвешенные метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, калия сорбат и ароматизатор медовый и перемешивают до полного растворения компонентов, а также в емкость №2 загружают предварительно отвешенные часть воды очищенной и фенспирида гидрохлорид, который перемешивают до полного растворения, затем в емкость №3 загружают предварительно отвешенные часть воды очищенной, натрия цитрат, лимонную кислоту моногидрат, натрия сахаринат, краситель Е 110 и перемешивают смесь до полного растворения веществ, затем в реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный сорбитол жидкий некристаллизующийся и из емкости №3 количественно переносят раствор вспомогательных веществ, после чего перемешивают смесь до получения однородной массы, далее в реактор-гомогенизатор из емкости №1 количественно переносят раствор и перемешивают смесь до получения однородной массы; также в реактор-гомогенизатор из емкости №2 количественно переносят раствор фенспирида гидрохлорида и загружают предварительно отвешенный ароматизатор фруктовый, смесь перемешивают до получения однородного сиропа.