ИНГАЛЯТОР ОТМЕРЕННЫХ ДОЗ С РАСПЫЛЕНИЕМ СЖАТЫМ ВОЗДУХОМ, СОДЕРЖАЩИЙ ЗАБУФЕРЕННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ Российский патент 2023 года по МПК A61M15/00 A61K31/167 A61K31/40 A61K47/06 A61K47/10 A61P11/00 

Описание патента на изобретение RU2795000C2

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в основном относится к составу аэрозоля, содержащему по меньшей мере LABA, кортикостероид и пропеллент, причем указанный состав находится в емкости с покрытием, в частности, пригодной для применения в ингаляторе отмеренных доз с распылением сжатым воздухом для области респираторных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Ингаляторы отмеренных доз с распылением сжатым воздухом (pMDI) являются хорошо известными устройствами для введения фармацевтических продуктов в дыхательные пути посредством ингаляции. Устройство pMDI, как правило, представляет собой содержащий лекарственное вещество контейнер (или "емкость", как упоминается в настоящем описании), и корпус исполнительного механизма, имеющий мундштук. Емкость обычно укупорена отмеряющей клапанной системой. В зависимости от активных ингредиентов и дополнительных компонентов, таких как эксципиенты, кислоты и сходные с ними, конечный состав pMDI может иметь форму раствора или суспензии. Предполагается, что раствор, как правило, лишен преципитатов или частиц, в то время как суспензия, как правило, относится к составу, имеющему некоторый нерастворенный материал или преципитаты. В устройствах pMDI может использоваться пропеллент для выброса капель, содержащих фармацевтические продукты, в дыхательные пути в качестве аэрозоля. В течение многих лет предпочтительными пропеллентами, используемыми в этом аспекте, были производные хлорфторуглеродов, которые часто называют фреонами или CFC, такие как CCl3F (фреон 11 или CFC-11), CCl2F2 (фреон 12 или CFC-12), и CClF2-CClF2 (фреон 114 или CFC-114). Вследствие глобальных опасений того, что полностью и частично галогенированные хлорфторуглероды обладают критической величиной потенциала глобального потепления (GWP), действуя на защитный озоновый слой Земли, многие страны вошли в соглашение, Монреальский протокол, предусматривающий, что их производство и использование должно быть строго ограниченным и в конечном итоге полностью прекратиться. Следовательно, гидрофторалканы (HFA), в частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227a), были идентифицированы и признаны в качестве заместителей CFC в фармацевтическом секторе. С тех пор в области заболеваний дыхательных путей широко используются пропелленты на основе гидрофторалканов HFA 134a и HFA 227a, в частности, учитывая их эффективность и совместимость со многими активными ингредиентами, такими как, кортикостероиды, LABA или антимускариновые лекарственные средства.

Однако, несмотря на эффективность указанных пропеллентов HFA и несмотря на их широкое применение на рынке во многих фармацевтических лекарственных средствах, всегда рассматривается возможность наличия альтернативного класса пропеллентов и альтернативных способов получения эффективных устройств pMDI. В качестве общей ссылки в этом отношении см., например, "Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology", Third Edition 2019, Anthony J. Hickey et Al., где на стр.440, таблица 18.3, сравнивается несколько пропеллентов, пригодных для медицинского применения в точки зрения потенциала глобального потепления.

Это касается, например, оптимизации механических компонентов устройства pMDI, таких как клапаны или емкости, или даже возможности устройств для распыления без пропеллентов, систем распылительной сушки или устройств, характеризующихся более экологически приемлемым действием.

Дополнительным признаком, который следует учитывать при обсуждении устройства pMDI, является кажущееся значение pH и содержание воды в составе, распыляемом указанным устройством. В качестве общей ссылки в этом отношении, см., например, WO 01/89480 и WO 03/074024. Часто для покрытия внутренних поверхностей емкости pMDI используются фторуглеродные полимеры для устранения адгезии частиц или отложения на стенках емкости, т.е. препятствования слипанию в случае суспензионных составов и препятствования образованию побочных продуктов.

В EP0820323 описан pMDI, в котором часть или вся его внутренняя поверхность покрыта одним или несколькими фторуглеродными полимерами для дозирования ингалируемого состава лекарственного средства, содержащего сальметерол и фторуглеродный пропеллент, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами, где покрытие внутренних поверхностей емкости значительно сокращает или по существу устраняет проблему адгезии или отложения сальметерола.

В WO 2015/101576 описано устройство pMDI, особенно пригодное для применения с раствором формотерола, беклометазона дипропионата и гликопиррония бромида, содержащимся в емкости, покрытой FEP. Как описано в указанном документе, состав, находящийся в емкости, покрытой FEP, обладает улучшенной стабильностью и сниженным уровнем продуктов деградации, в основном, в отношении N-(3-бром)-[2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино]этил]фенил]формамида. В действительности, этот продукт (идентифицированный как DP3) является конкретным продуктом деградации в результате взаимодействия формотерола и йонов брома из бромида гликопиррония, когда два активных ингредиента растворены в системе HFA-этанол в присутствии кислоты, в частности хлористоводородной кислоты.

В EP 2706987 описан состав для применения в устройстве pMDI, содержащий беклометазона дипропионат и HFA152, в частности, пригодный для лечения респираторных заболеваний.

В WO 2018/051131 описан в примере 1, таблица 4, фармацевтический состав, содержащий беклометазона дипропионат и формотерола фумарата дигидрат, пропеллент, содержащий 1,1-дифторэтан (HFA 152a) и глицерин, обладающий хорошей химической стабильностью. Проиллюстрированные составы WO 2018/051131 в действительности характеризуются отсутствием какой-либо кислоты и присутствием глицерина.

В WO 2018/051130 описан фармацевтический состав, содержащий лекарственный компонент, содержащий по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль гликопирролата и компонент-пропеллент, содержащий HFA 152a, где указанный состав демонстрирует удовлетворительную стабильность без использования кислотных стабилизаторов.

В US 20160324778 описана медицинская композиция для применения в медицинской композиций под давлением, содержащей пропеллент, выбранный из HFO-1234yf (2,3,3,3-тетрафторпропен) и HFO-1234ze (1,3,3,3-тетрафторпропен) и один или несколько активных ингредиентов, таких как формотерол и беклометазона дипропионат, где активный ингредиент присутствует в форме суспензии или раствора с пропеллентом.

Хотя в вышеуказанных документах уровня техники описаны эффективные составы и технические решения для устройств, все еще существует потребность в надлежащем устройстве pMDI для применения в области заболеваний дыхательных путей для лечения, например, астмы и/или COPD, которое не только предусматривает уменьшение потенциала парникового эффекта (GWP), но также удобным образом обеспечивает хорошую систему стабилизации, в частности, в отношении калибровки и поддержания кажущегося значения pH состава, содержащегося в указанном устройстве. В действительно, следует отметить, что в документах уровня техники не описан надлежащий и практичный способ буферизации кажущегося значения pH состава, пригодного для устройства pMDI, содержащего по меньшей мере один кортикостероид, LABA и пропеллент. В действительности, кажущееся значение pH является ключевым параметром, который может влиять на множество аспектов состава pMDI, особенно когда он имеет форму раствора, например, таких как стабильность агента LABA, срок годности, устойчивая доставка лекарственного средства в форме аэрозоля из MDI, воспроизводимость конечного состава и поддержание оптимальных химических условий в емкости.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что является возможной стабилизация кажущегося значения pH состава, пригодного для устройства pMDI, содержащего по меньшей мере кортикостероид, LABA и надлежащий пропеллент на основе HFA или HFO, посредством емкости с внутренним покрытием.

Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что использование емкостей с внутренним покрытием может позволить избежать присутствия буферного вещества для поддержания стабильного кажущегося pH состава в pMDI. В действительности, емкость с внутренним покрытием согласно изобретению способна стабилизировать кажущееся значение pH, даже в течение длительного времени, как продемонстрировано в описанной в настоящем описании ниже экспериментальной части. В этом смысле покрытая емкость по изобретению способна выступать в качестве буферной системы для кажущегося значения pH.

Преимущественно, указанная покрытая емкость, содержащая по меньшей мере кортикостероид, LABA и определенный пропеллент на основе HFA или HFO, по изобретению может быть укупорена надлежащей клапанной системой и без труда может использоваться в устройстве pMDI для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и/или COPD, также гарантируя хорошую стабильность химических компонентов с течением времени, превосходную эффективность распыления, а также низкий GWP.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к емкости для применения в устройстве pMDI, причем указанная емкость содержит состав, содержащий по меньшей мере кортикостероид, агент LABA и пропеллент на основе HFA или HFO, причем указанная емкость покрыта внутри покрытием, содержащим по меньшей мере одно соединение, выбранное из: эпоксифенольной смолы, перфторированного полимера, перфторалкоксиалканового полимера, перфторалкоксиалкиленового полимера, перфторалкиленового полимера, поли-тетрафторэтиленового полимера (тефлон), полимера фторированный этилен-пропилен (FEP), полимера полиэфирсульфона (PES), полимера фторированный этилен-пропилен полиэфирсульфон (FEP-PES), полиамида, полиимида, полиамидимида, сульфида полифенилена, плазмы, их смесей или их комбинаций.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к вышеуказанной емкости, оборудованной отмеряющей дозу клапанной системой, имеющей по меньшей мере уплотнительное кольцо, изготовленное из эластомерного материала, включающего: полиэтилен низкой плотности, бутиловый каучук, такой как хлорбутиловый или бромбутиловый каучук, бутадиен-акрилoнитриловые каучуки, неопрен, EPDM (полимер из мономера-этиленпропилендиена), TPE (термопластический эластомер), сополимер циклоолефина (COC) или их смесь.

В одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к вышеуказанной покрытой емкости, где указанный состав, содержащий по меньшей мере кортикостероид, агент LABA и пропеллент на основе HFA, представляет собой раствор, предпочтительно также содержащий минеральную или органическую кислоту и/или сорастворитель.

В следующем аспекте изобретение относится к устройству pMDI для применения в области респираторных заболеваний, в частности, для лечения астмы и/или COPD, содержащему указанную выше покрытую емкость.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно подразумевает специалист в данной области.

"Молярное соотношение" между формотеролом, или его солью, или сольватом указанной соли, и кислотой вычисляют с учетом количества моль формотерола, или его соли, или сольвата указанной соли, в составе и количества моль выбранной кислоты в составе.

Если иное не предусматривается, термин "формотерола фумарат" или "FF" относится к (R, R)-(±)формотерола фумарату или его дигидрату.

Если нет иных указаний, термин "LABA" или "агент LABA" включает в свое значение агонист бета-2 длительного действия, как известно в данной области.

Термин "%масс./масс." означает процент по массе компонента относительно общей массы состава.

Термин "%масс./об." означает процент по массе компонента относительно общего объема состава.

"Стабильная" композиция, как определено в настоящем описании, означает, что содержание остаточного активного ингредиента составляет по меньшей мере приблизительно 90% масс./масс. (которое представляет собой процент содержания по массе относительно первоначального содержания в момент времени 0), предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% масс./масс., и что общее содержание продукта деградации составляет не более чем приблизительно 10% по массе относительно первоначального содержания активного ингредиента в момент времени 0, предпочтительно не более чем приблизительно 5% по массе, в данный момент времени при определении посредством ВЭЖХ/UV-VIS.

Что касается термина "кажущееся значение pH", как подразумевают в настоящем описании, следует отметить, что вычисление pH, как правило, является характерным для водной жидкости, например, где вода является преобладающим компонентом. В относительно апротонных растворителях, таких как система HFA по настоящему изобретению, протоны являются негидратированными и их коэффициенты активности могут отличаться от коэффициентов активности в водном растворе. Хотя применимо уравнение Нернста (описывающее потенциал электрохимической ячейки как функцию концентрации ионов, участвующих в реакции) в отношении электромагнитного поля (EMF) и система стеклянных электродов для pH-метрии обеспечивает вариабельный результат в милливольтах в зависимости от концентрации протонов и полярности носителя, данные pH-метрии соответствуют "кажущемуся pH" в соответствии с настоящим изобретением. В направлении кажущееся значение pH согласно изобретению можно измерять способами, известными в данной области, например, как указано в "Correlation between Apparent pH and Acid or Base Concentration in ASTM Medium" Orest Popovych, Analytical Chemistry 1964, 36,4,878-882; Analytical Standard Test Method (ASTM) D6423-19 "Standard Test Method for Determination of pH of Denatured Fuel Ethanol and Ethanol Fuel Blends".

Как упоминалось выше, настоящее изобретение неожиданно показывает, что, когда емкость с покрытием, пригодную для устройства pMDI, используют, чтобы она вмещала надлежащий состав, содержащий по меньшей мере кортикостероид, агент LABA и пропеллент на основе HFA или HFO, кажущееся значение pH такого состава может быть удобным образом забуферено между приблизительно 2,5 и 5, предпочтительно между приблизительно 3 и 4,5, в зависимости, например, от компонентов состава и/или от их количеств, как описано в настоящем описании ниже. Поскольку такая буферная система обеспечивает несколько преимуществ, таких как повышение стабильности состава с течением времени, в частности, в отношении количества формотерола, хороший срок хранения, воспроизводимость конечного состава, поддержание оптимальных химических условий в емкости и стабильная доставка лекарственного средства в аэрозоле из MDI.

В частности, наличие стабильного кажущегося pH посредством емкости с внутреннем покрытием позволяет избежать добавления традиционной буферной системы кислота-основание извне, что привело бы к более сложному составу. Напротив, емкости без внутреннего покрытия не демонстрируют эффекта поддержания постоянного значения pH с течением времени для состава раствора pMDI, как продемонстрировано в сравнительных примерах настоящего описания ниже.

Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к емкости для применения в устройстве pMDI, содержащей состав, как описано и заявлено в настоящем описании, характеризующийся тем, что кажущееся значение pH указанного состава стабилизировано на уровне величины приблизительно от 2,5 до 5, предпочтительно приблизительно от 3 до 4,5. Иными словами, изобретение также относится к описанной в настоящем описании и заявленной емкости с покрытием, пригодной для буферизации кажущегося pH состава, содержащего по меньшей мере кортикостероид, LABA и пропеллент на основе HFA или HFO, на уровне приблизительно от 2,5 до 5, предпочтительно приблизительно от 3 до 4,5.

На кажущееся значение pH состава pMDI влияет композиция состава, например, в отношении концентрации кислоты и т.п., и надлежащая величина может быть достигнута путем выбора надлежащего количества и типа LABA и/или кортикостероидного средства, или посредством добавления к составу дополнительных компонентов, как описано в настоящем описании ниже.

Что касается емкости, в рамках настоящего изобретения можно подходящим образом использовать емкость с покрытием. Таким образом, емкость может быть изготовлена из металла, например, алюминия, или сплавов металлов, нержавеющей стали или анодизированного алюминия, фтор-пассивированного алюминия и т.п. Альтернативно емкость может быть изготовлена из пластмассы или любого другого подходящего материала. Предпочтительно емкость изготовлена из алюминия, необязательно анодизированного, или нержавеющей стали, надлежащим образом покрытой. Покрытие, как правило, наносят на внутреннюю поверхность емкости, таким образом, обеспечивая внутренний слой, выступающий в качестве поверхности контакта между внутренней поверхностью емкости и составом, содержащимся в ней. Посредством этого внутреннее покрытие предотвратит приклеивание компонента состава на поверхность емкости, также обеспечивая систему забуферивания pH. Как правило, внутреннее покрытие образует слой покрытия, характеризующийся толщиной, которая удовлетворяет требованиями единообразия и однородности при тестировании с использованием, например, устройства для оценки эмали WACO, например, доступного на рынке. Внутреннее покрытие охватывает по меньшей мере 90% внутренней поверхности емкости, предпочтительно по меньшей мере 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере 99%.

В этом отношении, подходящая емкость с покрытием по изобретению может иметь часть или все ее внутренние поверхности, покрытые инертным органическим или неорганическим покрытием, предпочтительно включающим: эпоксифенольную смолу, перфторированный полимер, перфторалкоксиалкановый полимер, перфторалкоксиалкиленовый полимер (PFA), перфторалкиленовый полимер, политетрафторэтиленовый полимер (PTFE или Тефлон), полимер фторированный этилен-пропилен (FEP), полимер полиэфирсульфон (PES), полимер фторированный этилен-пропилен-полиэфирсульфон (FEP-PES), полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид, плазму, их смеси или комбинации.

В качестве примера, термин "покрытый FEP" относится к слою покрытия, содержащему FEP и необязательно дополнительные компоненты, включающие добавки, адгезивы, средства против агрегации, такие как PES, изобутилкетон и т.п.

Перечисленные выше полимеры можно использовать в комбинации с дополнительными компонентами или в качестве части полимерной смеси, получаемой, например, путем смешения двух или более полимерных соединений. В этом направлении подразумевается, что внутреннее покрытие емкости по изобретению также содержит указанные смеси или комбинации. В одном варианте осуществления покрытая емкость по изобретению представляет собой емкость, покрытую FEP или PTFE, или более предпочтительно емкость, покрытую FEP-PES. В случае покрытия FEP-PES, PES выступает в качестве промежуточного слоя между внутренней поверхностью и полимером FEP, таким образом, обеспечивая еще более единообразное и однородное покрытие. В действительности, можно отметить, что, в подходящем случае более одного покрытия можно наносить на внутреннюю поверхность емкости, таким образом, формируя двухслойное или многослойное покрытие, имеющее улучшенную однородность и стабильность.

В одном варианте осуществления изобретения емкость может представлять собой алюминиевую емкость, характеризующуюся наличием внутреннего покрытия, содержащего полимер FEP-PES. Подходящие алюминиевые покрытые FEP емкости по изобретению представляют собой емкости, например, коммерчески доступные и используемые в данной области.

Как продемонстрировано в экспериментальной части настоящего описания ниже, когда состав в форме раствора, содержащего по меньшей мере беклометазона дипропионат (BDP), формотерола фумарата дигидрат и пропеллент на основе HFA, выбранный из HFA134a и HFA152a, находится в покрытой FEP емкости по изобретению, кажущееся значение pH указанного состава удобным образом поддерживается на заданном уровне, даже в течение длительного периода времени. Напротив, когда в сравнительном эксперименте используется алюминиевая емкость без покрытия (анодизированная или нет), кажущееся значение pH того же раствора демонстрирует нестабильный профиль с течением времени, как указано в настоящем описании ниже в таблицах 1 и 2 (сравнительные).

В одном варианте осуществления кортикостероидный компонент состава, содержащийся в емкости с покрытием согласно изобретению, выбран из группы, состоящей из: будезонида, беклометазона (BDP), например, в качестве сложного моно или диэфира пропионовой кислоты, флунизолида, флукатизона, например, в качестве сложного эфира пропионовой или фуранкарбоновой кислоты, циклезонида, мометазона, например, в качестве сложного эфира фуранкарбоновой кислоты, мометазона дезонида, рофлепонида, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, нафлокорта, дефлазакорта, галопредона ацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоционида, клокортолона, типредана, предникарбата, алклометазона дипропионата, галометазона, римексолона, депродона пропионата, триамцинолона, бетаметазона, флудрокортизона, дезоксикортикостерона, рофлепонида, этипреднола диклоацетата, где беклометазона дипропионат (BDP) и будезонид являются особенно предпочтительными. В следующем предпочтительном варианте осуществления кортикостероидный компонент представляет собой беклометазона дипропионат (BDP).

Пропеллент состава, содержащегося в емкости с покрытием согласно изобретению, выбран из гидрофторалканов (HFA) и гидрофторолефинов (HFO).

В одном предпочтительном варианте осуществления пропеллент на основе HFA в составе, находящемся в емкости с покрытием согласно изобретению, выбран из группы, состоящей из: 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA227a), 1,1-дифторэтана (HFA152a) и их смесей.

В следующем предпочтительном варианте осуществления пропеллент на основе HFA выбран из HFA134a и HFA152a или их смеси.

В одном предпочтительном варианте осуществления пропеллент на основе HFA представляет собой HFA134a.

В одном в равной степени предпочтительном варианте осуществления пропеллент на основе HFA представляет собой HFA152a.

В одном варианте осуществления пропеллент на основе HFO состава, содержащегося в емкости с покрытием согласно изобретению, выбран из группы, состоящей из: 1,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234ze) и 2,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234yf). Предпочтительно пропеллент на основе HFO представляет собой HFO-1234ze.

Предпочтительно, когда пропеллент представляет собой HFA134a, количество кортикостероидного компонента в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,1-0,5% масс./масс., более предпочтительно 0,1-0,3% масс./масс., еще более предпочтительно 0,1-0,2% масс./масс.

В соответствии с другим вариантом осуществления, когда пропеллент представляет собой HFA152a, количество кортикостероидного компонента в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,1-0,7% масс./масс., более предпочтительно 0,1-0,5% масс./масс., еще более предпочтительно 0,2-0,4% масс./масс.

Что касается компонента LABA в составе, содержащемся в емкости с покрытием согласно изобретению, он предпочтительно выбран из группы, состоящей из: сальбутамола, (R)-сальбутамола (левальбутерола), фенотерола, формотерола фумарата, арформотерола, кармотерола (TA-2005), индакатерола, милветрола, бамбутерола, кленбутерола, вилантерола, олодатерола, абедитерола, тербулталина, сальметерола, их диастереоизомерных смесей и их фармацевтически приемлемой соли или их гидрата. В одном варианте осуществления LABA представляет собой формотерола фумарат, предпочтительно формотерола фумарата дигидрат. Предпочтительно, когда пропеллент представляет собой HFA134a, количество LABA в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,005-0,020% масс./масс., более предпочтительно 0,010-0,020% масс./масс., еще более предпочтительно 0,010-0,016% масс./масс. В другом варианте осуществления, когда пропеллент представляет собой HFA152a, количество LABA в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,005-0,030% масс./масс., более предпочтительно 0,010-0,027% масс./масс., еще более предпочтительно 0,012-0,022% масс./масс.

Состав, содержащийся в емкости с покрытием по изобретению, может иметь форму суспензии или раствора. В одном варианте осуществления выбранные кортикостероиды и компоненты LABA предпочтительно растворяют в пропелленте HFA или HFO, как определено выше, таким образом, получая раствор. Следовательно, в одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к емкости с покрытием FEP для применения в устройстве pMDI, причем указанная емкость с покрытием FEP содержит раствор, содержащий по меньшей мере беклометазона дипропионат, формотерола фумарата дигидрат, и HFA 134a и/или HFA 152a.

Как указано выше, состав, содержащийся в емкости с покрытием согласно изобретению, может необязательно дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как эксципиенты, добавки, растворители, сорастворители, кислоты, слаболетучие компоненты или даже активные ингредиенты. Добавление указанных компонентов может быть подходящим образом откалибровано для модулирования, например, физико-химических свойств состава и/или установки надлежащего кажущегося значения pH, которое желательно поддерживать постоянным в соответствии с настоящим изобретением. В этом отношении, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к емкости с покрытием для применения в устройстве pMDI, как описано выше, причем указанная емкость с покрытием содержит состав, содержащий кортикостероид, агент LABA, пропеллент на основе HFA или HFO, и необязательно сорастворитель и/или кислотный и/или слаболетучий компонент.

Предпочтительно указанный сорастворитель представляет собой полярное соединение, способное повышать растворимость компонентов в составе. Примерами подходящих сорастворителей являются алифатические спирты, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.п, предпочтительно этанол, более предпочтительно безводный этанол.

Когда он присутствует, указанный соратсворитель используют в количестве, составляющем от 5% масс./масс. до 20% масс./масс., более предпочтительно от 10% до 15%.

В одном варианте осуществления кислота может представлять собой минеральную или органическую кислоту, предпочтительно выбранную из: хлористоводородной, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты и лимонной кислоты, причем особенно предпочтительной является хлористоводородная кислота. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления кислота представляет собой хлористоводородную кислоту, концентрированную или разбавленную, предпочтительно 1 M. Когда кислота представляет собой HCl 1M и пропеллент представляет собой HFA 134a, их используют в количестве, составляющем 0,010-0,050% масс./масс., предпочтительно 0,012-0,025% масс./масс., еще более предпочтительно 0,015-0,025% масс./масс.

Согласно другому варианту осуществления, когда кислота представляет собой 1 M HCl и пропеллент представляет собой HFA 152a, их используют в количестве, составляющем 0,014-0,070% масс./масс., предпочтительно 0,016-0,035% масс./масс., еще более предпочтительно 0,020-0,035% масс./масс.

Как правило, количество выбранной кислоты предпочтительно выбирают так, чтобы она имела конечное кажущееся значение pH раствора, составляющее приблизительно от 2,5 до 5, предпочтительно от 3 до 4,5, как указано выше. В соответствии с изобретением, с использованием емкости с покрытием, выбранное кажущееся значение pH поддерживается стабильным и по существу не измененным с течением времени, даже когда указанное значение pH корректируют посредством кислоты, таким образом, решая проблему того, как контролировать и стабилизировать кажущееся значение pH состава, пригодного для применения в pMDI, содержащего по меньшей мере кортикостероид, агент LABA и пропеллент, в присутствии неорганической или органической кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения молярное соотношение между LABA и кислотой, когда она присутствует, составляет от 0,50 до 1,50, предпочтительно от 0,9 до 1,1. В действительности, отмечается, что в этом диапазоне стабильность конечного состава возрастает вплоть до особенно удобной степени.

Когда он присутствует, слаболетучий компонент имеет давление пара при 25°C менее 0,1 кПа, предпочтительно менее 0,05 кПа, и предпочтительно выбран из группы, состоящей из: гликолей, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или их сложных эфиров, аскорбилпальмитата, изопропимиристата и т.п., где особенно предпочтительными являются изопропилмиристат и глицерин.

В соответствии с одним вариантом осуществления состав по настоящему изобретению содержит количество воды предпочтительно ниже 3000 м.д., более предпочтительно ниже 2000 м.д., еще более предпочтительно ниже 1500 м.д. от общей массы состава.

Следует отметить, что посредством настоящего изобретения проблема того, как эффективно забуферить кажущееся значение pH состава для pMDI для коммерческих целей, содержащего кортикостероид, агент LABA и пропеллент на основе HFA или HFO, неожиданно решается в отсутствии буферных ингредиентов или агентов, которые, тем не менее, могут ухудшить стабильность и/или эффективность состава, содержащегося в емкости. Также с точки зрения производства настоящее изобретение позволяет получение устройства pMDI, готового для применения, содержащего емкость с покрытием, как подробно описано в настоящем описании, с использованием простого и консолидированного процесса производства. Более того, применение экологичного пропеллента, такого как HFA 152a или HFO-1234ze, позволяет настоящему изобретению не только решать указанные выше проблемы, но также быть направленным на потенциальные экологические факторы, связанные с длительным применением других фторированных пропеллентов.

Как указано выше, емкость с покрытием для применения в соответствии с настоящим изобретением также может быть охарактеризована посредством дополнительных технически признаков, таких как отмеряющая клапанная система. В действительности, неожиданно было обнаружено, что применение специализированного отмеряющего клапана дополнительно повышает кажущееся действие забуферивания pH емкости с покрытием согласно изобретению, также являясь полезным с точки зрения остаточного формотерола, общей стабильности и эффективности состава. Как правило, емкость устройства pMDI укупорена отмеряющим клапаном для доставки терапевтически эффективной дозы активных ингредиентов. Отмеряющая клапанная система содержит по меньшей мере герметизирующее уплотнительное кольцо. Предпочтительно, клапан содержит 2 или 3 уплотнительных кольца, изготовленных из одного и того же или из различных материалов. В этом отношении, в соответствии с настоящим изобретением предусматривается клапан с 2 или 3 уплотнительными кольцами, изготовленными из одного и того же или из различных материалов. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, по меньшей мере одно уплотнительное кольцо изготовлено из надлежащего эластомерного материала, содержащего по меньшей мере один полимер, выбранный из: полиэтилена низкой плотности, бутила, такого как хлорбутил или бромбутил, бутадиен-акрилoнитрила, неопрена, EPDM (полимер мономера-этиленпропилендиена), TPE (термопластический эластомер), сополимера циклоолефина (COC) или их комбинации.

Предпочтительно клапан предоставляется с 3 уплотнительными кольцами, еще более предпочтительно все из них изготовлены из EPDM, и в настоящем описании он упоминается как B-клапан.

В одном в равной степени предпочтительном варианте осуществления предусматривается клапан с уплотнительным кольцом, изготовленным из COC, а также с двумя уплотнительными кольцами, изготовленными из EPDM, и упоминаемый в настоящем описании как A-клапан.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления предусматривается клапан с двумя уплотнительными кольцами, предпочтительно оба из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, и обозначаемый в настоящем описании как V-клапан.

В одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления предусматривается клапан с уплотнительным кольцом, изготовленным из бутилкаучука вместе с двумя уплотнительными кольцами, изготовленными из EPDM.

Отмеряющий клапан согласно изобретению, как правило, способен доставлять объем в диапазоне от 25 до 150 мкл, предпочтительно в диапазоне от 50 до 100 мкл, и более предпочтительно от 50 мкл или 70 мкл на срабатывание. Подходящие клапаны для настоящего изобретения доступны на рынке, например, от производителей, хорошо известных в данной области.

Кроме того, в зависимости от выбранного пропеллента на основе HFA, авторы настоящего изобретения обнаружили, что выбор клапана может удобным образом повышать эффективность и надежность конечного устройства pMDI. Например, когда в емкости с покрытием в соответствии с настоящим изобретением используют пропеллент HFA152a, A-клапан или V-клапан обеспечивает повышение стабильности конечного состава, относительно, например, B-клапана. Это повышение стабильности далее повышается, если состав имеет форму раствора, как указано в настоящей экспериментальной части. В действительности, B-клапан, когда его используют в комбинации с пропеллентом HFA152, может приводить к просачиванию указанного пропеллента, которое может приводить к нежелательной потере продукта и возможно снижать эффективность устройства pMDI с течением времени. Неожиданно, когда A-клапан или V-клапан используют в комбинации с пропеллентом HFA152a в емкости с покрытием согласно изобретению, максимизируется не только кажущееся действие забуферивания pH, но также по существу предотвращается просачивание состава. Это приводит к эффективной и удобной системе для легкого использования в конечном устройстве pMDI. Преимущественно, когда пропеллент HFA134a используют в емкости с покрытием в соответствии с настоящим изобретением, можно удобным образом использовать либо B-клапан, либо A-клапан, либо V-клапан. Эта универсальность обеспечивает широкое применение и возможность приспособления конечного устройства pMDI, содержащего емкость согласно изобретению, таким образом, удовлетворяя различные потребности и требования пациентов и/или рынка.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, когда пропеллент представляет собой HFA152a, клапан выбран из A-клапана и V-клапана, причем A-клапан является еще более предпочтительным.

В альтернативном варианте осуществления, когда пропеллент представляет собой HFA134a, клапан выбран из B-клапана, A-клапана и V-клапана, причем более предпочтительным является B-клапан и A-клапан.

Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к покрытой FEP емкости для применения в устройстве pMDI, причем указанная покрытая FEP емкость содержит состав, содержащий по меньшей мере BDP, формотерола фумарата дигидрат, HCl и пропеллент HFA152a, причем указанная покрытая FEP емкость имеет клапан, выбранный из A-клапана или V-клапана. Согласно этому варианту осуществления, емкость необязательно дополнительно содержит этанол, предпочтительно безводный.

В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к покрытой FEP емкости для применения в устройстве pMDI, содержащей состав, содержащий по меньшей мере BDP, формотерола фумарата дигидрат, HCl и пропеллент HFA134a, причем указанная покрытая FEP емкость имеет клапан, выбранный из B-клапана, A-клапана и V-клапана, предпочтительно V-клапан или A-клапан. Согласно этому варианту осуществления емкость необязательно дополнительно содержит этанол, предпочтительно безводный.

Емкость с покрытием для применения в устройстве pMDI в соответствии с настоящим изобретением может быть заполнена выбранным составом посредством основных методологий, используемых в данной области.

В качестве общего примера указанная методология может включать стадии:

a) приготовления раствора, содержащего: формотерола фумарат, BDP и этанол;

b) заполнения покрытой FEP емкости указанным раствором;

c) добавления некоторого количества HCl с получением молярного соотношения между формотерола фумарата дигидратом и кислотой от 0,50 до 1,50;

d) добавления пропеллента на основе 1,1-дифторэтана (HFA 152a);

e) укупоривания клапаном Aptar и наполнения газом.

pMDI, содержащий емкость с покрытием согласно изобретению может иметь конфигурацию и компоненты обычно используемого устройства pMDI, такого как устройства, уже выпускаемые на рынок для хорошо известных составов для лечения, например, астмы и/или COPD.

Если нет иных указаний, предусматривается, что все из указанных выше вариантов осуществления можно комбинировать вместе, и они считаются частью объема настоящего изобретения

Изобретение описано далее посредством следующих неограничивающих примеров.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В примерах 1 и 2 кажущееся значение pH измеряют с использованием стандартного LiCl-электрода, обычно используемого для измерения pH в органических средах. Вследствие того, что состав является продуктом под давлением в MDI, для измерения кажущегося значения pH состава применяли следующую методику:

1 - Охладить емкость по меньшей мере до -50°C (погружением емкости в баню из сухого льда или в жидкий азот, чтобы обеспечить снижение внутреннего давление до атмосферного).

2 - Открыть емкость путем разрезания клапана и позволить пропелленту испариться при комнатной температуре.

3 - Оставшийся раствор в этаноле (содержащий API) перелить в стеклянный флакон и довести до объема 10 мл посредством безводного этанола чтобы получить достаточный объем для измерения с использованием стандартного LiCl-электрода.

4 - Измерить кажущееся значение pH разбавленного раствора с использованием LiCl-электрода.

ПРИМЕР 1

Алюминиевую покрытую FEP емкость согласно изобретению заполняли раствором, содержавшим формотерола фумарата дигидрат (0,010% масс./масс.), BDP (0,172% масс./масс.), 1 M HCl (0,024% масс./масс.) и этанол (12% масс./масс.), в присутствии HFA134a (раствор 1).

Аналогично, алюминиевую покрытую FEP емкость согласно изобретению заполняли раствором, содержавшим FF (0,011% масс./масс.), BDP (0,18% масс./масс.), HCl 1M (0,026% масс./масс.) и этанол (12% масс./масс.) в присутствии HFA152a (раствор 2).

Алюминиевые покрытые FEP емкости, заполненные растворами 1 или 2 и оборудованные клапанами A, B или V, помещали в камеры для определения стабильности при 25°C, 60% R.H. (относительная влажность). Кажущееся значение pH (App pH) и остаточный процент формотерола фумарата дигидрата (FF% масс./масс.) относительно первоначального содержания (100% в момент времени T=0) обоих растворов 1 и 2 измеряли в момент времени T=0, через 1, 3 и 6 месяцев, соответственно.

Результаты приведены в таблице 1 ниже.

Таблица 1: Кажущееся значение pH (App pH) и FF% в покрытой FEP емкости в момент времени T=0 и T=1 месяц (1M); T=3 месяца (3M) и 6 месяцев (6M), измеренное при 25°C/60% R.H. Пропеллент Емкость Клапан T=0
(Кажущееся значение pH)
T=1M
(Кажущееся значение pH)
T=3M
FF% масс./масс.
(Кажущееся значение pH)
T=6M
FF% масс./масс.
(Кажущееся значение pH)
134° FEP B-клапан (4,4) (4,4) 96,4
(4,5)
92,9
(4,4)
134° FEP A-клапан (4,1) (4,1) 95,6
(4,2)
94,2
(4,0)
134a FEP V-клапан (4,3) (4,3) 95,0
(4,3)
92,3
(4,2)
152a FEP A-клапан (4,7) (4,7) 98,9
(4,4)
98,8
(4,2)
152a FEP V-клапан (4,2) (4,2) 96,3
(4,2)
95,9
(4,1)
152° FEP B-клапан (4,4) (4,4) 97,4
(4,4)
94,6
(4,3)

B-клапан: клапан, оборудованный 3 уплотнительными кольцами, все из которых изготовлены из EPDM, например, доступными от Bespak.

A-клапан: клапан, оборудованный уплотнительным кольцом, изготовленным из COC, вместе с двумя уплотнительными кольцами, изготовленными из EPDM, например, доступными от Aptar.

V-клапан: клапан, оборудованный двумя уплотнительными кольцами, оба из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, например, доступного от Vari.

ПРИМЕР 2 (сравнительный)

Тот же анализ, что и в примере 1, проводили с использованием алюминиевой емкости без покрытия.

Кажущееся значение pH (App pH) обоих из растворов 1 и 2 согласно примеру 1 измеряли в момент времени T=0 через 1, 3 и 6 месяцев, соответственно, с использованием другого клапана.

Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2: кажущееся значение pH (App pH) в емкости без покрытия в момент времени T=0 и T=1 месяц (1M); T=3 месяца (3M) и 6 месяцев (6M), измеренное при 25°C/60% R.H. Пропеллент Емкость без покрытия Клапан T=0
(App pH)
T=1M
(App pH)
T=3M
(App pH)
T=6M
(App pH)
134a Al B-клапан (4,6) (5,0) (5,5) (5,7) 134a Al A-клапан (4,8) (5,2) (5,6) (5,7) 134a Al V-клапан (4,7) (5,1) (5,2) (5,4) 152a Al B-клапан (4,7) (5,0) (5,4) (5,4) 152a Al A-клапан (4,6) (4,9) (5,2) (5,3) 152a Al V-клапан (4,5) (5,1) (5,6) (5,5)

B-клапан: клапан, оборудованный 3 уплотнительными кольцами, все из которых изготовлены из EPDM, например, доступными от Bespak.

A-клапан: клапан, оборудованный уплотнительным кольцом, изготовленным из COC, а также двумя уплотнительными кольцами, изготовленными из EPDM, например, доступными от Aptar.

V-клапан: клапан, оборудованный двумя уплотнительными кольцами, оба из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, например, доступного от Vari.

Как очевидно из таблиц 1 и 2 выше, использование покрытой FEP емкости по изобретению, оборудованной указанными клапанами, гарантирует удобную стабилизацию pH содержащегося в ней раствора даже в течение длительного периода времени, например, даже через 6 месяцев по сравнению с T=0.

Напротив, с использованием емкости без покрытия (сравнительная), pH по существу возрастает в отношении показателя в момент времени T=0, также вызывая потенциальное снижение FF% масс./масс., даже после хранения в течение только одного месяца при 25°C, которая может быть принята за комнатную температуру.

Похожие патенты RU2795000C2

название год авторы номер документа
ИНГАЛЯТОР ОТМЕРЕННЫХ ДОЗ С РАСПЫЛЕНИЕМ СЖАТЫМ ВОЗДУХОМ, СОДЕРЖАЩИЙ ЗАБУФЕРЕННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ 2021
  • Дзамбелли, Энрико
RU2792689C2
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ 2010
  • Бонелли Сауро
  • Усберти Франческа
  • Дзамбелли Энрико
RU2561052C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ МИКРОЧАСТИЦЫ БЕТА-АГОНИСТА, ПОКРЫТЫЕ ЖИРНОЙ КИСЛОТОЙ 2012
  • Брамбилла Гаэтано
  • Коломбо Паоло
  • Буттини Франческа
  • Мьоцци Микеле
RU2629085C2
Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств 2015
  • Мьоцци Микеле
  • Роуз Тимоти Джей
  • Брамбилла Гаэтано
RU2697867C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОСТАВА СУХОГО ПОРОШКА, СОДЕРЖАЩЕГО АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, КОРТИКОСТЕРОИД И БЕТА-АДРЕНЕРГЕТИК 2018
  • Кавекки, Алессандро
  • Мерузи, Кристина
  • Пиветти, Фаусто
  • Скьяретти, Франческа
RU2742376C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОЗИРУЮЩЕГО РАСПЫЛЯЮЩЕГО ИНГАЛЯТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ 2012
  • Ву Вэй-Сю
  • Чао Ень-Чинь
RU2582218C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОСТАВА СУХОГО ПОРОШКА, СОДЕРЖАЩЕГО АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, КОРТИКОСТЕРОИД И БЕТА-АДРЕНЕРГЕТИК 2018
  • Кавекки, Алессандро
  • Мерузи, Кристина
  • Пиветти, Фаусто
  • Скьяретти, Франческа
RU2741427C1
КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ И СИСТЕМЫ ДЛЯ РЕСПИРАТОРНОЙ ДОСТАВКИ ДВУХ ИЛИ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ 2010
  • Вехринг Рейнхард
  • Хартман Майкл Стивен
  • Смит Адриан Эдвард
  • Джоши Видия Б.
  • Двиведи Сарваджна Кумар
  • Лечуга-Баллестерос Дэвид
RU2586297C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАПОЛНЕННОГО КОНТЕЙНЕРА ДЛЯ ИНГАЛЯТОРА 2011
  • Берри Саймон Кристофер
  • Коломбани Агнесс Клод Марсель Пьеретт
  • Дики Дункан Чарльз
  • Флетчер Иан Марк
  • Ходсон Дарен Джеймс
  • Джэнсен Роберт Бернард
  • Ли Кэтрин Джейн
  • Ладзик Эндрю Джон
  • Пэйдж Тим
RU2562017C2
АЭРОЗОЛЬНАЯ ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПО ПОВОДУ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЛЕГОЧНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ 2010
  • Бонелли Сауро
  • Усберти Франческа
  • Дзамбелли Энрико
RU2567040C2

Реферат патента 2023 года ИНГАЛЯТОР ОТМЕРЕННЫХ ДОЗ С РАСПЫЛЕНИЕМ СЖАТЫМ ВОЗДУХОМ, СОДЕРЖАЩИЙ ЗАБУФЕРЕННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ

Группа изобретений относится к емкости для применения в устройстве ингалятора отмеренных доз с распылением сжатым воздухом (pMDI), причем указанная емкость содержит состав, содержащий по меньшей мере кортикостероид, выбранный из будезонида и беклометазона дипропионата, дигидрат формотерола фумарата, и пропеллент, выбранный из 1,1-дифторэтана (HFA152a) или 1,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234ze), причем указанная емкость покрыта с внутренней стороны покрытием, содержащим по меньшей мере полимер фторированного этилен-пропилена (FEP), и клапан, где клапан оборудован уплотнительным кольцом, изготовленным из сополимера циклоолефина (COC), вместе с двумя уплотнительными кольцами, изготовленными из полимера на основе мономера-этиленпропилендиена (EPDM), или клапан оборудован двумя уплотнительными кольцами, оба из которых изготовлены из хлорбутилового полимера, и также относится к устройству pMDI. Группа изобретений обеспечивает уменьшение потенциала парникового эффекта (GWP) и стабилизацию в отношении калибровки и поддержания кажущегося значения pH состава. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 795 000 C2

1. Емкость для применения в устройстве ингалятора отмеренных доз с распылением сжатым воздухом (pMDI), причем указанная емкость содержит состав, содержащий по меньшей мере кортикостероид, выбранный из будезонида и беклометазона дипропионата, дигидрат формотерола фумарата, и пропеллент, выбранный из 1,1-дифторэтана (HFA152a) или 1,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234ze), причем указанная емкость покрыта с внутренней стороны покрытием, содержащим по меньшей мере полимер фторированного этилен-пропилена (FEP), и клапан, где клапан оборудован уплотнительным кольцом, изготовленным из сополимера циклоолефина (COC), вместе с двумя уплотнительными кольцами, изготовленными из полимера на основе мономера-этиленпропилендиена (EPDM), или клапан оборудован двумя уплотнительными кольцами, оба из которых изготовлены из хлорбутилового полимера.

2. Емкость по п.1, содержащая состав, дополнительно содержащий один или несколько эксципиентов, сорастворителей или кислот.

3. Емкость по п.2, где указанный сорастворитель представляет собой алифатический спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода.

4. Емкость по п.3, где указанный алифатический спирт представляет собой этанол, предпочтительно безводный.

5. Емкость по пп.2-4, содержащая состав, дополнительно содержащий минеральную или органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из: хлористоводородной, бромистоводородной, азотной фумаровой, фосфорной и лимонной кислоты.

6. Емкость по п.5, где указанная кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.

7. Емкость по любому из предшествующих пунктов, содержащая состав, дополнительно содержащий низколетучий компонент, выбранный из группы, состоящей из: гликолей, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или его сложных эфиров, аскорбилпальмитата, изопропилмиристата.

8. Емкость по любому из предшествующих пунктов, содержащая состав в форме раствора.

9. Емкость по любому из предшествующих пунктов, содержащая состав, имеющий кажущееся значение pH, забуференное между 2,5 и 5.

10. Емкость по п.9, содержащая состав, имеющий кажущееся значение pH, забуференное между 3 и 4,5.

11. Устройство pMDI, содержащее емкость по любому из предшествующих пунктов.

12. Устройство pMDI по п.11 для лечения респираторного заболевания, выбранного из астмы и/или хронической обструктивной болезни лёгких (COPD).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2795000C2

WO2015101576A1, 09.07.2015
US 2016324778 A1, 10.11.2016
EP 1157689 A1, 28.11.2001
WO 2019236559 A1, 12.12.2019
NOAKES T
et al
The Future of Propellants for pMDIs // Drug Delivery to the Lungs
Токарный резец 1924
  • Г. Клопшток
SU2016A1
Vol
Прибор с двумя призмами 1917
  • Кауфман А.К.
SU27A1
US 2004050960 A1, 18.03.2004
Способ обработки медных солей нафтеновых кислот 1923
  • Потоловский М.С.
SU30A1
Aptar pharma
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
МАШКОВСКИЙ М.Д
Лекарственные средства
-

RU 2 795 000 C2

Авторы

Дзамбелли, Энрико

Даты

2023-04-27Публикация

2021-01-26Подача