Способ лечения септической энцефалопатии с применением церебролизина Российский патент 2023 года по МПК A61M5/00 A61K38/00 A61K31/4439 A61K33/14 A61K31/737 A61K31/137 A61K38/28 A61K38/01 A61P25/00 

Изобретение относится к медицине, в частности, к реаниматологии и может быть использовано для лечения септической энцефалопатии в остром периоде.

Септическая энцефалопатия - это раннее проявление системной инфекции, когда очаг инфекции вне центральной нервной системы (ЦНС), но системный воспалительный ответ вызывает органную дисфункцию, в том числе головного мозга, в основе этой дисфункции ( или острой церебральной недостаточности) лежат патофизиологические процессы, которые отражают механизмы повреждения гематоэнцефалического барьера, клеток головного мозга - микроглии, выполняющих функцию иммунокомпетентных клеток в ЦНС в виде их активации, повышения уровня провоспалительных цитокинов в ликворе и мозговом веществе, что является сутью нейровоспаления и приводит к обратимому или необратимому повреждению нейронов, их трофики, групп нейронов в виде ядер вегетативной нервной системы в стволе головного мозга, в коре головного мозга, в подкорковых ядрах.

Терапевтические рекомендации по лечению септической энцефалопатии в настоящее время окончательно не разработаны [ Mazeraud, Righy, Eleonore Bouchereau, Sarah Benghanem, Fernando Augusto Bozza. Septic-Associated Encephalopathy: a Comprehensive Review. Neurotherapeutics. 2020; 17: 392-03].

Некоторыми авторами проведены исследования с использованием α2 - дреноагониста дексмедетомидина, который оказывает нейропротекторное действие у пациентов с сепсисом, у которых было больше дней без делирия и ниже 28-дневная летальность по сравнению с пациентами, получавшими лоразепам [Pandharipande P.P., Sanders R.D., Girard T.D., McGrane S., Thompson J.L., et al. Effect of dexmedetomidine versus lorazepam on outcome in patients with sepsis: an a priori-designed analysis of the MENDS randomized controlled trial. Critical Care. 2010; 14:R38], а также была доказана эффективность дексмедетомидина в эксперименте на мышах с септической энцефалопатией [Bin Mei, Jun Li, Zhiyi Zuo. Dexmedetomidine attenuates sepsis-associated inflammation and encephalopathy via central α2A adrenoceptor. Brain Behav Immun. 2021 Jan; 91: 296-314. doi: 10.1016/j.bbi.2020.10.008].

Известен способ коррекции неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом [Вилепский Б. С., Кузнецов А. Н., Виноградов О. И. Неврологический журнал. - 2008. - № 1 -C. 49 -52], при котором пациентам с подтвержденным, по данным магнитно-резонансной томографии, диагнозом ишемический инсульт не позднее 12 ч с момента развития заболевания производится внутривенное введение церебролизина по 10 мл/сут на протяжении 10 дней. В последующем через 4 мес. (120 дней) и 8 мес. (240 дней) с момента заболевания проводили аналогичные курсы введения церебролизина.

Известный способ применения церебролизина позволяет снизить выраженность неврологического дефицита, повысить показатель повседневной жизненной активности и обеспечить регресс когнитивных дисфункций.

Недостатком этого способа является необходимость повторного курсового лечения.

Известен также способ влияния церебролизина на когнитивные функции при болезни Альцгеймера [E. J, R. Ritter, M. Apecechea, S. Freytag, M. Windisch Surg. Pharmacopsychiat. 1994; 27: 32-40.], при котором пациентам внутривенно вводили 30 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора 5 дней в неделю в течение 4 недель. Известный способ приводит к быстрому и значимому улучшению клинических симптомов (снижению проявлений нейропсихиатрических симптомов, улучшения качества жизни) пациентов с болезнью Альцгеймера за счет способности церебролизина замедлять нейродегенеративные процессы, вероятно, за счет нейротрофической активности.

Однако недостатком известного способа является короткий период наблюдения за пациентами, в течение 4 недель.

Известен также способ положительного влияния церебролизина на исход после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [W. Poon, C. Matula, P. E. Vos, D. F. Muresanu, N. von , K. von Wild. Neurological Sciences. 2019; 88. doi.org/10.1007/s10072-019-04053-5]. Пациенты получали исследуемый препарат в дополнение к стандартной терапии (50 мл церебролизина ежедневно в течение 10 дней с последующими двумя дополнительными циклами лечения по 10 мл ежедневно в течение 10 дней) в проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. Пациенты оценивались по 14 шкалам, объединенным для анализа с помощью многомерной корреляционно-чувствительной процедуры Вей-Лачина. Известный способ обеспечивает положительные эффекты у пациентов с умеренной и тяжелой ЧМТ при использовании церебролизина по сравнению с плацебо (в качестве плацебо использовали физиологический раствор натрия хлорида).

Из известных аналогов в качестве прототипа к заявляемому способу выбран способ влияния церебролизина на когнитивные функции при болезни Альцгеймера, где пройдены необходимые этапы верификации эффективности терапии - клинические исследования [Плавинский С. Л., Шабалкин П. И., Мета-анализ. Церебролизин, Кортексин, Целлекс: эффективность при сосудистой деменции, болезни Альцгеймера и ишемическом инсульте. «МЕДИЦИНА» № 2, 2016], [E. J, R. Ritter, M. Apecechea, S. Freytag, M. Windisch Surg. Pharmacopsychiat. 1994; 27: 32-40], и препарат успешно вошел в отечественные рекомендации по лечению болезни Альцгеймера [Клинические рекомендации - когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста. Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров», Общественная организация «Российское общество психиатров», Общественная организация «Всероссийское общество неврологов», 2013г].

Задача, решаемая при создании заявленного изобретения, состоит в снижении сроков нарушения сознания у пациентов с сепсисом, а также снижении 28-дневной летальности.

Технический результат, достигаемый изобретением, состоит в повышении эффективности лечения за счет улучшения когнитивных функций у пациентов с септической энцефалопатией и снижения количества дней с нарушением сознания, улучшении общего исхода - 28-дневная летальность.

Достижение указанного технического результата достигается за счет применения церебролизина в качестве базисной нейропротекторной терапии для лечения септической энцефалопатии дозой 30 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора внутривенного, капельного введения в течение 5 часов, 5 дней в неделю, до достижения отсутствия нарушения уровня сознания (при отчетливой положительной динамике клинически: отсутствие делирия по шкале CAM-ICU. по шкале RASS 0 баллов, по шкале Глазго 15 баллов), с последующим повторным назначением во вторую неделю заболевания.

Церебролизин - препарат нейротрофический, он необходим для трофики нейронов. Считается, что он выступает как донатор нейротрофического фактора, тем самым защищает нейроны от последствий разрушительного воздействия провоспалительных цитокинов в ЦНС. Церебролизин вводится в структуре интенсивной терапии сепсиса (этиопатогенетической терапии сепсиса), в которой отсутствует специфический компонент для лечения и профилактики нейрокогнитивных нарушений - от минимальных расстройств до делирия и комы. Поэтому так важно включать церебролизин в комплекс интенсивной терапии на ранних этапах лечения септического пациента с верифицированной сепсис-ассоциированной энцефалопатией, оценивая динамику неврологического статуса на основе ежедневного мониторинга уровня сознания и его флуктуации, стволовых рефлексов, ажитации - седации, делирия, нейрокогнитивного дефицита по шкалам GCS, FOUR, RASS, CAM-ICU, PBSS, CNS. Оценка неврологического статуса и нейрокогнитивного дефицита и их динамика являются критерием эффективности лечения пациента с сепсис-ассоциированной энцефалопатией наряду с клиническими и лабораторными показателями и шкалами для оценки полиорганной недостаточности (SAPS II, SOFA).

Необходимо указать, что при наличии у пациентов тяжелой почечной недостаточности или эпилептического статуса препарат противопоказан.

Церебролизин содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, т.е. обеспечивает метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность. Церебролизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге. Церебролизин защищает нейроны от повреждающего действия лактат-ацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамат). Церебролизин - единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF), но проявляющейся в условиях периферического внутривенного введения. Церебролизин оказывает положительное влияние при нарушениях когнитивных функций, улучшает процессы запоминания.

Предложенный способ лечения септической энцефалопатии с применением церебролизина позволяет повысить эффективность лечения септического пациента, обеспечить улучшение когнитивных функций и общего исхода.

Способ осуществляют следующим образом:

При постановке диагноза - сепсис, пациенту проводят интенсивную этиопатогенетическую терапию сепсиса, включающую хирургическую санацию очага инфекции, антимикробные препараты, респираторную терапию, вазоактивную терапию для поддержания адекватного среднего и перфузионного артериального давления, нутритивную поддержку, инфузионную терапию с целью коррекции водно-электролитных нарушений, коррекцию нарушений гемокоагуляции и профилактику тромбоэмболических осложнений, коррекция гипергликемии, профилактику стресс-язв и возникновения желудочно-кишечных кровотечений. Проведение интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса, включает: антибиотик в индивидуальном порядке по результатам посевов из очага инфекции и определения чувствительности микроорганизмов (кратность введения в зависимости от вида антибиотика) [Клинические рекомендации «Сепсис у взрослых». Российская организация «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», общественная организация «Российский Сепсис-форум», Российское общество хирургов, Российская Ассоциация специалистов по лечению хирургических инфекций (РАСХИ), Межрегиональная Ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), Межрегиональная общественная организация «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов». Министерство Здравоохранения Российской Федерации 2022г.; 32-36]; инфузионную терапию - стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д,; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к; вазоактивную поддержку - норадреналин 0,05-0,2 мкг/кг/мин в/в дозатором; коррекция гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д; профилактику стресс-язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д, нутриционную поддержку - нутрикомп 400 мл/сут внутрь.

На вторые сутки, с момента постановки диагноза сепсис, пациенту дополнительно назначают в комплексе с интенсивной этиопатогенетической терапией сепсиса внутривенное капельное введение церебролизина в дозе 30 мл на 100 мл физиологического раствора в течение 5 часов, 5 дней в неделю в течение 2 недель.

Оценка динамики неврологического статуса проводится на основе ежедневного мониторинга уровня сознания и его флуктуации, стволовых рефлексов, ажитации - седации, делирия, нейрокогнитивного дефицита по шкалам GCS, FOUR, RASS, CAM-ICU, PBSS, CNS. Оценка неврологического статуса и нейрокогнитивного дефицита и их динамика являются критерием эффективности лечения нейрокогнитивных нарушений у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией наряду с клиническими и лабораторными показателями и шкалами для оценки полиорганной недостаточности (SAPS II, SOFA).

Пациентам ежедневно проводят мониторинг лабораторных показателей системного воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, прокальцитониновый тест, клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой), биохимических маркеров полиорганной дисфункции, оценивают полиорганную дисфункцию по реанимационным шкалам (SAPS II, SOFA).

Нижеследующий клинический пример иллюстрирует положительный эффект от применения лекарственного препарата церебролизин в качестве базисной нейропротекторной терапии для лечения септической энцефалопатии.

Заявленный способ лечения септической энцефалопатии с применением церебролизина подтверждается клиническим примером.

Пример. Пациентка П., 75 лет, с основным диагнозом ишемическая болезнь сердца, была в плановом порядке прооперирована (ангиопластика со стентированием передней межжелудочковой артерии), без особенностей. У пациентки имелся ряд сопутствующих заболеваний: хроническая болезнь почек, сахарный диабет второго типа, хронический цистит (ремиссия). Ранний послеоперационный период осложнился развитием острой инфекции мочевыводящих путей, уросепсиса, сепсис-ассоциированной энцефалопатией. Регистрировались высокие значения лабораторных маркеров системного воспаления: СРБ - 155 мг/л; лейкоцитоз в клиническом анализе крови - 16 *10/9 г/л; сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Количественный способ определения уровня прокальцитонина показал значение 10,49 нг/мл. Отмечалась нестабильная гемодинамика с тенденцией к артериальной гипотензии до 70/50 мм рт ст. Спутанность сознания и гипоактивный делирий согласно неврологическому осмотру с применением шкал GCS, RASS, CAM-ICU. На фоне начатой этиопатогенетической терапии сепсиса (антибиотик пиперациллинтазобактам 4,5 гр 4 р/д, 11 дней; инфузионная терапия - стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно в течение 7 дней; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д, 2 дня; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к, 10 дней; вазоактивная поддержка - норадреналин 0,05-0,2 мкг/кг/мин в/в дозатором в течение 2 дней; коррекция гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д (количество Ед. введения определялось уровнем гликемии); профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д, 11 дней; нутриционная поддержка - нутрикомп 400 мл/сут внутрь, 7 дней), пациентке также на вторые сутки с момента постановки диагноза сепсис внутривенно капельно вводили 30 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 5 часов, 5 дней в неделю в течение 2 недель. Статус пациентки оценивался ежедневно по реанимационным и неврологическим шкалам, по данным которых в остром периоде отмечались следующие результаты: по шкале CAM-ICU - наличие делирия; по шкале RASS +3 балла; по шкале Глазго - 13 баллов. На третий день терапии церебролизином было выявлено улучшение неврологического статуса (по шкале CAM-ICU - отсутствие делирия; по шкале RASS 0 баллов; по шкале Глазго 15 баллов) в виде купирования делирия, отсутствия флуктуации уровня сознания и восстановления когнитивных функций на фоне положительной динамики общесоматического статуса пациентки при лечении сепсиса. Выписана на 13 сутки с клиническим улучшением.

Таким образом, заявленный способ лечения септической энцефалопатии с применением церебролизина позволяет повысить эффективность лечения за счет улучшения когнитивных функций у пациентов с септической энцефалопатией и снизить количество дней с нарушением сознания.

Изобретение относится к медицине, в частности к реаниматологии, и может быть использовано для лечения септической энцефалопатии в остром периоде. Способ включает назначение интенсивной этиопатогенетической терапией сепсиса, включающей: пиперациллинтазобактам 4,5 г 4 р/д; стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к; норадреналин 0,05 мкг/кг/мин в/в дозатором; биосулин п/к 3 р/д; омепразол 20 мг внутрь 1 р/д, нутрикомп 400 мл/сут внутрь. Дополнительно вводят внутривенно капельно 30 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 5 часов, 5 дней в неделю в течение 2 недель. Способ обеспечивает улучшение когнитивных функций и снижение количества дней с нарушением сознания у пациентов с септической энцефалопатией за счёт защиты нейронов от последствий разрушительного воздействия провоспалительных цитокинов в центральной нервной системе, обеспечения метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции и нейротрофической активности при дополнительном применении препарата церебролизин. 1 пр.

Способ лечения септической энцефалопатии с применением церебролизина, заключающийся в том, что пациенту на вторые сутки с момента постановки диагноза сепсис, в комплексе с интенсивной этиопатогенетической терапией сепсиса, включающей: антибиотик пиперациллинтазобактам 4,5 г 4 р/д; инфузионную терапию - стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к; вазоактивную поддержку - норадреналин 0,05 мкг/кг/мин в/в дозатором; коррекцию гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д; профилактику стресс-язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д и нутриционную поддержку - нутрикомп 400 мл/сут внутрь, дополнительно вводят внутривенно капельно 30 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 5 часов, 5 дней в неделю в течение 2 недель.