Способ заместительной селенотерапии при септической энцефалопатии Российский патент 2023 года по МПК A61K33/04 A61K31/43 A61K9/08 A61K31/137 A61K31/435 A61K31/616 A61K31/4365 A61K38/38 A61K38/28 A61K31/4439 A61P31/00 

Изобретение относится к медицине, в частности, к реаниматологии и может быть использовано для лечения септической энцефалопатии в остром периоде.

В современной литературе широко освещается роль селена в метаболических процессах и важность коррекции его уровня при различных заболеваниях и критических состояниях [Avenell A., Noble D.W., Barr J., Engelhardt Т., 2005; Manzanares W., Biestro A., Torre M.H. et al., 2009, 2010, 2011; Valenta J., Brodska H. et al., 2011].

Септическая энцефалопатия - это раннее проявление системной инфекции, когда очаг инфекции вне центральной нервной системы (ЦНС), но системный воспалительный ответ вызывает органную дисфункцию, в том числе головного мозга. Исследователи выделяют ряд факторов и механизмов, которые играют ключевую роль в развитии септической энцефалопатии: влияние медиаторов воспаления на головной мозг, неадекватное церебральное перфузионное давление, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), расстройства мозговой микроциркуляции, церебральную ишемию, метаболические нарушения, изменение уровней аминокислот, дисбаланс медиаторов, печеночную недостаточность, полиорганную недостаточность.

Концентрации селена в плазме у всех пациентов с сепсисом и септическим шоком определяются низкими (от 0.20 до 0.72 ммоль\л) [Xavier Forseville, Dominique Vitox, Remy Gauzit et al. Selenium, systemic immune response syndrome, sepsis, and outcome in critically ill patients. Critical Care Medicine, Vol.26, number 9, 1998, p. 1536-1544].

В многочисленных экспериментальных исследованиях на животных продемонстрировано, что селен имеет протективные свойства и блокирует механизмы апоптоза - клеточной смерти, участвует в поддержании функциональной активности нейронов и в ингибировании астроглиоза [Imam S.Z. et al., 1999; Kim H. et al., 2000, 2004; Kiymaz N. et al., 2007; Jee Eun Yeo et al., 2007; Ozbal S. et al., 2008; Naziroglu M. et al., 2012].

Известен также способ снижения риска сердечно-сосудистой смертности при употреблении селена и коэнзима Q10 [Urban Alehagen, Jan Aaseth, Jan Alexander, Peter Johansson, Anders Larsson. Supplemental selenium and coenzyme Q10 reduce glycation along with cardiovascular mortality in an elderly population with low selenium status - A four-year, prospective, randomised, double-blind placebo-controlled trial. 2020; Journal of Trace Elements in Medicine and Biology]. Фруктозамин, маркер долгосрочного гликемического контроля, также является маркером повышенного риска сердечных заболеваний и смерти даже у людей, не страдающих диабетом. Пациенты получали селен (200 мкг/день) и коэнзимом Q10 (200 мг/день) на протяжении 42 месяцев. После шести и 42 месяцев лечения у пациентов определялась значительно более низкая концентрация фруктозамина, по сравнению с теми, кто принимал плацебо.

Известный способ снижает риск сердечно-сосудистой смертности, поскольку окислительные механизмы участвуют в гликировании белков, меньшее гликооксидирование может быть результатом добавления селена и коэнзима Q10.

Известен способ применения селена в качестве подавления прогрессирования вирусной нагрузки у пациентов с ВИЧ-инфекцией [Barry Е. Hurwitz, Johanna R. Klaus, Maria M. Llabre, Alex Gonzalez, Peter J. Lawrence, Kevin J. Maher, Jeffrey M. Greeson, Marianna K. Baum, Gail Shor-Posner, Jay S. Skyler, Neil Schneiderman. 2007; Suppression of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viral Load With Selenium Supplementation. A Randomized Controlled Trial], получавшим 200 мкг/сутки селена в течение 9 месяцев. У пациентов с ВИЧ-инфекцией также отмечалось повышение уровня CD4 клеток. Это простой, недорогой и безопасный способ дополнительной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Известен способ заместительной селенотерапии у пациентов после трансплантации печении [М.Ш. Хубутия, С.В. Журавель, A.M. Талызин, В.В. Киселев, Е.Р. Дорофеева, Н.К. Кузнецова, А.В. Чжао. Влияние селена на течение послеоперационного периода после трансплантации печени. 2009; Трансплантология], которые свидетельствуют о том, что у пациентов после трансплантации печени существенно снижается концентрация селена в крови. По мнению специалистов, снижение селена связано с его интенсивным метаболизмом, особенно в случаях ишемически-реперфузионных повреждений, которые способствуют развитию системной воспалительной реакции. При этом низкая концентрация сывороточного селена ассоциируется с более частым развитием у пациентов нозокомиальной пневмонии, полиорганной недостаточности, а также увеличением летальности по сравнению с пациентами с нормальным или близким к нормальному уровню селена. Селен вводили внутривенно, в первые послеоперационные сутки доза препарата составила 2000 мкг, в последующие сутки ее снижали до 1000 мкг. У пациентов получавших селен уменьшались проявления системной воспалительной реакции, снижалась частота применения вено-венозной гемодиафильтрации.

Известен также способ заместительной селенотерапии у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) [Х.С. Нуцалова, И.А. Саввина, А.Х. Магомедова. Заместительная селенотерапия у больных с изолированной и сочетанной тяжелой черепно-мозговой травмой в остром периоде травмы. Рос. нейрохир. журн. им. проф. А.Л. Поленова. - 2013.- Т. 5, №4. - С. 55-62], при котором пациентам с ЧМТ вводили с первых суток препарат, содержащий селен (пентагидрат натрия селенит, регистрационный № ЛС - 000985 от 09.12.2005), в дозе 1000 мкг/сутки в течение 12 дней лечения в нейрореанимационном отделении. Заместительная селенотерапия у больных с изолированной и сочетанной тяжелой ЧМТ обеспечивает восстановление плазменных уровней селена и саногенетическую направленность процессов свободнорадикального окисления в остром периоде травмы.

Известный способ применения селена приводит к уменьшению сроков ИВЛ и снижению 28-дневной летальности у больных с тяжелой ЧМТ.

Недостатком этого способа является отсутствие влияния на сроки восстановления сознания и частоту развития гнойно-септических осложнений у пациентов с ЧМТ.

Задача, решаемая при создании заявленного изобретения, заключается в повышении концентрации уровня селена в крови у пациентов с сепсисом, снижении оксидативного стресса, снижении 28-дневной летальности.

Технический результат, достигаемый изобретением, состоит в повышении эффективности лечения за счет восполнения дефицита селена у пациентов с септической энцефалопатией и улучшении общего исхода 28-дневная летальности.

Указанный технический результат достигается в способе заместительной селенотерапии у пациентов с септической энцефалопатией, согласно которому, пациенту на вторые сутки с момента постановки диагноза сепсис, на фоне ежедневного мониторинга лабораторных показателей системного воспаления: С-реактивный белок, фибриноген, прокальцитониновый тест, клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимических маркеров полиорганной дисфункции, а также оценки полиорганной дисфункции по реанимационным шкалам: SAPS II, SOFA, RASS, CAM-ICU, параллельно с комплексом интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса, включающей: антибиотик - меропенем 2 гр 3 р/д, 15 дней; инфузионную терапию - стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно; амброксол 2 мл 3 р/д ингаляционно; ипратропия бромид 2 мл 4 р/д 9 дней; тромбоАСС внутрь 100 мг/сутки; клопидогрель 75 мг 1 р/д внутрь; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к; галоперидол 5 мг 2 р/д, 2 дня; вазоактивную поддержку - норадреналин 0,15 мкг/кг/мин в/в дозатором; коррекцию гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д; профилактику стресс - язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д., и нутриционную поддержку - нутрикомп 400 мл/сут внутрь, проводят заместительную селенотерапию, включающую прием препарата селен форте 1000 мкг, 1 раз/сутки, внутрь в течение 12 дней.

Селен образует важные белки, укрепляющие иммунную систему и предотвращающие повреждение клеток. Он усиливает функцию витамина Е и витамина С как защитных витаминов. Селен входит в состав более 30 белков и 200 гормонов и ферментов. Наряду с йодом селен вырабатывает гормоны щитовидной железы, которые увеличивают выработку сперматозоидов и поддерживают функцию нервной системы. Без селена печень и поджелудочная железа не смогли бы выполнять свои функции пищеварения и регулирование глюкозы в крови. Кроме того, селен помогает организму связывать свинец из тяжелых металлов, в результате чего они не могут нанести вред организму и легче выводятся из организма.

Предложенный способ заместительной терапии у пациентов с септической энцефалопатии с применением селена позволяет повысить эффективность лечения септического пациента, обеспечить улучшение когнитивных функций и общего исхода.

Способ осуществляют следующим образом:

На первые сутки с момента постановки диагноза сепсис, пациенту проводят комплекс интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса, включающую: антибиотик - меропенем 2 гр 3 р/д, 15 дней; инфузионную терапию - стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно; амброксол 2 мл 3 р/д ингаляционно; ипратропия бромид 2 мл 4 р/д 9 дней; тромбоАСС внутрь 100 мг/сутки; клопидогрель 75 мг 1 р/д внутрь; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к; галоперидол 5 мг 2 р/д, 2 дня; вазоактивную поддержку - норадреналин 0,15 мкг/кг/мин в/в дозатором; коррекцию гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д; профилактику стресс - язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д., и нутриционную поддержку - нутрикомп 400 мл/сут внутрь.

На первые же сутки постановки диагноза сепсис пациенту определяют уровень содержания селена в крови и на вторые сутки с момента постановки диагноза сепсис, параллельно с комплексом интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса, проводят заместительную селенотерапию, включающую прием препарата селен форте 1000 мкг, 1 раз/сутки, внутрь в течение 12 дней.

Оценка неврологического статуса и нейрокогнитивного дефицита и их динамика являются критерием эффективности лечения нейрокогнитивных нарушений у пациентов с сепсис-ассоциированной энцефалопатией наряду с клиническими и лабораторными показателями и шкалами для оценки полиорганной недостаточности (SAPS II, SOFA, RASS, CAM-ICU).

Пациентам ежедневно проводят мониторинг лабораторных показателей системного воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, прокальцитониновый тест, клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой), биохимических маркеров полиорганной дисфункции, оценивают полиорганную дисфункцию по реанимационным шкалам (SAPS II, SOFA, RASS, CAM-ICU).

Нижеследующий клинический пример иллюстрирует положительный эффект от проведенной заместительной терапии при септической энцефалопатии параллельно с комплексом интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса.

1. Пациентка К., 65 лет, с основным диагнозом ишемическая болезнь сердца, поступила в стационар с инфарктом миокарда передней локализации от 21.01.2023 г. Была в экстренном порядке прооперирована (ангиопластика со стентированием передней межжелудочковой артерии), без осложнений. У пациентки имелся ряд сопутствующих заболеваний: умеренный аортальный стеноз, аневризма верхушки левого желудочка, анемия легкой степени, хроническая болезнь почек, сахарный диабет второго типа, компрессионно-ишемическая нейропатия локтевого нерва слева. Ранний послеоперационный период осложнился развитием внутрибольничной правосторонней нижнедолевой пневмонией, септическим шоком, сепсис-ассоциированной энцефалопатией. Регистрировались высокие значения лабораторных маркеров системного воспаления: СРБ - 199 мг/л; лейкоцитоз в клиническом анализе крови - 12*10/9 г/л; сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Количественный способ определения уровня прокальцитонина показал значение 10,67 нг/мл. Отмечалась нестабильная гемодинамика с тенденцией к артериальной гипотензии до 60/30 мм.рт.ст.на фоне септического шока и гиповолемического статуса пациентки. Выявлялся гипоактивный делирий согласно неврологическому осмотру с применением шкал SAPS II, SOFA, RASS, CAM-ICU. Параллельно с начатым комплексом интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса на первые сутки постановки диагноза сепсис: антибиотик меропенем 2 гр 3 р/д, 15 дней; инфузионная терапия - стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно в течение 7 дней; амброксол 2 мл 3 р/д ингаляционно; ипратропия бромид 2 мл 4 р/д 9 дней; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к, 10 дней; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д; тромбоАСС внутрь 100 мг/сутки; клопидогрель 75 мг 1 р/д внутрь; вазоактивная поддержка - норадреналин 0,15 мкг/кг/мин в/в дозатором в течение 6 дней; коррекция гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д (количество Ед. введения определялось уровнем гликемии); галоперидол 5 мг 2 р/д, 2 дня; профилактика стрессорных язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д, 11 дней; нутриционная поддержка - нутрикомп 400 мл/сут внутрь, 7 дней, пациентке, на вторые сутки с момента постановки диагноза сепсис, проводилась заместительная селенотерапия, включающая прием препарата селен форте в дозе 1000 мкг 1 раз/сутки, внутрь, 12 дней. Перед введением препарата был взят анализ крови на уровень селена в плазме. Было зарегистрировано значение ниже референсного 0.072 мкг/мл (норма 0.075-0.2 мкг/мл).

Статус пациентки оценивался ежедневно по реанимационным и неврологическим шкалам, по данным которых в остром периоде отмечались следующие результаты: по шкале CAM-ICU - наличие делирия; по шкале RASS -1 балл; SAPS II 48 баллов, SOFA 8 баллов. На третий день терапии селеном форте было выявлено улучшение неврологического статуса (по шкале CAM-ICU - отсутствие делирия; по шкале RASS 0 баллов; SAPS II 36 баллов, SOFA 3 балла) в виде купирования делирия, отсутствия флуктуации уровня сознания и восстановления когнитивных функций на фоне положительной динамики общесоматического статуса пациентки при лечении сепсиса). Через 12 дней после приема препарата селен форте уровень в крови пациентки составил 0,1 мкг/мл. Выписана на 24 сутки с клиническим улучшением.

Изобретение относится к медицине, в частности к реаниматологии, и может быть использовано для лечения септической энцефалопатии в остром периоде. Пациенту на вторые сутки с момента постановки диагноза сепсис, параллельно с комплексом интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса, включающей: антибиотик - меропенем 2 г 3 р/д, 15 дней; инфузионную терапию - стерофундин 1500 мл/сут в/в капельно; амброксол 2 мл 3 р/д ингаляционно; ипратропия бромид 2 мл 4 р/д 9 дней; тромбо АСС внутрь 100 мг/сут; клопидогрель 75 мг 1 р/д внутрь; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к; галоперидол 5 мг 2 р/д, 2 дня; вазоактивную поддержку - норадреналин 0,15 мкг/кг/мин в/в дозатором; коррекцию гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д; профилактику стресс-язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д, и нутриционную поддержку - нутрикомп 400 мл/сут внутрь, проводят заместительную селенотерапию, включающую прием препарата селен форте 1000 мкг, 1 раз/сутки, внутрь в течение 12 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет восполнения дефицита селена у пациентов с септической энцефалопатией и улучшить общий исход 28-дневной летальности. 1 пр.

Способ заместительной селенотерапии у пациентов с септической энцефалопатией, заключающийся в том, что пациенту на вторые сутки с момента постановки диагноза сепсис, на фоне ежедневного мониторинга лабораторных показателей системного воспаления: С-реактивный белок, фибриноген, прокальцитониновый тест, клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимических маркеров полиорганной дисфункции, а также оценки полиорганной дисфункции по реанимационным шкалам: SAPS II, SOFA, RASS, CAM-ICU, параллельно с комплексом интенсивной этиопатогенетической терапии сепсиса, включающей: антибиотик - меропенем 2 г 3 р/д, 15 дней; инфузионную терапию - стерофундин 1500 мл/сут, в/в, капельно; амброксол 2 мл 3 р/д ингаляционно; ипратропия бромид 2 мл 4 р/д 9 дней; тромбо АСС внутрь 100 мг/сут; клопидогрель 75 мг 1 р/д внутрь; альбумин человеческий 10% - 100 мл в/в капельно 1 р/д; низкомолекулярный гепарин фраксипарин 0,6 мл п/к; галоперидол 5 мг 2 р/д, 2 дня; вазоактивную поддержку - норадреналин 0,15 мкг/кг/мин в/в дозатором; коррекцию гипергликемии - биосулин п/к 3 р/д; профилактику стресс-язв желудочно-кишечного тракта - омепразол 20 мг внутрь 1 р/д, и нутриционную поддержку - нутрикомп 400 мл/сут внутрь, проводят заместительную селенотерапию, включающую прием препарата селен форте 1000 мкг, 1 раз/сут, внутрь в течение 12 дней.