Способ оценки вероятности наличия туберкулеза легких в общей лечебной сети у пациентов с предварительным диагнозом внебольничная пневмония Российский патент 2023 года по МПК A61B5/145 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и пульмонологии.

Своевременная диагностика туберкулеза является актуальной проблемой здравоохранения [1]. Пациенты с туберкулезом легких нередко поступают в непрофильные отделения (пульмонологические и терапевтические) в связи с отсутствием у них патогномоничных симптомов и сходством клинической картины с другими заболеваниями легких. В такой ситуации выявление больных туберкулезом возлагается, прежде всего, на участковых врачей-терапевтов, к кому первично обращаются больные при появлении респираторных жалоб, а также на врачей-терапевтов и пульмонологов общесоматических стационаров, куда пациенты поступают с различными диагнозами, чаще - с внебольничной пневмонией. При последующем обследовании этих пациентов могут выявляться различные формы туберкулеза, чаще инфильтративный и диссеминированный [2].

Диагностика туберкулеза в общей лечебной сети может быть отсрочена по причине отсутствия в учреждениях нетуберкулезного профиля специально оснащенных лабораторий для проведения культуральных и молекулярно-генетических методов, имеющих высокую точность в выявлении туберкулеза. В связи с этим целенаправленное изучение клинических и анамнестических данных, а также особенностей общего анализа крови представляется перспективным для использования их в диагностике туберкулеза.

Известен способ диагностики туберкулеза легких [3], отличающийся тем, что в крови пациентов определяют количество CD3⁺CD4⁺CD127^-CD25⁺ лимфоцитов и при их значении, равном или большем 0,12×10⁹/л, диагностируют туберкулез легких, а при величине меньше 0,12×10⁹/л диагностируют отсутствие туберкулеза легких. Недостатком данного способа является высокая стоимость определения субпопуляций лимфоцитов.

Известен способ диагностики туберкулеза легких [4], отличающийся тем, что проводят инкубацию крови пациента с микобактериальными антигенами - смесью белков ESAT-6, CFP-10, ТВ 7.7, центрифугируют пробу, отделяют плазму и в супернатантах определяют содержание антигениндуцированного гамма-интерферона (IFNγ), антигениндуцированного интерлейкина - 6 (IL-6) и спонтанную продукцию трансформирующего ростового фактора-α (TGFα). При уровне IFNγ≥6,4 МЕ/мл, или IL-6≥2039 пг/мл, или TGFα≥17,0 пг/мл констатируют активную туберкулезную инфекцию. Недостатком данного способа является высокая стоимость используемых реактивов и техническая сложность.

Известен способ дифференциальной диагностики пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких [5], отличающийся тем, что после клинического и рентгенологического обследования больного с воспалительным инфильтратом в легком определяют липидвысвобождающую способность лейкоцитов (ЛВСЛ) крови. При показателе ЛВСЛ, менее или равном 0,119 ммоль/л, диагностируют инфильтративный туберкулез легких, а более 0,119 ммоль/л - пневмонию. Недостатком данного способа является его изученность только для одной клинической формы туберкулеза - инфильтративного, а также необходимость затрат на реактивы для определения ЛВСЛ.

Известен способ диагностики туберкулеза [6], отличающийся тем, что у пациентов проводится определение шести биомаркеров (интерлейкины 4, 6, 10, 12, белок FOXP3, цитокин IP-10) и по их повышению делается вывод о наличии туберкулеза. Недостатком данного способа является высокая стоимость реактивов для определения интерлейкинов и цитокинов крови.

Известен способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких, внебольничной пневмонии, саркоидоза органов дыхания, злокачественных новообразований легких [7], отличающийся тем, что для дифференциальной диагностики указанных заболеваний определяют расчетные коэффициенты вероятности для каждого клинического случая в результате произведения цифровых значений социально-демографических, анамнестических, клинических, лабораторных, рентгенологических предикторов данных заболеваний. По максимальному расчетному коэффициенту определяют вероятность наличия туберкулеза легких, внебольничной пневмонии, саркоидоза органов дыхания или злокачественных новообразований легких. Недостатками данного способа являются следующие его особенности: включает данные спирометрии - дополнительного метода исследования, проведение которого затруднено у пациентов в тяжелом состоянии; включает данные фибробронхоскопии - инвазивного метода исследования, доступного не во всех учреждениях общей лечебной сети; не учитывает возраст пациента в годах, а включает только две градации - старше 45 и старше 55 лет; не учитывает точный уровень лейкоцитов и гемоглобина. Данный способ выбран нами в качестве прототипа.

Целью заявляемого изобретения является создание способа прогнозирования туберкулеза у пациентов с внебольничной пневмонией в общей лечебной сети.

Поставленная цель достигается тем, что при обследовании пациента с заболеванием легких в общей лечебной сети учитывается факт пребывания в местах лишения свободы в анамнезе, устанавливается характер кашля (нет кашля, продуктивный кашель, непродуктивный кашель), дополнительно определяется уровень гемоглобина и лейкоцитов в общем анализе крови, учитывается возраст в годах, вычисляется величина прогноза туберкулеза (Рtb) по формуле:

Рtb = -1,0229 + 0,7597×Х1 - 0,0308×Х2 + 0,010241×Х3 + 0,0037×Х4 + 0,1024×Х5,

где Х1 - особенность кашля: Х1 = 0,52 при отсутствии кашля, Х1 = 0,6034 при продуктивном кашле, Х1 = 0,9342 при непродуктивном кашле;

Х2 - количество лейкоцитов, ×10⁹/л;

Х3 - уровень гемоглобина, г/л;

Х4 - возраст в годах;

Х5 - пребывание в местах лишения свободы в анамнезе: Х4 = 1 «да», Х4 = 0 «нет»;

-1,0229 - константа и 0,7597, 0,0308, 0,010241, 0,0037, 0,1024, 0,52, 0,6034, 0,9342 - коэффициенты, полученные экспериментально;

и по полученному значению Рtb < 0,4 делается вывод о низкой вероятности туберкулеза, 0,4 ≤ Рtb < 0,6 - о средней вероятности туберкулеза, 0,6 ≤ Рtb < 0,8 - о высокой вероятности туберкулеза, Рtb ≥ 0,8 - об очень высокой вероятности туберкулеза.

Данные коэффициенты и константа получены авторами при проведении математической обработки данных обследования 158 пациентов, госпитализированных в пульмонологическое отделение с предварительным диагнозом внебольничная пневмония.

При помощи методов многофакторного анализа решалась задача дифференциальной диагностики пневмонии и туберкулеза. В качестве «золотого стандарта» выступал молекулярно-генетический метод. В рамках однофакторного анализа были найдены следующие факторы, достоверно коррелирующие с диагнозом «наличие туберкулеза» при дифференциальной диагностике: особенности кашля - нет кашля, продуктивный кашель, непродуктивный кашель; уровень лейкоцитов; уровень гемоглобина; возраст; факт пребывания в местах лишения свободы; отсутствие определенного места жительства; результат бактериоскопии мокроты или лаважной жидкости. По методу линейной регрессии получены коэффициенты прогнозирования туберкулеза. Выбраны следующие предикторы: особенности кашля - нет кашля, продуктивный кашель, непродуктивный кашель; уровень лейкоцитов; уровень гемоглобина; факт пребывания в местах лишения свободы. Для оценки диагностической эффективности способа построена ROC-кривая прогноза туберкулеза и рассчитана площадь под кривой, которая составила 0,901, что соответствует высокой информативности способа.

Из 159 обследованных нами пациентов, имеющих величину прогноза туберкулеза Рtb < 0,4 (низкая вероятность туберкулеза) туберкулез имели 4,17% (n=1/24). Среди пациентов с 0,4 ≤ Рtb < 0,6 (средняя вероятность туберкулеза) туберкулез имели 66,67% (n=10/15). Среди пациентов с 0,6 ≤ Рtb < 0,8 (высокая вероятность туберкулеза) туберкулез имели 79,07% (n=34/43). Среди пациентов с Рtb ≥ 0,8 (очень высокая вероятность туберкулеза) туберкулез имели 96,1% (n=74/77).

Сравнение заявляемого способа с другими, известными в современное время в медицине, показало его соответствие критериям изобретения.

Способ реализуется следующим образом: у пациента, который обследуется в общей лечебной сети по поводу заболевания легких, проводится общий анализ крови с определением лейкоцитов и гемоглобина, а также определяются анамнестические данные: факт пребывания в местах лишения свободы и особенности кашля - нет кашля, продуктивный кашель, непродуктивный кашель. Каждому показателю придается установленное экспериментальным путем весовое значение в виде его произведения на постоянный коэффициент и подставляется в формулу для вычисления величины прогноза туберкулеза (Рtb):

Рtb = -1,0229 + 0,7597×Х1 - 0,0308×Х2 + 0,010241×Х3 + 0,0037×Х4 + 0,1024×Х5,

где Х1 - особенность кашля: Х1 = 0,52 при отсутствии кашля, Х1 = 0,6034 при продуктивном кашле, Х1 = 0,9342 при непродуктивном кашле;

Х2 - количество лейкоцитов, ×10⁹/л;

Х3 - уровень гемоглобина, г/л;

Х4 - возраст в годах;

Х5 - пребывание в местах лишения свободы в анамнезе: Х4 = 1 «да», Х4 = 0 «нет»;

-1,0229 - константа и 0,7597, 0,0308, 0,010241, 0,0037, 0,1024, 0,52, 0,6034, 0,9342 - коэффициенты, полученные экспериментально;

и по полученному значению Рtb < 0,4 делается вывод о низкой вероятности туберкулеза, 0,4 ≤ Рtb < 0,6 - о средней вероятности туберкулеза, 0,6 ≤ Рtb < 0,8 - о высокой вероятности туберкулеза, Рtb ≥ 0,8 - об очень высокой вероятности туберкулеза.

Заявленное изобретение поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Пациент М., 18 лет, поступил в пульмонологическое отделение по направлению из поликлиники по месту жительства. В течение 2-х недель отмечает общую слабость, повышенную утомляемость, кашель с желтоватой мокротой, повышение температуры до 37,6°С. Лекарственные препараты не принимал, к врачу не обращался. В местах лишения свободы не был. Накануне госпитализации проходил плановое флюорографическое исследование, где в верхней доле правого легкого был выявлен участок консолидации легочной ткани около 1,5 см. Учитывая молодой возраст, стертость клиники, характерную ретгенологическую картину, заподозрен очаговый туберкулез. По результатам проведенного диагностического минимума микобактерии туберкулеза при трехкратной микроскопии мокроты с окраской по Циль-Нильсену не выявлены. Проба Диаскинтест - папула 3 мм. В общем анализе крови лейкоцитоз 14×10⁹/л. Гемоглобин 119 г/л. Использовали формулу для определения прогноза туберкулеза. Значение величины прогноза туберкулеза с учетом имеющихся данных равняется:

Рtb = -1,0229 + 0,7597×0,6034 - 0,0308×14 + 0,010241×119 + 0,0037×18 + 0,1024×0 = 0,2894.

Поскольку 0,2894 меньше 0,4, то делается вывод о низкой вероятности туберкулеза. Пациент с диагнозом внебольничная пневмония получал в отделении эмпирическую антибактериальную терапию, симптоматическое и патогенетическое лечение. На контрольной рентгенограмме через 10 дней легкие без очаговых и инфильтративных теней. Диагноз туберкулеза исключен.

Пример 2.

Пациентка А., 46 лет, поступила в пульмонологическое отделение по направлению из поликлиники. При поступлении жалобы на слабость, малопродуктивный кашель, недомогание последнюю неделю, повышение температуры до 38,2°С. Отмечает, что за последний год это уже второй случай заболевания. При рентгенологическом обследовании в верхней доле S1 левого легкого округлая неоднородная тень диаметром до 4 см, с неровными контурами. Проведен диагностический минимум на туберкулез. По данным анамнеза эпидемиологических и социальных факторов риска не выявлено. Микобактерии туберкулеза при трехкратной микроскопии мазка мокроты окраской по Циль-Нильсену не обнаружены. Проба Диаскинтест - папула 4 мм. В общем анализе крови выявлен лейкоцитоз 12×10⁹/л, гемоглобин 114 г/л. Поставлен диагноз: Внебольничная левосторонняя верхнедолевая пневмония. Значение величины прогноза туберкулеза с учетом имеющихся данных равняется:

Рtb = -1,0229 + 0,7597×0,6034 - 0,0308×12 + 0,010241×114 + 0,0037×46 + 0,1024×0 = 0,4036.

Поскольку 0,4036 больше 0,4 и меньше 0,6, то делается вывод о средней вероятности туберкулеза у данной пациентки. После проведения консультации фтизиатра было решено провести пробное антибактериальное лечение для оценки динамики. Отмечено выраженное клиническое улучшение и положительная динамика при контрольном рентгенологическом исследовании. Методом посева микобактерии не обнаружены. Продолжает оставаться под наблюдением фтизиатра и пульмонолога до полного излечения.

Пример 3.

Пациент Ж., 62 лет, доставлен бригадой скорой медицинской помощи в терапевтическое отделение с жалобами на кашель с серой мокротой, одышку при физической нагрузке, слабость, температуру тела 37,6. Со слов пациента, указанные жалобы беспокоят приблизительно 1 месяц, к врачу не обращался, но потом решил вызвать бригаду скорой помощи, так как устал терпеть. Полгода назад освободился из мест лишения свободы. Курит по 1 пачке сигарет в день. В приемном отделении выполнена рентгенография органов грудной клетки, выявлена инфильтрация верхней и нижней доли левого легкого. В общем анализе крови лейкоциты 9,5×10⁹/л, гемоглобин 116 г/л. Проба Диаскинтест - папула 6 мм. Поставлен диагноз: Внебольничная левосторонняя пневмония. Значение величины прогноза туберкулеза с учетом имеющихся данных равняется:

Рtb = -1,0229 + 0,7597×0,6034 - 0,0308×9,5 + 0,010241×116 + 0,0037×62 + 0,1024×1 = 0,759.

Поскольку 0,759 больше 0,6 и меньше 0,8, то делается вывод о высокой вероятности туберкулеза у данного пациента. Пациент госпитализирован в отдельную палату, в первые сутки госпитализации мокрота пациента доставлена для выполнения молекулярно-генетического и культурального методов исследования в лабораторию противотуберкулезного диспансера. Результат молекулярно-генетического метода положительный, пациент переведен в противотуберкулезный диспансер, через 16 суток выявлен рост культуры микобактерий на жидких средах.

Пример 4.

Пациентка Ю., 34 лет, госпитализирована в пульмонологическое отделение по направлению врача-инфекциониста СПИД-центра. Жалобы на сухой кашель в течение 2-3 недель, температуру тела 37,4-37,8, слабость. В анамнезе ВИЧ-инфекция 6 лет. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки мелкоочаговая диссеминация. Проба Диаскинтест - папула 5 мм. В общем анализе крови лейкоциты 3,2×10⁹/л, гемоглобин 121 г/л. Поставлен диагноз: Внебольничная двусторонняя пневмония. Подозрение на диссеминированный туберкулез легких. Значение величины прогноза туберкулеза с учетом имеющихся данных равняется:

Рtb = -1,0229 + 0,7597×0,9342 - 0,0308×3,2 + 0,010241×121 + 0,0037×34 + 0,1024×0 = 0,953.

Поскольку 0,953 больше 0,8, делается вывод об очень высокой вероятности туберкулеза у пациентки. Пациентка госпитализирована в отдельную палату. На вторые сутки госпитализации выполнена фибробронхоскопия, лаважная жидкость направлена для выполнения молекулярно-генетического и культурального методов исследования в лабораторию противотуберкулезного диспансера. Результат молекулярно-генетического метода положительный, пациентка переведена в противотуберкулезный диспансер, через 20 суток выявлен рост культуры микобактерий на жидких средах.

Таким образом, способ позволяет быстро и информативно прогнозировать туберкулез у пациентов с внебольничной пневмонией в общей лечебной сети.

Повышение эффективности дифференциальной диагностики туберкулеза без дополнительных затрат ресурсов и времени является достоинством и преимуществом предлагаемого способа. Промышленная применимость способа подтверждается возможностью его воспроизведения в условиях любого учреждения общей лечебной сети.

Источники информации:

1. Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания, утв. Приказом Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2014 г. № 951.

2. Шубина А.Т., Бородулина Е.А., Герасимов А.Н., Яковлева Е.В. Туберкулез легких в пульмонологической практике. Сибирский научный медицинский журнал. 2021; 41 (3): 78-84. doi: 10.18699/ SSMJ20210311

3. Способ диагностики туберкулеза легких. Бердюгина О.В., Скорняков С.Н., Ершова А.В. Патент на изобретение RU 2680838 C1, 28.02.2019. Заявка № 2016138384 от 27.09.2016.

4. Способ диагностики туберкулеза легких. Васильева Е.В., Вербов В.Н., Тотолян А.А., Лядова И.В., Никитина И.Ю. Патент на изобретение RU 2503005 C1, 27.12.2013. Заявка № 2012128311/15 от 02.07.2012.

5. Способ дифференциальной диагностики пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких. Барламов П.Н., Мишланов В.Ю., Барламов О.П., Морозова Н.С. Патент на изобретение RU 2444015 C1, 27.02.2012. Заявка № 2011102649/15 от 24.01.2011

6. John S.H., Kenneth J., Gandhe A.S. Host biomarkers of clinical relevance in tuberculosis: review of gene and protein expression studies. Biomarkers. 2012 Feb; 17(1): 1-8.

7. Способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких, внебольничной пневмонии, саркоидоза органов дыхания, злокачественных новообразований легких. Лаушкина Ж.А., Краснов В.А. Патент на изобретение RU 2626558 C1, 28.07.2017. Заявка № 2016119209 от 17.05.2016.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и пульмонологии, и может быть использовано для оценки вероятности наличия туберкулеза легких в общей лечебной сети у пациентов с предварительным диагнозом внебольничная пневмония. Для этого при обследовании устанавливают характер кашля, учитывают факт пребывания в местах лишения свободы в анамнезе, определяют уровень гемоглобина и лейкоцитов в общем анализе крови, учитывают возраст в годах. Затем вычисляют вероятность наличия туберкулеза легких - Рtb по разработанной математической формуле. При значении Рtb менее 0,4 делают вывод о низкой вероятности наличия туберкулеза легких. При значении Рtb больше или равном 4, но менее 0,6 - делают вывод о средней вероятности наличия туберкулеза. При значении Рtb больше или равном 0,6, но менее 0,8 – вероятность наличия туберкулеза легких – высокая. При значении Рtb больше или равном 0,8 - делают вывод об очень высокой вероятности наличия туберкулеза легких. Изобретение позволяет быстро оценить вероятность наличия туберкулеза легких у пациентов с предварительным диагнозом внебольничная пневмония в общей лечебной сети, что, в свою очередь, позволят своевременно начать противотуберкулезную терапию. 4 пр.

Способ оценки вероятности наличия туберкулеза легких в общей лечебной сети у пациентов с предварительным диагнозом внебольничная пневмония, включающий в себя факт пребывания в местах лишения свободы в анамнезе, характер кашля, а именно: нет кашля, продуктивный кашель, непродуктивный кашель, отличающийся тем, что дополнительно определяют уровень гемоглобина и лейкоцитов в общем анализе крови, учитывают возраст в годах, вычисляют вероятность туберкулеза (Рtb) по формуле:

Рtb = -1,0229 + 0,7597×Х1 – 0,0308×Х2 + 0,010241×Х3 + 0,0037×Х4 + 0,1024×Х5,

где Х1 – особенность кашля: Х1 = 0,52 при отсутствии кашля, Х1 = 0,6034 при продуктивном кашле, Х1 = 0,9342 при непродуктивном кашле;

Х2 - количество лейкоцитов, ×109/л;

Х3 – уровень гемоглобина, г/л;

Х4 – возраст в годах;

Х5 – пребывание в местах лишения свободы в анамнезе: Х5 = 1 «да», Х5 = 0 «нет»;

-1,0229 – константа и 0,7597, 0,0308, 0,010241, 0,0037, 0,1024, 0,52, 0,6034, 0,9342 – коэффициенты, полученные экспериментально;

и по полученному значению Рtb < 0,4 делают вывод о низкой вероятности туберкулеза, 0,4 ≤ Рtb < 0,6 – о средней вероятности туберкулеза, 0,6 ≤ Рtb < 0,8 – о высокой вероятности туберкулеза, Рtb ≥ 0,8 – об очень высокой вероятности туберкулеза.