УСТРОЙСТВО ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ТЕТРАБЕНАЗИНА Российский патент 2023 года по МПК A61K31/435 A61F13/02 A61P25/14 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Данная заявка испрашивает преимущество по предварительной заявке на патент США № 62/662,456, поданной 25 апреля 2018 г., полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

[2] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение по сути относится к устройствам для трансдермальной доставки, содержащим тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин, фармацевтическим композициям, содержащим тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин, способам их изготовления и способам их применения.

Предшествующий уровень техники

[3] Тетрабеназин представляет собой ингибитор везикулярного моноаминного переносчика 2 (VMAT2). Тетрабеназин одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) в виде таблеток Ксеназин® для перорального применения, предназначенных для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона. Активный ингредиент таблетки Ксеназин® представляет собой рацемическую смесь (3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2H- бензо[a]хинолизин-2-она (далее в этом описании — «R,R-тетрабеназин») и (3S,11bS)- 1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2H-бензо[a]хинолизин-2-она (далее в этом описании — «S,S-тетрабеназин»).

[4] В 2017 г. FDA одобрило применение дейтерированного тетрабеназина (дейтетрабеназина) —таблеток Аустедо™ для перорального применения, которые также предназначены для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона. Активный ингредиент таблетки Аустедо™ представляет собой селективно замещенную дейтерием стабильную, нерадиоактивную изотопную форму тетрабеназина, в которой шесть атомов водорода в двух O-связанных метильных группах замещены атомами дейтерия (т. е. фрагментами —OCD₃, а не —OCH₃). Активный ингредиент таблетки Аустедо™ также является рацемической смесью.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[5] Утвержденные FDA инструкции по применению каждого из препаратов Ксеназин® и Аустедо™ содержат предупреждение в черной рамке в отношении потенциальных рисков депрессии, суицидальных мыслей и поведения. Для обоих препаратов необходимо контролировать и подбирать фактические дозы. Например, в инструкции по применению препарата Ксеназин® указано, что для пациентов, которым требуются назначение доз выше 50 мг в сутки, необходимо провести генотипирование по ферменту CYP2D6, метаболизирующему лекарственное средство, чтобы определить, является ли пациент слабым метаболизатором (СМ) или активным метаболизатором (АМ). Для слабых метаболизаторов максимальная суточная доза может составлять только 50 мг, при этом максимальная разовая доза составляет 25 мг. В то же время для активных метаболизаторов или промежуточных метаболизаторов максимальная суточная доза составляет 100 мг при максимальной разовой дозе 37,5 мг. Аналогично, в инструкции по применению препарата Аустедо™ также указано, что для слабых метаболизаторов максимальная суточная доза может составлять только 36 мг с двумя разовыми дозами 18 мг.

[6] Несмотря на недавние достижения, назначение препаратов тетрабеназин/дейтетрабеназин остается сложным и требует подбора дозы для уменьшения потенциальных дозозависимых побочных эффектов. Таким образом, необходимы новые составы тетрабеназина и варианты их введения.

[7] В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено устройство для трансдермальной доставки, содержащее тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция (например, адгезивная композиция), содержащая тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения или использования устройства для трансдермальной доставки или фармацевтической композиции, которые содержат тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин).

[8] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к устройствам для трансдермальной доставки. Как правило, устройство для трансдермальной доставки содержит защитный слой, слой лекарственного средства, содержащий лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации, например, в количестве от около 2% до около 30% по массе слоя лекарственного средства, и адгезивный слой, определяющий площадь активной поверхности. Устройство для трансдермальной доставки обычно выполняют с возможностью наличия определенных характеристик потока, например, любых из определенных в настоящем документе. Площадь активной поверхности может определять количество лекарственного средства для введения/доставки. Как правило, площадь активной поверхности может находиться в диапазоне от около 5 см² до около 300 см², например, от около 10 см² до около 100 см².

[9] В настоящем документе устройство для трансдермальной доставки не ограничивается какими-либо конкретными конструкциями пластырей. Например, устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе, может иметь конструкцию пластыря «лекарственное средство в адгезиве», «лекарственное средство в резервуаре» или другую конструкцию пластыря. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь «лекарственное средство в адгезиве», например, пластырь ЛСА с одним слоем. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может содержать более одного слоя лекарственного средства, например, два или более слоев лекарственного средства в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь «лекарственное средство в резервуаре», например: слой лекарственного средства представляет собой резервуар, содержащий тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин.

[10] Слой лекарственного средства может содержать тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, слой лекарственного средства может содержать тетрабеназин, например по существу чистый R,R-тетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин (например, по существу чистый R,R- тетрабеназин) является единственным активным ингредиентом в слое лекарственного средства. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, слой лекарственного средства может содержать дейтетрабеназин, например по существу чистый R,R-дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин (например, по существу чистый R,R-дейтетрабеназин) является единственным активным

ингредиентом в слое лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 18%, около 20%, около 25%, около 30% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых конкретных вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15% или около 20% по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может необязательно содержать один или более других ингредиентов, например, выбранных из усилителей чрескожной проницаемости, увлажнителей, пластификаторов, антиоксидантов, уменьшающих раздражение веществ, гелеобразующих агентов, модификаторов высвобождения лекарственного средства, растворителей, ингибиторов кристаллизации и дополнительных активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь массу покрытия от около 0,1 г/см² до около 0,90 г/см² (например, от около 0,1 г/см² до около 0,5 г/см²) площади активной поверхности.

[11] В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию, диспергированные (например, гомогенно диспергированные) в адгезиве (например, в чувствительном к давлению адгезиве). В настоящем документе описаны чувствительные к давлению адгезивы. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может содержать полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив (например, Bio-7-4202), акрилатный сополимерный адгезив (например, DuroTak 87-2287) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив, например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций.

[12] Как правило, адгезивный слой составляется таким образом, что устройство для трансдермальной доставки может прилипать к коже пользователя в течение требуемого периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток

или около 7 суток или более.

[13] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина) и их комбинаций, в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве (например, в чувствительном к давлению адгезиве). В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив, например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит тетрабеназин (например, по существу чистый R,R-тетрабеназин) в количестве от около 2% до около 30% по массе адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит дейтетрабеназин (например, по существу чистый R,R- дейтетрабеназин) в количестве от около 2% до около 30% по массе адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент присутствует в количестве от около 2% до около 7% по массе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит усилитель проницаемости, например, не содержит изопропилмиристат. Однако в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция дополнительно содержит усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать антиоксидант, например галлатный антиоксидант, такой как пропилгаллат. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации, такой как полимер поливинилпирролидона, полимер сшитого поливинилпирролидона, сополимер поливинилпирролидона, полимер на основе целлюлозы, полимер поликарбоновой кислоты, полиметакрилат и привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) или их комбинацию. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит a ингибитор кристаллизации, который представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит ингибитор кристаллизации, который представляет собой привитой сополимер

на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция выполнена с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение длительного периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более. Адгезивную композицию, описанную в настоящем документе, можно использовать в устройстве для трансдермальной доставки. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может содержать любую из адгезивных композиций, описанных в настоящем документе, защитный слой и удаляемое защитное покрытие.

[14] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ трансдермального введения тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации нуждающемуся в этом субъекту (например, субъекту-человеку). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта.

[15] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ ингибирования VMAT-2 у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта.

[16] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта.

[17] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций

(например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией и/или тиком. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР

[18] На ФИГ. 1 представлены графики, показывающие поток тетрабеназина из монолитных матриц адгезива Duro-Tak 87-2287, содержащих тетрабеназин в различных концентрациях (10%, 15%, 5% и 2,5%), через эпидермис трупа человека (негроидной расы) in vitro.

[19] На ФИГ. 2 представлены графики, показывающие поток тетрабеназина из монолитных матриц, состоящих из смеси адгезива Duro-Tak 87-2287 и BIO-7-4202 в различных соотношениях, включая соотношения (Duro-Tak 87-2287 и BIO-7-4202) 5 : 95, 10 : 90, 25 : 75 и 50 : 50, через эпидермис трупа человека in vitro. Все матрицы на этой фигуре содержат 10% тетрабеназин.

[20] На ФИГ. 3 представлены графики, показывающие поток тетрабеназина из лекарственных форм в виде пластыря, полученных с использованием адгезива DuroTak 87-900A, через эпидермис трупа человека in vitro.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[21] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям или устройствам для трансдермальной доставки, содержащим тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). Фармацевтические композиции и устройства для трансдермальной доставки предоставляют новые варианты трансдермальной доставки тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина нуждающемуся в этом субъекту. Ранее не было показано, что тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин можно вводить трансдермальным путем. Как подробно описано в настоящем документе, автор изобретения продемонстрировал, что устройство для трансдермальной доставки и фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) модно применять у субъекта для достижения терапевтически релевантного потока и, следовательно, могут быть полезны для лечения различных заболеваний или расстройств, таких как гиперкинетическое

двигательное расстройство.

[22] Трансдермальная доставка тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина, описанная в настоящем документе, может иметь множество преимуществ по сравнению с традиционной пероральной доставкой, например, предотвращение пресистемного метаболизма, обеспечение фармакокинетического профиля с низким соотношением пикового и минимального уровней, возможность проведения многодневной терапии при однократном применении, избегание воздействия приема пищи на всасывание, прекращение терапии снятием пластыря (при необходимости), облегчение соблюдения пациентом режима лечения и т п. Кроме того, по сравнению с аналогичными дозами тетрабеназина или дейтетрабеназина для перорального приема, трансдермальная доставка, описанная в настоящем документе, может уменьшить межиндивидуальные вариации уровней тетрабеназина или дейтетрабеназина или его метаболита в плазме крови и/или может уменьшить показатель C_max (например, на 10%, 40%, 60% или более) для тетрабеназина или дейтетрабеназина или его метаболита, например, без одновременного снижения терапевтической эффективности. Кроме того, трансдермальная доставка, описанная в настоящем документе, может обеспечить схожие уровни тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболитов в плазме при введении аналогичных доз субъектам, которые по результатам генотипирования по экспрессии CYP2D6 признаны слабыми метаболизаторами (СМ), промежуточными метаболизаторами (ПМ) или активными метаболизаторами (АМ). Эти преимущества могут в конечном итоге привести к упрощенной схеме применения тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина), например, могут свести к минимуму или устранить необходимость в проведении генотипирования и/или могут уменьшить побочные эффекты, связанные с применением препарата.

Устройство для трансдермальной доставки, содержащее тетрабеназин

[23] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к устройству для трансдермальной доставки, содержащему тетрабеназин или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит защитный слой; слой лекарственного средства, содержащий лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина) и их комбинаций, и адгезивный слой, определяющий площадь активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство присутствует в количестве от около 2% до около 30% по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит единственный слой

лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит более одного слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит единственный адгезивный слой. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит более одного адгезивного слоя.

[24] В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, могут быть использованы различные конструкции пластырей. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь «лекарственное средство в адгезиве» (ЛСА). В некоторых вариантах осуществления пластырь ЛСА представляет собой пластырь с единственным слоем, в котором слой лекарственного средства и адгезивный слой представляют собой один и тот же слой, например лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления пластырь ЛСА представляет собой многослойный пластырь. Например, в пластырь могут быть включены два слоя лекарственного средства в адгезиве, необязательно разделенные мембраной. В некоторых вариантах осуществления два слоя ЛСА могут иметь разные характеристики высвобождения, например, один из слоев является слоем с немедленным высвобождением, а другой — слоем с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления два слоя ЛСА могут иметь разные характеристики высвобождения, например, один из слоев высвобождает лекарственное средство относительно быстро за относительно короткий период времени, тогда как другой слой высвобождает лекарственное средство в течение более длительного периода времени.

[25] В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, также может быть использована конструкция пластыря в виде «лекарственное средство в резервуаре» (ЛСР). В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства и адгезивный слой могут быть двумя отдельными слоями, наслоенными друг на друга или разделенными, например регулирующей скорость мембраной. Например, в некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства представляет собой резервуарный слой, такой как лекарственная матрица, наслоенная на адгезивный слой.

[26] В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, также могут быть использованы другие конструкции пластырей. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может представлять собой активный пластырь, такой как пластырь для ионофореза. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для

трансдермальной доставки может представлять собой минимально инвазивный пластырь, такой как пластырь на основе микроигл.

[27] Как правило, устройство для трансдермальной доставки (например, пластырь ЛСА) обеспечено непроницаемой защитной пленкой, а его адгезивная поверхность защищена удаляемым защитным покрытием. В качестве защитного слоя в устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, могут быть использованы различные материалы. Как правило, защитный слой является непроницаемым. Например, защитный слой может состоять из непроницаемых полимерных пленок, таких как полиэфирные (ПЭТ) или полиэтиленовые (ПЭ) пленки. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитный слой может содержать сложную полиэфирную пленку, такую как Scotchpak 9723, Scotchpak 9736 или Scotchpak 1012, полиуретановую пленку, такую как Scotchpak 9701, или полиэтиленовую пленку, такую как CoTran 9720.

[28] Для настоящего изобретения удаляемое защитное покрытие может быть изготовлено в требуемом размере. Удаляемое защитное покрытие может состоять из полиэфирной пленки с силиконовым или фторполимерным покрытием. Удаляемое защитное покрытие защищает устройство для трансдермальной доставки во время хранения и удаляется перед его использованием. Удаляемые защитные покрытия с силиконовым покрытием включают те, которые производятся компаниями Mylan Corporation, Loparex Corporation и 3M Drug Delivery Systems. Удаляемые защитные покрытия с фторполимерным покрытием включают те, которые производятся и поставляются компаниями 3M Drug Delivery Systems и Loparex. В некоторых вариантах осуществления удаляемое защитное покрытие содержит ScotchPak 9744 или Scotchpak 1022 производства компании 3M.

[29] Устройства для трансдермальной доставки (например, пластыри ЛСА), описанные в настоящем документе, могут иметь разные размеры (размеры пластырей) в зависимости от их применения. Как правило, размеры пластыря могут составлять от около 5 см² до около 300 см² (например, около 5 см², около 10 см², около 20 см², около 30 см², около 40 см², около 50 см², около 60 см², около 80 см², около 100 см², около 120 см², около 150 см², около 200 см² или быть в любых диапазонах между указанными значениями), например, от около 10 см² до около 100 см².

[30] При применении устройств для трансдермальной доставки (например, пластырей ЛСА), описанных в настоящем документе, на коже субъекта, вся адгезивная поверхность теоретически может вступать в контакт с кожей. Таким образом, площадь адгезивной поверхности определяет площадь контакта с кожей, на которой активный

ингредиент из устройства может проникать через кожу, и которая также упоминается в данном документе как площадь активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления адгезивная поверхность является единственной поверхностью устройства для трансдермальной доставки, контактирующей с кожей при нанесении, и при этом площадь активной поверхности является такой же, как и площадь адгезивной поверхности. В некоторых вариантах осуществления адгезивная поверхность и одна или более других поверхностей устройства для трансдермальной доставки находятся в контакте с кожей при нанесении, и при этом вся площадь контакта с кожей является площадью активной поверхности.

[31] Площадь активной поверхности может определять дозы лекарственного средства для доставки. Как правило, площадь активной поверхности может составлять от около 5 см² до около 300 см² (например, около 5 см², около 10 см², около 20 см², около 30 см², около 40 см², около 50 см², около 60 см², около 80 см², около 100 см², около 120 см², около 150 см², около 200 см² или быть в любых диапазонах между указанными значениями), например, от около 10 см² до около 100 см².

Слой лекарственного средства

[32] Как правило, слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может необязательно содержать один или более других ингредиентов, например, выбранных из усилителей чрескожной проницаемости, увлажнителей, пластификаторов, антиоксидантов, уменьшающих раздражение веществ, гелеобразующих агентов, модификаторов высвобождения лекарственного средства, растворителей, ингибиторов кристаллизации и дополнительных активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства подбирается таким образом, чтобы устройство для трансдермальной доставки достигало описанных в настоящем документе характеристик потока через кожу. Следует понимать, что фармацевтические композиции, используемые в слое лекарственного средства, описанном в настоящем документе, могут также представлять собой новые составы, независимые от устройства для трансдермальной доставки и/или характеристик потока через кожу, описанных в настоящем документе. Поэтому некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к фармацевтическим композициям.

[33] В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство в слое лекарственного средства может представлять собой тетрабеназин. Тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, не

ограничен конкретным энантиомером и может находиться в рацемической форме, быть по существу чистым R,R-тетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S- тетрабеназином (например, одержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или смесью R,R-тетрабеназина и S,S-тетрабеназина в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки находится в рацемической форме. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки является по существу чистым R,R- тетрабеназином. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является единственным лекарственным средством в слое лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является единственным лекарственным средством в устройстве для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства и/или устройство для трансдермальной доставки может также содержать другие активные ингредиенты.

[34] В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство в слое лекарственного средства может представлять собой дейтерированный тетрабеназин. Используемый в данном документе термин «дейтерированный тетрабеназин» относится к соединению, полученному в результате замещения одного или более атомов водорода тетрабеназина дейтерием, в результате чего в каждом замещенном положении содержание дейтерия выше естественного содержания, то есть замещенное положение обогащено дейтерием. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин имеет по меньшей мере одно положение с дейтерием, обогащенным до более 10% дейтерия, более 50% дейтерия, более 90% дейтерия, более 95% дейтерия или более 98% дейтерия. Предпочтительный пример дейтерированного тетрабеназина представляет собой дейтетрабеназин, рацемическая форма которого является активным ингредиентом таблеток Аустедо™. Дейтерированный тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, не ограничен конкретным энантиомером и может находиться в рацемической форме, быть по существу чистым R,R-изомером, например R,R-дейтетрабеназином (см. ниже) (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S-изомером, например S,S-дейтетрабеназином (см. ниже) (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или быть смесью R,R-изомера и S,S-изомера в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит дейтетрабеназин в рацемической форме. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит

дейтетрабеназин в виде по существу чистого R,R-дейтетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является единственным лекарственным средством в слое лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является единственным лекарственным средством в устройстве для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства и/или устройство для трансдермальной доставки может также содержать другие активные ингредиенты.

,

[35] Лекарственное средство может присутствовать в слое лекарственного средства устройства для трансдермальной доставки в различных количествах. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 18%, около 20%, около 25%, около 30% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых конкретных вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15% или около 20% по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинация присутствует только в слое лекарственного средства (например, в слое лекарственного средства в адгезиве) устройства для трансдермальной доставки.

[36] Масса и толщина слоя лекарственного средства могут варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как концентрация лекарственного средства, желаемая продолжительность введения и т. п. Слой лекарственного средства обычно разработан для применения (например, доставки тетрабеназина или дейтетрабеназина) в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и

около 7 суток. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь массу покрытия от около 0,01 г/см² до около 5 г/см², например, от около 0,05 г/см² до около 5 г/см², от около 0,1 г/см² до около 5 г/см², например, от около 0,05 г/см² до около 0,90 г/см², от около 0,1 г/см² до около 0,90 г/см² (например, от около 0,1 г/см² до около 0,5 г/см²) площади активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь толщину от около 1,5 мм до около 10 мм, например, от около 1,5 мм до около 3,5 мм (например, от около 2 мм до около 3,5 мм). В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь толщину от около 0,1 мил до около 100 мил, например, от около 1 мил до около 50 мил (например, от около 1 мил до около 10 мил или от около 1,5 мил до около 3,5 мил).

[37] Усилители чрескожной проницаемости могут усиливать проникновение тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина через кожу и могут быть необязательно включены в слой лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства не содержит или по существу не содержит усилитель проницаемости. Однако в некоторых вариантах осуществления могут быть включены различные усилители чрескожной проницаемости. Неограничивающие примеры пригодных усилителей чрескожной проницаемости включают, например, сульфоксиды (например, диметилсульфоксид, ДМСО), азоны (например, лаурокапрам), пирролидоны (например, 2-пирролидон, 2Р), спирты и алканолы (например, этанол или деканол), сложные эфиры, гликоли (например, пропиленгликоль (ПГ)), поверхностно- активные вещества (например, твин 80), терпены и их комбинации. См., например, Williams et al., Adv Drug Deliv Rev. 27;56(5):603-18 (2004). В некоторых вариантах осуществления усилитель чрескожной проницаемости содержит одно или более соединений, выбранных из сульфоксидов, спиртов, алканолов, сложных эфиров, гликолей и поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления усилитель чрескожной проницаемости содержит одно или более соединений, выбранных из диметилсульфоксида (ДМСО), олеинового спирта, олеила олеата, олеиновой кислоты, левулиновой кислоты, других жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, этанола и поверхностно-активных веществ, таких как твин 80. Как правило, усилитель чрескожной проницаемости присутствует в количестве от около 1% до около 25% по массе фармацевтической композиции, например, составляет около 2%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25% или находится в любых диапазонах между указанными значениями по массе фармацевтической композиции.

[38] Другие подходящие вспомогательные вещества, используемые при производстве устройств для трансдермальной доставки, такие как увлажнители, пластификаторы, антиоксиданты, уменьшающие раздражения вещества, гелеобразующие агенты, ингибиторы кристаллизации, модификаторы высвобождения лекарственного средства и т. п. также могут быть включены в слой лекарственного средства (например, в слой лекарственного средства в адгезиве) или иным образом в устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления дополнительный (-ые) активный (-ые) ингредиент(-ы) также могут быть включены в слой лекарственного средства или иным образом в устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе. Эти вспомогательные вещества известны специалистам в данной области и представлены, например, в справочнике Handbook of Pharmaceutical Excipients, (7-е издание, 2012), полное содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки.

Адгезивный слой

[39] Адгезивный слой может быть тем же, что и слой лекарственного средства, или может быть отдельным слоем. В типичном пластыре ЛСА лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве с образованием слоя лекарственного средства в адгезиве. Другие конструкции, такие как пластырь ЛСР, также могут содержать адгезивный слой, отделенный от слоя лекарства, например, мембраной. В некоторых вариантах осуществления в устройстве для трансдермальной доставки может использоваться более одного адгезивного слоя (например, два или более слоев лекарственного средства в адгезиве).

[40] Адгезивный слой обычно содержит чувствительный к давлению адгезив (ЧДА). Как правило, ЧДА известны в данной области. См., например, Tan et al., Pharm Sci & Tech Today, 2:60-69 (1999). Неограничивающие примеры пригодных ЧДА включают полиизобутилены (ПИБ), силиконовые полимеры, акрилатные сополимеры и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит акрилатный сополимерный адгезив. Неограничивающие примеры пригодных акрилатных сополимеров включают, например, акриловые чувствительные к давлению адгезивы такие как полиакрилатный винилацетатный сополимер, например, Duro-Tak 87-2287, Duro-Tak 87-4098, Duro-Tak 87- 4287 или Duro-Tak 87-2516, Duro-Tak 87-2852 или Duro-Tak 87-2194), которые производятся компанией Henkel Adhesives. В некоторых вариантах осуществления

чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив (например, описанный в настоящем документе, такой как Duro-Tak 87-900A), например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций. ПИБ представляют собой эластомерные полимеры, которые, как правило, используются в ЧДА, как в качестве первичных полимеров, так и в качестве веществ, повышающих клейкость. ПИБ являются гомополимерами изобутилена и имеют правильную структуру углерод- водородной основной цепи только с концевыми ненасыщенными группами. Неограничивающие примеры пригодных ПИБ включают те, которые продаются под торговым названием Oppanol от компании BASF. Однако в некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив не содержит адгезива на основе ПИБ. Силиконовые полимеры представляют собой высокомолекулярный полидиметилсилоксан, который содержит остаточные силанольные функциональные группы (SiOH) на концах полимерных цепей. Неограничивающие примеры силиконовых ЧДА, пригодных для фармацевтического применения, включают те, которые поставляются компанией Dow Corning Corporation, например, под торговым названием BIO-PSA, например, BIO-7-4202. В некоторых вариантах осуществления толщина адгезивного слоя составляет от около 1,5 мил до около 10 мил (например, от около 1,5 мил до около 2 мил).

[41] В адгезивном слое может быть использован один или более адгезивов. Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивный слой может содержать смесь акрилатного сополимерного адгезива (например, Durotak 87-2287) и силиконового адгезива (например, BIO-7-4202) в различных соотношениях (например, соотношение акрилатного адгезива к силиконовому адгезиву находится в диапазоне от около 1 : 10 до около 10 : 1). Как подробно описано в разделе «Примеры», изменение компонентов адгезива может влиять на характеристики потока устройства для трансдермальной доставки.

[42] Как правило, адгезивный слой составляется таким образом, что устройство для трансдермальной доставки может прилипать к коже пользователя в течение требуемого периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

Адгезивная композиция

[43] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложена адгезивная композиция, содержащая лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина) и их комбинаций, в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве. Подходящее лекарственное средство и адгезивы включают любые из описанных в настоящем документе.

[44] В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция выполнена с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение длительного периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

[45] В некоторых вариантах осуществления адгезив представляет собой чувствительный к давлению адгезив. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив (например, описанный в настоящем документе, такой как Duro-Tak 87-900A), например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив не содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив и/или силиконовый полимерный адгезив.

[46] Лекарственное средство в адгезивной композиции предпочтительно представляет собой тетрабеназин или дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой тетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является по существу чистым R,R- тетрабеназином. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является по существу чистым R,R-дейтетрабеназином. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин или дейтетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около

15%, около 18%, около 20%, около 25%, около 30% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивной композиции. В некоторых конкретных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит тетрабеназин или дейтетрабеназин в количестве около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15% или около 20% по массе адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент присутствует в количестве от около 2% до около 7% по массе.

[47] В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция дополнительно содержит усилитель проницаемости. Подходящие усилители проницаемости включают любой из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит изопропилмиристат.

[48] В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может необязательно содержать один или более ингредиентов, выбранных из увлажнителей, пластификаторов, антиоксидантов, уменьшающих раздражение веществ, гелеобразующих агентов, ингибиторов кристаллизации, модификаторов высвобождения лекарственного средства и дополнительных активных ингредиентов. Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать антиоксидант, например, галлатный антиоксидант, такой как пропилгаллат. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации, такой как полимер поливинилпирролидона, полимер сшитого поливинилпирролидона, сополимер поливинилпирролидона, полимер на основе целлюлозы, полимер поликарбоновой кислоты, полиметакрилат и привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) или их комбинацию. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит a ингибитор кристаллизации, который представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит ингибитор кристаллизации, который представляет собой привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама.

[49] Адгезивная композиция может быть включена в устройство для трансдермальной доставки. Как правило, такое устройство для трансдермальной доставки также содержит защитный слой и удаляемое защитное покрытие, которые защищают адгезивную поверхность до применения. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может быть включена в качестве слоя лекарственного средства в

любое из устройств для трансдермальной доставки, описанных в настоящем документе.

Характеристики потока через кожу

[50] Устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе, предпочтительно обеспечивает определенные желаемые характеристики потока через кожу. Как правило, устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) нуждающемуся в этом субъекту в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 2 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. Однако в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве более чем около 5 мг/сут/см², например, около 8 мг/сут/см², около 10 мг/сут/см², около 15 мг/сут/см², около 20 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве менее чем около 0,1 мг/сут/см², например, около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями.

[51] В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) нуждающемуся в этом субъекту в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 1 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в течение периода времени, выбранного из около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени более 7 суток. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может также доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин or

дейтетрабеназин) в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из менее 24 часов, например, менее 18 часов, менее 12 часов, менее 8 часов или менее 4 часов.

[52] В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит тетрабеназин, и при этом устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: a) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,1 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 0,1 мкг/см², около 0,5 мкг/см², около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 125 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 2 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и c) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 800 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2% до около 20%, около 2% до около 10%, около 2% до около 5%, около 5% до около 10%, около 10% до около 15%) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве около 2%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 20% или в любых диапазонах между указанными значениями, по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является по существу чистым R,R-тетрабеназином.

[53] В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 5% по массе слоя лекарственного средства, и при этом устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих

характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: a) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,1 мкг/см² до около 100 мкг/см² (например, около 0,1 мкг/см², около 0,5 мкг/см², около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 2 мкг/см² до около 200 мкг/см² (например, около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около

15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и c) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 600 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около

50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

[54] В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 5% до около 10% по массе слоя лекарственного средства, и при этом устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: a) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,5 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 4 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 4 мкг/см², около 6 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и c) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 6 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 6 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

[55] В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 10% до около 15% по массе слоя лекарственного средства, и при этом устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: a) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,5 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 1 мкг/см², около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 4 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 4 мкг/см², около 6 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 30 мкг/см², около 40 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и c) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 8 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 8 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 30 мкг/см², около 40 мкг/см², около 50 мкг/см², около 60 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

[56] В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин), и при этом устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: a) совокупное проникновение дейтерированного тетрабеназина в количестве от около 0,1 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 0,1 мкг/см², около 0,5 мкг/см², около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 125 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение дейтерированного тетрабеназина в количестве от около 2 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и

c) совокупное проникновение дейтерированного тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 800 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2% до около 20%, около 2% до около 10%, около 2% до около 5%, около 5% до около 10%, около 10% до около 15%) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин присутствует в количестве около 2%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 20% или в любых диапазонах между указанными значениями, по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин является по существу чистым R,R-дейтетрабеназином.

[57] Устройства для трансдермальной доставки с вышеуказанными характеристиками потока могут быть изготовлены специалистами в данной области техники с учетом настоящего изобретения. Изготовление нескольких устройств для трансдермальной доставки также приведены в качестве примера в разделе «Примеры». Совокупное проникновение лекарственного средства (тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации) можно регулировать, например, посредством изменения композиции слоя лекарственного средства (например, концентрации лекарственного средства, усилителя проницаемости, массы покрытия, типов адгезивов и т. д).

Композиции, содержащие инертные адгезивы

[58] Композиции, в которых используются инертные адгезивы, могут обеспечить определенные преимущества. Как показано в разделе «Примеры», составы тетрабеназина с инертными адгезивами могут быть более стабильными по сравнению с соответствующими составами с адгезивами, имеющими функциональные группы. Например, при использовании инертного адгезива DuroTak 87-900A в качестве матричного полимера, который, как понимается, представляет собой сополимер 2-EHA (2- этилгексилакрилат) (около 45 мас.% в расчете на композицию мономера), MA (метилакрилат) (около 35 мас.% в расчете на композицию мономера) и t-OA (трет- октилакриламид) (около 20 мас.% в расчете на композицию мономера), полученная адгезивная композиция тетрабеназина оказалась стабильной после хранения в течение 4 недель при температуре 40 °C, при этом не наблюдалось ни появление кристаллов

лекарственного средства ни его разложение. Напротив, адгезивная композиция тетрабеназина, полученная с использованием более распространенного адгезивного матричного полимера DuroTak 87-2287 (содержащего эпоксидные и гидроксильные функциональные группы) или Duro-Tak 87-2677 (содержащего функциональные группы карбоновых кислот), полученная композиция приобретала желтоватый цвет после хранения в течение 4 недель при 40 °C, что указывает на нестабильность активного ингредиента из-за окисления и/или другого вида разложения.

[59] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложена адгезивная композиция, содержащая активный ингредиент (альтернативно, называемый «лекарственным средством»), диспергированный (например, гомогенно диспергированный или растворенный) в инертном акрилатном адгезиве, чувствительном к давлению, причем активный ингредиент выбран из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации. Если иное не очевидно из контекста, в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, активный ингредиент может преимущественно существовать (например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% по массе) в форме своего свободного основания, например, в виде основания тетрабеназина, основания дейтетрабеназина и т. д. Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив обычно присутствует в количестве от около 50% до около 97% (например, около 50%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 97% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивной композиции.

[60] Инертные акрилатные чувствительные к давлению адгезивы, применяемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают продаваемые компанией Henkel, например, под торговым названием DuroTak 87-900A. В патенте США

№ 9,056,060, содержание которого полностью включено в настоящий документ путем ссылки, также описаны инертные акрилатные чувствительные к давлению адгезивы, которые можно применять в вариантах осуществления настоящего изобретения.

[61] В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не имеет функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не имеет функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций. Например, в некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив представляет собой алкилакрилатный сополимер, который не имеет функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или не имеет

функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может представлять собой сополимер мономеров, содержащих, по существу состоящих или состоящих из алкилакрилатов. Например, в некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономеров, состоящих из алкилакрилатов, например сополимером, полученным из мономера C₂-C₁₈ алкилакрилата (предпочтительно C₄-C₁₀ разветвленного или линейного алкилакрилата) и мономера метилакрилата, более предпочтительно, сополимером, полученным из мономера гексилэтилакрилата (например, 2-этилгексилакрилата) и мономера метилакрилата. В некоторых вариантах осуществления алкилакрилатный сополимер представляет собой сополимер гексилэтилакрилата (например, 2-этилгексилакрилата) и метилакрилата и, необязательно, другого (других) мономера (-ов) без функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, таких как группы –OH, -COOH. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономеров, включая алкилакрилат и другие мономеры без функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, таких как группы –OH, -COOH. Например, в некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономера гексилэтилакрилата (например, 2-этилгексилакрилата), мономера метилакрилата и одного или более мономеров без функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, таких как группы –OH, - COOH, например, мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида, диметилакриламида, изопропил акриламида или винилацетамида). В контексте настоящего описания амидные группы NH или амидные группы NH₂ не следует рассматривать как реакционноспособные водородные фрагменты. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономера C₂-C₁₈ алкилакрилата (предпочтительно C₄-C₁₀ разветвленного или линейного алкилакрилата), мономера метилакрилата и одного или более мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида) без функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций. Массовое процентное содержание мономеров может варьироваться, например, в некоторых вариантах осуществления процентное содержание мономеров инертного акрилатного чувствительного к давлению адгезива может быть следующим: процентное содержание мономера C₂-C₁₈ алкил акрилата (предпочтительно C₄-C₁₀ разветвленного или линейного

алкилакрилата, такого как 2-этилгегсилакрилат) может составлять около 45 мас.%, процентное содержание мономера метилакрилата может составлять около 35 мас. %, и процентное содержание мономера из одного или более мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида) может составлять около 20 мас. %.

[62] Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив обычно не содержит винилацетат. Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив обычно также не содержит поперечносшивающий агент. Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив обычно может иметь различную вязкость. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может иметь вязкость от около 1500 сП до около 20 000 сП, более предпочтительно от около 1500 сП до около 10 000 сП, например около 1800 сП, около 5000 сП, около 10 000 сП или в диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть выбран таким образом, чтобы адгезивная композиция могла непрерывно прилипать к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

[63] В некоторых составах добавление усилителя проницаемости может вызвать значительное разложение активного ингредиента (например, тетрабеназина) в составе пластыря. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может не содержать или по существу не содержать усилитель проницаемости. Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция, описанная в настоящем документе, может не содержать усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция, описанная в настоящем документе, может не содержать усилитель проницаемости, выбранный из жирных спиртов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция, описанная в настоящем документе, может не содержать изопропилмиристат. Однако следует понимать, что в некоторых случаях в адгезивные композиции могут быть добавлены усилители проницаемости, например в количестве, которое не вызывает значительного разложения активного ингредиента.

[64] В адгезивную композицию, описанную в настоящем документе, обычно включают антиоксиданты. Например, антиоксиданты могут быть добавлены для уменьшения степени разложения активного ингредиента. Однако неожиданно было обнаружено, что одни антиоксиданты работают лучше для защиты тетрабеназина от разложения, чем другие. Например, было обнаружено, что адгезивные композиции,

содержащие галлатный антиоксидант (например, пропилгаллат в примерах), являются стабильными при хранении. В любом из приведенных в настоящем описании вариантов осуществления термин «пригодный для длительного хранения», «стабильный при хранении» или «стабильный после длительного хранения» и т. п. может означать, что после хранения испытываемого устройства или композиции при 40 °C в течение 4 недель

(1) анализ методом ВЭЖХ показывает, что испытанное устройство или композиция не содержат или практически не содержат (например, в количестве менее 1%, менее 0,5%, менее 0,05% или не обнаруживаемом с помощью ВЭЖХ) один или более (предпочтительно все) продукты разложения, выбранные из TBZ01, TBZ02 и TBZ04; и/или (2) не наблюдается появление кристаллов лекарственного средства (например, при визуальном осмотре). В некоторых вариантах осуществления в стабильном при хранении устройстве или композиции, описанных в настоящем документе, после хранения при 40 °C в течение 4 недель не обнаруживается ни один из продуктов разложения TBZ01, TBZ02 и TBZ04 посредством ВЭЖХ или их количество находится ниже предела количественного определения. Примеры условий проведения анализа ВЭЖХ и значения времени удерживания TBZ01, TBZ02 и TBZ04 показаны в примере 5. Однако в случаях, когда антиоксидант не используется, или когда добавленным антиоксидантом является BHT, образуются продукты разложения (включая TBZ01, TBZ02 и TBZ04). В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать галлатный антиоксидант. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать пропилгаллат. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления пропилгаллат является единственным антиоксидантом в адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления в комбинации с пропилгаллатом могут использоваться другие антиоксиданты. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция в качестве антиоксиданта также может содержать пропилгаллат, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, витамин Е или токоферола ацетат или их комбинацию. При наличии, антиоксидант, такой как пропилгаллат, обычно присутствует в количестве от около 0,001% до около 0,5% (например, около 0,01%, около 0,02%, около 0,03%, около 0,04%, около 0,05%) по массе адгезивной композиции.

[65] Активный ингредиент обычно присутствует в адгезивной композиции в количестве от около 2% до около 30% по массе. Предпочтительно, в некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может присутствовать в адгезивной композиции в количестве от около 2% до около 15% по массе, например, от около 2% до около 10% или от около 2% до около 7% по массе. Тетрабеназин в адгезивных композициях, описанных в настоящем документе, не ограничен конкретным энантиомером и может находиться в

рацемической форме, быть по существу чистым R,R-тетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S- тетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или смесью R,R-тетрабеназина и S,S-тетрабеназина в любом соотношении. Аналогично, дейтерированный тетрабеназин в адгезивных композициях, описанных в настоящем документе, не ограничен конкретным энантиомером и может находиться в рацемической форме, быть по существу чистым R,R- изомером, например, R,R-дейтетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S-изомером, например, S,S-дейтетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или быть смесью R,R-изомера и S,S-изомера в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции является тетрабеназин, например, по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции является дейтетрабеназин, например, по существу чистый R,R-изомер дейтетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления адгезивные композиции могут также содержать другие активные ингредиенты, например, описанные в настоящем документе.

[66] Как правило, в адгезивную композицию также включают ингибитор кристаллизации для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства при хранении. Такие кристаллы лекарственного средства могут замедлять проникновение таких адгезивных композиций через кожу. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации в количестве, эффективном для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства после хранения в течение двух недель при температуре окружающей среды. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации, выбранный из полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical)), сшитого полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon CL), сополимера поливинилпирролидона (например, Plasdone S- 630 Copovidone (Asland)), полимера на основе целлюлозы (например, гидроксилпропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы), полимера поликарбоновой кислоты (например, Cabopol (производства компании Lubrizol)), полиметакрилата (например, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля,

поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления ингибитор кристаллизации не представляет собой Kollidon VA64 (BASF).

[67] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, адгезивная композиция может включать ингибитор кристаллизации, выбранный из полиметакрилата (например, Plastoid B (сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата), Eudragit E100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. Например, в некоторых конкретных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата, такой как полимер с торговым названием Plastoid B производства компании Evonic. В некоторых конкретных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, такой как полимер с торговым названием Soluplus, производства компании BASF. При наличии в адгезивной композиции ингибитора кристаллизации, обычно он присутствует в количестве от около 5% до около 40% по массе, например, в количестве около 10%, около 20%, около 30%, около 40% по массе или в любом диапазоне между указанными значениями.

[68] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены адгезивные композиции со следующими ингредиентами:

Ингредиент Процентное содержание по массе (на основе сухого
вещества) Типичное Предпочтительное Более
предпочтительное Активный ингредиент (например, основание
тетрабеназина) 2–10 % 5–10 % 5–7 % (например,
6,8 %, 7,1 %) Адгезив (ЧДА)
(например, Duro-Tak 87- 900A) 50–97 % 60–95 % 65–95 % (например,
72,9 %, 92,5 %) Антиоксиданты (например,
пропилгаллат) 0–1 % 0,001–0,5 % 0,01–0,1 %
(например, 0,05 %) Ингибиторы
кристаллизации 0–40 % 10–40 % 15–30 % (например,
20 %, 19,3 %) (например, Plastoid B,
Soluplus)

Числовые значения в таблице следует понимать так, как будто им предшествует термин «около». Необязательно могут быть включены другие ингредиенты. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит изопропилмиристат. Подходящие активные ингредиенты, адгезивы (например, инертный акрилатный адгезив), антиоксиданты и ингибиторы кристаллизации включают те, что описаны в настоящем документе. Например, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления активный ингредиент представляет собой основание тетрабеназина (например, по существу чистый R,R-изомер), адгезив представляет собой акрилатный полимер, такой как инертный акрилатный адгезив, предпочтительно сополимер гексилэтилакрилата и метилакрилата, такой как Duro-Tak 87-900A, антиоксидант предпочтительно представляет собой пропилгаллат, и ингибитор кристаллизации предпочтительно представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата или привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также предложен способ получения адгезивной композиции (например, описанной в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления способ включает смешивание активного ингредиента (например, основания тетрабеназина), адгезива, необязательно антиоксиданта, необязательно ингибитора кристаллизации в подходящем растворителе (например, этаноле и т. п.) с образованием влажной адгезивной композиции. Подходящие количества и подходящие активные ингредиенты, адгезивы, антиоксиданты, ингибиторы кристаллизации включают любые из тех, что описаны и предпочтительны в настоящем документе, например, обсуждаемые в этом абзаце и предыдущих 10 абзацах. В настоящем документе также описаны другие необязательные ингредиенты и их количества. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает отливку влажной адгезивной композиции на защитный слой. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает высушивание влажной адгезивной композиции. Продукты, полученные описанными в настоящем документе способами, также представляют собой новые композиции.

[69] Адгезивную композицию (например, адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) обычно включают в устройство для трансдермальной доставки, например, как слой лекарственного средства или как слой лекарственного средства в адгезиве. Например, в некоторых вариантах

осуществления в настоящем раскрытии предложено устройство для трансдермальной доставки, которое содержит защитный слой, любую адгезивную композицию, описанную в настоящем документе (например, адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе как слой лекарственного средства или как слой лекарственного средства в адгезиве) и удаляемое защитное покрытие. Устройство для трансдермальной доставки может быть по желанию разрезано на различные размеры, которые обычно составляют от около 10 см² до около 100 см². В настоящем документе описаны другие конструкции пластырей. Предпочтительно, описанное в настоящем документе устройство для трансдермальной доставки (и/или адгезивная композиция, например, с инертным акрилатным адгезивом, описанная в настоящем документе) является стабильным при хранении (или альтернативно называется пригодным для длительного хранения), например, после его хранения при 40 °C в течение 4 недель не наблюдается появление кристаллов лекарственного средства, и/или после его хранения при 40 °C в течение 4 недель анализ методом ВЭЖХ показывает отсутствие разложения лекарственного средства. Например, в некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе устройство для трансдермальной доставки (и/или адгезивная композиция, например, с инертным акрилатным адгезивом, описанная в настоящем документе) может храниться с сохранением стабильности в течение 4 недель и более, 8 недель и более, 12 недель и более, 16 недель и более, 6 месяцев и более, 12 месяцев и более и т. д.

[70] Как правило, описанное в настоящем документе устройство для трансдермальной доставки (и/или адгезивная композиция) также может быть выполнено с возможностью достижения желаемой проницаемости активного ингредиента (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) через кожу. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки (например, содержащее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) может доставлять нуждающемуся в этом субъекту активный ингредиент (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве от около 0,01 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 2 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки (например, содержащее

адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве более чем около 5 мг/сут/см², например, около 8 мг/сут/см², около 10 мг/сут/см², около 15 мг/сут/см², около 20 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки (например, содержащее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) может доставлять активный ингредиент (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве менее чем около 0,1 мг/сут/см², например около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями.

[71] Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция устройства для трансдермальной доставки содержит от около 2% до около 10% по массе (например, от около 2% до около 7%) тетрабеназина, при этом устройство для трансдермальной доставки (например, содержащее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: a) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,5 мкг/см² до около 50 мкг/см² (например, около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 8 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 500 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 500 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения; и c) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 10 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 10 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 48 часов после введения. В некоторых вариантах осуществления испытание in vitro проводят в соответствии со способом, описанным в примере 6 этой заявки.

Способы применения тетрабеназина

[72] В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении

дополнительно предложен способ применения описанного в настоящем документе устройства для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции можно использовать по любому показанию, при котором полезно ингибирование VMAT-2. В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции можно использовать для лечения или профилактики заболевания или расстройства, опосредованного VMAT-2. В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции можно использовать по любому показанию, при котором полезно применение тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина. Например, в дополнение к показанию для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона, другие показания, одобренные или связанные с применением тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина, включают гемибализм, тиковые расстройства, позднюю дискинезию и синдром Туретта. И в различных вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции также можно использовать по любому из этих показаний.

[73] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ введения тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназин или их комбинации субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект (например, субъект-человек) характеризуется как имеющий гиперкинетическое двигательное расстройство (например, хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство). В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из хореи, связанной с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией, тиком и их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего тетрабеназин (например, по существу чистый R,R-тетрабеназин). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего дейтетрабеназин (например, по существу чистый R,R-дейтетрабеназин).

[74] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также

предложен способ ингибирования VMAT-2 у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта.

[75] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. Заболевания или расстройства, опосредованные VMAT2, включают, без ограничений, гиперкинетические двигательные расстройства (например, хронические гиперкинетические двигательные расстройства), болезнь Хантингтона, гемибализм, сенильную хорею, тиковые расстройства, позднюю дискинезию, дистонию, синдром Туретта, депрессию, онкологическое заболевание, ревматоидный артрит, психоз, рассеянный склероз, бронхиальную астму и/или любое расстройство, которое можно уменьшить, облегчить или предотвратить путем введения ингибитора VMAT2. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой позднюю дискинезию. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой болезнь Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой гемибализм. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой синдром Туретта.

[76] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона,

синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией и/или тиком. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона, у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения поздней дискинезии у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого- либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения синдрома Туретта у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения тика у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения гемибализма у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого- либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта.

[77] В способах, описанных в настоящем документе, может использоваться тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). Как правило, способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, которое в качестве единственного активного ингредиента содержит тетрабеназин или дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, которое содержит по существу чистый R,R- тетрабеназин, например, содержит по существу чистый R,R-тетрабеназин в качестве

единственного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, которое содержит по существу чистый R,R-дейтетрабеназин, например, содержит по существу чистый R,R-дейтетрабеназин в качестве единственного активного ингредиента.

[78] В одном варианте осуществления, описанном в настоящем документе, способ может включать введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 2 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. Однако в некоторых вариантах осуществления способ может включать введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) в количестве более чем около 5 мг/сут/см², например, около 8 мг/сут/см², около 10 мг/сут/см², около 15 мг/сут/см², около 20 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления способ может также включать введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) в количестве менее чем около 0,1 мг/сут/см², например. около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями.

[79] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека), включающий трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества тетрабеназина или дейтетрабеназина. Соответствующие заболевания или расстройства, опосредованные VMAT2, описаны в настоящем документе.

[80] С описанными в настоящем документе способами связаны различные преимущества. Например, в некоторых вариантах осуществления способ может уменьшать межиндивидуальные вариации уровней тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными дозами тетрабеназина или дейтетрабеназина для перорального применения. В некоторых вариантах осуществления способ может уменьшать (например, на 10%, 40%, 60% и более)

показатель Cmax тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными дозами тетрабеназина или дейтетрабеназина для перорального применения, например, без одновременного уменьшения терапевтической эффективности. В некоторых вариантах осуществления способ может обеспечить схожие уровни тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболитов в плазме при введении аналогичных доз субъектам, которые по результатам генотипирования по экспрессии CYP2D6 признаны слабыми метаболизаторами (СМ), промежуточными метаболизаторами (ПМ) или активными метаболизаторами (АМ). В некоторых вариантах осуществления субъектам, охарактеризованным как СМ, ПМ или АМ, могут вводить одинаковую или по существу одинаковую дозу тетрабеназина или дейтетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, позволяют трансдермальное введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) независимо от того, охарактеризован ли субъект как СМ, ПМ или АМ на основании определения экспрессии CYP2D6.

Комбинированная терапия

[81] Устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно также комбинировать или использовать в комбинации с другими агентами, применяемыми для лечения VMAT2-опосредованных расстройств. Такие другие агенты можно вводить способом и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с устройствами для трансдермальной доставки или фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем документе (например, адгезивными композициями, описанными в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления такие другие агенты включены в устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе,). Однако в некоторых вариантах осуществления такие другие агенты вводят в виде отдельной композиции или иным образом независимо от устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем документе (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе).

[82] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с одним или более антипсихотическими средствами, включая, без ограничений, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, ацепромазин,

трифлупромазин, циамемазин, хлорпроэтазин, диксиразин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, тиопропазат, трифлуоперазин, ацетофеназин, тиопроперазин, бутаперазин, перазин, перициазин, тиоридазин, мезоридазин, пипотиазин, галоперидол, трифлуперидол, мелперон, моперон, пипамперон, бромперидол, бенперидол, дроперидол, флуанизон, оксипертин, молиндон, сертиндол, зипразидон, флупентиксол, клопентиксол, хлорпротиксен, тиотиксен, зуклопентиксол, флуспирилен, пимозид, пенфлуридол, локсапин, клозапин, оланзапин, кветиапин, тетрабеназин, сульпирид, сульфоприд, тиаприд, ремоксиприд, амисульприд, вералиприд, левосульпирид, литий, протипендил, рисперидон, клотиапин, мозапрамин, зотепин, припипразол и палиперидон.

[83] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в сочетании с одним или более бензодиазепинами («легкими транквилизаторами»), включая, без ограничений алпразолам, адиназолам, бромазепам, камазепам, клобазам, клоназепам, клотиазепам, клоксазолам, диазепам, этиллофлазепат, эстизолам, флудиазепам, флунитразепам, халазепам, кетазолам, лоразепам, медазепам, дазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, клоразепат калия, пиназепам, празепам, тофизопам, триазолам, темазепам и хлордиазепоксид.

[84] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с оланзапином или пимозидом.

[85] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с другими классами соединений, включая, без ограничений, антиретровирусные агенты; ингибиторы CYP3A; индукторы CYP3A; ингибиторы протеаз; агонисты адренергических рецепторов; холинолитические средства; стабилизаторы тучных клеток; ксантины; антагонисты лейкотриенов; глюкокортикоидные препараты; средства для местной или общей анестезии; нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), такие как напроксен; антибактериальные агенты, такие как амоксициллин; ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (CETP), такие как анацетрапиб; противогрибковые средства, такие как изоконазол; препараты для лечения сепсиса, такие как дротрекогин-α; стероидные препараты, такие как гидрокортизон; средства для местной или общей анестезии, такие как кетамин;

ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН), такие как атомоксетин; ингибиторы обратного захвата дофамина (ИОЗД), такие как метилфенидат; ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), такие как милнаципран; седативные средства, такие как диазефам; ингибитор обратного захвата норадреналина- дофамина (ИОЗНД), такой как бупропион; ингибиторы обратного захвата серотонина- норадреналина-дофамина (ИОЗСНД), такие как венлафаксин; ингибиторы моноаминоксидазы, такие как селегилин; гипоталамические фосфолипиды; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ), такие как фосфорамидон; опиоиды, такие как трамадол; антагонисты тромбоксановых рецепторов, такие как ифетробан; открыватели калиевых каналов; ингибиторы тромбина, такие как гирудин; гипоталамические фосфолипиды; ингибиторы фактора роста, такие как модуляторы активности PDGF; антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF); антитромбоцитарные агенты, такие как блокаторы GPIIb / IIIa (например, абдксимаб, эптифибатид и тирофибан), антагонисты P2Y (AC) (например, клопидогрель, тиклопидин и CS-747) и аспирин; антикоагулянты, такие как варфарин; низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин; ингибиторы фактора VIIa и ингибиторы фактора Xa; ингибиторы ренина; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП); ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы НЭП-АПФ), такие как омапатрилат и гемопатрилат; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK- 104 (также известный как итавастатин, низвастатин или низбастатин) и ZD-4522 (также известный как розувастатин, атавастатин или визастатин); ингибиторы скваленсинтетазы; фибраты; секвестранты желчных кислот, такие как квестран; ниацин; антиатеросклеротические агенты, такие как ингибиторы ACAT; ингибиторы MTP; блокаторы кальциевых каналов, такие как безилат амлодипина; активаторы калиевых каналов; агенты, влияющие на альфа-мускариновые рецепторы; агенты, влияющие на бета-мускариновые рецепторы, такие как карведилол и метопролол; антиаритмические агенты; мочегонные средства, такие как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон; тромболитические агенты, такие как тканевой активатор плазминогена (тАП), рекомбинантный тАП, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс анизоилированного активатора стрептокиназы плазминогена (КAАСП); антидиабетические агенты, такие как бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид и глипизид),

тиозолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) и агонисты PPAR-гамма; антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон и эплеренон; стимуляторы секреции гормона роста; ингибиторы аР2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибиторы ФДЭ III (например, цилостазол) и ингибиторы ФДЭ V (например, силденафил, тадалафил, варденафил); ингибиторы протеинтирозинкиназы; противовоспалительные; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, FK506 (такролимус, програф), микофенолата мофетил; химиотерапевтические средства; иммунодепрессанты; противоопухолевые агенты и цитотоксические агенты (например, алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, этиленимины и триазены); антиметаболиты, такие как антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пурина и аналоги пиридина; антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ферменты, такие как L-аспарагиназа; ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы; гормональные агенты, такие как глюкокортикоиды (например, кортизон), эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены, прогестины и антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона и октреотида ацетат; агенты, разрушающие микротрубочки, такие как эктеинасцидины; агенты, стабилизирующие микротрубочки, такие как паклитаксел, доцетаксел и эпотилоны A-F; продукты растительного происхождения, такие как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины и таксаны; и ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы пренилпротеинтрансферазы; и циклоспорин; стероиды, такие как преднизон и дексаметазон; цитотоксические препараты, такие как азатиоприн и циклофосфамид; ингибиторы ФНО-альфа, такие как тенидап; антитела к ФНО или растворимому рецептору ФНО, такие как этанерцепт, рапамицин и лефлунимид; и ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; и разные агенты, такие как гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин, соединения золота, координационные комплексы платины, такие как цисплатин, сатраплатин и карбоплатин.

[86] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с декстрометорфаном и/или каннабиноидом, таким как каннабидиол.

Определения

[87] Используемый в данном документе термин «около», модифицирующий количество, относящееся к изобретению, относится к изменению численного количества,

которое может произойти, например, в результате рутинного тестирования и обработки; из-за непреднамеренной ошибки при таком тестировании и обработке; из-за различий в производстве, источнике или чистоте ингредиентов/материалов, используемых в изобретении; и т. п. Используемый в данном документе термин «около», относящийся к конкретному значению, также включает в себя конкретное значение, например, около 10% включает в себя 10%. Независимо от того, модифицированы ли перечисленные количества термином «около», формула изобретения включает их эквиваленты. В одном варианте осуществления термин «около» означает величину в пределах 20% от указанного числового значения.

[88] Используемый в данном документе термин «масса покрытия» слоя лекарственного средства относится к массе слоя лекарственного средства (например, слоя лекарственного средства в адгезиве или слоя лекарственного средства в резервуаре) на единицу площади активной поверхности системы трансдермальной доставки лекарственных средств.

[89] Используемый в данном документе термин «совокупное проникновение лекарственного средства» относится к общему количеству лекарственного средства, проникающего на квадратный сантиметр в течение данного периода времени. Если иное не очевидно из контекста, «совокупное проникновение лекарственного средства» за данное время (например, за 24 часа после введения), относится к общему количеству лекарственного средства, проникшего на квадратный сантиметр от значения времени 0 (т. е. от времени введения) до данного момента времени. Если иное не очевидно из контекста, «совокупное проникновение лекарственного средства» относится к среднему арифметическому значению, измеренному и/или рассчитанному в соответствии со способами, описанными в данном документе. Используемый в данном документе термин

«среднее значение», если он не указан, также относится к среднему арифметическому значению, если только это не противоречит распространенной практике в данной области.

[90] Используемый в данном документе термин «поток» относится к количеству проникшего через кожу лекарственного средства на единицу площади в единицу времени. Если иное не очевидно из контекста, термин «поток» относится к среднему арифметическому значению, измеренному и/или рассчитанному в соответствии со способами, описанными в данном документе. Типичная единица измерения потока — миллиграмм на квадратный сантиметр в час.

[91] Скорость потока, указанная в настоящей заявке на патент, может означать, что она измеряется способами in vivo или in vitro. Одним из путей измерения потока является размещение устройства для трансдермальной доставки или состава на известном

участке кожи человека- добровольца и измерение количества лекарственного средства, которое может проникать через кожу в течение определенного ограниченного времени. В некоторых вариантах осуществления когда конкретно указано, что измерение было проведено способом in vitro с использованием трупной кожи человека, скорость потока измеряют в соответствии со способом, описанным в примере 3 или 6. Несмотря на то что в способе in vitro используют эпидермальную мембрану человека, полученную из трупа, вместо измерения потока лекарственного средства через кожу добровольцев-людей, специалисты в данной области в целом признают, что результаты правильно разработанного и выполненного теста in vitro можно с достаточной достоверностью использовать для оценки или прогнозирования результатов теста in vivo.

[92] Термины «характеристики потока через кожу» и «характеристики потока» используются в настоящем документе взаимозаменяемо.

[93] Используемые в данном документе термины «лечить», «лечение»,

«проведение лечения» и т. п. относятся к устранению, уменьшению или ослаблению заболевания или патологического состояния и/или связанных с ними симптомов. Хотя это не исключается, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или связанных с ним симптомов.

[94] Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству лекарственного средства (например, тетрабеназина), которое является достаточным, чтобы привести к ослаблению одного или более симптомов расстройства или патологического состояния (например, болезни Хантингтона) или предотвратить появление или дальнейшее развитие расстройства или патологического состояния, или вызвать регресс или излечение расстройства или патологического состояния.

[95] Используемый в данном документе термин «субъект» (альтернативно обозначаемый в данном документе как «пациент») относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

[96] Используемый в данном документе термин «применение или введение устройства для трансдермальной доставки», описанного в данном документе, следует понимать в соответствии с тем, каким путем такое устройство для трансдермальной доставки стандартным образом применяют или вводят, например, на коже человека.

[97] Термин «хронические гиперкинетические двигательные расстройства» относится к расстройствам, характеризующимся непреднамеренными, повторяющимися, беспорядочными движениями, которые называются по-разному: «компульсивными»,

«ритмичными» или «стереотипными». У людей хронические гиперкинетические двигательные расстройства могут быть психогенными (например, тики), идиопатическими (например, синдром Туретта и болезнь Паркинсона, генетическими (например, хорея, характерная для болезни Хантингтона), инфекционными (как, например, при хорее Сиденгама) или, как при поздней дискинезии, вызванными лекарственным препаратом. Если не указано иное, «хронические гиперкинетические двигательные расстройства» относятся ко всем психогенным, идиопатическим, генетическим и вызванным лекарственными средствами двигательным расстройствам и включает все такие расстройства.

[98] Термин «стереотипный» относится к повторяющемуся поведению, которое повторяется с небольшими вариациями или, что реже, в виде сложной серии движений.

[99] Термин «VMAT2» относится к везикулярному моноаминному переносчику 2, интегральному мембранному белку, который действует как переносчик моноаминов, особенно нейромедиаторов, таких как дофамин, норадреналин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозоля в синаптические везикулы.

[100] Термин «VMAT2-опосредованное расстройство» относится к расстройству, которое характеризуется аномальной активностью VMAT2. VMAT2-опосредованное расстройство может быть полностью или частично опосредовано модулированием VMAT2. В частности, VMAT2-опосредованное расстройство представляет собой расстройство, при котором ингибирование VMAT2 приводит к некоторому влиянию на основное заболевание, например, введение ингибитора VMAT2 приводит к некоторому улучшению, по меньшей мере у некоторых пациентов, получающих лечение.

Иллюстративные варианты осуществления 1–32

[101] Ниже показаны некоторые иллюстративные варианты осуществления (варианты осуществления 1–32) настоящего раскрытия.

Вариант осуществления 1. Устройство для трансдермальной доставки, содержащее:

защитный слой,

слой лекарственного средства, содержащий тетрабеназин в количестве от около 2% до около 30% по массе слоя лекарственного средства, и

адгезивный слой, определяющий площадь активной поверхности,

причем устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека:

(a) совокупное проникновение тетрабеназина от около 0,1 мкг/см² до около

150 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения;

(b) совокупное проникновение тетрабеназина от около 2 мкг/см² до около 400 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и

(c) совокупное проникновение тетрабеназина от около 5 мкг/см² до около 1000 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

Вариант осуществления 2. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления 1, отличающееся тем, что тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 5% по массе слоя лекарственного средства, причем устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека:

(i) совокупное проникновение тетрабеназина от около 0,1 мкг/см² до около 100 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения;

(ii) совокупное проникновение тетрабеназина от около 2 мкг/см² до около 200 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения;

(iii) совокупное проникновение тетрабеназина от около 5 мкг/см² до около 600 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

Вариант осуществления 3. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления 1, отличающееся тем, что тетрабеназин присутствует в количестве от около 10% до около 15% по массе слоя лекарственного средства, причем устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека:

(i) совокупное проникновение тетрабеназина от около 0,5 мкг/см² до около 150 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения;

(ii) совокупное проникновение тетрабеназина от около 4 мкг/см² до около 400мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и

(iii) совокупное проникновение тетрабеназина от около 6 мкг/см² до около 1000 мкг/см² в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

Вариант осуществления 4. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления 1, отличающееся тем, что тетрабеназин присутствует в количестве около 8% по массе слоя лекарственного средства.

Вариант осуществления 5. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–4, отличающееся тем, что площадь активной поверхности составляет от около 5 см² до около 300 см².

Вариант осуществления 6. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–5, отличающееся тем, что площадь активной поверхности составляет от около 10 см² до около 100 см².

Вариант осуществления 7. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–6, которое представляет собой пластырь «лекарственное средство в резервуаре», причем слой лекарственного средства представляет собой резервуар, содержащий тетрабеназин.

Вариант осуществления 8. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–6, которое представляет собой пластырь «лекарственное средство в адгезиве», причем слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, диспергированный в чувствительном к давлению адгезиве.

Вариант осуществления 9. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления 8, содержащее единственный слой лекарственного средства.

Вариант осуществления 10. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления 8 или 9, отличающееся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив (например, Bio-7-4202), акрилатный сополимерный адгезив (например, Duro-Tak 87-2287) или их комбинацию.

Вариант осуществления 11. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–10, отличающееся тем, что слой лекарственного средства дополнительно содержит усилитель проницаемости, дополнительный активный ингредиент, увлажнитель, пластификатор, гелеобразующий агент, антиоксидант, уменьшающее раздражения вещество, модификатор высвобождения лекарственного средства, растворитель, ингибитор кристаллизации или их комбинацию.

Вариант осуществления 12. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–11, отличающееся тем, что слой лекарственного средства имеет массу покрытия от около 0,1 г/см² до около 0,5 г/см² площади активной поверхности.

Вариант осуществления 13. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–12, выполненное с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

Вариант осуществления 14. Устройство для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–13, отличающееся тем, что тетрабеназин представляет собой по существу чистый R,R-изомер.

Вариант осуществления 15. Способ введения тетрабеназина нуждающемуся в этом субъекту-человеку, включающий применение устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–14 на коже субъекта-человека.

Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 15, отличающийся тем, что субъект-человек характеризуется как имеющий гиперкинетическое двигательное расстройство (например, хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство).

Вариант осуществления 17. Способ по варианту осуществления 16, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с заболеванием или расстройством, выбранным из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта, синдрома беспокойных ног, поздней дискинезии, тика и их комбинаций.

Вариант осуществления 18. Способ ингибирования изоформы 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2) у субъекта, причем указанный способ включает применение устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–14 на коже субъекта.

Вариант осуществления 19. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает применение устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–14 на коже субъекта.

Вариант осуществления 20. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 1–14 на коже субъекта.

Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 20, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство.

Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 20 или 21, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией и/или a тиком.

Вариант осуществления 23. Адгезивная композиция, содержащая тетрабеназин, гомогенно диспергированный в чувствительном к давлению адгезиве, причем адгезивная композиция выполнена с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение длительного периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

Вариант осуществления 24. Адгезивная композиция по варианту осуществления 23, отличающаяся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию.

Вариант осуществления 25. Адгезивная композиция по варианту осуществления 23 или 24, дополнительно содержащая усилитель проницаемости.

Вариант осуществления 26. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 23–25, отличающаяся тем, что тетрабеназин представляет собой по существу чистый R,R-изомер.

Вариант осуществления 27. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 23–26, отличающаяся тем, что тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 30% по массе адгезивной композиции.

Вариант осуществления 28. Устройство для трансдермальной доставки, содержащее:

защитный слой,

адгезивную композицию по любому из вариантов осуществления 23–27; и удаляемое защитное покрытие.

Вариант осуществления 29. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает применение адгезивной композиции по любому из вариантов осуществления 23–27 или устройства для трансдермальной доставки по варианту осуществления 28 на коже субъекта.

Вариант осуществления 30. Способ по варианту осуществления 29, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство.

Вариант осуществления 31. Способ по варианту осуществления 29 или 30, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, поздней дискинезией, синдромом Туретта и/или тиком.

Вариант осуществления 32. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Приготовление трансдермального пластыря, содержащего тетрабеназин

[102] В этом примере показана одна процедура приготовления пластыря, содержащего в адгезиве лекарственное средство, такое как тетрабеназин. Тетрабеназин в виде основания обычно доступен для продажи как соединение с высокой чистотой (например, 99%), например, от компании Octagon Chemical Ltd, Ханчжоу, Китай, через Интернет на веб-сайте «Alibaba».

[103] В этом примере основание тетрабеназина тщательно смешивали с адгезивом Durotak 87-2287 (производства компании Henkel Adhesives) до тех пор, пока смесь не становилась однородной. После этого адгезивную смесь наносили на удаляемое защитное покрытие с помощью «вытяжного ножа» и подвергали усиленной сушке в течение 1,5 мин с использованием обычного фена для волос с последующим наслаиванием на защитную пленку.

[104] Адгезивные смеси могут содержать тетрабеназин в различных концентрациях. В этом примере использовали четыре концентрации: 1) 2,5% состав, приготовленный с помощью смешивания 2,5% тетрабеназина с 97,5% Durotak 87-2287; 2) 5% состав, приготовленный с помощью смешивания 5% тетрабеназина с 95% Durotak 87- 2287; 3) 10% состав, приготовленный с помощью смешивания 10% тетрабеназина с 90% Durotak 87-2287; и 4) 15% состав, приготовленный с помощью смешивания 15% тетрабеназина с 85% Durotak 87-2287. Все проценты тетрабеназина и Durotak относятся к массовым процентам в расчете на конечную массу соответствующих составов.

Пример 2. Трансдермальный пластырь, содержащий тетрабеназин и два адгезива

[105] Следуя той же процедуре, что и в примере 1, также были изготовлены трансдермальные пластыри, содержащие тетрабеназин и смесь двух различных адгезивов в различных соотношениях, при этом концентрация тетрабеназина поддерживалась на

уровне 10% по массе.

[106] Два адгезива, использованных в этом примере, представляли собой силиконовый полимер (BIO-7-4202 от компании Dow Corning Co.) и акрилатный сополимер (Durotak 87-2287). В этом примере использовали четыре различных соотношения: 1) 5/95 (Durotak 87-2287/BIO-7-4202); 2) 10/90 (Durotak 87-2287/BIO-7- 4202); 3) 25/75 (Durotak 87-2287/BIO-7-4202); и 4) 50/50 (Durotak 87-2287/BIO-7-4202).

Пример 3. Испытание трансдермального потока

[107] Трансдермальный поток тетрабеназина из пластыря испытывали с использованием эпидермиса трупа человека по способу диффузионных ячеек Франца. Эпидермис трупа был получен из банка тканей Health Science в г. Феникс, штат Аризона, США.

[108] Трансдермальный поток тетрабеназина через эпидермис трупа человека анализировали с использованием описанного ниже метода ВЭЖХ.

[109] Подвижная фаза: 55/45 ацетонитрил/вода — 0,05% Триэтиламин с доведенным pH-6,5

Колонка ВЭЖХ: Kinetex C18, 150 × 4,6 мм, 5 мкм от Pheneomenex Длина волны: 230 нм, поток: 1,2 мл/мин

[110] Было проведено испытание пластырей из примеров 1 и 2, и результаты трансдермального потока представлены на ФИГ. 1 и 2, соответственно.

[111] Как показано на ФИГ. 1, самый высокий трансдермальный поток наблюдался для пластырей, описанных в примере 1, представляющих собой адгезивную матрицу с 10% концентрацией тетрабеназина.

[112] Как показано на ФИГ. 2, изменение соотношения силиконового полимера и акрилатного сополимера существенно не меняет характеристики потока. Однако по сравнению с результатами, показанными на ФИГ. 1, поток, наблюдаемый для пластырей, изготовленных в соответствии с примером 2, заметно ниже, чем поток из пластыря с 10% концентрацией тетрабеназина, изготовленного в примере 1.

[113] Таким образом, добавление силиконового адгезива к акрилатному адгезиву (например, Durotak 87-2877) может снизить скорость потока тетрабеназина.

Пример 4A. Подготовка тетрабеназина в адгезивах без функциональных групп

[114] Композиция партии

Ингредиент Функция граммы,
на основе влажного
вещества твердые вещества, % граммы,
на основе сухого
вещества сухое вещество, % Тетрабеназин
(+) (TBZ) Активный ингредиент 4,25 4,25 7,1 % Этилацетат Растворитель 10,00 Этанол Растворитель 5,00 DuroTak 87-
900A Адгезив 100,0 43,70 % 43,70 72,9 % Пропилгаллат Антиоксидант 0,030 0,030 0,050 % Plastoid B Ингибитор кристаллизации/солюбил
изатор 12,00 12,000 20,0 % всего 119,25 59,98 100,0 %

[115] Plastoid B представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата производства компании Evonik.

Процедура изготовления

[116] Для изготовления пластыря в примере 4A применяли описанную ниже процедуру. В химическом стакане на 50 мл растворяли пропилгаллат в этаноле с помощью ручного перемешивания. Отдельно в химический стакан на 250 мл добавляли этилацетат, перемешивали механической мешалкой на низкой скорости. При перемешивании добавляли TBZ, а затем порошок Plastoid B. После растворения Plastoid B при перемешивании добавляли навеску Duro Tak 87-900A. Перемешивали на умеренной скорости в течение 30 мин или до однородного состояния. Отливали раствор и наносили с помощью аппликатора толщиной 10 мил на защитную пленку — пленку Scotchpak 9723 производства компании 3M. Сушили отливку на воздухе в течение 10 мин, а также сушили в духовке при 85 °C в течение 10 мин. Покрывали высушенный адгезив удаляемыми защитными покрытиями — разделительным покрытием Loparex. Нарезали покрытый слой на пластыри площадью 60 см2, используя штамп в форме стальной линейки.

[117] Пластырь обладает хорошим прилипанием к коже, прочностью на сдвиг и плотно прилегает к коже в течение более 48 часов.

[118] Пластырь нарезали, чтобы закрепить на ячейках Франца для исследования проникновения через кожу. Результаты испытания представлены в примере 6.

[119] В течение 4 недель при температуре 40 °С на пластыре не наблюдалось появление кристаллов, что указывает на хорошую физическую стабильность состава для трансдермального пластыря. В течение 4 недель при температуре 40 °С на пластыре не

наблюдалось разложения, что указывает на хорошую химическую стабильность состава для трансдермального пластыря.

Примеры 4B и 4C. Подготовка тетрабеназина в адгезивах без функциональных

групп

[120] Были приготовлены два аналогичных состава в соответствии с той же

процедурой, что и в примере 4A. Они приведены в следующей таблице (композиция на основе сухого вещества):

Состав Функция Пр. 4B Пр. 4C TBZ(+) Активный ингредиент 7,0 % 7,1 % DT 87-900A Адгезив 92,5 % 72,9 % Пропилгаллат Антиоксидант 0,05 % 0,05 % Soluplus Ингибитор
кристаллизации/солюбилизатор 20,0 %

[121] Пластыри, приготовленные в примерах 4B и 4C, также были испытаны на проникновение через кожу.

Пример 5. Исследования стабильности составов пластырей с тетрабеназином

[122] Были изготовлены и испытаны на химическую и/или физическую стабильность различные пластыри с тетрабеназином. Авторы изобретения обнаружили, что составы пластырей, изготовленных с применением адгезивов DuroTak 87-2287 или Duro-Tak 87-2677, которые содержат функциональные группы, после хранения при 40 °С в течение 4 недель приобретают желтоватый цвет, что указывает на нестабильность активного ингредиента из-за окисления и/или другого вида разложения. DuroTak 87-2287 имеет гидроксильные функциональные группы -OH и эпокси, а DuroTak 87-2677 имеет кислотную функциональную группу -COOH. Напротив, составы пластырей, изготовленных с использованием DuroTak 87-900A, который не имеет каких-либо функциональных групп, оказались стабильными в течение 4 недель при 40 °C (см. пример 4A).

[123] Авторы изобретения также обнаружили, что составы пластырей, изготовленных без применения в качестве антиоксидантов пропилгаллата, приводят к разложению активных ингредиентов. Если антиоксидант не использовался, образовывались примеси (связанные с лекарственным средством), такие как TBZ 01, TBZ 02 и TBZ 04, которые обнаруживали с помощью ВЭЖХ. Антиоксиданты, которые могут предотвратить окисление и/или другой вид разложения TBZ, включают пропилгаллат, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, витамин E (токоферола ацетат) и т. д.

[124] Тетрабеназин и родственные соединения анализировали с помощью

изократической обращенно-фазовой ВЭЖХ с УФ-детектором.

Колонка: Gemini C18, 4,6 × 150 мм, 5 мкм размер частиц или эквивалентная.

Температура колонки: 45 °C Объем вводимой пробы: 10 мкл Длина волны детектора: 210 нм

Подвижная фаза: соотношение подвижная фаза A / подвижная фаза B = 44 : 56 Подвижная фаза A: 10 мМ K₂HPO₄ в H₂O

Подвижная фаза B: ацетонитрил Скорость потока: 1,2 мл/мин

Время прогона: 12 мин

Время удерживания: около 5,5 мин для тетрабеназина

Время удерживания для примеси 1 (TBZ01) составляет около 1,95 мин; для примеси 2 (TBZ02) — около 3,10 мин; и для примеси 4 (TBZ04) — около 5,29 мин.

[125] Авторы изобретения также обнаружили, что без использования Soluplus или Plastoid B в качестве ингибитора кристаллизации/солюбилизатора (см., например, пример 4B), после хранения в течение 2 недель при температуре окружающей среды на пластыре появлялись кристаллы. Образование кристаллов замедляет проникновение составов пластырей через кожу.

[126] Таким образом, чтобы активный ингредиент оставался в адгезивной матрице в аморфной форме в течение по меньшей мере 12 месяцев хранения при комнатной температуре, предпочтительная композиция должна содержать ингибиторы кристаллизации. Предпочтительные ингибиторы кристаллизации включают:

• Полимеры ПВП (поливинилпирролидона): Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical).

• Сшитые полимеры ПВП: Kollidon CL.

• Сополимеры ПВП (коповидоны): Plasdone S-630 Copovidone (Asland).

• Полимеры на основе целлюлозы: гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ/Methocel), этилцеллюлоза (Ethocel производства компании Dow Chemical), например, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ, например, Klucel производства компании Ashland).

• Полимеры поликарбоновой кислоты: Carbopol (производства компании Lubrizol).

• Полиметакрилаты: Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55 (производства

компании Evonik).

• Soluplus (BASF): привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap- ПЭГ).

Пример 6. Исследования проницаемости через кожу

[127] Составы пластырей, изготовленных, как описано в примерах 4A–4C использовали для исследования проницаемости через кожу с использованием следующего протокола:

[128] РЕЗУЛЬТАТЫ исследования представлены в таблице и на графике ниже. Представленные значения представляют собой совокупное количество TBZ, проникающего на см² (т. е. мкг/см²). См. также ФИГ. 3.

СРЕДНЕЕ
ЗНАЧЕНИЕ 2 ч 4 ч 8 ч 24 ч 48 ч Пр. 4B 0,00 1,95 4,07 25,61 64,56 Пр. 4C 0,00 0,05 1,36 17,38 48,59 Пр. 4A 0,00 0,47 5,38 32,27 73,99

[129] Следует понимать, что раздел «Подробное описание», а не разделы

«Сущность изобретения» и «Реферат», предназначен для применения в интерпретации формулы изобретения. В разделах «Сущность изобретения» и «Реферат» могут быть изложены один или более, но не все приводимые в качестве примера варианты осуществления настоящего изобретения, как предполагается изобретателем (изобретателями), и, таким образом, они не предназначены для ограничения каким-либо образом настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

[130] Настоящее изобретение было описано выше с помощью функциональных структурных элементов, иллюстрирующих реализацию определенных функций и их взаимосвязей. Границы этих функциональных структурных элементов были определены в данном документе произвольно для удобства описания. Альтернативные границы могут быть определены при условии, что указанные функции и их связи выполняются надлежащим образом.

[131] Что касается аспектов изобретения, описанных как род, все отдельные виды индивидуально считаются отдельными аспектами изобретения. Если аспекты изобретения описываются как «содержащие» признак, предусмотрено, что варианты осуществления изобретения также «состоят из» или «состоят по существу из» этого признака.

[132] Вышеприведенное описание конкретных вариантов осуществления изобретения будет настолько полно раскрывать общую природу изобретения, что другие лица могут, применяя знания в данной области техники, легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений такие конкретные варианты осуществления изобретения, без чрезмерных экспериментов, не отступая от общей концепции настоящего изобретения. Следовательно, такие адаптации и модификации предназначены для того, чтобы соответствовать значению и диапазону эквивалентов раскрытых вариантов осуществления изобретения, основываясь на представленных в данном документе инструкциях и руководствах. Следует понимать, что фразеология или терминология, описанные в данном документе, предназначены для целей описания, а не ограничения, в результате чего терминология или фразеология настоящего описания должны интерпретироваться специалистом в свете инструкций и руководств.

[133] Широта и объем настоящего изобретения не должны ограничиваться любым вышеописанным приводимым в качестве примера вариантом осуществления изобретения, а должны быть определены только в соответствии с нижеследующими пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

[134] Все различные аспекты, варианты осуществления изобретения и варианты, описанные в данном документе, могут быть объединены в любом и во всех вариантах.

[135] Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в настоящий документ путем ссылки в той же мере, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и отдельно указаны для включения путем ссылки. В той степени, в которой любое значение или определение термина в этом документе вступает в противоречие с любым значением или определением того же термина в документе, включенном путем ссылки, значение или определение, присвоенные этому термину в данном документе, должны регулироваться.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к адгезивной композиции для трансдермальной доставки активного ингредиента, содержащей: активный ингредиент, диспергированный в инертном акрилатном чувствительном к давлению адгезиве, причем активный ингредиент выбран из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации, при этом инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от 50 до 97 % по массе, причем инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив представляет собой сополимер 2-этилгексилакрилата, метилакрилата и одного или более мономеров акриламида без функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций; и инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не содержит или по существу не содержит винилацетат, также относится к устройству для трансдермальной доставки, содержащему: защитный слой, адгезивную композицию и удаляемое защитное покрытие, также относится к способу введения тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации нуждающемуся в этом субъекту, включающему применение адгезивной композиции или устройства для трансдермальной доставки на коже субъекта, также относится к способу ингибирования изоформы 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2) у нуждающегося в этом субъекта, также относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта, также относится к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта. Группа изобретений обеспечивает адгезивную композицию, пригодную для трансдермальной доставки тетрабеназина с терапевтически значимой скоростью проникновения тетрабеназина при улучшенной стабильности при хранении. 6 н. и 25 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 8 пр.

1. Адгезивная композиция для трансдермальной доставки активного ингредиента, содержащая:

активный ингредиент, диспергированный в инертном акрилатном чувствительном к давлению адгезиве,

причем активный ингредиент выбран из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации,

при этом инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от 50 до 97 % по массе,

причем инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив представляет собой сополимер 2-этилгексилакрилата, метилакрилата и одного или более мономеров акриламида без функциональных групп, выбранных из эпокси, –OH, -COOH и их комбинаций; и инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не содержит или по существу не содержит винилацетат.

2. Адгезивная композиция по п.1, где мономер акриламида представляет собой трет-октилакриламид.

3. Адгезивная композиция по п.1 или 2, которая не содержит усилитель проницаемости, не содержит изопропилмиристат или не содержит усилитель проницаемости, выбранный из жирных спиртов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот и их комбинаций.

4. Адгезивная композиция по любому из пп.1–3, отличающаяся тем, что активный ингредиент присутствует в количестве от 2 до 7 % по массе.

5. Адгезивная композиция по любому из пп.1–4, дополнительно содержащая галлатный антиоксидант.

6. Адгезивная композиция по п.5, где галлатный антиоксидант представляет собой пропилгаллат.

7. Адгезивная композиция по п.6, где пропилгаллат составляет от 0,001 до 0,5 % по массе.

8. Адгезивная композиция по любому из пп.1–7, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации, выбранный из полимера поливинилпирролидона, сшитого полимера поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона, полимера на основе целлюлозы, полимера поликарбоновой кислоты, полиметакрилата, привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) и их комбинаций.

9. Адгезивная композиция по п.8, где полимер поливинилпирролидона представляет собой Kollidon K30 или K90F производства компании BASF, Plasdone K20/32 или Plasdone K90 производства компании Ashland Chemical.

10. Адгезивная композиция по п.8 или 9, где сшитый полимер поливинилпирролидона представляет собой Kollidon CL.

11. Адгезивная композиция по любому из пп.8-10, где сополимер поливинилпирролидона представляет собой Plasdone S-630 Copovidone от Asland.

12. Адгезивная композиция по любому из пп.8-11, где полимер на основе целлюлозы представляет собой гидроксилпропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу.

13. Адгезивная композиция по любому из пп.8-12, где полимер поликарбоновой кислоты представляет собой Cabopol производства компании Lubrizol.

14. Адгезивная композиция по любому из пп.8-13, где полиметакрилат представляет собой Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55 производства компании Evonik.

15. Адгезивная композиция по любому из пп.8-14, где PVAc-PVCap-ПЭГ представляет собой Soluplus от BASF.

16. Адгезивная композиция по п.8, содержащая ингибитор кристаллизации, выбранный из полиметакрилата, PVAc-PVCap-ПЭГ и их комбинаций.

17. Адгезивная композиция по п.16, где полиметакрилат представляет собой Plastoid B, Eudragit E100 или Eudragit L100-55 производства компании Evonik.

18. Адгезивная композиция по п.16 или 17, где PVAc-PVCap-ПЭГ представляет собой Soluplus от BASF.

19. Адгезивная композиция по любому из пп.1–18, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации, представляющий собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата.

20. Адгезивная композиция по любому из пп.1–19, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации, представляющий собой привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама.

21. Адгезивная композиция по любому из пп.1–20, отличающаяся тем, что единственный активный ингредиент представляет собой по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина.

22. Устройство для трансдермальной доставки, содержащее:

защитный слой,

адгезивную композицию по любому из пп.1–21; и

удаляемое защитное покрытие.

23. Способ введения тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации нуждающемуся в этом субъекту, включающий применение адгезивной композиции по любому из пп.1–21 или устройства для трансдермальной доставки по п.22 на коже субъекта.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что субъект характеризуется как имеющий гиперкинетическое двигательное расстройство.

25. Способ по п.24, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство.

26. Способ по п.24 или 25, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из хореи, связанной с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией, тиком и их комбинациями.

27. Способ ингибирования изоформы 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2) у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает применение адгезивной композиции по любому из пп.1–21 или устройства для трансдермальной доставки по п.22 на коже субъекта.

28. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает применение адгезивной композиции по любому из пп.1–21 или устройства для трансдермальной доставки по п.22 на коже субъекта.

29. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение адгезивной композиции по любому из пп.1–21 или устройства для трансдермальной доставки по п.22 на коже субъекта.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство.

31. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией и/или тиком.