Перекрестная ссылка на родственные заявки
В соответствии с §119 раздела 35 Свода законов США в настоящей заявке испрашивается приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США №62/415,248, поданной 31 октября 2016 г., и предварительной заявки на патент США №62/547,582, поданной 18 августа 2017 г; при этом описание данных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
Введение
Боль является наиболее распространенной причиной для консультации с врачом в Соединенных Штатах. Боль представляет собой неприятный сенсорное и эмоциональное ощущение, связанный с фактическим или потенциальным повреждением тканей, костей, нервов или клеток. Большая часть боли проходит быстро после устранения болевого раздражителя и излечения организма но иногда боль сохраняется, несмотря на устранение раздражителя и видимое излечение организма (Foye's Principles of Medicinal Chemistry (седьмое издание, 2013 год), стр. 660).
В Соединенных Штатах каждый год под наркозом проводятся около двадцати миллионов хирургических операций. Хирургическая боль или боль, возникающая после хирургической операции или травматического повреждения, является серьезной и часто трудноразрешимой медицинской проблемой. Боль обычно локализуется в непосредственной близости от операционного поля. Хирургическая боль может иметь два клинически важных аспекта, а именно: боль в покое или боль, которая возникает, когда пациент не двигается, и механическая боль, которая усиливается при движении (кашле/чихании, вставании с кровати, физиотерапии и т.д.). Основная проблема, связанная с оказанием медицинской помощи при хирургической боли в обширных оперативных вмешательствах, заключается в том, что используемые в настоящее время лекарственные средства имеют ряд выраженных побочных эффектов.
Дексмедетомидин представляет собой S-энантиомер медетомидина и является агонистом α2-адренергических рецепторов, который используется в качестве седативного средства в отделениях интенсивной терапии и анестезиологами для интубированных и неинтубированных пациентов, нуждающихся в седации для проведения хирургических операций или при выполнении краткосрочных процедур. α2-адренергический рецептор представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, связанный с гетеротримерным G-белком Gi, который включает три высоко гомологичных подтипа, в том числе α2a, α2b и α2c-адренергические рецепторы. Агонисты a2-адренергического рецептора участвуют в седации, мышечном расслаблении и анальгезии посредством воздействия на центральную нервную систему.
Дексмедетомидин используется в клинических условиях в качестве седативного средства при внутривенном введении и, следовательно, требуется тщательное наблюдение со стороны медицинского работника в условиях больницы. Дексмедетомидин в настоящее время используется для седации интубированных пациентов или пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, во время лечения в условиях отделения интенсивной терапии, а также для седации неинтубированных пациентов перед выполнением и/или во время выполнения процедур нехирургического характера.
Сущность изобретения
Аспекты данного изобретения включают способы устранения боли у пациента путем применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, изготовленную для доставки обезболивающего эффективного количества дексмедетомидина пациенту. При практическом осуществлении способов в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию с дексмедетомидином, применяют к пациенту и поддерживают в контакте с пациентом способом, достаточным для доставки количества дексмедетомидина, которое является эффективным для устранения боли у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают гидратацию пациента. Способы в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения могут также включать совместное введение пациенту опиоида. Также предоставлены устройство для трансдермальной доставки, которое сконфигурировано для доставки дексмедетомидина в количестве, достаточном для практического применения способов по данному изобретению, а также наборы, содержащие устройство для трансдермальной доставки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина с полиизобутиленом/полибутеном и сшитым поливинилпирролидоновым адгезивом согласно одному варианту осуществления изобретения.
На фиг. 2 на иллюстрации А показан пример совокупного количества доставленного дексмедетомидина в зависимости от времени согласно одному варианту осуществления изобретения. На фиг. 2 на иллюстрации В показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей нефункционализированный акрилатный адгезив, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения. На фиг. 2 на иллюстрации С показан пример использования дексмедетомидина в зависимости от времени в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 3 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей нефункционализированный акрилатный адгезив, согласно одному варианту осуществления изобретения.
На фиг. 4 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 5 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 6 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат, в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 7А-7В показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей нефункционализированный акрилатный адгезив, функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив и функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 8 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный карбоновой кислотой акрилатный адгезив, в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 9 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей акриловый адгезив с карбоксильной группой и гидроксильной группой в качестве функциональной группы, содержащей винилацетат, в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 10 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей полиизобутилен/полибутеновый адгезив и функционализированный карбоновой кислотой акрилатный адгезив, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 11 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей полиизобутилен/полибутеновый адгезив с усилителем растворимости в виде левулиновой кислоты, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 12 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей полиизобутилен/полибутеновый адгезив с усилителем растворимости в виде лауриллактата, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 13 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей полиизобутилен/полибутеновый адгезив с усилителем растворимости в виде пропиленгликольмонолаурата, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 14А показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат с левулиновой кислотой, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 14В показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат с поливинилпирролидоном, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 14С показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат, и функционализированный карбоновой кислотой акрилатный адгезив, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 15 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей чувствительный к давлению акрилатный адгезив в отсутствие и в присутствии левулиновой кислоты, олеиновой кислоты или функционализированного карбоновой кислотой акрилатного адгезива, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 16 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат, и функционализированный карбоновой кислотой акрилатный адгезив, в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 17 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат с олеиновой кислотой или функционализированный карбоновой кислотой акрилатный адгезив, в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 18 показан пример графика среднего потока дексмедетомидина в зависимости от времени применения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции дексмедетомидина, имеющей функционализированный гидроксилом акрилатный адгезив, содержащий винилацетат, и усилители растворимости, такие как функционализированные карбоновой кислотой акрилатные адгезивы, лауриллактат или олеиновая кислота, в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 19 показан средний поток дексмедетомидина через кожу in vitro в зависимости от времени для различных составов.
На фиг. 20-21 показан поток через два различных образца кожи для различных составов.
На фиг. 22 проиллюстрировано сравнение показателей боли у пациентов после применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, по сравнению с плацебо, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 23 проиллюстрировано применение препарата для купирования боли в зависимости от времени после хирургической операции у пациентов после применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, по сравнению с плацебо, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 24А проиллюстрировано сравнение показателей боли у пациентов после применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, по сравнению с плацебо, в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 24В проиллюстрирована концентрация дексмедетомидина в плазме у пациентов после применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения.
На фиг. 25 проиллюстрирован седативный эффект у пациентов, которым применяют устройство для трансдермальной доставки, содержащее дексмедетомидин, по сравнению с теми, которые применяют пластырь с плацебо в соответствии с оценочной шкалой седативного эффекта Wilson согласно варианту осуществления изобретения.
Подробное описание изобретения
Аспекты данного изобретения включают способы устранения боли у пациента путем применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, изготовленную для доставки обезболивающего эффективного количества дексмедетомидина пациенту. При практическом осуществлении способов в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию с дексмедетомидином, применяют к пациенту и поддерживают в контакте с пациентом способом, достаточным для доставки количества дексмедетомидина, которое является эффективным для устранения боли у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают гидратацию пациента. Способы в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения могут также включать совместное введение пациенту опиоида. Также предоставлены устройство для трансдермальной доставки, которое сконфигурировано для доставки дексмедетомидина в количестве, достаточном для практического применения способов по данному изобретению, а также наборы, содержащие устройство для трансдермальной доставки.
Перед тем, как настоящее изобретение будет описано более подробно, следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления изобретения, так как они, само собой разумеется, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Когда предоставляется диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятой доли единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно не следует иное, между верхним и нижним пределом этого диапазона, и любое другое заданное или промежуточное значение в указанном диапазоне, находятся в рамках изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо быть включены в меньшие диапазоны и также находятся в рамках изобретения, кроме любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба из пределов, диапазоны, исключающие один или оба из этих включенных пределов, также включены в изобретение.
Определенные диапазоны представлены в данном документе с числовыми значениями, которым предшествует термин «около». Термин «около» используется в данном документе для обеспечения буквенного сопровождения точного числа, которому он предшествует, а также числа, которое близко или приблизительно является равным числу, которому этот термин предшествует. Для определения того, является ли число близким или приблизительно равным конкретно указанному числу, близкое или приближенное незаданное число может являться числом, в том контексте, в котором оно присутствует, которое является существенным эквивалентом конкретного указанного числа.
Если не указано иное, все используемые в данном документе технические и научные термины имеют общепринятые значения, понятные специалисту в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, также могут быть использованы при практической реализации или испытании настоящего изобретения, далее будут описаны типичные иллюстративные способы и материалы.
Все публикации и патенты, цитируемые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация или патент были специально и индивидуально включены посредством ссылки в данный документ для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются публикации. Цитирование любой публикации представлено в отношении ее описания до даты подачи и его не следует толковать как признание того, что настоящее изобретение не имеет права датировать такую публикацию более ранним числом из-за действия более раннего изобретения. Более того, даты представленных публикаций могут отличаться от фактических дат публикаций, что может потребовать независимого подтверждения.
Следует обратить внимание на то обстоятельство, что использование в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения форм единственного числа включает ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. В связи с этим предполагается, что данное утверждение служит в качестве предшествующего основания для использования таких исключающих терминов, как «исключительно», «только» и тому подобных в связи с перечислением элементов формулы изобретения, или для использования «отрицательных» ограничений.
Как будет понятно специалистам в данной области техники после прочтения этого описания, каждый из отдельных вариантов осуществления изобретения, описанных и проиллюстрированных в данном документе, имеет отдельные компоненты и признаки, которые могут быть легко разъединены или объединены с признаками любого из других нескольких вариантов осуществления изобретения без отступления от объема или сущности настоящего изобретения. Любой указанный способ можно осуществить с помощью указанной последовательности действий или с помощью любой другой логически возможной последовательности.
При дальнейшем описании различных вариантов осуществления изобретения сначала более подробно рассматриваются способы применения у пациента устройства для трансдермальной доставки с композицией дексмедетомидина, и удержания устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить достаточную доставку неседативного количества дексмедетомидина пациенту. Далее описывается устройство для трансдермальной доставки, пригодное для практического осуществления способов изобретения. Затем рассматриваются наборы, которые содержат описываемое устройство для трансдермальной доставки.
Способы устранения боли с помощью устройств для трансдермальной доставки дексмедетомидина
Аспекты данного изобретения включают способы устранения боли путем применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, изготовленную для доставки обезболивающего эффективного количества дексмедетомидина испытывающему боль пациенту. В практических способах в соответствии с вариантами осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию с дексмедетомидином, применяют к пациенту и поддерживают контакт с пациентом способом, достаточным для доставки количества дексмедетомидина, которое является эффективным для устранения боли у пациента. Термин «трансдермальный» используется в его общепринятом смысле для обозначения пути введения, когда действующее вещество (т.е. лекарственное средство) доставляется через кожу (например, местное введение) или через слизистую оболочку для обеспечения системного распределения. Таким образом, трансдермальные композиции с дексмедетомидином, описанные в настоящем документе, включают композиции, которые составлены для доставки дексмедетомидина пациенту через один или более подкожных слоев, дермы и эпидермиса, включая роговой слой, ростковый слой, шиповатый слой и базальный слой. Соответственно, устройства для длительной трансдермальной доставки, содержащие трансдермальную композицию с дексмедетомидином, могут быть применены в любом удобном месте, таком как, например, руки, ноги, ягодицы, живот, спина, шея, мошонка, влагалище, лицо, область за ухом и могут быть применены трансбуккально, а также сублингвально. При описании способов в соответствии с настоящим изобретением термин «пациент» означает человека или организм, к которым применяется устройство для трансдермальной доставки и которое находится с ним в контакте. Таким образом, пациенты изобретения могут включать, но не ограничиваются ими, млекопитающих, например людей и других приматов, таких как шимпанзе и человекообразные обезьяны и другие виды обезьян; и тому подобное, при этом в некоторых вариантах осуществления изобретения пациентами являются люди. Термин «пациент» также подразумевает включение человека или организма с любым возрастом, массой или другими физическими характеристиками, при этом пациентами могут быть взрослый, ребенок, младенец или новорожденный.
Трансдермальное введение дексмедетомидина может быть пассивным или активным. Под «пассивным» транспортом подразумевается, что композицию с дексмедетомидином доставляют через кожу или слизистую оболочку, не прилагая энергию (например, трение или нагревание), и он зависит, главным образом, от проницаемости барьера (например, кожи или слизистой оболочки) и от энтропии доставки. Тем не менее, трансдермальное введение в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения также может включать активный транспорт композиции с дексмедетомидином через кожу или слизистую оболочку. Активный транспорт может представлять собой любые протоколы, подходящие для транспорта композиции через кожу или слизистую оболочку в сочетании с прилагаемой энергией, и может включать, но не ограничиваясь этим, доставку с помощью микроигл, облегченную диффузию, электрохимически вызываемые градиенты, ионтофоретические системы, наряду с некоторыми другими протоколами.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают накладывание устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, на испытывающего боль пациента и удерживание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом способом, достаточным для доставки количества дексмедетомидина, которое является эффективным для устранения боли у пациента. Под эффективным количеством для снятия боли подразумевается количество, которое обеспечивает по меньшей мере некоторое, если не существенное, облегчение боли, которое испытывает пациент, при этом в некоторых случаях величина ослабления боли представляет собой полное прекращение ощущения или восприятия боли. Степень облегчения боли можно определить количественно или иным образом оценить, используя любой удобный протокол.
В других вариантах осуществления изобретения способы включают накладывание устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, на пациента, который не испытывает боли, и удерживание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом способом, достаточным для доставки количества дексмедетомидина, которое является эффективным для ограничения интенсивности боли у пациента. Термин «ограничение интенсивности боли» означает, что когда устройство для трансдермальной доставки применяют и удерживают в контакте с пациентом, который не испытывает боли, пациент будет испытывать по меньшей мере меньшую боль в ответ на вызывающее боль событие (например, физическая травма, такая как хирургическое вмешательство) по сравнению с пациентом, у которого не применяли устройство для трансдермальной доставки, содержащие дексмедетомидин. Например, устройство для трансдермальной доставки пациенту, содержащее дексмедетомидин, может быть нанесено на поверхность кожи пациента, не испытывающего боли, и может удерживаться контакт с пациентом таким образом, чтобы уменьшить интенсивность боли, испытываемой пациентом в ответ на вызывающее боль событие (например, хирургическое вмешательство) на 5% или более, например, на 10% или более, например, на 15% или более, например, на 25% или более, например, на 50% или более, например, на 75% или более, например, на 90% или более, например на 95% или более, и включая 99% или более. В определенных случаях устройство для трансдермальной доставки пациенту выполнено с возможностью доставки количества дексмедетомидина пациенту, не испытывающему боли, достаточного для полного устранения любой боли (то есть, уменьшения интенсивности боли на 100%), испытываемой пациентом в ответ на вызывающее боль событие. Как более подробно описано ниже, количество времени, в течение которого устройство для трансдермальной доставки применяется у пациента до возникновения вызывающего боль события (например, хирургического вмешательства), может варьировать и может зависеть от ряда факторов, таких как количество присутствующего дексмедетомидина в устройстве для трансдермальной доставки или тип вызывающего боль события. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки может применяться на поверхности кожи пациента 1 час или более, например, 2 часа или более, например, 3 часа или более, например, 4 часа или более, например, 6 часов или более. например, 8 часов или более, например, 12 часов или более, например, 16 часов или более и включая 24 часа или более до вызывающего боль события (например, хирургического вмешательства).
В некоторых случаях количество дексмедетомидина, которое доставляется пациенту, представляет собой неседативное количество. Под термином «неседативное» подразумевается, что композиция с дексмедетомидином составлена таким образом, чтобы доставлять пациенту такое количество дексмедетомидина, которое не вызывает полную седацию пациента. Другими словами, пациент остается в сознании и способен реагировать в течение всего периода трансдермального введения дексмедетомидина пациенту. В некоторых случаях в течение введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином, пациент остается контактным, ориентированным и спокойным. В других случаях в течение введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином, пациент остается активным и способен реагировать на команды (например, устные или письменные команды). В еще других случаях в течение введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином пациент остается активным контактным, ориентированным и спокойным, и способен реагировать на команды (например, устные или письменные команды). Термин «неседативное» используемый в настоящем документе, включает случаи, когда присутствует некоторое седативное действие, например, как определено с использованием подходящей седативной шкалы, такой как описано выше. В некоторых случаях пациент седирован не полностью. Под термином «не полностью седированный» подразумевается, что пациент испытывает по меньшей мере некоторую седацию, но он может быть пробужден легкой физической стимуляцией или устной командой. Например, когда пациент не полностью седирован, глаза пациента могут быть закрыты и тело расслаблено, но он может быть пробужден одним или более физическими стимулами или по команде, например, практикующим медицинским работником.
Пригодные протоколы для определения уровня седации могут включать, но не ограничиваясь ими, шкалу седации Ramsay (Рамсея), ванкуверскую шкалу восстановления после седации, шкалу комы Глазго, модифицированную Cook & Palma, шкалу комфорта, новую шкалу оценки седации Sheffield, шкалу седации-возбуждения и шкалу оценки двигательной активности, шкалу оценки седации Wilson, наряду с некоторыми другими пригодными протоколами для определения уровня седации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы могут дополнительно включать оценку уровня седации пациента, чтобы определить, наблюдается ли какое-либо уменьшение быстроты реакции или когнитивной или двигательной активности после введения устройства для трансдермальной доставки, разработанного для доставки неседативного количества дексмедетомидина. Уровень седации может быть оценен любым удобным протоколом, таким как упомянутые выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень седации оценивают с использованием шкалы седации Wilson, подробности которой можно найти на веб-сайте, размещенном по адресу "http://www." перед "sedationsolutions.co.uk/training-series6.php" и ниже:
Оценка седации по Wilson
1. Полностью проснулся и ориентирован.
2. Сонный.
3. Глаза закрыты, но пробуждается командованием.
4. Глаза закрыты, но пробуждается при легкой физической стимуляции (потягивание мочки уха).
5. Глаза закрыты, но не пробуждается при легкой физической стимуляции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения во время введения пациенту трансдермальных композиций с дексмедетомидином у пациента оценивается уровень седации, и пациенту присваивается балл по Wilson, равный 3 или менее, например, балл по Wilson, равный 2 или менее, включая случаи, когда пациенту присваивается балл по Wilson, равный 1. В этих случаях в течение всего периода введения дексмедетомидина с помощью устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина пациент демонстрирует быструю реакцию на легкий удар в области глабеллы или громкий слуховой раздражитель. В других случаях в течение всего периода применения трансдермального устройства с дексмедетомидином пациент способен реагировать на устные команды. В еще других случаях в течение всего периода применения трансдермального устройства с дексмедетомидином пациент является контактным, ориентированным и спокойным. В еще других случаях в течение всего периода при введении дексмедетомидина устройством для трансдермальной доставки пациент испытывает беспокойство, возбуждение или тревогу. В других случаях во время введения пациенту дексмедетомидина трансдермальным устройством у пациента оценивается уровень седации, и пациенту присваивается балл по Wilson, равный 4. В этих случаях пациент может быть определен как не полностью седированный.
Уровень седации пациента может быть оценен в любое время во время осуществления способов. В некоторых случаях уровень седации оценивается при удержании устройства для длительной трансдермальной доставки в контакте с пациентом через регулярные интервалы, например, каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждый 1 час, каждые 2 часа, каждые 4 часа или через некоторый другой интервал. Например, уровень седации можно оценивать, удерживая устройство для трансдермальной доставки в контакте с пациентом, например, через 15 минут после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 30 минут после применения устройства для трансдермальной доставки, через 1 час после применения устройства для трансдермальной доставки, через 2 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 4 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, включая 8 часов после применения устройства для трансдермальной доставки.
Уровень седации у пациента может оцениваться один или более раз в течение интервала введения лекарственного средства, например 2 или более раз, например 3 или более раз, в том числе 5 или более раз до, во время или после интервала введения лекарственного средства. Верхний предел количества оцениваний пациента в течение интервала введения лекарственного средства, в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например, 7 раз или менее, например, 5 раз или менее, например, 3 раза или менее, и в том числе 2 раза или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество оцениваний пациента в течение интервала введения лекарственного средства варьируется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения за уровнем седации можно наблюдать в течение всего периода, когда устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с пациентом, например наблюдая за частотой сердечных сокращений, дыханием или с помощью визуального осмотра, в том числе используя видеомонитор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент, которого лечат, находится в неседированном состоянии, он находится в сознании, активен, ориентирован, способен логически мыслить и реагировать на устные и письменные команды, в том числе вопросы или требования. Например, пациент может находиться в неседированном состоянии в начале введения. В других вариантах осуществления изобретения пациент находится в неседированном состоянии в начале введения и остается в неседированном состоянии в течение одного или более интервалов введения лекарственного средства (то есть в течение периода времени, когда данные устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина удерживаются в контакте с пациентом). В еще других вариантах осуществления изобретения пациент находится в неседированном состоянии, когда начинается введение, и остается в неседированном состоянии в течение всего протокола лечения.
В еще других вариантах осуществления изобретения количество дексмедетомидина, которое доставляется пациенту, представляет собой седативное количество. Под термином «седативное» подразумевается, что композиция с дексмедетомидином составлена таким образом, чтобы доставлять пациенту такое количество дексмедетомидина, которое вызывает седацию пациента. В таких вариантах осуществления изобретения пациент может иметь оценку по Wilson 4 балла или более, в том числе 5 баллов, при этом, как описано выше, если пациенту назначается 4 балла, пациент может рассматриваться как тот, который не является полностью седированным.
Как описано выше, при практическом осуществлении способов в соответствии с вариантами осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию с дексмедетомидином, применяют к пациенту и поддерживают контакт с пациентом способом, достаточным для доставки количества дексмедетомидина, которое является эффективным для устранения боли у пациента. Термин «боль» используется в своем традиционном смысле для обозначения неприятного сенсорного и эмоционального ощущения, связанного с реальным или возможным повреждением тканей или описанного в контексте такого повреждения (например, как определено Международной ассоциацией по изучению боли). В определенных случаях термин «боль» включает в себя любое сенсорное ощущение, которое вызывает у пациента страдание. В вариантах осуществления изобретения термин «боль» может включать в себя, но не ограничиваясь этим, острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, боль, связанную с раком, послеоперационную боль, боль от умеренной до сильной, боль при родах, периоперационную боль, наряду с некоторыми другими типами боли. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые способы и устройства для трансдермальной доставки, содержащие дексмедетомидин, используются для дополнения анестезии, для предоперационной и послеоперационной анальгезии, а также для акушерской анальгезии во время родовых схваток и родов, или после них.
В некоторых вариантах осуществления изобретения боль представляет собой хирургическую боль. Хирургическая боль (взаимозаменяемо называемая «послеоперационная», «постинцизионная» или «посттравматическая боль») относится к боли, проявляющейся или возникающей в результате внешней травмы, такой как порез, прокол, разрез, разрыв или рана в тканях индивидуума (включая те, которые возникают в результате всех хирургических операций, как инвазивных, так и неинвазивных). Хирургическая боль, которую можно купировать в соответствии с вариантами осуществления изобретения, включает периоперационную боль, например боль, испытываемую во время и/или после хирургической операции, а также послеоперационную боль, например боль, испытываемую после хирургической операции. Используемый в данном документе термин «хирургическая боль» не включает боль, которая возникает без внешней физической травмы. В некоторых вариантах осуществления изобретения хирургическая боль представляет собой внутреннюю или внешнюю боль, а рана, порез, травма, разрыв или разрез могут произойти случайно (как при травматической ране) или умышленно (как при хирургическом разрезе). Используемый в данном контексте термин «боль» включает ноцицепцию и ощущение боли, и боль может быть оценена объективно и субъективно, используя оценки боли и другие способы, например, с помощью протоколов, хорошо известных в данной области. Хирургическая боль в данном контексте включает аллодинию (то есть боль, вызванную раздражителем, который обычно не вызывает боль) и гипералгезию (то есть повышенную реакцию на раздражитель, который обычно является болезненным), которые, в свою очередь, могут быть термическими или механическими (тактильными) по природе. В некоторых вариантах осуществления изобретения боль характеризуется тепловой чувствительностью, механической чувствительностью и/или болью в покое (например, постоянная боль при отсутствии внешних раздражителей). В некоторых вариантах осуществления изобретения хирургическая боль включает механически индуцированную боль или боль в покое. В других вариантах осуществления изобретения хирургическая боль включает боль в покое. Боль может быть первичной (например, возникающей непосредственно в результате вызывающего боль события) или вторичной болью (например, боль, связанная с таким событием, но не являющаяся прямым результатом вызывающего боль события).
Аспекты изобретения включают способы купирования боли у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают купирование у пациента хирургической боли, такой как одно или более из следующего: аллодиния, гипералгезия, термически индуцированная боль, механически индуцированная боль или боль в покое. Например, хирургическая боль может включать механически вызванную боль и/или боль в покое. В некоторых случаях хирургическая боль включает боль в покое. Под «купированием» или «лечением» подразумевается по меньшей мере подавление или ослабление симптомов, связанных с заболеванием, поражающим пациента, при этом термины «подавление» и «ослабление» используются в широком смысле для обозначения по меньшей мере уменьшения величины параметра, например, симптома, связанного с заболеванием, подлежащего лечению, например, боли. Таким образом, лечение также включает ситуации, когда заболевание полностью ингибируется, например, предотвращается или завершается, например прекращается, в результате чего пациент больше не ощущает заболевание. Таким образом, лечение включает в себя как предупреждение, так и лечение заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения аллодинию подавляют, ослабляют и/или предотвращают, а в некоторых вариантах осуществления изобретения гиперальгезию подавляют, ослабляют и/или предотвращают. В некоторых случаях боль представляет собой хроническую боль. В других случаях боль возникает вблизи и/или вокруг одной или более области (областей) наружной травмы, раны или разреза. Дополнительные аспекты способов по настоящему изобретению включают способы ослабления и/или предотвращения развития или прогрессирования хирургической боли путем введения пациенту дексмедетомидина с помощью устройства для трансдермальной доставки.
Как обсуждалось выше, в некоторых случаях способы включают применение к поверхности кожи пациента, который может быть неседированным, устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, которая содержит дексмедетомидин и чувствительный к давлению адгезив, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом способом, достаточным для доставки в течение периода времени количества дексмедетомидина, которое является эффективным для устранения боли у пациента. Как обсуждалось выше, количество может быть неседативным или, при необходимости, седативным. Неседативное количество может обеспечить возможность ответной реакции или активности у пациента и может быть связано с оценкой не более 3, в том числе 2 или менее, по шкале седации Wilson. Под терминами «купирование боли» или «устранение боли» подразумевается по меньшей мере подавление или ослабление боли, при этом термины «подавление» и «ослабление» означают по меньшей мере уменьшение интенсивности боли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают длительную трансдермальную доставку дексмедетомидина пациенту. Под «длительной трансдермальной доставкой» понимают, что трансдермальное введение выполняют так, чтобы обеспечить доставку композиции с дексмедетомидином в течение длительного периода времени, такого как часы, дни и, в том числе, недели, в том числе в течение 1 часа или более, например 2 часов или более, например 4 часов или более, например 8 часов или более, например 12 часов или более, например 24 часов или более, например 48 часов или более, например 72 часов или более, например 96 часов или более, например 120 часов или более, например 144 часов или более, и в том числе 168 часов или более. Для вышеуказанных интервалов верхний предел времени в некоторых случаях составляет 168 часов или менее, например, 144 часа или менее, например, 120 часов или менее, например, 96 часов или менее, например, 72 часа или менее, например, 48 часов или менее, и в том числе 24 часа или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения длительная трансдермальная доставка изменяется в интервале, например, от 0,5 часа до 168 часов, например, от 1 часа до 144 часов, например, от 1,5 часов до 120 часов, например, от 2 часов до 96 часов, например, от 2,5 часов до 72 часов, например, от 3 часов до 72 часов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальное замедленное высвобождение композиции с дексмедетомидином включает многодневную доставку терапевтически эффективного количества действующего вещества дексмедетомидина, который наносят на кожу пациента. Под многодневной доставкой подразумевается, что трансдермальная композиция составлена так, чтобы обеспечить пациенту терапевтически эффективное количество, при этом устройство для трансдермальной доставки наносят на кожу пациента на период времени, который составляет 1 день или более, например 2 дня или более, например 4 дня или более, например 7 дней или более, например 14 дней или более, и в том числе 30 дней или более. Для многодневной доставки верхний предел времени в некоторых случаях составляет 30 дней или менее, например 28 дней или менее, например 21 день или менее, например 14 дней или менее, например 7 дней или менее, и в том числе 3 дня или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения многодневная трансдермальная доставка изменяется в интервале, например, от 2 дней до 30 дней, например от 2 дней до 15 дней, например от 2 дней до 7 дней, например от 2 дней до 4 дней и в том числе от 2 дней до 4 дней, например, 3 дня или 4 дня.
В зависимости от конкретного используемого протокола устранение боли в соответствии с вариантами осуществления изобретения может включать один или более интервалов введения лекарственного средства. Термин «интервал введения лекарственного средства» используется в данном описании в его общепринятом смысле для обозначения продолжительности однократного введения при применении и удержании устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом. Другими словами, интервал введения лекарственного средства начинается с нанесения трансдермальной композиции с дексмедетомидином на кожу или слизистую оболочку пациента и заканчивается при прекращении контакта трансдермальной композиции с дексмедетомидином с пациентом. Таким образом, интервал введения лекарственного средства представляет собой период времени, в течение которого некоторое количество дексмедетомидина находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой пациента и может длиться около 0,5 часа или более, например 1 час или более, например 2 часа или более ,например, 4 часа или более, например, 8 часов или более, например, 12 часов или более, например, 16 часов или более, например, 20 часов или более, например, 24 часа или более, например, 30 часов или более, например 36 часов или более, например, 48 часов или более, например, 72 часа или более, например, 96 часов или более, например, 120 часов или более, например, 144 часа или более, и в том числе 168 часов или более. Верхний предел периода времени для продолжительности интервалов введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 168 часов или менее, например, 144 часа или менее, например, 120 часов или менее, например, 96 часов или менее, например, 72 часа или менее, например, 48 часов или менее, и в том числе 40 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения продолжительность интервалов введения лекарственного средства составляет от 0,5 часа до 168 часов, например от 24 часов до 144 часов, например от 30 часов до 120 часов,например, от 36 часов до 96 часов, например, от 48 часов до 84 часов, например, от 60 часов до 84 часов, например, от 66 часов до 78 часов, например, 72 часа.
Используемый в данном документе термин «протокол ведения» относится к одному или более последовательным интервалам введения лекарственного средства, достаточным для достижения необходимого терапевтического действия устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина. В некоторых вариантах осуществления изобретения протоколы могут включать в себя один интервал введения лекарственного средства, в результате чего пациенту вводится только одна доза, составленная из одного или более трансдермальных устройств. В таких случаях у пациента может быть применено одно устройство для трансдермальной доставки. В других случаях таких вариантов осуществления изобретения у пациента по существу в одно и то же время могут быть применены два или более различных устройства для трансдермальной доставки. В таких случаях у пациента по существу в одно и то же время применяются два или более, например три или более, в том числе четыре или более устройств. В некоторых из этих случаев количество различных устройств для трансдермальной доставки, которые применяются у пациента, составляет десять или менее, например, восемь или менее, в том числе шесть или менее, например, пять или менее. Под выражением «по существу в одно и то же время» подразумевается, что множество устройств для трансдермальной доставки применяются у пациента в одно и то же время, то есть одновременно или последовательно с минимальным интервалом времени между введением каждого устройства для трансдермальной доставки, при этом минимальный интервал времени может варьировать, но в некоторых случаях интервалы составляют десять минут или менее, например, пять минут или менее, в том числе две минуты или менее, например, одну минуту или менее, например, 30 секунд или менее, в том числе 15 секунд или менее. Таким образом, если в этих вариантах осуществления изобретения имеется какой-либо временной интервал между введением множества устройств для трансдермальной доставки, интервал практически не влияет на профиль доставки действующего вещества пациенту из устройств для трансдермальной доставки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения протоколы могут включать повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства. Под «повторяющимися интервалами введения лекарственного средства» подразумевается, что применяется и удерживается в контакте с пациентом последовательным образом более чем одно устройство для трансдермальной доставки. Таким образом, прекращается контакт одного устройства для трансдермальной доставки с пациентом, а у пациента повторно применяется новое устройство для трансдермальной доставки. При практическом осуществлении способов данного изобретения схемы лечения могут включать два или более интервалов введения лекарственного средства, например, три или более интервалов введения лекарственного средства, например, четыре или более интервалов введения лекарственного средства, например пять или более интервалов введения лекарственного средства, в том числе десять или более интервалов введения лекарственного средства.
Период времени между интервалами введения лекарственного средства в протоколе лечения с повторяющимся интервалом введения может изменяться в зависимости от физиологии пациента или протокола лечения, что определяет специалист в области медицины. Например, период времени между интервалами введения лекарственного средства в протоколе лечения с повторяющимся введением доз может быть определен заранее и представлять собой одинаковые интервалы. Таким образом, период времени между интервалами введения лекарственного средства может изменяться и может составлять 1 день или более, например, 2 дня или более, например, 3 дня или более, например, 4 дня или более, например, 5 дней или более, например, 6 дней или более, например, 7 дней или более, например, 10 дней или более, в том числе 30 дней или более. Верхний предел периода времени между интервалами введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 30 дней или менее, например, 28 дней или менее, например, 21 день или менее, например, 14 дней или менее, например, 7 дней или менее, и в том числе 3 дня или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения период времени между интервалами введения лекарственного средства изменяется в интервале, например, от 2 дней до 30 дней, например, от 3 дней до 28 дней, например, от 4 дней до 21 дней, например, от 5 дней до 14 дней и в том числе от 6 дней до 10 дней.
В некоторых случаях период времени между интервалами введения лекарственного средства может зависеть от концентрации дексмедетомидина в плазме в течение времени, когда устройство для трансдермальной доставки не находится в контакте с пациентом между интервалами введения лекарственного средства. Например, следующий интервал введения лекарственного средства может начинаться, когда концентрация дексмедетомидина в плазме станет ниже определенного порогового значения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дексмедетомидин можно вводить посредством устройства для трансдермальной доставки перед действиями, которые могут привести к внешней травме, ране или разрезу, например, перед хирургическим вмешательством. Например, дексмедетомидин может быть введен устройством для трансдермальной доставки за 30 минут или более, за 1 час или более, за 2 часа или более, за 5 часов или более, за 10 часов или более, за 15 часов или более, за 24 часа или более, например, за 1 день или более, перед действиями, которые могут привести к внешней травме, ране или разрезу, например, перед хирургическим вмешательством. В других вариантах осуществления изобретения дексмедетомидин может быть введен устройством для трансдермальной доставки во время и/или после хирургического вмешательства или действий, которые привели к внешней травме, ране или разрезу. В некоторых случаях дексмедетомидин вводится устройством для трансдермальной доставки через 1 час или более, через 2 часа или более, через 3 часа или более, через 4 часа или более, через 6 часов или более, через 8 часов или более, через 12 часов или более, через 18 часов или более, через 24 часа или более, через 30 часов или более, через 36 часов или более после хирургического вмешательства или действий, которые привели к внешней травме, ране или разрезу.
В некоторых случаях действующее вещество из композиций вводится пациенту периоперационно. Используемый в данном документе термин «периоперационный» означает до, во время и после операции, например, при которой выполняется хирургическое вмешательство. Таким образом, устройство для трансдермальной доставки применяют у пациента перед хирургической операцией, а затем удерживают на пациенте во время хирургической операции и в течение некоторого времени после хирургической операции. Например, дексмедетомидин может быть введен при помощи устройства трансдермальной доставки за 30 минут или более, за 1 час или более, за 2 часа или более, за 5 часов или более, за 8 часов или более, за 9 часов или более, за 10 часов или более, за 11 часов или более, за 12 часов или более, за 15 часов или более, за 18 часов или более, за 24 часа или более, например, за 1 день или более перед хирургической операцией и удерживаться у пациента во время хирургической операции. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки применяется в любом месте от 0,50 до 30 часов перед хирургическим вмешательством, например, от 1 до 24 часов перед хирургическим вмешательством. Рассматриваемые композиции пациента затем удерживаются у пациента в течение некоторого периода времени после хирургической операции, при этом данный послеоперационный удерживающий период времени может варьировать, и в некоторых случаях составляет 1 час или более, например, 2 часа или более, например, 4 часа или более, например, 8 часов или более, например, 12 часов или более, например 24 часа или более, например, 48 часов или более, например, 72 часа или более, например, 96 часов или более, например, 120 часов или более, например, 144 часа или более, и в том числе 168 часов или более. Для вышеуказанных интервалов верхний предел времени в некоторых случаях составляет 168 часов или менее, например, 144 часа или менее, например, 120 часов или менее, например, 96 часов или менее, например, 72 часа или менее, например, 48 часов или менее, и в том числе 24 часа или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения длительная трансдермальная доставка изменяется в интервале, например, от 0,5 часа до 168 часов, например, от 1 часа до 144 часов, например, от 1,5 часов до 120 часов, например, от 2 часов до 96 часов, например, от 2,5 часов до 72 часов, например, от 3 часов до 72 часов. В некоторых вариантах осуществления изобретения режим периоперационной доставки представляет собой режим многодневной периоперационной трансдермальной доставки, охватывающий период времени до и после хирургической операции, причем в некоторых случаях этот режим варьируется в диапазоне от 2 дней до 30 дней, например, от 2 дней до 15 дней, например, от 2 дней до 7 дней, например, от 2 дней до 4 дней и в том числе от 2 дней до 4 дней, например, 3 дня.
В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют и удерживают в контакте с пациентом в течение общей продолжительности 72 часа. В одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 4 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 6 часов до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 12 часов до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 18 часов до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В еще другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В еще одном дополнительном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и удаляют через общую продолжительность 84 часа. В еще одном дополнительном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и удаляют через общую продолжительность 96 часов.
В других вариантах осуществления изобретения одно или более устройств для трансдермальной доставки пациенту применяются у пациента в течение предварительно определенного периода времени (например, за 4 часа, за 6 часов, за 12 часов, за 18 часов, за 24 часа и т.д.) до начала хирургической операции и удерживаются в контакте с пациентом в течение 72 часов или более после завершения хирургического вмешательства. Таким образом, общая продолжительность контакта устройства для трансдермальной доставки с пациентом может составлять 76 часов или более, например, 80 часов или более, например, 84 часа или более, например, 90 часов или более, и в том числе 96 часов или более. В одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 4 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов после хирургического вмешательства. В другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 6 часов до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов после хирургического вмешательства. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 12 часов до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов после хирургического вмешательства. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 18 часов до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов после хирургического вмешательства. В еще одном дополнительном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов после хирургического вмешательства. В другом дополнительном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и оставляют в контакте с пациентом в течение 84 или более часов после хирургического вмешательства. В другом дополнительном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала хирургической операции, удерживают в контакте с пациентом во время операции и оставляют в контакте с пациентом в течение 96 или более часов после хирургического вмешательства.
Как описано выше, аспекты данного изобретения включают купирование боли у пациента путем применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином для пациента, составленную для доставки эффективного количества дексмедетомидина. В некоторых случаях аспекты изобретения включают периоперационное обезболивание, которое в некоторых случаях приводит к устранению послеоперационной боли, а в некоторых случаях приводит к устранению периоперационной боли, причем периоперационная боль включает в себя послеоперационную боль и боль, испытываемую во время операции. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом способом, достаточным для доставки целевой дозы дексмедетомидина для устранения боли у пациента, таким как, например, доставка целевой дозы, определяемой общим содержанием в плазме крови лекарственного средства или среднесуточным содержанием в плазме крови лекарственного средства, которое устранит боль. Термин «целевая доза» означает требуемое количество абсорбированного дексмедетомидина. В зависимости от требуемого терапевтического эффекта трансдермальной композиции с дексмедетомидином, протокола лечения, физиологии пациента и уровня седации у пациента во время введения, целевое содержание в плазме крови лекарственного средства для купирования боли может варьировать В некоторых вариантах осуществления изобретения целевое содержание в плазме крови дексмедетомидина представляет собой количество, которое находится в неседативном терапевтическом окне.
Термин «неседативное терапевтическое окно» используется в данном документе для обозначения диапазона доз дексмедетомидина, которые являются терапевтически эффективными для купирования боли у пациента, и которые приводят к незначительной седации, если таковая вообще имеет место. Другими словами, неседативное терапевтическое окно дексмедетомидина для конкретного отдельного пациента, страдающего от боли, представляет собой диапазон концентраций дексмедетомидина, определяемые как ниже количества, которое считается «полностью седирующим» или «вызывающим полную седацию», и выше количества, которое считается «неэффективным» для устранения боли у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения неседативное терапевтически эффективное количество обеспечивает системное количество дексмедетомидина, которое позволяет проводить требуемое лечение при сохранении у пациента показателя по Wilson, равного 3 или менее. Например, при купировании боли у пациента целевая неседативная дозировка дексмедетомидина может составлять от 50 мкг/сутки до 350 мкг/сутки, например, от 100 мкг/сутки до 340 мкг/сутки, например, от 145 мкг/сутки до 330 мкг/сутки, например, от 155 мкг/сутки до 320 мкг/сутки, например, от 165 мкг/сутки до 310 мкг/сутки, например, от 175 мкг/сутки до 300 мкг/сутки, например, от 185 мкг/сутки до 290 мкг/сутки, например, от 195 мкг/сутки до 280 мкг/сутки и в том числе от 50 мкг/сутки до 250 мкг/сутки в течение интервала введения лекарственного средства (например, интервал введения лекарственного средства 168 часов). В некоторых вариантах осуществления изобретения целевая дозировка дексмедетомидина составляет от 147 мкг/сутки до 290 мкг/сутки на протяжении интервала введения лекарственного средства (например, интервала введения лекарственного средства 168 часов или более).
В некоторых вариантах осуществления изобретения целевая дозировка представляет собой количество, которое при применении у пациента обеспечивает системное количество дексмедетомидина, которое дает требуемую среднюю концентрацию дексмедетомидина в плазме в определенные моменты времени во время купирования боли. В других вариантах осуществления изобретения целевая дозировка представляет собой количество, которое при применении у пациента обеспечивает устойчивую среднюю концентрацию дексмедетомидина в плазме на всем протяжении интервала введения лекарственного средства или протокола лечения. В других вариантах осуществления изобретения целевая дозировка представляет собой количество, которое при применении у пациента обеспечивает определенную скорость доставки дексмедетомидина пациенту in vivo.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение и удержание устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, в контакте с пациентом, включает доставку целевого количества дексмедетомидина, такого как, например, среднего суммарного количества дексмедетомидина, доставленного в течение интервала введения лекарственного средства (например, 7 дней или более). Термин «целевое суммарное количество» означает общее количество дексмедетомидина, которое доставляется пациенту через кожу и может варьировать в зависимости от проницаемости кожи или слизистой оболочки и метаболической активности в месте применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения среднее суммарное количество дексмедетомидина может составлять 5 мкг/см2 или более, например 25 мкг/см2 или более, например 50 мкг/см2 или более в течение 7-дневного периода доставки, например 75 мкг/см2 или более, например 100 мкг/см2 или более, например 125 мкг/см2 или более, и в том числе 200 мкг/см2 или более в течение интервала введения лекарственного средства. Для среднего суммарного количества дексмедетомидина, доставленного в течение интервала введения лекарственного средства, верхний предел в некоторых случаях составляет 500 мкг/см2 или менее, например 400 мкг/см2 или менее, например 300 мкг/см2 или менее, например 200 мкг/см2 или менее, например 100 мкг/см2 или менее, и в том числе 50 мкг/см2 или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения среднее суммарное количество дексмедетомидина, доставленное в течение интервала введения лекарственного средства, изменяется, например, от 5 мкг/см2 до 500 мкг/см2, например, от 25 мкг/см2 до 400 мкг/см2 и в том числе от 50 мкг/см2 до 300 мкг/см2.
Способы в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения могут включать в себя применение у пациента одного или более устройств для трансдермальной доставки, например от двух до четырех, например, три устройства для трансдермальной доставки, содержащих композицию с дексмедетомидином, и удержание трансдермальной композиции дексмедетомидина в контакте с пациентом таким образом, чтобы средняя концентрация в плазме, варьировалась от 0,05 нг/мл до 0,5 нг/мл в течение интервала введения лекарственного средства, например от 0,1 нг/мл до 0,45 нг/мл, например от 0,15 нг/мл до 0,4 нг/мл, например, от 0,2 нг/мл до 0,35 нг/мл и в том числе от 0,25 нг/мл до 0,3 нг/мл. Например, устройство для трансдермальной доставки может удерживаться в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить среднюю концентрацию в плазме в диапазоне от 0,16 нг/мл до 0,36 нг/мл в течение интервала введения лекарственного средства (например, интервал введения лекарственного средства 168 часов или более). В других вариантах осуществления изобретения способы включают удержание композиции с дексмедетомидином в контакте с пациентом так, чтобы средняя концентрация в плазме была в диапазоне от 0,05 нг/мл до 0,5 нг/мл в течение всего протокола лечения (т.е. в течение одного или более интервалов введения лекарственного средства), например от 0,1 нг/мл до 0,45 нг/мл, например от 0,15 нг/мл до 0,4 нг/мл, например от 0,2 нг/мл до 0,35 нг/мл и в том числе от 0,25 нг/мл до 0,3 нг/мл в течение всего протокола лечения. Например, устройство для трансдермальной доставки может находиться в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить среднюю концентрацию в плазме в диапазоне от 0,16 нг/мл до 0,36 нг/мл в течение всего протокола лечения.
Как обсуждалось выше, способы включают доставку дексмедетомидина пациенту для устранения хирургической боли у пациента в течение длительного периода времени, например, в течение 6 часов или более, например, в течение 12 часов или более, например, в течение 24 часов или более, например, в течение 48 часов или более, например, в течение 72 часов или более, например, в течение 96 часов или более, например, в течение 120 часов или более, например, в течение 144 часов или более, и в том числе в течение 168 часов или более. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают удержание трансдермальной композиции с дексмедетомидином в контакте с поверхностью кожи пациента, которая является достаточной для обеспечения целевого среднего количества поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов. В зависимости от площади поверхности устройства для трансдермальной доставки (например, 6 см2, 4 см2, 2 см2 и т.д.), среднее поглощенное количество дексмедетомидина в течение 72 часов может варьировать, например, от 150 мкг до 600 мкг, например, от 175 мкг до 575 мкг, например, от 100 мкг до 400 мкг, например, от 125 мкг до 375 мкг, например, от 50 до 200 мкг и в том числе от 60 до 190 мкг. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 6 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее поглощенное количество дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 192,7 мкг до 551,7 мкг, например от 224 мкг до 437 мкг, например от 278 мкг до 384 мкг, например от 304 мкг до 357 мкг, и в том числе от 320 мкг до 341 мкг. В других случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 4 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее поглощенное количество дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 100 мкг до 400 мкг, например от 125 мкг до 375 мкг например от 128,5 мкг до 367,8 мкг, например от 150 мкг до 292 мкг, например от 185 мкг до 256 мкг, например от 203 мкг до 238 мкг, и в том числе от 213 мкг до 228 мкг. В еще одних случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 2 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее поглощенное количество дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 50 мкг до 200 мкг, например от 60 мкг до 190 мкг, например от 64 мкг до 184 мкг, например от 75 мкг до 146 мкг, например от 93 мкг до 128 мкг, например от 101 мкг до 119 мкг, и в том числе от 107 мкг до 114 мкг.
В других вариантах осуществления изобретения способы могут включать удержание трансдермальной композиции с дексмедетомидином в контакте с поверхностью кожи пациента, которая является достаточной для обеспечения среднего поглощения дексмедетомидина в течение 72 часов. В зависимости от площади поверхности устройства для трансдермальной доставки (например, 6 см2, 4 см2, 2 см2 и т.д.), среднее поглощение дексмедетомидина в течение 72 часов может варьировать, варьируя в некоторых случаях от 1 мкг/ч до 10 мкг/ч, от 2 мкг/ч до 8 мкг/ч, от 0,5 мкг/ч до 6 мкг/ч, от 1 мкг/ч до 5,5 мкг/ч, от 0,1 мкг/ч до 5 мкг/ч, и в том числе от 0,5 мкг/ч до 3 мкг/ч. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 6 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее поглощение дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 1 мкг/ч до 10 мкг/ч, например от 2 мкг/ч до 8 мкг/ч, например, от 3,1 мкг/ч до 6,1 мкг/ч, например, от 3,9 мкг/ч до 5,3 мкг/ч, например, от 4,2 мкг/ч до 5,0 мкг/ч, и в том числе от 4,4 мкг/ч до 4,7 мкг/ч. В других случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 4 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее поглощение дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 0,5 мкг/ч до 6 мкг/ч, например от 1 мкг/ч до 5,5 мкг/ч, например, от 1,8 мкг/ч до 5,1 мкг/ч, например, от 2,1 мкг/ч до 4,1 мкг/ч, например, от 2,6 мкг/ч до 3,6 мкг/ч, например, от 2,8 мкг/ч. до 3,3 мкг/ч и в том числе от 3,0 мкг/ч до 3,2 мкг/ч. В еще одних случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 2 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее поглощение дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 0,1 мкг/ч до 5 мкг/ч, например от 0,5 мкг/ч до 3 мкг/ч, например, от 0,9 мкг/ч до 2,6 мкг/ч, например, от 1,0 мкг/ч до 2,0 мкг/ч, например, от 1,3 мкг/ч до 1,8 мкг/ч, например, от 1,4 мкг/ч. до 1,7 мкг/ч и в том числе от 1,5 мкг/ч до 1,6 мкг/ч.
В других вариантах осуществления изобретения способы могут включать удержание трансдермальной композиции с дексмедетомидином в контакте с поверхностью кожи пациента, которая является достаточной для обеспечения средней максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов. В зависимости от площади поверхности устройства для трансдермальной доставки (например, 6 см2, 4 см2, 2 см2 и т.д.) средняя максимальная концентрация в плазме в результате абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов может варьировать в диапазоне от 50 пг/мл до 250 пг/мл, от 70 пг/мл до 225 пг/мл, от 25 пг/мл до 150 пг/мл, от 40 пг/мл до 140 пг/мл, от 10 пг/мл до 80 пг/мл, и в том числе от 20 до 70 пг/мл. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 6 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю максимальную концентрацию дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 50 пг/мл до 250 пг/мл, например от 70 пг/мл до 225 пг/мл, например, от 70,1 пг/мл до 205 пг/мл, например, от 77 пг/мл до 153 пг/мл, например, от 96 пг/мл до 134 пг/мл, например, от 106 пг/мл до 125 пг/мл и в том числе от 111 пг/мл до 119 пг/мл. В других случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 4 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю максимальную концентрацию дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 25 пг/мл до 150 пг/мл, например от 40 пг/мл до 140 пг/мл, например от 47 пг/мл до 137 пг/мл, например от 51 пг/мл до 102 пг/мл, например от 64 пг/мл до 90 пг/мл, например от 70 пг/мл до 83 пг/мл, и в том числе от 74 пг/мл до 79 пг/мл. В еще одних случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 2 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю максимальную концентрацию дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 10 пг/мл до 80 пг/мл, например от 20 пг/мл до 70 пг/мл, например, от 23,4 пг/мл до 68,3 пг/мл, например, от 26 пг/мл до 51 пг/мл, например, от 32 пг/мл до 45 пг/мл, и в том числе от 35 пг/мл до 42 пг/мл.
В других вариантах осуществления изобретения способы могут включать удержание трансдермальной композиции с дексмедетомидином в контакте с поверхностью кожи пациента, которая является достаточной для обеспечения средней площади под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме от момента применения до бесконечности. В зависимости от площади поверхности устройства для трансдермальной доставки (например, 6 см2, 4 см2, 2 см2 и т.д.) средняя площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов может варьировать в диапазоне от 3000 ч × пг/мл до 10000 ч × пг/мл, от 3500 ч × пг/мл до 9000 ч × пг/мл, от 2000 ч × пг/мл до 7500 ч × пг/мл, от 2250 ч × пг/мл до 6000 ч × пг/мл, от 1000 ч × пг/мл до 3500 ч × пг/мл, и в том числе от 1100 ч × пг/мл до 3000 ч × пг/мл. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 6 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3517 ч × пг/мл до 8954 ч × пг/мл, например, от 4548 ч × пг/мл до 7712 ч × пг/мл, например, от 5339 ч × пг/мл до 6921 ч × пг/мл, например, от 5735 ч × пг/мл до 6525 ч × пг/мл, и в том числе от 5972 ч × пг/мл до 6288 ч × пг/мл. В других случаях устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 4 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 2345 ч × пг/мл до 5969 ч × пг/мл, например, от 3032 ч × пг/мл до 5141 ч × пг/мл, например, от 3559 ч × пг/мл до 4614 ч × пг/мл, например, от 3823 ч × пг/мл до 4350 ч × пг/мл, и в том числе от 3981 ч × пг/мл до 4192 ч × пг/мл. В некоторых других вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности 2 см2, и трансдермальная композиция с дексмедетомидином удерживается в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1172 ч × пг/мл до 2985 ч × пг/мл, например, от 1516 ч × пг/мл до 2571 ч × пг/мл, например, от 1780 ч × пг/мл до 2307 ч × пг/мл, например, от 1912 ч × пг/мл до 2175 ч × пг/мл, и в том числе от 1991 ч × пг/мл до 2096 ч × пг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы могут также включать определение концентрации дексмедетомидина в плазме у пациента во время устранения боли у пациента. Концентрация дексмедетомидина в плазме может быть определена с использованием любого удобного протокола, такого как, например, жидкостная хромато-масс спектрометрия (ЖХМС). Концентрация дексмедетомидина в плазме может быть определена в любое время. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация дексмедетомидина в плазме может определяться в течение всего времени, в течение которого устройство для трансдермальной доставки удерживается в контакте с пациентом, например, путем сбора данных в режиме реального времени. В других случаях концентрация дексмедетомидина в плазме определяется при удержании устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом путем сбора данных через равные промежутки времени, например сбора данных каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждый 1 час, каждые 2 часа, каждые 4 часа, каждые 12 часов, каждые 24 часа, в том числе каждые 72 часа, или через некоторый другой интервал. В других случаях концентрация дексмедетомидина в плазме определяется при удержании устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом путем сбора данных в соответствии с конкретным графиком времени после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента. Например, концентрация дексмедетомидина в плазме может быть определена через 15 минут после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 30 минут после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 1 час после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 2 часа после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 4 часа после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 8 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 12 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 24 часа после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 48 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 72 часа после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 76 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 80 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 84 часа после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 96 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 120 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, и в том числе через 168 часов после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрацию дексмедетомидина в плазме определяют перед применением у пациента устройства для трансдермальной доставки, например, для определения в плазме исходной концентрации дексмедетомидина. Например, концентрация в плазме может быть определена за 5 минут до применения устройства для трансдермальной доставки, например, за 10 минут до, например за 30 минут до применения, например, за 60 минут до применения, например, за 120 минут до применения, например, за 240 минут до применения, и в том числе за 480 минут до применения устройства для трансдермальной доставки. Как подробно описано ниже, способы могут включать повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства, при этом применение и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом может повторяться. В таких вариантах осуществления изобретения концентрация в плазме может быть определена после удаления первого устройства для трансдермальной доставки и перед применением второго устройства для трансдермальной доставки.
Концентрация дексмедетомидина в плазме может быть определена один или более раз в любой заданный период измерений, например 2 или более раз, например 3 или более раз, в том числе 5 или более раз в каждый период измерений. Верхний предел количества определений концентрации дексмедетомидина в плазме крови в любой заданный период измерений в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например, 7 раз или менее, например, 5 раз или менее, например, 3 раза или менее, и в том числе 2 раза или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество определений концентрации дексмедетомидина в плазме крови в любой заданный период измерений варьируется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз.
Способы купирования боли в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения могут включать в себя применение у пациента устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, и удержание трансдермальной композиции с дексмедетомидином в контакте с пациентом таким образом, чтобы поддерживать трансдермальный поток дексмедетомидина в рамках 30% или более от максимального трансдермального потока дексмедетомидина после достижения максимального трансдермального потока. Таким образом, после того, как описываемые устройства для трансдермальной доставки достигают максимального трансдермального потока дексмедетомидина, устройство для трансдермальной доставки выполнено так, чтобы поддерживать у пациента поток дексмедетомидина, который составляет по меньшей мере 30% от максимального потока в течение любого заданного интервала введения лекарственного средства, например по меньшей мере 35%, например по меньшей мере 40%, и в том числе по меньшей мере 50% от максимального потока в течение любого заданного интервала введения лекарственного средства. Другими словами, после достижения максимального потока устройством для трансдермальной доставки в соответствии с такими конкретными вариантами осуществления изобретения, трансдермальный поток дексмедетомидина у пациента не падает ниже 30% или более от максимального потока в любой момент времени в течение интервала введения лекарственного средства.
Например, трансдермальная композиция с дексмедетомидином может находиться в контакте с пациентом таким образом, чтобы поддерживать трансдермальный поток дексмедетомидина в рамках 50% или более от максимального трансдермального потока дексмедетомидина, например в рамках 55% или более, например в рамках 60% или более, например в рамках 65% или более, например в рамках 70% или более, например в рамках 75% или более, например в рамках 80% или более, например в рамках 85% или более, например в рамках 90% или более, например в рамках 95% или более, и в том числе в рамках 99% от максимального трансдермального потока дексмедетомидина после достижения максимального трансдермального потока. В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальный поток дексмедетомидина вообще не уменьшается после достижения максимального потока и остается равным 100% от максимального потока дексмедетомидина от момента достижения максимального потока до конца заданного интервала введения лекарственного средства.
Поток действующего вещества при трансдермальном введении представляет собой скорость проникновения действующего вещества через кожу или слизистую оболочку пациента. В некоторых случаях поток дексмедетомидина может быть определен с использованием уравнения:
Jпоток через кожу = P×C,
где J представляет собой поток через кожу, С - градиент концентрации через кожу или слизистую оболочку, а Р - коэффициент проницаемости. Поток через кожу представляет собой изменение суммарного количества лекарственного средства, поступающего в организм через кожу или слизистую оболочку, в зависимости от времени.
В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина находится в контакте с пациентом таким образом, чтобы поддерживать максимальный поток равным 0,05 мкг/см2/ч или более, например 0,1 мкг/см2/ч или более, например 0,5 мкг/см2/ч или более, например 1 мкг/см2/ч, например 2 мкг/см2/ч, например 3 мкг/см2/ч или более, например 5 мкг/см2/ч или более, например 7,5 мкг/см2/ч или более, и в том числе удержание устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить максимальный поток равным 10 мкг/см2/ч или более. Для максимального потока трансдермальной доставки дексмедетомидина верхний предел в некоторых случаях составляет 10 мкг/см2/ч или менее, например 9 мкг/см2/ч или менее, например 8 мкг/см2/ч или менее, например 7 мкг/см2/ч или менее, 6 мкг/см2/ч или менее, например 5 мкг/см2/ч или менее, и в том числе 2 мкг/см2/ч или менее. В некоторых вариантах реализации изобретения максимальный поток трансдермальной доставки дексмедетомидина изменяется в интервале, например, от 0,05 мкг/см2/ч до 10 мкг/см2/ч, например, от 1 мкг/см2/ч до 9 мкг/см2/ч и в том числе от 2 мкг/см2/ч до 8 мкг/см2/ч.
Таким образом, когда устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина находится в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить трансдермальный поток дексмедетомидина, который находится в пределах по меньшей мере 30% от максимального трансдермального потока дексмедетомидина, устройство для трансдермальной доставки может находиться в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить поток, который составляет 0,15 мкг/см2/ч или более после достижения максимального трансдермального потока 0,5 мкг/см2/ч, например 0,18 мкг/см2/ч или более после достижения максимального трансдермального потока 0,6 мкг/см2/ч, например 0,225 мкг/см2/ч или более после достижения максимального трансдермального потока 0,75 мкг/см2/ч, например 0,27 мкг/см2/ч или более после достижения максимального потока 0,9 мкг/см2/ч, например 0,3 мкг/см2/ч или более после достижения максимального потока 1,0 мкг/см2/ч, например 1,5 мкг/см2/ч после достижения максимального потока 5 мкг/см2/ч или более, и в том числе удержание устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить поток, который составляет 3,0 мкг/см2/ч или более после достижения максимального потока 10,0 мкг/см2/ч.
В зависимости от количества дексмедетомидина, содержащегося в композиции с дексмедетомидином устройства для трансдермальной доставки, физиологии пациента, целевой области применения, время, необходимое для достижения максимального потока дексмедетомидина, может варьировать. В некоторых случаях максимальный поток дексмедетомидина достигается через 2 часа или более после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, например, через 4 часа или более, например, через 6 часов или более, например, через 12 часов или более, например, через 18 часов или более, и в том числе через 24 часа или более после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента. В других случаях максимальный поток дексмедетомидина достигается через 168 часов или раньше, например, через 144 часа или раньше, например, через 120 часов или раньше, например, через 96 часов или раньше, например, через 72 часа или раньше, например, через 48 часов или раньше, например, через 24 часа или раньше, например, через 12 часов или раньше, например, через 8 часов или раньше, например, через 4 часа или раньше, и в том числе через 2 часа или раньше. В некоторых вариантах осуществления изобретения максимальный поток дексмедетомидина достигается через 24 часа после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения при устранении боли у пациента трансдермальная композиция находится в контакте с субъектом так, чтобы обеспечить устойчивое состояние среднего потока дексмедетомидина пациенту. Термин «устойчивое состояние» используется в данном документе в своем традиционном смысле для обозначения того, что количество дексмедетомидина, высвобождаемое из устройства для трансдермальной доставки, поддерживает практически постоянный средний поток дексмедетомидина. Таким образом, поток дексмедетомидина из описываемых устройств для трансдермальной доставки увеличивается или уменьшается на 50% или менее в любой момент времени, в то время как устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с пациентом, например, на 45% или менее, например, на 40% или менее, например, на 35% или менее, например, на 30% или менее, например, на 25% или менее, например на 20% или менее, например на 15% или менее, например на 12% или менее, например на 10% или менее, например на 6% или менее, например на 5% или менее, например на 4% или менее, и в том числе на 1% или менее в любой момент времени, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с пациентом.
Когда устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина удерживается в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить средний поток дексмедетомидина в устойчивом состоянии, средний поток дексмедетомидина в устойчивом состоянии может поддерживаться в течение 0,5 часа или более, например, 1 часа или более, например, 2 часов или более, например, 3 часов или более, например, 4 часов или более, например, 8 часов или более, 12 часов или более, например, 24 часов или более, например, 36 часов или более, например, 48 часов или более например, 72 часов или более, например, 96 часов или более, например, 120 часов или более, например, 144 часов или более, и в том числе 168 часов или более. Для поддержания среднего потока дексмедетомидина в устойчивом состоянии верхний предел в некоторых случаях составляет 168 часов или менее, например 144 часа или менее, например 120 часов или менее, например 96 часов или менее, например 72 часа или менее, например 48 часов или менее, например 24 часа или менее, например 12 часов или менее, например 8 часов или менее, например 4 часа или менее, и в том числе 2 часа или менее.
В этих вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью обеспечения постоянного потока, например, путем создания градиента концентрации через кожу или слизистую оболочку, или обеспечения введения избыточного количества дозировки дексмедетомидина. Например, описываемые трансдермальные композиции с дексмедетомидином могут включать дозировку дексмедетомидина, которая является на 5% или более выше по сравнению с нормальным размером дозировки, например на 10% или более, например на 15% или более, например на 20% или более, и в том числе на 25% или более по сравнению с нормальным размером дозировки. Для избыточного количества дексмедетомидина, содержащегося в устройстве для трансдермальной доставки для обеспечения постоянного потока, верхний предел в некоторых случаях составляет 50% или менее свыше, например, 45% или менее свыше, например, 25% или менее свыше, например, 20% или менее свыше, и в том числе 10% или менее свыше нормального размера дозировки. Несмотря на то, что описываемые трансдермальные композиции с дексмедетомидином могут содержать избыток для обеспечения постоянного потока, избыточное количество в дозировке не абсорбируется в течение интервала введения лекарственного средства, и его недостаточно для получения дозировки, которая оказывает полную седацию (т.е. дозировка дексмедетомидина, вводимая пациенту, все также остается неседативным количеством). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения, когда устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина находится в контакте таким образом, чтобы обеспечивать постоянный поток, 25% или менее содержащегося в трансдермальной композиции дексмедетомидина может не использоваться, например 20% или менее, например 15% или менее, например 10% или менее, например 5% или менее, и в том числе 1% или менее содержащегося в трансдермальной композиции дексмедетомидина может не использоваться в течение интервала введения лекарственного средства.
Способы купирования боли (например, хирургической боли) у пациента в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения могут включать в себя применение у пациента устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, разработанного с возможностью доставки неседативного количества дексмедетомидина, и удержание трансдермальной композиции с дексмедетомидином в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить средний поток дексмедетомидина in vivo от около 0,005 до около 5 мкг/см2⋅ч, например от около 0,01 до около 4 мкг/см2⋅ч, например от около 0,02 до около 3 мкг/см2⋅ч, например от около 0,05 до около 2,5 мкг/см2⋅ч, например от около 0,1 до около 2 мкг/см2⋅ч, и в том числе от около 0,1 до около 1 мкг/см2⋅ч в любой момент времени после применения устройства для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают применение у пациента трансдермальной композиции с дексмедетомидином и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом таким образом, чтобы средний поток дексмедетомидина in vivo составлял от около 0,005 до около 2,0 мкг/см2⋅ч через 24 часа после нанесения, например от около 0,01 до около 1,75 мкг/см2⋅ч, например от около 0,02 до около 1,5 мкг/см2⋅ч, например от около 0,05 до около 1,25 мкг/см2⋅ч, и в том числе от около 0,1 до около 1 мкг/см2⋅ч через 24 часа после применения. В еще одних вариантах осуществления изобретения способы включают применение у пациента устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом таким образом, чтобы обеспечить средний поток дексмедетомидина in vivo от около 0,005 до около 2,0 мкг/см2⋅ч через 168 часа после нанесения, например, от около 0,01 до около 1,75 мкг/см2⋅ч, например, от около 0,02 до около 1,5 мкг/см2⋅ч, например, от около 0,05 до около 1,25 мкг/см2⋅ч, и в том числе от около 0,1 до около 1 мкг/см2⋅ч через 168 часов после применения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают определение трансдермального потока дексмедетомидина. Трансдермальный поток дексмедетомидина с использованием любого удобного протокола, такого как, например, протоколы, в которых используется кожа трупа человека со слоями эпидермиса (роговой слой и эпидермис) в ячейке Франца, которая имеет донорную и рецепторную стороны, скрепленные вместе, и рецепторный раствор, содержащий фосфатный буфер. Количество прошедшего дексмедетомидина можно далее определить с помощью жидкостной хроматографии. Трансдермальный поток дексмедетомидина может быть определен в любое время в ходе осуществления способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальный поток дексмедетомидина может контролироваться в течение всего периода времени, в течение которого устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина удерживается в контакте с проницаемым барьером (например, кожей трупа человека), например, путем сбора данных в режиме реального времени. В других случаях трансдермальный поток дексмедетомидина определяется путем сбора данных через регулярные интервалы времени, например, путем сбора данных каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждые 1 час, каждые 2 часа, каждые 4 часа, каждые 12 часов, каждые 24 часа, в том числе каждые 72 часа или через некоторые другие регулярные или нерегулярные интервалы. В еще других случаях за трансдермальным потоком дексмедетомидина наблюдают путем сбора данных в соответствии с конкретным графиком времени. Например, трансдермальный поток дексмедетомидина может быть определен через 15 минут после применения устройства для трансдермальной доставки, через 30 минут после применения устройства для трансдермальной доставки, через 1 час после применения устройства для трансдермальной доставки, через 2 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 4 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 8 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 12 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 24 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 48 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 72 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 76 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 80 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 84 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 96 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 120 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, и в том числе через 168 часов после применения устройства для трансдермальной доставки.
Трансдермальный поток дексмедетомидина может быть определен один или более раз в любой заданный период измерений, например 2 или более раз, например 3 или более раз, в том числе 5 или более раз в каждый период измерений. Верхний предел количества определений трансдермального потока дексмедетомидина в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например, 7 раз или менее, например, 5 раз или менее, например, 3 раза или менее, и в том числе 2 раза или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество определений трансдермального потока дексмедетомидина варьируется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения при удержании устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина в контакте с пациентом среднее суммарное количество проникающего дексмедетомидина увеличивается с практически линейной скоростью в течение интервала введения лекарственного средства (например, 2 дня или более, например 3 дня или более). Под термином «практически линейная» подразумевается, что суммарное количество дексмедетомидина, высвобождаемое из трансдермальной композиции, увеличивается с практически постоянной скоростью (т.е. определяется кинетикой нулевого порядка). Таким образом, скорость накопления прошедшего дексмедетомидина увеличивается или уменьшается на 10% или менее в любой заданный момент времени, пока трансдермальная композиция находится в контакте с пациентом, например, на 8% или менее, например, на 7% или менее, например, на 6% или менее, например, на 5% или менее, например, на 3% или менее, например, на 2,5% или менее, например, на 2% или менее, и в том числе на 1% или менее в любой момент времени, пока устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина находится в контакте с пациентом.
Как описано выше, аспекты данного изобретения включают купирование боли у пациента путем применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, и удержания устройства для доставки дексмедетомидина в контакте с пациентом в течение периода времени, достаточного для доставки обезболивающего эффективного количества дексмедетомидина пациенту. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы купирования боли могут включать удержание устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина в контакте с пациентом таким образом, чтобы доставить пациенту заранее определенное количество дексмедетомидина. В случаях, когда протоколы включают доставку предварительно определенного количества дексмедетомидина пациенту, количество дексмедетомидина в трансдермальных композициях с дексмедетомидином может варьировать от 0,001 мг до 50 мг, например, от 0,005 до 40 мг, например, от 0,01 мг до 30 мг, например, от 0,05 до 20 мг, например, от 0,1 мг до 15 мг, например, от 0,5 мг до 12,5 мг, и в том числе от 0,5 мг до 10 мг, например, от 0,5 мг до 2 мг или от 0,7 мг до 1,5 мг, от 2 до 10 мг, в том числе от 4 до 9 мг, например от 6 до 8 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заранее заданное количество дексмедетомидина, доставляемого пациенту, может составлять процентное содержание от общего количества дексмедетомидина, присутствующего в трансдермальной композиции с дексмедетомидином устройства для трансдермальной доставки. Например, заранее определенное количество дексмедетомидина, доставляемого пациенту, может составлять 1% или более от общего количества дексмедетомидина, присутствующего в трансдермальной композиции с дексмедетомидином, например, 2% или более, например, 5% или более, например, 10% или более, например, 25% или более, и в том числе 50% или более от общего количества дексмедетомидина, присутствующего в трансдермальной композиции с дексмедетомидином. Другими словами, способы купирования боли могут включать удержание трансдермальной композиции с дексмедетомидином в контакте с пациентом таким образом, чтобы доставить 5% или более дексмедетомидина в трансдермальной композиции с дексмедетомидином в течение одного интервала введения лекарственного средства. В этих вариантах осуществления изобретения процент использования дексмедетомидина составляет 5% или более в течение периода времени, при котором устройство для трансдермальной доставки удерживается в контакте с пациентом. Таким образом, 95% или менее от первоначального количества дексмедетомидина остается в трансдермальной композиции с дексмедетомидином после интервала введения лекарственного средства. Как описано более детально ниже, для рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки возможен более высокий процент потребления. Другими словами, устройства для трансдермальной доставки пациенту выполнены с возможностью доставлять дексмедетомидин пациенту, оставляя небольшое остаточное количество дексмедетомидина в устройстве для трансдермальной доставки после заданного интервала введения лекарственного средства. Потребление может составлять 5% или более в течение интервала введения лекарственного средства, как например, 10% или более, например, 25% или более, например, 40% или более, например, 45% или более, и в том числе 50% или более дексмедетомидина в течение интервала введения лекарственного средства. Для потребления верхний предел в течение интервала введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 90% или менее, например, 50% или менее, например, 25% или менее, и в том числе 5% или менее в течение интервала введения лекарственного средства.
Например, когда рассматриваемая трансдермальная композиция с дексмедетомидином содержит 1 мг дексмедетомидина, способы купирования боли могут включать удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом таким образом, чтобы доставить 0,05 мг или более дексмедетомидина в трансдермальной композиции с дексмедетомидином в течение интервала введения лекарственного средства (например, от 2 до 3 дней или более), например, 0,1 мг или более, например, 0,25 мг или более, например, 0,4 мг или более, например 0,45 мг или более, и в том числе удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом таким образом, чтобы доставить 0,5 мг или более дексмедетомидина в композиции с дексмедетомидином. Таким образом, 0,95 мг или менее дексмедетомидина остается в трансдермальной композиции с дексмедетомидином через от 2 до 3 дней или более, например, 0,9 мг или менее, например, 0,75 мг или менее, например, 0,6 мг или менее, и в том числе 0,5 мг или менее дексмедетомидина, остается в трансдермальной композиции с дексмедетомидином после интервала введения лекарственного средства.
Как описано выше, способы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения включают в себя применение одного или более описываемых устройств для трансдермальной доставки, содержащих композицию с дексмедетомидином, у пациента, который не испытывает боли, и удерживание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом способом, достаточным для доставки количества дексмедетомидина, которое является эффективным для ограничения интенсивности боли у пациента. В вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки наносят на поверхность кожи пациента до того, как пациент испытывает (или ожидает, что он испытает) боль (например, в ответ на вызывающее боль событие, такое как хирургическое вмешательство), например, за 1 час или более до того, как боль будет испытана (или ожидается, что она будет ощущаться), например, за 2 часа или более, например, за 3 часа или более, например, за 4 часа или более, например, за 6 часов или более, например, за 8 часов или более, например, за 12 часов или более, например, за 16 часов или более, например, за 20 часов или более, и в том числе за 24 часа или более до вызывающего боль события.
Применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, в соответствии с вариантами осуществления изобретения, перед тем, как пациент испытывает боль, в некоторых вариантах осуществления изобретения является достаточным для уменьшения интенсивности боли, испытываемой пациентом, на 5% или более по сравнению с пациентом, у которого не применяются устройства для трансдермальной доставки, содержащие дексмедетомидин, например, на 10% или более, например, на 15% или более, например, на 25% или более, например, на 50% или более, например, на 75% или более, например, на 90% или более, например, на 95% или более, и в том числе на 99% или более. В некоторых случаях способы включают применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, пациенту, не испытывающему боль, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом таким образом, чтобы полностью устранить любую боль (то есть, уменьшить интенсивности боли на 100%), которую испытывает пациент в ответ на вызывающее боль событие. Например, пациенты могут испытывать боль меньшей интенсивности в ответ на хирургическую операцию в тех случаях, когда устройство для трансдермальной доставки применяют до начала хирургического вмешательства, например, за 1 час или более до начала хирургического вмешательства, например, за 2 часа или более, например, за 3 часа или более, например, за 4 часа или более, например, за 6 часов или более, например, за 8 часов или более, например, за 12 часов или более, например, за 16 часов или более, например, за 20 часов или более, и в том числе за 24 часа или более до начала хирургического вмешательства.
Как более подробно описано ниже, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройства для трансдермальной доставки могут содержать однослойную матричную композицию с дексмедетомидином, которая выполнена с возможностью доставки неседативного количества дексмедетомидина пациенту. Таким образом, способы в соответствии с некоторыми примерами включают применение у пациента устройства для трансдермальной доставки, имеющего однослойную матричную композицию с дексмедетомидином, и удержание однослойной композиции с дексмедетомидином в контакте с пациентом в течение периода времени, достаточного для доставки эффективного количества дексмедетомидина пациенту.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из описанных более подробно ниже способов может дополнительно включать этап прекращения контакта устройства (устройств) для трансдермальной доставки с пациентом по окончании интервала введения лекарственного средства. Например, контакт устройства для трансдермальной доставки с пациентом прекращают после удержания устройства для трансдермальной доставки в контакте с пациентом в течение 0,5 часа или более, например, 1 часа или более, например, 2 часов или более, например, 4 часов или более, например, 8 часов или более, например, 12 часов или более, например, 24 часов или более, например, 36 часов или более, например, 48 часов или более, например, 60 часов или более например, 72 часов или более, например, 96 часов или более, например, 120 часов или более, в том числе 144 часов или более, и в том числе 168 часов или более. Верхний предел количества времени, в течение которого устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с пациентом перед удалением в некоторых случаях составляет 168 часов или менее, например, 144 часа или менее, например, 120 часов или менее, например, 96 часов или менее, например, 84 часа или менее, например, 78 часов или менее, например, 72 часа или менее.
Под «удалением» устройства для трансдермальной доставки из контакта с пациентом подразумевается, что устройство для трансдермальной доставки не остается в контакте с пациентом. Другими словами, когда устройство для трансдермальной доставки удаляется, оно более не контактирует с поверхностью кожи или слизистой оболочки в месте применения.
Как описано выше, интервал введения лекарственного средства представляет собой однократное применение и удерживание одного или более, например, двух устройств для трансдермальной доставки, в контакте с пациентом, который начинается с нанесения трансдермальной композиции (композиций) с дексмедетомидином на кожу или слизистую оболочку пациента и заканчивается удалением устройства (устройств) для трансдермальной доставки из контакта с пациентом. Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения протоколы включают в себя один интервал введения лекарственного средства. В качестве альтернативы в некоторых вариантах осуществления изобретения протоколы могут включать повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства. Под «повторяющимися интервалами введения лекарственного средства» подразумевается, что применяется и удерживается в контакте с пациентом последовательным образом более чем одно устройство для трансдермальной доставки. Таким образом, прекращается контакт одного устройства для трансдермальной доставки с пациентом, а у пациента повторно применяется новое устройство для трансдермальной доставки. При практическом осуществлении способов данного изобретения схемы лечения могут включать два или более интервалов введения лекарственного средства, например, три или более интервалов введения лекарственного средства, например, четыре или более интервалов введения лекарственного средства, например пять или более интервалов введения лекарственного средства, в том числе десять или более интервалов введения лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы дополнительно включают гидратацию пациента. Термин «гидратация» используется в данном документе в его обычном смысле, чтобы обеспечить гидратацию пациенту, например, путем введения композиции с гидратирующей жидкостью (например, водными жидкостями) пациенту. Композиция с гидратирующей жидкостью может быть предоставлена пациенту по любому подходящему протоколу, в том числе, но не ограничиваясь этим, для перорального или внутривенного введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения некоторое количество жидкости вводят пациенту внутривенно. Жидкости для гидратации, вводимые пациенту, могут представлять собой любую подходящую композицию, которая обеспечивает повышенную гидратацию пациенту, например, определенные квалифицированным медицинским работником, в том числе, помимо всего прочего, водные солевые растворы, жидкости для восстановления электролитного баланса, забуференные жидкости, питательные жидкости и тому подобное. В некоторых случаях гидратирующие жидкости вводятся внутривенно, например, сбалансированный солевой раствор/раствор электролитов, в том числе изотонические, гипертонические и гипотонические растворы электролитов. Примерами гидратирующих жидкостей в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения могут быть раствор лактата Рингера, физиологический раствор, раствор декстрозы с D5 лактатным раствором Рингера, раствор декстрозы с D5 физиологическим раствором, раствор декстрозы с D5,45 физиологическим раствором, раствор декстрозы с D5,25 физиологическим раствором, 7,5% физиологический раствор, D5 раствор декстрозы в чистой воде, 6% гидроксиэтил исходный раствор, наряду с некоторыми другими типами гидратирующих жидкостей.
Пациент может быть гидратирован в любое удобное время во время осуществления способов в соответствии с настоящим изобретением. Некоторое количество композиции с гидратирующей жидкостью может быть введено пациенту до хирургического вмешательства, во время хирургического вмешательства, после хирургического вмешательства или при любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция с гидратирующей жидкостью вводится в сочетании с применением устройства для трансдермальной доставки пациенту и это может продолжаться в течение всего времени, пока устройство для трансдермальной доставки удерживается в контакте с пациентом. В некоторых случаях композиция с гидратирующей жидкостью вводится в течение периода времени перед применением устройства для трансдермальной доставки у пациента, например, за 1 минуту или более перед применением устройства для трансдермальной доставки у пациента, например, за 2 минуты или более до, например, за 5 минут или более до, например за 10 минут или более до, например за 15 минут или более до, например за 30 минут или более до, например за 1 час или более до, например за 2 часа или более до, например, за 3 часа или более до, например, за 6 часов или более до, и в том числе за 12 часов или более до применения устройства для трансдермальной доставки у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию с гидратирующей жидкостью непрерывно вводят пациенту, в то время как устройство для трансдермальной доставки удерживается в контакте с пациентом. Гидратация также может быть продолжена после удаления устройства для трансдермальной доставки у пациента, например, в течение 1 минуты или более, например, в течение 2 минут или более, например, в течение 5 минут или более, например, в течение 10 минут или более, например, в течение 15 минут или более, например, в течение 30 минут или более, например, в течение 1 часа или более, например, в течение 2 часов или более, например, в течение 3 часов или более, например, в течение 6 часов или более и в том числе в течение 12 часов или более после удаления устройства для трансдермальной доставки у пациента.
В других случаях композицию с гидратирующей жидкостью вводят за некоторое время до начала хирургической операции у пациента, например, за 1 минуту или более до начала хирургической операции у пациента, например, за 2 минуты или более до, например, за 5 минут или более до, например за 10 минут или более до, например за 15 минут или более до, например за 30 минут или более до, например за 1 час или более до, например за 2 часа или более до, например, за 3 часа или более до, например, за 6 часов или более до, и в том числе за 12 часов или более до начала хирургической операции у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию с гидратирующей жидкостью непрерывно вводят пациенту, в то время как устройство для трансдермальной доставки удерживается в контакте с пациентом и во время хирургической операции. Гидратация также может быть продолжена после завершения хирургической операции у пациента, например, в течение 1 минуты или более, например, в течение 2 минут или более, например, в течение 5 минут или более, например, в течение 10 минут или более, например, в течение 15 минут или более, например, в течение 30 минут или более, например, в течение от 1 часа или более, например, в течение 2 часов или более, например, в течение 3 часов или более, например, в течение 6 часов или более и в том числе в течение 12 часов или более после завершения хирургической операции у пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту с первой скоростью в течение первого предварительно заданного периода времени; и введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со второй скоростью в течение второго предварительно заданного периода времени.
В одном примере способ включает пероральное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту с первой скоростью в течение первого предварительно заданного периода времени; и введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со второй скоростью в течение второго предварительно заданного периода времени. Например, способ может включать пероральное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью от 450 мл/ч до 550 мл/ч в течение двух часов; и пероральное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью от 100 мл/ч до 150 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов. В некоторых случаях способы гидратации пациента включают пероральное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью 500 мл/ч в течение двух часов; и пероральное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью 125 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов.
В другом примере способ включает внутривенное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту с первой скоростью инфузии в течение первого предварительно заданного периода времени; и внутривенное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со второй скоростью инфузии в течение второго предварительно заданного периода времени. Например, способ может включать внутривенное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью от 450 мл/ч до 550 мл/ч в течение двух часов; и внутривенное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью от 100 мл/ч до 150 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов. В некоторых случаях способы гидратации пациента включают внутривенное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью 500 мл/ч в течение двух часов; и внутривенное введение композиции с гидратирующей жидкостью пациенту со скоростью 125 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина может быть применено перед использованием, одновременно или после введения других лекарственных средств для устранения или купирования боли. Если дексмедетомидин назначается одновременно с другим лекарственным средством, он может быть введен с помощью устройства для трансдермальной доставки в составе той же самой или в другой композиции. Таким образом, описываемые устройства для доставки дексмедетомидина и другие лекарственные средства могут быть введены пациенту посредством одновременной терапии. Под «одновременной терапией» подразумевается введение пациенту комбинации веществ, в результате чего у подвергающегося терапии пациента возникает терапевтический эффект. Например, одновременная терапия может быть проведена путем введения дексмедетомидина с помощью устройства для трансдермальной доставки в соответствии с данным изобретением и введения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно другое средство, такое как композиция для устранения боли, включая, но не ограничиваясь этим, анестезирующие средства, включая такие анестезирующие средства как, например, средства для внутривенного введения, в том числе неопиоидные средства для внутривенной общей анестезии (такие как, но не ограничиваясь этим, пропофол, этомидат, кетамин, барбитураты (например, амобарбитал, метогекситал, тиамилал и тиопентал), бензодиазепины (например, диазепам, лоразепам и мидазолам), опиоидные средства для внутривенной общей анестезии (такие как, но не ограничиваясь этим, алфентанил, фентанил, ремифентанил, суфентанил, бупренорфин, буторфанол, диацетилморфин, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, налбуфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин), ингаляционные средства для общей анестезии (десфлуран, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран, закись азота, севофлуран и ксенон), средства для местной анестезии (такие как, но не ограничиваясь этим, прокаин, аметокаин, лидокаин, прилокаин, бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин, мепивакаин и дибукаин), НПВС и ингибиторы ЦОГ2 (аспирин, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, ацетаминофен), опиоиды, такие как кодеин, оксикодон, морфин, метадон, бупренорфин и фентанил, антидепрессанты, противосудорожные препараты, средства с дексмедетомидином, каннабиноиды, N-метил-D-аспарат, в том числе нейромодуляторы, которые в комбинации составляют терапевтически эффективную дозу в соответствии с конкретным режимом дозирования. Введение отдельных фармацевтических композиций может выполняться одновременно или в разное время (т.е. последовательно, в любом порядке, в тот же день или в разные дни) до тех пор, пока у подвергаемого терапии пациента от комбинации этих веществ не возникнет терапевтический эффект.
В зависимости от заболевания и вводимого второго лекарственного средства одновременное введение с дексмедетомидином может уменьшить необходимое количество второго лекарственного средства. Например, одновременное введение с дексмедетомидином может уменьшить количество опиоида или другого болеутоляющего средства, необходимого для эффективного купирования или устранения боли, такой как боль после операции, боль, вызванная химиотерапией, или боль, вызванная лучевой терапией. Одновременное введение с дексмедетомидином может уменьшить необходимое количество второго лекарственного средства для введения на 10% или более, например, на 25% или более, например, на 35% или более, и в том числе уменьшить необходимое количество второго лекарственного средства для введения на 50% или более.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают совместное введение пациенту одного или более опиоидов. Термин «опиоид» используется в данном документе в его общепринятом смысле для обозначения природных или синтетических химических веществ, которые оказывают фармакологическое действие при взаимодействии с опиоидными рецепторами (то есть μ, κ и δ опиоидными рецепторами). В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоиды представляют собой биосинтетические бензилизохинолиновые алкалоиды и могут быть агонистами, антагонистами и обратными агонистами опиоидных рецепторов. Опиоид может быть введен пациенту в любое время во время осуществления описываемых способов, например, перед применением устройств для трансдермальной доставки дексмедетомидина на поверхности кожи пациента или после применения устройств для трансдермальной доставки дексмедетомидина на поверхности кожи пациента. Для доставки опиоида пациенту может быть использован любой удобный протокол, в том числе, но не ограничиваясь этим, пероральный, внутривенный, инъекционный, трансдермальный или другой протокол доставки. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают внутривенное введение опиоида. В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоид вводится периоперационно.
Тип совместно вводимого пациенту опиоида в способах согласно данным вариантам осуществления изобретения, может быть различным, включая, но не ограничиваясь этим, кодеин, морфин, орипавин, псевдоморфин, тебаин, 14-гидроксиморфин, 2,4-динитрофенилморфин, 6-метилдигидроморфин, 6-метилендигидродезоксиморфин, 6-ацетилдигидроморфин, азидоморфин, хлорналтрексамин, хлороксиморфамин, дезоморфин (дигидродезоксиморфин), дигидроморфин, этилдигидроморфин, гидроморфинол, метилдезорфин, N-фенэтилнорморфин, RAM-378, 6-никотиноилдигидроморфин, ацетилпропионилморфин, диацетилдигидроморфин (дигидрогероин, ацетилморфинол), дибутирилморфин, дибензоилморфин, диформилморфин, дипропаноилморфин, героин (диацетилморфин), никоморфин, 6-моноацетилкодеин, бензилморфин, кодеина метилбромид, дезоксикодеин, диметилморфин (6-О-метилкодеин), этилдигидроморфин, метилдигидроморфин (дигидрогетерокодеин), этилморфин (дионин), гетерокодеин, изокодеин, фолкодин (морфолинилэтилморфин), мирофин, налодеин (N-аллилноркодеин), трансизокодеин, 14-циннамоилоксикодеинон, 14-этоксиметопон, 14-метоксиметопон, 14-фенилпропоксиметопон, 7-спироинданилоксиморфон, 8,14-дигидроксидигидроморфинон, ацетилкодон, ацетилморфон, α-гидрокодол, бромизопропропилдигидроморфинон, кодеинон, кодорфон, кодол, кодоксим, IBNtxA, ацетилдигидрокодеинон, ацетат енольной формы дигидрокодеинона, гидрокодон, гидроморфон, гидроксикодеин, метилдигидроморфинон, морфенол, морфинон, морфол, N-фенэтил-14-этоксиметопон, оксикодон, оксиморфол, оксиморфон, пентаморфон, семорфон, α-хлоркодид, β-хлоркодид, α-хлорморфид, бромкодид, бромморфид, хлордигидрокодид, хлорморфид, кодид, 14-гидроксидигидрокодеин, ацетилдигидрокодеин, дигидрокодеин, дигидродезоксикодеин, дигидроизокодеин, никокодеин, никодикодеин, 1-нитрокодеин, кодеин-N-оксид, морфин-N-оксид, оксиморфазон, 1-бромкодеин, 1-хлоркодеин, 1-иодморфин, кодеин-N-оксид, героин-7,8-оксид, морфин-6-глюкуронид, 6-моноацетилморфин, морфин-N-оксид, налтрексол, норкодеин, норморфин, 4-хлорфенилпиридоморфинан, циклорфан, декстраллорфан, леваргорфан, леворфанол, левофенацилморфан, левометорфан, норлеворфанол, N-метилморфинан, оксилорфан, феноморфан, меторфан, морфанол, Ro4-1539, стефоделин, ксорфанол, 1-нитроакнадинин, 14-эпизиноменин, 5,6-дигидронорсалутаридин, 6-кетоналбуфин, акнадинин, буторфанол, цефакицин, цефазамин, ципродим, дротебанол, фенфангджин G, налбуфин, синококулин, синоменин, таннагин, 5,9-альфа-диэтил-2-гидроксибензоморфан (5,9-DEHB), 8-карбоксамидоциклазоцин (8-САС), алазоцин, аназоцин, бремазоцин, бутиназоцин, карбазоцин, когазоцин, циклазоцин, дезоцин, эптазоцин, этазоцин, этилкетоциклазоцин, федотозин, флурофен, гемазоцин, ибазоцин, кетазоцин, метазоцин, моксазоцин, пентазоцин, феназоцин, квадазоцин, тиазоцин, тоназоцин, волазоцин, зеназоцин, 4-фтормеперидин, аллилнорпетидин, анилеридин, бензетидин, карперидин, дифеноксин, дифеноксилат, этоксеридин, карбетидин, фуретидин, гидроксипетидин, бемидон, морферидин, меперидин-N-оксид, оксфенеридин, карбаметидин, петидин, меперидин, норпетидин, петидиновая кислота, фенеридин, феноперидин, пиминодин, проперидин, ипропетидин, самеридин, аллилпродин, (α/β)-мепродин, десметилпродин (МРРР), PEPAP, (α/β)-продин, просидол, тримеперидин (промедол), ацетоксикетобемидон, дроксипропин, кетобемидон, метилкетобемидон, пропилкетобемидон, алвимопан, лоперамид, пиценадол, декстрометадон, дипипанон, изометадон, левоизометадон, левометадон, метадон, норметадон, норпипанон, фенадоксон (гептазон), пипидон (6-пиперидин-4,4-дифенил-5-метилгексанон-3-гидрохлорид), альфаацетилметадол, димефептанол (рацеметадол), левацетилметадол, норацетилметадол, десметилморамид, декстроморамид, левоморамид, морамида промежуточный продукт, рацеморамид, диэтилтиамбутен, диметилтиамбутен, этилметилтиамбутен, пиперидилтиамбутен, пирролидинилтиамбутен, тиамбутен, типепидин, декстропропоксифен (пропоксифен), дименоксадол, диоксафетила бутират, левопропоксифен, норпропоксифен, диампромид, фенампромид, пропирам, IC-26, изоаминил, лефетамин, R-4066, 3-аллилфентанил, 3-метилфентанил, 3-метилтиофентанил, 4-фенилфентанил, алфентанил, альфаметилацетилфентанил, альфаметилфентанил, альфаметилтиофентанил, бензилфентанил, бетагидроксифентанил, бетагидрокситиофентанил, бетаметилфентанил, брифентанил, карфентанил, фентанил, лофентанил, мирфентанил, окфентанил, охмефентанил, парафторфентанил, фенаридин, ремифентанил, суфентанил, тенилфентанил, тиофентанил, трефентанил, 7-РЕТ, ацеторфин, аллеторфин (N-аллилнорэторфин), BU-48, дексмедетомидин, ципренорфин, дигидроэторфин, эторфин, гомпренорфин, 18,19-дегидродексмедетомидин, N-циклопропилметилнорэторфин, непентон, нордексмедетомидин, тевинон, тиенорфин, этогептазин, мептазинол, метептазин, мететогептазин, прогептазин, безитрамид, пиритрамид, клонитазен, этонитазен, нитазен, 18-метоксикоронаридин, 7-ацетоксимитрагинин, 7-гидроксимитрагинин, акуаммидин, акуаммин, эзеролин, ходгкинсин, митрагинин, перицин, псевдоакуаммигин, BW373U86, DPI-221, DPI-287, DPI-3290, SNC-80, динорфин А, динорфин В, β-эндорфин, α-эндорфин, γ-эндорфин, α-неоэндорфин, β-неоэндорфин, DADLE, DAMGO, дерменкефалин, метионинэнкефалин, лейцинэнкефалин, адренорфин, амидорфин, казоморфин, DALDA (Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2), делторфин, дерморфин, DPDPE, эндоморфин, глиадорфин, морфицептин, ноцицепцию, октреотид, опиорфин, рубисколин, TRIMU 5, 3-(3-метоксифенил)-3-этоксикарбонилтропан, AD-1211, АН-7921, азапроцин, BDPC, биснортилидин, BRL-52537, бромадолин, С-8813, цирамадол, докспикомин, энадолин, факселадол, GR-89696, геркинорин, ICI-199441, ICI-204448, J-113397, JTC-801, кетамин, KNT-42, LPK-26, метофолин, МТ-45, десметилклозапин, NNC 63-0532, нортилидин, О-десметилтрамадол, фенадон, фенциклидин, продилидин, профадол, Ro64-6198, салвинорин A, SB-612111, SC-17599, RWJ-394674, TAN-67, тапентадол, оксикодон, тифлуадом, тилидин, трамадол, тримебутин, U-50488, U-69593, виминол, 1-(4-нитрофенилэтил)пиперидилиден-2-(4-хлорфенил)сульфонамид (W-18), 5'-гуанидиноналтриндол, β-фуналтрексамин, 6β-налтрексол, алвимопан, биналторфимин, хлорналтрексамин, клоциннамокс, циклазоцин, ципродим, диацетилналорфин, дифенамизол, дипренорфин, федотозин, JDTic, левароллфан, метоциннамокс, метилналтрексон, налфурафин, налмефен, налмексон, налоксазон, налоксоназин, налоксон, налоксона бензоилгидразон, налорфин, налтрексон, налтрибен, налтриндол, норбиналторфимин, оксилорфан, S-аллил-3-гидрокси-17-тиониаморфинан, алимадол, анилопам HCl, азимадолин, FE 200665, федотозин, МСОРРВ, налфурафин, налорфин, налорфина диникотинат, SoRI-9409, наряду с некоторыми другими опиоидами.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применяемое устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина, которое описано в настоящем документе, при совместном введении с опиоидом может уменьшить количество опиоида, необходимое для эффективного купирования или устранения боли (например, послеоперационной боли). В некоторых случаях применение устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина в соответствии с описанными выше способами уменьшает количество необходимого для устранения боли вводимого совместно опиоида на 1% или более по массе, например, на 2% или более по массе, например, на 3% или более по массе, например, на 5% или более по массе, например, на 10% или более по массе, например, на 15% или более по массе, например, на 25% или более по массе, и в том числе уменьшение количества совместно вводимого опиоида, необходимого для устранения боли на 50% или более по массе. Другими словами, количество опиоида, необходимое для купирования боли, уменьшается на 1% или более по массе по сравнению с количеством необходимого для устранения боли опиоида при монотерапии, например, на 2% или более по массе, например, на 3% или более по массе, например, на 5% или более по массе, например, на 10% или более по массе, например, на 15% или более по массе, например, на 25% или более по массе, и в том числе при этом необходимое для устранения боли количество опиоида уменьшается на 50% или более по массе по сравнению с количеством необходимого для устранения боли опиоида при монотерапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоид вводится перед применением устройства для трансдермальной доставки у пациента, например, за 1 минуту или более перед применением устройства для трансдермальной доставки у пациента, например, за 2 минуты или более до, например, за 5 минут или более до, например за 10 минут или более до, например за 15 минут или более до, например за 30 минут или более до, например за 1 час или более до, например за 2 часа или более до, например, за 3 часа или более до, например, за 6 часов или более до, и в том числе за 12 часов или более до применения устройства для трансдермальной доставки у пациента. В других вариантах осуществления изобретения опиоид вводится после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, например, через 1 минуту или более после применения для трансдермальной доставки у пациента, например, через 2 минуты или более, например, через 5 минут или более, например через 10 минут или более, например через 15 минут или более, например через 30 минут или более, например через 1 час или более, например через 2 часа или более, например, через 3 часа или более, например, через 6 часов или более, и в том числе через 12 часов или более после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента.
В других вариантах осуществления изобретения опиоид вводят перед началом хирургической операции у пациента, например, за 1 минуту или более до начала хирургической операции у пациента, например, за 2 минуты или более до, например, за 5 минут или более до, например за 10 минут или более до, например за 15 минут или более до, например за 30 минут или более до, например за 1 час или более до, например за 2 часа или более до, например, за 3 часа или более до, например, за 6 часов или более до, и в том числе за 12 часов или более до начала хирургической операции у пациента. В других вариантах осуществления изобретения опиоид вводят пациенту после начала хирургической операции, например, через 1 минуту или более после начала хирургической операции у пациента, например, через 2 минуты или более, например, через 5 минут или более, например через 10 минут или более, например через 15 минут или более, например через 30 минут или более, например через 1 час или более, например через 2 часа или более, например, через 3 часа или более, например, через 6 часов или более, и в том числе через 12 часов или более после начала хирургической операции у пациента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают замену одной или более дозировок вводимых опиоидов (например, опиоидных агонистов) в схеме опиоидного обезболивания устройством для трансдермальной доставки, содержащим дексмедетомидин, как описано в настоящем документе. Термин «схема опиоидного обезболивания» относится к протоколам устранения боли (например, медицинским работником в медицинском учреждении, под наблюдением медицинского работника или дома у пациента под руководством/по назначению медицинского работника), предусматривающим введение доз опиоидов для устранения боли у пациента. Например, описываемые схемы опиоидного обезболивания могут включать протоколы устранения боли, в которых используют множество запланированных введений доз опиоидов для купирования, уменьшения или устранения острой боли, хронической боли, нейропатической боли, связанной с раком боли, послеоперационной боли, боли с интенсивностью от умеренной до сильной, родовой боли, периоперационной боли, и других видов боли, известных тем, что они купируются опиоидами. В некоторых вариантах осуществления изобретения схема опиоидного обезболивания, замененная или дополненная применением устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, как описано в данном документе, предназначена для боли с интенсивностью от умеренной до сильной, для которой, как правило, требуются опиоиды и для которой альтернативные протоколы облегчения боли оказались неадекватными.
Способы в соответствии с данными вариантами осуществления изобретения включают замену одного или более плановых введений опиоидов путем применения устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, как описано в настоящем документе, например, 2 или более, например, 3 или более, например, 4 или более, например, 5 или более, например, 6 или более, например, 7 или более, например, 8 или более, например, 9 или более, например, 10 или более, например, 15 или более, например, 25 или более, например, 50 или более, например, 75 или более, и в том числе 100 или более плановых введений опиоидов для устранения боли. Таким образом, применение и удержание устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, как описано в настоящем документе, может быть достаточным для уменьшения количества запланированных введений опиоидов в схеме опиоидного обезболивания на 5% или более, например, на 10% или более, например, на 15% или более, например, на 20% или более, например, на 25% или более, например, на 50% или более, например, на 75% или более, например, на 90% или более, например, на 95% или более, и в том числе для уменьшения количества запланированных введений опиоидов в схеме опиоидного обезболивания на 99% и более.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описываемые способы являются пригодными для полной замены опиоидов (т.е. 100% введенных доз опиоидов) в схеме опиоидного обезболивания с использованием устройства для трансдермальной доставки, содержащего дексмедетомидин, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают в себя применение и удержание одного или более рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки, содержащих дексмедетомидин, в сочетании с введением опиоидов в схеме опиоидного обезболивания, как описано выше. В некоторых случаях уменьшенная дозировка опиоида может быть назначена пациенту в схеме опиоидного обезболивания в тех случаях, когда устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина находится в контакте с пациентом, например, когда дозировка для каждого запланированного введения опиоида в схеме опиоидного обезболивания снижается на 5% или более, например, на 10% или более, например, на 15% или более, например, на 20% или более, например, на 25% или более, например, на 50% или более, и в том числе на 75% и более. В некоторых случаях одна или более запланированных доз введения опиоидов исключаются (то есть пропускаются), например, каждая оставшаяся запланированная доза введения опиоидов, каждые 2 запланированные дозы, каждые 3 запланированные дозы, каждые 4 запланированные дозы или некоторый другой интервал. В некоторых случаях применение одного или более из рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки дексмедетомидина является достаточным для исключения последовательных запланированных доз введения опиоидов в схеме опиоидного обезболивания, например, 2 или более последовательных запланированных доз, например, 3 или более последовательных запланированных доз, и в том числе 4 или более последовательных запланированных доз введения опиоидов в схеме опиоидного обезболивания.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают в себя применение одного или более рассматриваемых устройств трансдермальной доставки дексмедетомидина для устранения акушерской боли, связанной с родоразрешением (например, сократительной деятельностью матки и родами). В этих вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может быть применено у пациента после начала сократительной деятельности матки (например, после первоначального возникновения сократительной деятельности матки) или до начала сократительной деятельности матки, а затем удерживаться на пациенте в течение всего периода сократительной деятельности матки и родов, а также на некоторое время в послеродовом периоде. Например, дексмедетомидин может быть введен при помощи устройства трансдермальной доставки за 30 минут или более, за 1 час или более, за 2 часа или более, за 5 часов или более, за 8 часов или более, за 9 часов или более, за 10 часов или более, за 11 часов или более, за 12 часов или более, за 15 часов или более, за 18 часов или более, за 24 часа или более, например, за 1 день или более перед возникновением сократительной деятельности матки и удерживаться у пациента на протяжении всей сократительной деятельности матки и родов. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки применяется в любом месте от 0,50 до 30 часов перед возникновением сократительной деятельности матки, например, от 1 до 24 часов перед хирургическим вмешательством. Рассматриваемые композиции затем удерживаются у пациента в течение некоторого периода времени в послеродовом периоде, при этом данный послеродовый удерживающий период времени может варьировать, и в некоторых случаях составляет 1 час или более, например, 2 часа или более, например, 4 часа или более, например, 8 часов или более, например, 12 часов или более, например 24 часа или более, например, 48 часов или более, например, 72 часа или более, например, 96 часов или более, например, 120 часов или более, например, 144 часа или более, и в том числе 168 часов или более. Для вышеуказанных интервалов верхний предел времени в некоторых случаях составляет 168 часов или менее, например, 144 часа или менее, например, 120 часов или менее, например, 96 часов или менее, например, 72 часа или менее, например, 48 часов или менее, и в том числе 24 часа или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения длительная трансдермальная доставка изменяется в интервале, например, от 0,5 часа до 168 часов, например, от 1 часа до 144 часов, например, от 1,5 часов до 120 часов, например, от 2 часов до 96 часов, например, от 2,5 часов до 72 часов, например, от 3 часов до 72 часов. В некоторых вариантах осуществления изобретения режим сократительной деятельности матки и родов представляет собой режим многодневной трансдермальной доставки дексмедетомидина, охватывающий период времени до и после сократительной деятельности матки и родов, причем в некоторых случаях этот режим варьируется в диапазоне от 2 дней до 30 дней, например, от 2 дней до 15 дней, например, от 2 дней до 7 дней, например, от 2 дней до 4 дней и в том числе от 2 дней до 4 дней, например, составляет 3 дня.
В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки применяют и удерживают в контакте с пациентом в течение общей продолжительности 72 часа. В одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 4 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 6 часов до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 12 часов до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 18 часов до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В уже другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и удаляют через общую продолжительность 72 часа. В еще другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и удаляют через общую продолжительность 84 часа. В еще другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и удаляют через общую продолжительность 96 часов.
В других вариантах осуществления изобретения одно или более описываемых устройств для трансдермальной доставки применяются у пациента в течение предварительно определенного периода времени (например, за 4 часа, за 6 часов, за 12 часов, за 18 часов, за 24 часа и т. д.) до начала возникновения сократительной деятельности матки и удерживаются в контакте с пациентом в течение 72 часов или более в послеродовом периоде. Таким образом, общая продолжительность контакта устройства для трансдермальной доставки с пациентом может составлять 76 часов или более, например, 80 часов или более, например, 84 часа или более, например, 90 часов или более, и в том числе 96 часов или более. В одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 4 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов после хирургического вмешательства. В другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 6 часов до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов в послеродовом периоде. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 12 часов до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов в послеродовом периоде. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 18 часов до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов в послеродовом периоде. В еще другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и оставляют в контакте с пациентом в течение 72 или более часов в послеродовом периоде. В еще другом примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и оставляют в контакте с пациентом в течение 84 или более часов в послеродовом периоде. В еще одном примере устройство для трансдермальной доставки применяют за 24 часа до начала возникновения сократительной деятельности матки, удерживают в контакте с пациентом во время родов и оставляют в контакте с пациентом в течение 96 или более часов в послеродовом периоде.
Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина, содержащие композицию с дексмедетомидином для купирования хирургической боли у пациента
Аспекты данного изобретения также включают устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина для доставки эффективного (например, седативного или неседативного количества) количества дексмедетомидина пациенту, подходящему для практического осуществления способов в соответствии с настоящим изобретением. Описываемые устройства для трансдермальной доставки содержат композицию, содержащую дексмедетомидин и чувствительный к давлению адгезив. Дексмедетомидин представляет собой S-энантиомер медетомидина, описываемый формулой:
Дексмедетомидин в соответствии с вариантами осуществления изобретения может быть в форме свободного основания, соли, сольвата, гидрата или комплекса. Например, дексмедетомидин может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, включая, но не ограничиваясь этим, мезилат, малеат, фумарат, тартрат, гидрохлорид, гидробромид, эзилат, п-толуолсульфонат, бензоат, ацетат, фосфат и сульфатную соль. Дексмедетомидин в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения может представлять собой свободное основание. В других случаях дексмедетомидин может образовывать комплекс.
В зависимости от места применения, типа подлежащей устранению боли и физиологии пациента (например, массы тела) количество дексмедетомидина в описываемых композициях может варьировать, в некоторых случаях количество дексмедетомидина колеблется в диапазоне от 0,001 мг до 50 мг, например, от 0,005 мг до 40 мг, например, от 0,01 до 30 мг, например, от 0,05 до 20 мг, и в том числе от 0,1 мг до 10 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество дексмедетомидина в трансдермальной композиции изменяется от 0,1% до 20% масс., например от 0,5% до 18% масс., например от 1% до 15%, например от 2% до 12,5% масс., и в том числе от 3% до 10% масс. В других вариантах осуществления изобретения количество дексмедетомидина в рассматриваемых трансдермальных композициях составляет 10% по массе или менее от общей массы трансдермальной композиции, например 9% по массе или менее, например 8% по массе или менее, например 7% по массе или менее, например 6% по массе или менее, например 5% по массе или менее, и в том числе 3% по массе или менее от общей массы трансдермальной композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции с дексмедетомидином включают количество, которое ниже точки насыщения дексмедетомидина. В других вариантах осуществления изобретения композиции с дексмедетомидином включают насыщенное количество дексмедетомидина. В еще других вариантах осуществления изобретения композиции с дексмедетомидином включают перенасыщенное количество дексмедетомидина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные в данном документе композиции с дексмедетомидином составлены для доставки неседативного количества дексмедетомидина. Как описано выше, под термином «неседативное» подразумевается, что композиция с дексмедетомидином составлена таким образом, чтобы доставлять пациенту такое количество дексмедетомидина, которое не вызывает полную седацию пациента. Другими словами, пациент остается в сознании и способен реагировать в течение всего периода трансдермального введения описываемых композиций с дексмедетомидином пациенту. В некоторых случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином, пациент остается контактным, ориентированным и спокойным. В других случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином, пациент остается активным и способен реагировать на команды (например, устные или письменные команды). В еще других случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином пациент остается активным контактным, ориентированным и спокойным, и способен реагировать на команды (например, устные или письменные команды).
Как более подробно описано ниже, в некоторых вариантах осуществления изобретения описываемые трансдермальные композиции с дексмедетомидином составлены так, что в течение всего периода трансдермального введения состояние пациента может быть оценено в соответствии с системой показателей шкалы оценки седации Wilson, и ему присваивается 3 балла по шкале Wilson или менее, например, 2 балла по шкале Wilson или менее, включая случаи, когда пациенту присваивается 1 балл по Wilson. В некоторых случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином пациент демонстрирует быструю реакцию на легкий удар в области глабеллы или громкий слуховой раздражитель. В других случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином пациент способен реагировать на устные команды. В еще других случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином пациент является контактным, ориентированным и спокойным. В еще других случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции с дексмедетомидином пациент испытывает беспокойство, возбуждение или тревогу.
В вариантах осуществления изобретения трансдермальные композиции с дексмедетомидином также содержат чувствительный к давлению адгезив. Чувствительные к давлению адгезивы могут включать, но не ограничиваются этим, полиизобутеновые адгезивы, полиизобутиленовые адгезивы, полиизобутен/полиизобутиленовые адгезивные смеси, карбоксилированные полимеры, акриловые или акрилатные сополимеры, такие как карбоксилированные акрилатные сополимеры.
Если чувствительный к давлению адгезив содержит полибутен, полибутен может представлять собой насыщенный полибутен. В альтернативном варианте полибутен может представлять собой ненасыщенный полибутен. Более того, полибутен может представлять собой смесь или комбинацию насыщенного полибутена и ненасыщенного полибутена. В некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив может содержать композицию, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Indopol® L-2, Indopol® L-3, Indopol® L-6, Indopol® L-8, Indopol® L-14, Indopol® H-7, Indopol® H-8, Indopol® H-15, Indopol® H-25, Indopol® H-35, Indopol® H-50, Indopol® H-100, Indopol® H-300, Indopol® H-1200, Indopol® H-1500, Indopol® H-1900, Indopol® H-2100, Indopol® H-6000, Indopol® H-18000, Panalane® L-14E, Panalane® H-300E и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения полибутеновый чувствительный к давлению адгезив представляет собой Indopol® H-1900. В других вариантах осуществления изобретения полибутеновый чувствительный к давлению адгезив представляет собой Panalane® H-300E.
Описываемые акрилатные сополимеры включают сополимеры различных мономеров, например, «мягкие» мономеры, «твердые» мономеры или «функциональные» мономеры. Акрилатные сополимеры могут представлять собой сополимер, являющийся биполимером (т.е. состоящим из двух мономеров), терполимером (т.е. состоящим из трех мономеров) или тетраполимером (т.е. состоящим из четырех мономеров), или сополимером, имеющим большее количество мономеров. Акрилатные сополимеры могут быть сшитыми или несшитыми. Полимеры могут быть сшиты известными способами для получения желаемых полимеров. Мономеры из акрилатных сополимеров могут включать по меньшей мере два или более иллюстративных компонента, выбранных из группы, включающей акриловые кислоты, алкилакрилаты, метакрилаты, способные к сополимеризации вторичные мономеры или мономеры с функциональными группами. Мономеры («мягкие» и «твердые» мономеры) могут представлять собой метоксиэтилакрилат, этилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат, акрилонитрил, метоксиэтилакрилат, метоксиэтилметакрилат и тому подобное. Дополнительные примеры мономеров для акриловых адгезивов описаны в книге Satas, «Acrylic Adhesives», Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2-е изд., стр. 396-456 (D. Satas, изд.), Van Nostrand Reinhold, Нью Йорк (1989 г.), описание которой включено в данный документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив представляет собой сополимер акрилата и винилацетата. В некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив может содержать композицию, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-200А, Duro-Tak®87-2353, Duro-Tak®87-2100, Duro-Tak®87-2051, Duro-Tak®87-2052, Duro-Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87-201A, Duro-Tak®87-2979, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516, Duro-Tak®87-387, Duro-Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2287 и Duro-Tak®87-2074 и их комбинации. Термин «практически то же самое», при использовании в данном документе, относится к композиции, которая представляет собой сополимер акрилата и винилацетата в растворе органического растворителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения акриловый чувствительный к давлению адгезив представляет собой Duro-Tak® 87-2054.
Например, описываемые акрилатные сополимеры могут быть получены из мономеров, имеющих формулу:
где R означает водород, линейный алкил, разветвленный алкил или его замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения чувствительный к давлению адгезив является акрилатным адгезивом, который представляет собой нефункционализированный акрилат, гидрокси-функционализированный акрилат или функционализированный кислотой акрилат. Например, акрилатный адгезив может представлять собой акриловый адгезив, имеющий одну или более функциональных групп -ОН. Когда акриловый адгезив имеет одну или более функциональных групп -ОН, в некоторых случаях чувствительный к давлению адгезив может являться композицией, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2510 и Duro-Tak® 87-2516 и их комбинации. В альтернативном варианте акрилатный адгезив может представлять собой акриловый адгезив, имеющий одну или более функциональных групп -СООН. Когда акриловый адгезив имеет одну или более функциональных групп -СООН, в некоторых случаях чувствительный к давлению адгезив может являться композицией, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-2979 и Duro-Tak® 87-2353 и их комбинации. Кроме того, акрилатный адгезив может представлять собой нефункционализированный акриловый адгезив. Когда акриловый адгезив является нефункционализированным, в некоторых случаях чувствительный к давлению адгезив может являться композицией, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak® 87-9301.
Количество чувствительного к давлению адгезива в описываемых трансдермальных композициях с дексмедетомидином может варьировать, при этом количество чувствительного к давлению адгезива составляет от 0,1 до 2000 мг, например, от 0,5 до 1500 мг, например, от 1 до 1000 мг, например, от 10 до 750 мг и в том числе от 10 до 500 мг. Таким образом, количество чувствительного к давлению адгезива в трансдермальной композиции составляет от 1% до 99% масс., например, от 5% до 95% масс., например, от 10% до 95%, например от 15% до 90% масс., и в том числе от 20% до 85% масс. В других вариантах осуществления изобретения количество чувствительного к давлению адгезива в рассматриваемых трансдермальных композициях составляет 70% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции, например, 75% по массе или более, например, 80% по массе или более, например, 85% по массе или более, например, 90% по массе или более, например, 95% по массе или менее, и в том числе 97% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции.
Массовое отношение чувствительного к давлению адгезива к дексмедетомидину в рассматриваемых композициях может изменяться от 1:2 до 1:2,5; от 1:2,5 до 1:3; от 1:3 до 1:3,5; от 1:3,5 до 1:4; от 1:4 до 1:4,5; от 1:4,5 до 1:5; от 1:5 до 1:10; от 1:10 до 1:25; от 1:25 до 1:50; от 1:50 до 1:75; и от 1:75 до 1:99 или в интервале между этими значениями. Например, отношение масс чувствительного к давлению адгезива к дексмедетомидину в описываемых композициях может изменяться от 1:1 до 1:5; от 1:5 до 1:10; от 1:10 до 1:15; от 1:15 до 1:25; от 1:25 до 1:50; от 1:50 до 1:75 или от 1:75 до 1:99. В альтернативном варианте отношение масс дексмедетомидина к чувствительному к давлению адгезиву в рассматриваемых композициях находится в диапазоне от 2:1 до 2,5:1; от 2,5:1 до 3:1; от 3:1 до 3,5:1; от 3,5:1 до 4:1; от 4:1 до 4,5:1; от 4,5:1 до 5:1; от 5:1 до 10:1; от 10:1 до 25:1; от 25:1 до 50:1; от 50:1 до 75:1; и от 75:1 до 99:1 или в интервале между этими значениями. Например, отношение дексмедетомидина к чувствительному к давлению адгезиву в описываемых композициях может изменяться от 1:1 до 5:1; от 5:1 до 10:1; от 10:1 до 15:1; от 15:1 до 25:1; от 25:1 до 50:1; от 50:1 до 75:1 или от 75:1 до 99:1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальные композиции с дексмедетомидином могут дополнительно содержать один или более сшитых гидрофильных полимеров. Например, сшитый полимер может представлять собой аминосодержащий гидрофильный полимер. Аминосодержащие полимеры могут включать, но не ограничиваясь ими, полиэтиленимин, полиэтиленоксид с концевыми аминогруппами, полиэтилен/полипропиленоксид с концевыми аминогруппами, полимеры диметиламиноэтилметакрилата и сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и винилпирролидона. В некоторых вариантах осуществления изобретения сшитый полимер представляет собой сшитый поливинилпирролидон, такой как, например, ПВП CLM.
Матрица может содержать другие добавки в зависимости от используемого адгезива. Например, материалы, такие как ПВП CLM, ПВП K17, ПВП K30, ПВП K90, которые препятствуют кристаллизации лекарственного средства, обладают гигроскопичными свойствами, что увеличивает износостойкость, и улучшают физические свойства адгезива, например, текучесть в холодном состоянии, закрепление, прочность сцепления.
Количество сшитого полимера в описываемых композициях с дексмедетомидином может варьировать, при этом количество сшитого полимера составляет от 0,1 до 500 мг, например, от 0,5 до 400 мг, например, от 1 до 300 мг, например, от 10 до 200 мг, и в том числе от 10 до 100 мг. Таким образом, количество сшитого полимера в трансдермальной композиции составляет от 2% до 30% масс., например, от 4% до 30% масс., например, от 5% до 25%, например от 6% до 22,5% масс., и в том числе от 10% до 20% масс. В других вариантах осуществления изобретения количество сшитого полимера в рассматриваемых трансдермальных композициях составляет 8% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции, например, 10% по массе или более, например, 12% по массе или более, например, 15% по массе или более, например, 20% по массе или более, например, 25% по массе или менее, и в том числе 30% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальные композиции с дексмедетомидином дополнительно содержат усилитель растворимости дексмедетомидина. Под термином «усилитель растворимости» подразумевается соединение или композиция, которые увеличивают растворимость дексмедетомидина в рассматриваемых композициях, например, для предотвращения любой нежелательной кристаллизации дексмедетомидина в композиции. Усилитель растворимости дексмедетомидина может быть включен в композицию с дексмедетомидином в количестве от 0,01% до 20% (мас./мас.), например, от 0,05% до 15% (мас./мас.), например, от 0,1% до 10% (мас./мас.), например, от 0,5% до 8% (мас./мас.), и в том числе от 1% до 5% (мас./мас.).
Примеры усилителей растворимости включают, но не ограничиваясь ими, кислоты, в том числе линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линоленовую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, левулиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, тетрадекановую кислоту, гексадекановую кислоту, октадекановую кислоту (т.е. стеариновую кислоту), N-лауроилсаркозин, L-пироглутаминовую кислоту, лауриновую кислоту, янтарную кислоту, пировиноградную кислоту, глутаровую кислоту, себациновую кислоту, циклопентанкарбоновую кислоту; ацилированные аминокислоты. Другие представляющие интерес усилители растворимости могут включать, но не ограничиваясь ими, алифатические спирты, такие как насыщенные или ненасыщенные высшие спирты, содержащие от 12 до 22 атомов углерода (например, олеиловый спирт или лауриловый спирт); сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, диизопропиладипинат, лауриллактат, пропиллаурат, этилолеат и изопропилпальмитат; аминоспирты, такие как триэтаноламин, триэтаноламина гидрохлорид и диизопропаноламин; алкиловые эфиры многоатомных спиртов, такие как алкиловые эфиры таких многоатомных спиртов, как глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диглицериновый спирт, полиглицериновый спирт, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленгликольмонолаурат, сорбитан, сорбит, изосорбид, метилглюкозид, олигосахариды и восстанавливающие олигосахариды, где количество атомов углерода алкильной группы в алкиловых эфирах многоатомного спирта предпочтительно составляет от 6 до 20; алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как алкиловые эфиры полиоксиэтилена, в которых количество атомов углерода в алкильной группе составляет от 6 до 20, а количество повторяющихся единиц (например, -О-СН2СН2-) полиоксиэтиленовой цепи составляет от 1 до 9, например, но не ограничиваясь ими, полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта и полиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта; глицериды (т.е. сложные эфиры жирных кислот и глицерина), такие как сложные эфиры глицерина и жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, где глицериды могут представлять собой моноглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с одной цепью жирной кислоты посредством сложноэфирной связи), диглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с двумя цепями жирных кислот посредством сложноэфирных связей), триглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с тремя цепями жирных кислот посредством сложноэфирных связей) или их комбинации, где жирные кислоты, образующие глицериды, включают октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, тетрадекановую кислоту, гексадекановую кислоту, октадекановую кислоту (т.е. стеариновую кислоту) и олеиновую кислоту; сложные эфиры многоатомных спиртов и среднецепочечных жирных кислот; сложные алкиловые эфиры молочной кислоты; сложные алкиловые эфиры двухосновных кислот; ацилированные аминокислоты; пирролидон; производные пирролидона и их комбинации. Дополнительные типы усилителей растворимости могут включать молочную кислоту, винную кислоту, 1,2,6-гексантриол, бензиловый спирт, ланолин, гидроксид калия (KOH), трис(гидроксиметил)метиламин, глицеролмоноолеат (GMO), сорбитанмонолаурат (SML), сорбитанмоноолеат (SMO), лаурет-4 (LTH) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения усилитель абсорбции и растворимости представляет собой левулиновую кислоту, лауриллактат или пропиленгликольмонолаурат.
Состав рассматриваемой трансдермальной композиции с дексмедетомидином может быть различным. Например, композиции в соответствии с изобретением могут быть в форме жидкого раствора или суспензии, сиропа, геля, пены или их любой комбинации для применения с помощью устройства для трансдермальной доставки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено так, что содержит однослойную матричную композицию с дексмедетомидином. Под термином «однослойная» подразумевается, что устройство для трансдермальной доставки содержит только один слой композиции с дексмедетомидином, расположенный на поверхности подложки устройства для трансдермальной доставки, и не содержит отдельных слоев для чувствительного к давлению адгезива, трансдермальной композиции с дексмедетомидином или, если присутствуют, каких-либо усилителей растворимости. Аналогичным образом, однослойные устройства для трансдермальной доставки в соответствии с настоящим изобретением дополнительно не содержат отдельный резервуар с дексмедетомидином (то есть резервуар с действующим веществом), отдельно от чувствительного к давлению адгезива. Таким образом, однослойные устройства для трансдермальной доставки в соответствии с настоящим изобретением могут содержать в одной матрице некоторое количество каждого из компонентов трансдермальных композиций с дексмедетомидином, необходимое для практического осуществления способов по настоящему изобретению, как описано более подробно ниже. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки содержат однослойную матрицу с дексмедетомидином и чувствительный к давлению адгезив, которые выполнены с возможностью доставки неседативного количества дексмедетомидина пациенту. В другом варианте осуществления изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки содержат однослойную матрицу с дексмедетомидином, чувствительный к давлению адгезив, и усилитель растворимости, которые выполнены с возможностью доставки неседативного количества дексмедетомидина пациенту. В еще одном варианте осуществления изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки содержат однослойную матрицу с дексмедетомидином, чувствительный к давлению адгезив и сложный эфир жирной кислоты, которые выполнены с возможностью доставки неседативного количества дексмедетомидина пациенту. В некоторых вариантах осуществления изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки содержат однослойную матрицу, содержащую только дексмедетомидин и чувствительный к давлению адгезив. В зависимости от длины интервала введения лекарственного средства и желаемой целевой дозировки, толщина описываемых однослойных матриц в некоторых случаях может варьировать в диапазоне толщины от 10 до 260 мкм, например, от 15 до 250 мкм, например, от 25 до 225 мкм, например, от 50 до 200 мкм, например, от 75 до 175 мкм, и в том числе от 20 до 130 мкм, например, от 35 до 110 мкм.
Размер рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки может различаться, в некоторых случаях они имеют такой размер, чтобы полностью покрывать место применения у пациента. В связи с этим устройство для трансдермальной доставки может иметь длину в диапазоне от 1 до 100 см, например от 1 до 60 см, и ширину в диапазоне от 1 до 100 см, например от 1 до 60 см. В связи с этим площадь устройства для трансдермальной доставки может изменяться от 4 см2 до 10000 см2, например, от 5 см2 до 1000 см2, например, от 10 см2 до 100 см2, например, от 15 см2 до 50 см2, и в том числе от 20 см2 до 40 см2. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки изготовлено так, что имеет площадь 30 см2. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки является нерастворимым в воде. Под нерастворимостью в воде подразумевается, что устройство для трансдермальной доставки может быть погружено в воду на период 1 день или более, например, на 1 неделю или более, в том числе на 1 месяц или более, и проявляется незначительное растворение, если вообще происходит растворение, например, не наблюдается заметного растворения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки, описанное выше, дополнительно содержит наложенную подложку. Наложенная подложка может быть гибкой, например, чтобы она могла находиться в тесном контакте с желаемым местом нанесения у пациента. Наложенная подложка может быть изготовлена из материала, который не поглощает дексмедетомидин и не позволяет вымываться дексмедетомидину из матрицы. Описываемые наложенные подложки могут включать, но не ограничиваются ими, нетканые ткани, тканые ткани, пленки (в том числе листы), пористые структуры, вспененные структуры, бумагу, композитные материалы, полученные ламинированием пленки на нетканой ткани или ткани, и их комбинации.
Нетканые материалы могут включать полиолефиновые смолы, такие как полиэтилен и полипропилен; полиэфирные смолы, такие как полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; целлюлозное химическое волокно, полиамид, полиэфир алкоксикислоты, полиуретан, полиакрилатные смолы, поливиниловый спирт, сополимеры стирол-изопрен-стирол и сополимеры стирол-этилен-пропилен-стирол; и их комбинации. Материалы могут включать хлопчатобумажную ткань, вискозное волокно, полиакрилатные смолы, полиэфирные смолы, поливиниловый спирт и их комбинации. Пленки могут включать полиолефиновые смолы, такие как полиэтилен и полипропилен; полиакрилатные смолы, такие как полиметилметакрилат и полиэтилметакрилат; полиэфирные смолы, такие как полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; и кроме того, целлофан, поливиниловый спирт, сополимеры этилена и винилового спирта, поливинилхлорид, полистирол, полиуретан, полиакрилонитрил, фтор-каучуки, сополимеры стирол-изопрен-стирол, бутадиенстирольный каучук, полибутадиен, сополимеры этилена и винилацетата, полиамид и полисульфон; и их комбинации. Бумаги могут включать пропитанную бумагу, покрытую бумагу, бумагу без древесной массы, крафт-бумагу, японскую бумагу, пергамин, синтетическую бумагу и их комбинации.
В зависимости от интервала введения лекарственного средства и желаемой целевой дозировки размер наложенной подложки может варьировать, и в некоторых случаях размер может охватывать весь участок применения на пациенте. Таким образом, подложка может иметь длину в диапазоне от 2 до 100 см, например, от 4 до 60 см, и ширину в диапазоне от 2 до 100 см, например, от 4 до 60 см. В некоторых случаях наложенная подложка может быть нерастворимой в воде. Под нерастворимостью в воде подразумевается, что подложка может быть погружена в воду на период 1 день или более, например, на 1 неделю или более, в том числе на 1 месяц или более, и проявляется незначительное растворение, если вообще происходит растворение, например, не наблюдается заметного растворения.
Устройства для трансдермальной доставки, содержащие композицию с дексмедетомидином в соответствии с вариантами осуществления изобретения, не раздражают кожу пациента в месте нанесения. Раздражение кожи упоминается в данном документе в своем обычном смысле для обозначения побочных эффектов, изменения цвета или повреждения кожи, таких как, например, покраснение, боль, отек или сухость. В связи с этим при практическом осуществлении способов с рассматриваемыми устройствами для трансдермальной доставки, кожа остается в нормальном состоянии, и трансдермальная доставка является совместимой в течение всего интервала введения лекарственного средства.
В некоторых вариантах реализации изобретения оценивают раздражение кожи для того, чтобы определить состояние и цвет кожи в месте нанесения, и чтобы определить возникает ли какое-либо повреждение, боль, отек или сухость вследствие нахождения трансдермальной композиции в контакте с пациентом. Раздражение кожи можно оценить, используя любой подходящий протокол, например используя шкалу Дрейза, как описано в публикации Draize, J. Н., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, стр. 46-49, The Association of Food and Drug Officials of the United States: Austin, Texas, описание которой включено в данный документ посредством ссылки. В частности, можно определять возникает ли на коже в месте трансдермального нанесения эритема или отек. Например, степень эритемы или отека можно установить на основании визуального осмотра или пальпации:
Эритема: 0 = нет видимого покраснения; 1 = очень слабое покраснение (едва заметное); 2 = покраснение легкое, но с обозначенными границами; 3 = покраснение средней интенсивности; 4 = сильная эритема (кожа становится темно-красного цвета)
5 = образование струпа
Отек: 0 = нет видимых реакций или припухлости; 1 = очень слабый отек (едва заметна припухлость); 2 = слабый отек (края участка четко обозначены из-за припухлости); 3 = отек средней степени (припухлость до 1 мм); 4 = сильный отек (припухлость более 1 мм).
Раздражение кожи в месте нанесения можно оценивать в любой момент в течение осуществления рассматриваемых способов. В некоторых случаях раздражение кожи оценивают, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с пациентом путем осмотра или пальпации кожи через равные промежутки времени, например, каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждый 1 час, каждые 2 часа, каждые 4 часа, каждые 12 часов, каждые 24 часа, в том числе каждые 72 часа, или через некоторый другой интервал. Например, раздражение на коже в месте нанесения можно оценить, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с пациентом, например, через 15 минут после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента, через 30 минут после применения устройства для трансдермальной доставки, через 1 час после применения устройства для трансдермальной доставки, через 2 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 4 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 8 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 12 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 24 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 48 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 72 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 76 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 80 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 84 часа после применения устройства для трансдермальной доставки, через 96 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, через 120 часов после применения устройства для трансдермальной доставки, и в том числе через 168 часов после применения устройства для трансдермальной доставки.
В других вариантах осуществления изобретения область трансдермального применения оценивают на предмет раздражения кожи после прекращения контакта устройства для трансдермальной доставки с пациентом. Например, раздражение кожи в месте применения можно оценить через 30 минут после удаления устройства для трансдермальной доставки, например, через 1 час после удаления устройства для трансдермальной доставки, например, через 2 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки, например, через 4 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки, например, через 8 часов после удаления устройства для трансдермальной доставки, например, через 12 часов после удаления устройства для трансдермальной доставки, например, через 24 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки, например, через 48 часов после удаления устройства для трансдермальной доставки, и в том числе через 72 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения область трансдермального применения оценивают на предмет раздражения кожи перед тем, как устройство для трансдермальной доставки применяют у пациента, например, для регистрации цвета и текстуры кожи перед началом интервала введения лекарственного средства. Например, область применения может быть оценена на предмет раздражения кожи за 5 минут до применения устройства для трансдермальной доставки, например, за 10 минут, например, за 30 минут, например, за 60 минут, например, за 120 минут, например, за 240 минут, и в том числе за 480 минут до применения устройства для трансдермальной доставки. В тех случаях, когда способы включают последовательно повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства, область применения может быть оценена на предмет раздражения кожи после удаления каждого устройства для трансдермальной доставки и перед применением следующего устройства для трансдермальной доставки. Например, когда удаляется первое устройство для трансдермальной доставки, раздражение кожи в области применения может быть оценено через 2 часа, 24 часа и 48 часов после удаления и перед применением второго устройства для трансдермальной доставки. Следующее устройство для трансдермальной доставки может быть применено к предыдущей области применения сразу после оценки раздражения кожи или может быть применено через заданное время после оценки раздражения кожи, такого как 4 часа, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 120 часов, 144 часа или 168 часов после оценки раздражения кожи.
Область применения может быть оценена на предмет раздражения кожи один или более раз до, во время или после интервала введения лекарственного средства, например 2 или более раз, например 3 или более раз, в том числе 5 или более раз до, во время или после интервала введения лекарственного средства. Верхний предел возможного количества оценок раздражения кожи в области применения до, в течение или после интервала введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например, 7 раз или менее, например, 5 раз или менее, например, 3 раза или менее, и в том числе 2 раза или менее В некоторых вариантах осуществления изобретения количество возможных оценок раздражения кожи в области применения до, в течение или после интервала введения лекарственного средства варьируется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз. В некоторых вариантах осуществления изобретения за раздражением кожи можно наблюдать в течение всего времени, в течение которого устройство для трансдермальной доставки удерживается в контакте с пациентом, например, посредством видеонаблюдения.
Дальнейшие аспекты рассматриваемых способов включают способы увеличения порога болевой чувствительности. Используемый в данном документе термин «увеличение порога болевой чувствительности» относится к уменьшению, снижению и/или минимизации боли, связанной с хирургическим вмешательством, разрезом, травмой или раной (в том числе к уменьшенному, сниженному и/или минимизированному субъективному восприятию боли). В еще одном аспекте способы по настоящему изобретению предусматривают улучшение выздоровления после хирургического вмешательства, а также улучшение выздоровления после возникновения раны, травматического повреждения и/или разреза.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые способы включают этап диагностики. Отдельные лица могут быть диагностированы как нуждающиеся в рассматриваемых способах с использованием любого удобного протокола. Кроме того, может быть известно, что отдельные лица нуждаются в способах по настоящему изобретению, например, в связи с тем, что они страдают от целевого болезненного состояния или были определены как подверженные риску страдания от целевого болезненного состояния до того, как они начали практиковать рассматриваемые способы. Диагноз или оценка боли являются хорошо разработанными в данной области. Оценка может быть выполнена на основе объективной меры, такой как наблюдение за поведением, например, за реакцией на раздражители, выражением лица и тому подобным. Оценка может также основываться на субъективных показателях, таких как характеристика боли у пациента с использованием различных шкал боли. См., например, Katz и др., Surg. CHn. North Am. (1999 г.) 79 (2):231 -52; Caraceni и др. J. Pain Symptom Manage (2002 г.) 23(3):239-55.
Облегчение боли также может быть охарактеризовано временной динамикой облегчения. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения облегчение боли субъективно или объективно наблюдается через 1, 2 или несколько часов (а в некоторых вариантах осуществления изобретения достигает пика через около 12-18 часов). В других вариантах осуществления изобретения облегчение боли субъективно или объективно наблюдается через 24, 36, 48, 60, 72 или более часов после хирургического вмешательства (или действий, связанных с раной или травмой).
Практическая ценность
Описываемые устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы находят применение в различных областях, в том числе используются для предотвращения или купирования хирургической боли. Соответственно, описываемые устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы являются целесообразными для устранения, замедления развития и/или предотвращения хирургической боли у пациентов, включая всех млекопитающих, как людей, так и не являющихся людьми, в том числе плотоядных животных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс), зайцеобразных (например, кроликов) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектами, например, пациентами, являются люди. Кроме того, рассматриваемое устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы являются полезными для отдельных лиц, имеющих операционную рану в тканях, будь то разрез, прокол или разрыв, внутренний или наружный. Такая операционная рана может возникать случайно, если вести речь о травматической ране, так и умышленно, как при хирургическом вмешательстве.
Способы и устройство для трансдермальной доставки согласно изобретению, например, которые описаны выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения находят применение при устранении хирургической боли, возникающей в результате хирургических операций, например, которые включают выполнение у пациента разреза. Хирургическая боль может представлять собой периоперационную боль и/или послеоперационную боль. Хирургические операции, с помощью которых можно использовать устройство для трансдермальной доставки и способы, могут различаться, при этом хирургические операции могут быть хирургическим вмешательством на костной модели или хирургическим вмешательством на мягких тканях, включая, но не ограничиваясь ими: срединные стернотомии, лапароскопии, мастэктомии, артропластики, остеотомии, онкологические операции, операции на коленном суставе, операции на плечевом суставе, наряду с некоторыми другими видами хирургических вмешательств. В вариантах осуществления изобретения хирургические операции представляют собой бурсэктомии, тотальные эндопротезирования коленного сустава, герниопластики, холецистэктомии открытым доступом, тотальные эндопротезирования бедренного сустава или артроскопические операции на плечевом и коленном суставе у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения хирургическая операция представляет собой стоматологическую хирургическую операцию, такую как хирургическое удаление моляров (например, первого, второго или третьего моляров у взрослых).
В некоторых случаях способы и устройство для трансдермальной доставки согласно изобретению находят применение при устранении хирургической боли, связанной с бурсэктомией. Бурсит большого пальца стопы или вальгусная деформация большого пальца стопы представляет собой воспаление или утолщение суставной капсулы большого пальца стопы. Это воспаление вызывает травму и деформацию сустава из-за аномального роста костей. Большой палец стопы подталкивается к остальным пальцам, в результате чего головка первой плюсневой кости выступает вперед и трется о край обуви; при этом подлежащие ткани воспаляются и образуется причиняющее боль разрастание. По мере развития этого костного разрастания формируется бурсит большого пальца стопы в связи с тем, что большой палец стопы вынужден расти под возрастающим углом в направлении остальных пальцев. В пятой плюсневой кости может также развиваться бурсит, и в этом случае он известен как вальгусное отклонение (кнаружи) пятой плюсневой кости и варусное отклонение (кнутри) мизинца (в сторону 4-го пальца) или деформация Тейлора (стопа портного). Бурсит большого пальца стопы часто развивается в результате ношения узкой обуви на высоком каблуке с острыми носками, которая оказывает огромное давление на переднюю часть стопы и заставляют стопу и пальцы ног упираться под неестественными углами. Травма в суставе также может привести со временем к развитию бурсита большого пальца стопы. Генетика играет роль в от 10% до 15% всех проблем с бурситом большого пальца стопы; при этом одна унаследованная деформация, вальгусная деформация большого пальца стопы, вызывает смещение и рост кости и сустава большого пальца внутрь, в результате чего происходит перекрещивание со вторым пальцем. Плоскостопие, подагра и артрит увеличивают риск возникновения бурсита большого пальца стопы. Хирургическое вмешательство при бурсите большого пальца стопы, обычно называемое бурсэктомией, почти всегда проводится амбулаторно. Сама операция может быть различной в зависимости от типа и степени выраженности деформации. Несмотря на то, что операция отличается, период восстановления для всех является одинаковым. Некоторые из операций бурсэктомии называются по Akin, Austin Akin, Keller, Silver, Silver Akin и по Kalish в зависимости от того, какая область кости резецируется и какой был выполнен тип резекции. После того, как пациент находится в операционной и после начала анестезии, на бедро или лодыжку, в зависимости от типа анестезии, накладывают жгут. Жгут используется для предотвращения кровотечений во время хирургического вмешательства. После наложения жгута стопу и голень моют до стерильного состояния для того, чтобы предотвратить инфицирование. Затем хирург выполняет разрез в области верхней части большого пальца стопы внутрь суставной капсулы.
После выделения кости хирург делает разрез в кости для того, чтобы исправить деформацию. Это называется «остеотомия». Как определено в данном документе, остеотомия представляет собой хирургическую операцию, при которой кость разрезается для укорачивания, удлинения или изменения ее осевого направления. Это используется, например, для выпрямления кости, которая криво сраслась после перелома. В данном описании кость определяется как соединительная ткань, состоящая из костеобразующих остеобластов, стационарных остеоцитов и разрушающих кость остеокластов, заключенных в минерализованный матрикс, наполненный пространствами и каналами. В случае вальгусной деформации большого пальца стопы небольшая часть кости удаляется, и кость выравнивают для того, чтобы исправить деформацию. Для обеспечения полной коррекции также может потребоваться коррекция сухожилий и других мягких тканей.
В зависимости от типа бурсэктомии может потребоваться фиксация. Фиксация может быть внутренней, трансдермальной или выполнена с помощью наружных средств, таких как гипсовая повязка или шина, хирургическая обувь, в форме адгезива или раневой повязки. При бурсэктомии фиксация часто является внутренней. Обычно она выполняется с помощью винтов или проволоки. После выравнивания кости рану орошают теплым стерильным физиологическим раствором, а затем зашивают и накладывают повязку. Восстановление варьируется в зависимости от степени хирургического вмешательства и скорости заживления у каждого индивидуума.
Обычный послеоперационный период включает покой, приподнимание и лед в течение первых 3-5 дней. В зависимости от выполненной операции в течение этого времени можно ходить в специальной обуви. В кабинете врача проводят осмотр и перевязки. Часто пациенты возвращаются к работе через 3-7 дней, в зависимости от характера выполняемой работы. Кожа обычно заживает в течение двух недель и в это время швы снимаются. Для заживления кости требуется 6-8 недель. Выполняя через равные промежутки времени рентгеновские снимки можно оценить скорость заживления кости. Любая операция при бурсите большого пальца стопы приводит к некоторой тугоподвижности. Чтобы минимизировать эту тугоподвижность на второй или третьей неделе начинают проведение лечебной физкультуры, обычно для этого достаточно упражнений для занятий дома. Если эти упражнения не выполняются, то из-за чрезмерной тугоподвижности может возникнуть плохой результат. Отек постепенно уменьшается и при условии достаточного заживления кости через два месяца можно будет носить обычную обувь. В зависимости от переносимости через два-три месяца может быть возобновлена нормальная физическая активность. Некоторая отечность может сохраняться в течение шести месяцев или более. Период восстановления варьируется в зависимости от операции и скорости заживления у каждого отдельного индивидуума. Также могут оказывать влияние некоторые факторы, такие как состояние кровообращения, курение, состояние костей и общее состояние здоровья.
Как указывалось выше, способы и устройство для трансдермальной доставки в соответствии с данным изобретением находят применение при купировании боли после хирургического вмешательства в виде бурсэктомии и являются эффективными в обеспечении немедленного эффективного уменьшения умеренной или сильной острой боли у пациентов после хирургических операций, в частности после амбулаторных хирургических операций, таких как бурсэктомия, в результате чего необходимость в альтернативных болеутоляющих средствах, например, НПВС, опиоидах и т.д., может быть отсрочена, уменьшена или полностью устранена.
Используемый в данном документе термин «острая боль» означает боль, которая имеет резкое внезапное начало и обычно уменьшается в течение короткого времени (дни, часы, минуты) и находится в зависимости от повреждения организма и обычно исчезает при заживлении телесных повреждений. Интенсивность острой боли после бурсэктомии может быть от легкой до умеренной, от умеренной до средней степени интенсивности или от умеренной до высокой интенсивности. Для измерения интенсивности боли в повседневной клинической практике используются шкалы оценки боли. Обычно используемые шкалы измерения включают визуальную аналоговую шкалу (VAS), графическую рейтинговую шкалу (GRS), простую описательную шкалу (SDS), цифровую рейтинговую шкалу (NRS) и лицевую рейтинговую шкалу (FRS). Все эти шкалы были документально подтверждены как действительные показатели интенсивности боли. Три шкалы, наиболее часто используемые в США, это цифровая шкала, шкала словесная и лицевая. Визуальная аналоговая шкала (VAS) представляет собой вертикальную или горизонтальную линию 10 см со словесными критериями в крайних точках, например, «нет боли» на одном конце и «боль настолько сильная, насколько это может быть возможно» на другом. Пациента просят сделать отметку вдоль линии для обозначения интенсивности боли. Графическая рейтинговая шкала (GRS) - это вариация визуальной шкалы, в которой добавлены слова или цифры между крайними значениями. Добавленные формулировки могут включать «нет боли», «слабая», «сильная». Описательная шкала (SDS) представляет собой список прилагательных, описывающих различные уровни интенсивности боли. Например, интенсивность боли может быть описана как «нет боли», «слабая», «умеренная» или «сильная». Цифровая рейтинговая шкала боли (NPRS) относится к числовой оценке от 0 до 10 или от 0 до 5 или к визуальной шкале как со словами, так и с цифрами. Пациента просят оценить боль: 0 означает отсутствие боли, 10 означает наихудшую боль. Лицевая шкала была разработана для использования с детьми. Эта шкала существует в нескольких вариациях, но основывается на ряде выражений лица, чтобы передать интенсивность боли.
Группировка оценки интенсивности боли у пациентов по числовой шкале от 0 до 10 по категориям слабая, умеренная и сильная боль является целесообразной для обоснования решений о лечении и интерпретации результатов исследования. В 1995 году Serlin с коллегами (Pain, 1995 г., 277-84) разработали технику определения точек разделения для слабой, умеренной и сильной боли путем классификации интенсивности боли и функционального вывода. С тех пор был проведен ряд исследований для сопоставления цифровых шкал, например, NPRS, с точками разделения, связанными с уровнями интенсивности боли. Типичные точки разделения степени тяжести составляют (от 1 до 4) для слабой боли, (от 5 до 6) для умеренной боли и (от 7 до 10) для сильной боли.
Используемый в данном документе термин «пациент» относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, которое является пациентом с хирургической травмой. Следует понимать, что по меньшей мере собаки, кошки, мыши и люди находятся в пределах значения этого термина. Используемый в данном документе термин «купирование» или его производное подразумевает частичное или полное ингибирование острой боли в тех случаях, когда после возникновения острой боли применяется устройство для трансдермальной доставки в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления предложен способ купирования острой боли после операции, в частности после остеотомии, например, бурсэктомии.
Наборы
Также предоставляются наборы для практического осуществления некоторых способов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы содержат одно или более устройств для трансдермальной доставки, содержащих композицию с дексмедетомидином, содержащую некоторое количество дексмедетомидина и чувствительного к давлению адгезива, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы содержат адгезивное покрытие, как описано выше. В данном наборе, который содержит два или более рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки, композиции могут быть упакованы отдельно или находиться в общем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы будут дополнительно содержать инструкции по практическому осуществлению рассматриваемых способов или способам получения той же информации (например, URL-адрес веб-сайта, указывающий пользователю на веб-страницу, которая предоставляет инструкции), при этом эти инструкции могут быть напечатаны на носителе информации, причем носитель информации может представлять собой одно или более из следующего: листок-вкладыш в упаковке, упаковку, контейнеры для веществ и тому подобное. В рассматриваемых наборах один или более компонентов находятся в одном или различных контейнерах в зависимости от того, как это является удобным или предпочтительным.
Следующие ниже примеры приведены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения. В частности, следующие примеры представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения каким-либо образом объема настоящего изобретения. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количества, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения.
Экспериментальная часть
I. Материалы и методы
Приготовление приводимых в качестве примера трансдермальных составов с дексмедетомидином
Составы готовили путем смешивания дексмедетомидина и чувствительного к давлению адгезива в органических растворителях (например, содержание твердого вещества 30-60% мас. в этилацетате, изопропиловом спирте, гексане или гептане) с последующим перемешиванием. После получения гомогенной смеси раствор заливали на высвобождающую подложку (пластины из силиконизированного полиэфира или полиэфира, покрытого фторполимером, длиной 2-3 мила) и сушили при 60°-80°C в течение 10-90 минут. Однослойные адгезивные пленки затем ламинировали на подложку из ПЭТ, нарезали до желаемого размера и укладывали в пакеты. В некоторых случаях в адгезивную композицию добавляли сшитый поливинилпирролидон (ПВП CLM), поливинилпирролидон K90 (ПВП K90), левулиновую кислоту (ЛК), олеиновую кислоту (ОК), лауриллактат (ЛЛ) или пропиленгликольмонолаурат (ПГМЛ).
Определения трансдермального потока
Использовали кожу трупа человека, слои эпидермиса (роговой слой и жизнеспособный эпидермис) отделяли от кожи обычной толщины в виде кожной мембраны. Из образцов с помощью пуансона с закругленной кромкой высекали куски с конечным диаметром около 2,0 см2. Высвобождающую подложку удаляли, и систему помещали сверху на эпидермис/роговой слой таким образом, чтобы адгезивный слой дексмедетомидина был обращен к наружной поверхности рогового слоя. Оказывали небольшое давление для обеспечения хорошего контакта между клеевым слоем и роговым слоем. Донорную и рецепторную стороны ячейки Франца соединяли вместе, и в ячейку Франца добавляли рецепторный раствор, содержащий фосфатный буфер с pH 6,5 и 0,01% гентамицина. Ячейки хранили при 32°C-35°C в течение эксперимента. Через одинаковые интервалы отбирали образцы рецепторного раствора, и концентрацию действующего вещества измеряли с помощью ВЭЖХ. Отобранный рецепторный раствор заменяли свежим раствором, чтобы поддерживать условия погружения. Поток вычисляли из углового коэффициента зависимости суммарного количества лекарственного средства, перешедшего в рецепторный отсек, от времени.
II. Примеры
Пример 1
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в полимерах PIB/PB
Чувствительные к давлению адгезивы, используемые в этом примере, представляют собой полиизобутилен/полибутеновые (PIB/PB) адгезивы. Адгезивы PIB/PB представляют собой смеси высокомолекулярного PIB (5% Oppanol B100), низкомолекулярного PIB (25% Oppanol B12) и полибутенового реагента, повышающего адгезивность, например, Indopol H1900 или Panalane H-300e (20%) в органическом растворителе, например, гептане (50%). Смесь перемешивали в течение около 3 дней, пока она не становилась гомогенной. Примеры составов трансдермальных композиций с дексмедетомидином представлены в Таблицах 1 и 2.
Исследование потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше, с устройствами для трансдермальной доставки, содержащими различные концентрации дексмедетомидина, как показано в Таблице 1. Средний поток дексмедетомидина через кожу in vitro в зависимости от времени представлен на фиг. 1. Как показано на фиг. 1, поток дексмедетомидина через кожу in vitro был высоким в первые часы в случае 1%-ого состава (состав 1) по сравнению с более высоким содержанием лекарственного средства (составы 2 и 3). Установлено, что в составах 2 и 3 присутствуют игольчатые кристаллы дексмедетомидина, поэтому профиль потока был постоянным и не изменялся в зависимости от содержания лекарственного средства. Тем не менее, в составе 1 не наблюдалось кристаллов. Состав 1 содержит количество дексмедетомидина, соответствующее точке насыщения или выше этого значения.
Трансдермальный состав с дексмедетомидином также изготавливали с использованием PIB, изготовленного из Indopol H1900, как показано в Таблице 2. Результаты проникновения дексмедетомидина in vitro из 1% состава дексмедетомидина, изготовленного с 20% ПВП CLM в адгезиве PIB/PB (Состав 4), через образцы кожи с различной проницаемостью проиллюстрированы на фиг. 2. фиг. 2(A) иллюстрирует суммарное доставленное количество дексмедетомидина в зависимости от времени. Проникновение дексмедетомидина in vitro отличается в зависимости от проницаемости кожи. Доставленное in vitro количество дексмедетомидина может изменяться от 4-35 мкг/см2 через 8 ч до 15-67 мкг/см2 через 24 ч. фиг. 2(B) иллюстрирует поток или производную суммарного доставленного количества лекарственного средства в зависимости от времени. Скорость доставки дексмедетомидина из состава 2 достигала максимума через около 5-7 часов, затем оставалась постоянной в течение по меньшей мере 24 ч. В случае высоко проницаемой кожи (кожа №14), поток мог уменьшаться вследствие исчерпания количества лекарственного средства. Фиг. 2(C) иллюстрирует % лекарственного средства, оставшегося в пластыре, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 2(C), потребление дексмедетомидина из Состава 4 составляло 20-70% после нанесения пластыря на 24 ч.
Таблица 1
Таблица 2
Пример 2
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в нефункционализированных акрилатных полимерах
Поток дексмедетомидина in vitro измеряли с использованием нефункционализированного акрилатного адгезива. Пример экспериментально используемого нефункционализированного акрилатного адгезива включает нефункционализированный акрилатный полимер Duro-Tak 87-9301. Исследование потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше, с устройствами для трансдермальной доставки, содержащими различные концентрации дексмедетомидина в нефункционализированном Duro-Tak 87-9301. Составы трансдермальной композиции с дексмедетомидином показаны в Таблице 3. Средний поток дексмедетомидина in vitro в зависимости от времени представлен на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, более высокое содержание дексмедетомидина приводило к увеличению потока через кожу in vitro.
Таблица 3
Пример 3
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в гидрокси-функционализированных (-ОН) акрилатных полимерах
Поток дексмедетомидина in vitro измеряли с использованием гидрокси-функционализированных (-ОН) акрилатных адгезивов. Примеры гидрокси-функционализированного акрилатного адгезива, используемого экспериментально, включают гидрокси-функционализированные акрилатные полимеры, например, Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 и Duro-Tak 387/87-2516. Исследование потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше, с устройствами для трансдермальной доставки, содержащими различные концентрации дексмедетомидина с различными гидрокси-функционализированными акрилатными адгезивами.
Таблицы 4 и 5 показывают составы трансдермальных композиций с дексмедетомидином с различными концентрациями дексмедетомидина в Duro-Tak 87-4287 (акрилат-винилацетатный полимер) или Duro-Tak 387/87-2510 (акрилатный полимер). Средние потоки дексмедетомидина in vitro проиллюстрированы на фиг. 4 и 5. Как проиллюстрировано на фиг. 4 и 5, поток дексмедетомидина in vitro увеличивался с увеличением содержания дексмедетомидина в составе.
Таблица 4
Таблица 5
В Таблице 6 проиллюстрированы составы трансдермальных композиций с дексмедетомидином, содержащие 1% дексмедетомидина в других гидрокси-функционализированных акрилатных полимерах, содержащих винилацетат, например, Duro-Tak 87-2287 (полимер без добавок сшивающего средства) и Duro-Tak 87-2516 (полимер с добавками сшивающего средства). Средние потоки дексмедетомидина in vitro проиллюстрированы на фиг. 6. Как показано на фиг. 6, поток in vitro, полученный из Duro-Tak 387/87-2287, был немного выше, чем поток из Duro-Tak 387/87-2516, возможно, вследствие более хороших адгезионных свойств Duro-Tak 387/87-2287 по сравнению с Duro-Tak 387/87-2516.
Таблица 6
Пример 4
Поток in vitro, полученный для 1% составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в нефункционализированных или гидрокси-функционализированных (-ОН) акрилатных полимерах
Другая группа примеров трансдермальных составов с дексмедетомидином представляет собой трансдермальные композиции, которые содержат 1% масс. дексмедетомидина с нефункционализированным акрилатным полимером (Duro-Tak 87-9301, состав 5), гидрокси-функционализированным акрилатным полимером (Duro-Tak 387/87-2510, состав 11) и гидрокси-функционализированным акрилатным полимером, содержащим винилацетат (Duro-Tak 87-4287, состав 8). Эксперименты по изучению потока in vitro были выполнены в течение 3 дней и 1 дня, и результаты показаны на фиг. 7А и 7В, в указанном порядке. Как показано и на фиг. 7А, и на 7В, поток дексмедетомидина in vitro был меньше в нефункционализированных адгезивах по сравнению с гидрокси-функционализированными адгезивами при одном и том же содержании лекарственного средства.
Пример 5
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в карбокси-функционализированных (-СООН) или карбокси/гидрокси-функционализированных (-СООН/ОН) акрилатных полимерах
Поток дексмедетомидина in vitro измеряли с использованием карбокси-функционализированных (-СООН) или карбокси/гидрокси-функционализированных (-СООН/ОН) акрилатных адгезивов. Примером карбокси-функционализированного (-СООН) акрилатного адгезива, используемого в данном исследовании, является Duro-Tak 387/87-2353 (акрилатный полимер без добавок сшивающего средства). Карбокси/гидрокси-функционализированный (-СООН/ОН) акрилатный адгезив, используемый в данном исследовании, представляет собой Duro-Tak 87-2979 (акрилат-винилацетатный полимер с добавками сшивающего средства).
В Таблицах 7 и 8 показаны составы трансдермальной композиции с дексмедетомидином с различными карбокси-функционализированными (-СООН) или карбокси/гидрокси-функционализированными (-СООН/ОН) акрилатными полимерами. Концентрацию дексмедетомидина в составах выбирали на основании растворимости дексмедетомидина в каждом адгезиве. Было обнаружено, что растворимость дексмедетомидина в Duro-Tak 387/87-2353 составляет около 10-15%, тогда как растворимость в Duro-Tak 87-2979 составляет менее 2%. Растворимость лекарственного средства в карбокси-функционализированных акрилатных адгезивах была выше, чем в нефункционализированных или гидрокси-функционализированных акрилатных адгезивах.
Изучение потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше. Средние потоки дексмедетомидина in vitro проиллюстрированы на фиг. 8 и 9.
Таблица 7
Таблица 8
Пример 6
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в полимерах PIB/PB, содержащих ПВП CLM и Duro-Tak 387/87-2353
Другой пример состава трансдермальной композиции с дексмедетомидином представлен в Таблице 9. Для увеличения растворимости лекарственного средства в адгезиве PIB/PB (например, Indopol Н-1900), использовали ПВП CLM и карбокси-функционализированный (-СООН) акрилатный полимер (Duro-Tak 387/87-2353). Составы с 18 по 21 были приготовлены с различным содержанием Duro-Tak 387/87-2353.
Как показано на фиг. 10, составы, содержащие карбокси-функционализированный (-СООН) акрилатный полимер (Duro-Tak 387/87-2353), а именно составы 19, 20 и 21, характеризуются более низким начальным потоком по сравнению с составами без Duro-Tak 2353 (состав 18). Поток дексмедетомидина in vitro не изменялся с увеличением содержания функционализированного кислотой адгезива от 3% до 6%, однако для адгезива, содержащего 9% функционализированного кислотой адгезива, наблюдалось небольшое уменьшение потока in vitro.
Таблица 9
Пример 7
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в полимерах PIB/PB, содержащих ПВП CLM и левулиновую кислоту
Другой пример состава трансдермальной композиции с дексмедетомидином представлен в Таблице 10. Для увеличения растворимости лекарственного средства в адгезиве PIB/PB (например, Indopol Н-1900) в присутствии 20% ПВП CLM, использовали различные концентрации кислоты для тестирования увеличения растворимости дексмедетомидина. Составы с 22 по 25 были приготовлены с различным содержанием левулиновой кислоты.
Таблица 10
Как показано на фиг. 11, поток дексмедетомидина in vitro сильно уменьшался, когда состав содержал 6,9% левулиновой кислоты. Тем не менее, при концентрации левулиновой кислоты 1,75% поток in vitro был сравним с более низкими концентрациями левулиновой кислоты (т.е. 0,6% и 0,9%). Начальный поток, полученный для составов, содержащих левулиновую кислоту (составы 22, 23, 24 и 25), был ниже, чем для состава без левулиновой кислоты (состав 18). Тем не менее, через 24 ч поток, полученный для составов, содержащих левулиновую кислоту (составы 22, 23, 24 и 25), стал выше, чем для состава без левулиновой кислоты (состав 17). Кристаллы дексмедетомидина наблюдались при концентрациях левулиновой кислоты 1,75% и ниже.
Пример 8
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в полимерах PIB/PB, содержащих ПВП CLM и лауриллактат или пропиленгликольмонолаурат
Другой пример составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином представлен в Таблицах 11 и 12. В лауриллактате и пропиленгликольмонолаурате растворимость дексмедетомидина составляет от 5 до 10%. В рассматриваемых составах увеличивают растворимость дексмедетомидина в адгезиве PIB/PB как лауриллактат, так и пропиленгликольмонолаурат. Профили потока in vitro составов 26-28 представлены на фиг. 12. Профили потока in vitro составов 29-31 представлены на фиг. 13. Установлено, что в составах 26-31 присутствовали игольчатые кристаллы дексмедетомидина.
Таблица 11
Таблица 12
Пример 9
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в полимерах Duro-Tak 387/87-2287, содержащих левулиновую кислоту, ПВП К90 или Duro-Tak 387/87-2353
Другая группа примеров трансдермального состава с дексмедетомидином включает трансдермальные композиции, содержащие 1% масс. дексмедетомидина с солюбилизатором для улучшения физической стабильности композиции. В этих составах использовались левулиновая кислота, ПВП К90 и Duro-Tak 87-2353. Состав композиций представлен в Таблицах 13, 14 и 15. Профили потока in vitro для трансдермальных композиций, содержащих 1% дексмедетомидина с 0,3% и 0,6% левулиновой кислоты, представлены на фиг. 14(A). Профили потока in vitro для трансдермальных композиций, содержащих 1% дексмедетомидина с 5% и 10% ПВП К90, представлены на фиг. 14(В). Профили потока in vitro для трансдермальных композиций, содержащих 1% дексмедетомидина с 2% и 3% Duro-Tak 387/87-2353, представлены на фиг. 14(С). Из профилей потока in vitro следует, что левулиновая кислота усиливает проникновение через 15 ч после нанесения, ПВП К90 задерживает трансдермальный поток дексмедетомидина, тогда как Duro-Tak 2353 немного уменьшает трансдермальный поток.
Таблица 13
Таблица 14
Таблица 15
Пример 10
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином в полимерах Duro-Tak 87-9301, содержащих левулиновую кислоту, олеиновую кислоту или Duro-Tak 387/87-2353
Другая группа примеров трансдермального состава на основе дексмедетомидина включает трансдермальные композиции, содержащие 3% масс, дексмедетомидина и нефункционализированный акрилатный полимер Duro-Tak 87-9301 в сочетании с 3,3% левулиновой кислоты, 5% олеиновой кислоты или 15% Duro-Tak 387/87-2353. Состав композиций представлен в Таблице 16. Профили потока in vitro для этих составов (составы 38, 39 и 40) по сравнению с 3% дексмедетомидина в нефункционализированном акрилатном полимере Duro-Tak 87-9301 без добавок (состав 7) представлены на фиг. 15. Композиции, содержащие только 3% дексмедетомидина и нефункционализированный акрилатный полимер Duro-Tak 87-9301, были пересыщенными. Левулиновую и олеиновую кислоты использовали в качестве солюбилизатора и усилителя проницаемости, они увеличивали поток in vitro вначале, но со временем происходило его уменьшение. Как и в случае композиций, содержащих 1% дексмедетомидина, Duro-Tak 87-2353 уменьшал поток.
Таблица 16
Пример 11
Проницаемость по отношению к дексмедетомидину in vitro, полученная для 1%, 2%, 3% и 4% дексмедетомидина в смеси адгезивов (15% Duro-Tak2353 в Duro-Tak 2287)
Составы трансдермальных композиций с дексмедетомидином, содержащие смесь гидрокси-функционализированного акрилатного полимера (например, Duro-Tak 87-2287) и карбокси-функционализированного акрилатного полимера (например, Duro-Tak 87-2353), представлены в Таблице 17. Составы с 41 по 44 были приготовлены с различным содержанием дексмедетомидина.
Таблица 17
Как показано на фиг. 16, поток дексмедетомидина in vitro увеличивался с увеличением содержания дексмедетомидина.
Пример 12
Проницаемость по отношению к дексмедетомидину in vitro, полученная для составов с дексмедетомидином, содержащих олеиновую кислоту
Другой пример составов трансдермальной композиции с дексмедетомидином представлен в Таблице 18. Для увеличения растворимости дексмедетомидина в гидрокси-функционализированном акрилатном полимере (например, Duro-Tak 87-2287) использовали олеиновую кислоту. Составы с 45 по 47 были приготовлены с различным содержанием олеиновой кислоты и дексмедетомидина.
Таблица 18
Как показано на фиг. 17, дексмедетомидин в составах, содержащих олеиновую кислоту, характеризуется более высоким потоком, чем композиция с дексмедетомидином (например, состав 43), которая не содержит олеиновой кислоты. Олеиновая кислота усиливает проникновение дексмедетомидина через кожу. При увеличении содержания олеиновой кислоты от 5% до 7% (например, состав 46) не наблюдалось эффекта усиления по сравнению с составом, содержащим 5% олеиновой кислоты (например, состав 45). Это может являться результатом вклада олеиновой кислоты в увеличение растворимости дексмедетомидина в композиции. Сравнение состава 45 и состава 47 показывает, что поток in vitro увеличивается с увеличением содержания лекарственного средства.
Пример 13
Проницаемость по отношению к дексмедетомидину in vitro, полученная для составов с дексмедетомидином, содержащих левулиновую кислоту
Трансдермальные составы с дексмедетомидином были также приготовлены с левулиновой кислотой. Композиция представлена в Таблице 19.
Таблица 19
Как показано на фиг. 18, поток дексмедетомидина in vitro в составах, содержащих левулиновую кислоту (составы 48 и 49), увеличивался с увеличением содержания дексмедетомидина. Усиливающий эффект левулиновой кислоты на проникновение дексмедетомидина через кожу был выше, чем у олеиновой кислоты.
Результаты in vitro проникновения дексмедетомидина (в процентах) для составов 43, 45 и 48 по отношению к количеству дексмедетомидина в пластыре представлены в Таблице 20. Составы 45 и 48, которые содержат левулиновую кислоту и олеиновую кислоту, демонстрируют значительное усиление проникновения дексмедетомидина в условиях in vitro.
Таблица 20
Растворимость дексмедетомидина в гидрокси-функционализированном акрилатном полимере составляла менее 1%. Для увеличения растворимости дексмедетомидина использовали карбокси-функционализированный акрилатный полимер (например, Duro-Tak2353), олеиновую кислоту и левулиновую кислоту. Растворимость дексмедетомидина в Duro-Tak2353, олеиновой кислоте и левулиновой кислоте составляла около 10-15%, 40% и 60%, соответственно. Количество кислоты, добавляемое в состав, подбирали в соответствии с растворимостью каждого компонента в составе.
После приготовления проверяли наличие кристаллов с помощью микроскопа. Результаты, полученные в этом микроскопическом исследовании, указывали на то, что все составы (составы от 41 по 48) не содержали кристаллов.
Профиль потока для всех составов (составы 41-48) указывал на отчетливое увеличение потока со временем в первые 24 часа (фиг. 16-18). Затем со временем происходит постепенное уменьшение потока. В связи с этим увеличение потока в первые 24 часа может в некоторых случаях использоваться для быстрого достижения более высокой изначальной терапевтической концентрации в организме. Если наблюдается уменьшение потока со временем, это может происходить вследствие кристаллизации лекарственного средства в адгезиве, вызванной абсорбированной водой в пластыре.
Пример 14
Поток in vitro, полученный для различных покровных слоев
Чувствительные к давлению адгезивы, используемые в этом примере, представляют собой полиизобутилен/полибутеновые (PIB/PB) адгезивы. Адгезивы PIB/PB представляют собой смеси высокомолекулярного PIB (5% Oppanol B100), низкомолекулярного PIB (25% Oppanol B12) и полибутенового реагента, повышающего адгезивность, например, Indopol H1900 или Panalane H-300e (20%) в органическом растворителе, например, гептане (50%). Смесь перемешивали в течение около 3 дней, пока она не становилась гомогенной. Пример составов трансдермальных композиций с дексмедетомидином представлен в Таблице 21. Один и тот же состав наносили на высвобождающую подложку, но покрывали тремя различными материалами покровного слоя: покровный слой 1 имеет значение скорости проницаемости водяных паров (MVTR) около 10 (г/м2/24 ч), покровный слой 2 имеет значение MVTR около 50 (г/м2/24 ч), и покровный слой 3 имеет значение MVTR около 150 (г/м2/24 ч).
Средний поток дексмедетомидина через кожу in vitro в зависимости от времени представлен на фиг. 19. Как показано на фиг. 19, поток дексмедетомидина через кожу in vitro был подобен для покровных слоев 1 и 2. Но он был значительно ниже для покровного слоя 3.
Таблица 21
Пример 15
Поток in vitro, полученный для составов, содержащих лауриллактат в качестве усиливающего агента
Другая группа примеров трансдермального состава с дексмедетомидином включает
трансдермальные композиции, содержащие 2-4% масс, дексмедетомидина с усиливающим агентом для улучшения проницаемости кожи. В этих составах использовались лауриллактат (LL) и Duro-Tak 87-2287. Состав композиций представлен в Таблице 22. Профили потоков in vitro для трансдермальных композиций. На фиг. 20 и 21 проиллюстрирован поток через два различных образца кожи. Из профилей потока in vitro следует, что лауриллактат (LL) демонстрирует эффект усиления проницаемости кожи. Поток также является пропорциональным содержанию активного фармацевтического ингредиента (API).
Таблица 22
Пример 16
Трансдермальная система с дексмедетомидином для послеоперационной анальгезии после бурсэктомии
В течение 3-дневного периода было выполнено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, однодозовое исследование трансдермальной системы с дексмедетомидином (DMTS), такое как описано выше, и соответствующих пластырей с плацебо. DMTS обеспечивает пролонгированное высвобождение дексмедетомидина в течение 3-дневного периода применения. Каждая DMTS имеет площадь поверхности 3 см2 и содержит 0,73 мг дексмедетомидина. В этом исследовании пациенты получают 2 DMTS для общей дозы дексмедетомидина 1,46 мг. Вспомогательные вещества в DMTS содержат лауриллактат и сополимер на основе акрилата. Соответствующий пластырь с плацебо является идентичным DMTS, за исключением того, что он не содержит дексмедетомидина.
Пациенты, запланированные на хирургическую коррекцию односторонней вальгусной деформации большого пальца стопы (бурсит первой плюсневой кости большого пальца стопы без сопровождающего молоткообразного искривления пальца стопы), были включены по результатам предварительного обследования за 28 дней до операции. Удовлетворяющие критериям или требованиям пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения 2 DMTS или 2 соответствующих пластыря с плацебо и находились в отделении клинического исследования начиная с дня до хирургического вмешательства и в течение 3 дней после хирургического вмешательства. Операция проводилась в больнице или амбулаторном хирургическом центре. Хирургическая операция (то есть, бурсэктомия по Austin) и интраоперационная анестезия (блокада по Мейо) были стандартизированными.
В этом исследовании пациенты получают 2 DMTS или 2 соответствующих пластыря с плацебо, в зависимости от рандомизации. В день 1 за 12±2 часа до запланированной бурсэктомии, квалифицированный персонал в центре исследования накладывает пластыри на безволосую часть плеча пациента. DMTS/соответствующие пластыри с плацебо применяются утром натощак (в соответствии с требованиями хирургического центра к хирургическому вмешательству). 2 DMTS/соответствующих пластыря с плацебо носятся в течение 3 дней.
После операции и непосредственно связанного периода послеоперационного восстановления пациенты возвращаются в отделение клинического исследования. В течение 3-дневного послеоперационного периода в отделении клинического исследования процедуры восстановления были стандартизированы (включая использование резервного препарата для облегчения боли); и выполнялось следующее: оценки боли (с использованием шкалы NRS), оценки уровня седации, обследование для оценки безопасности (показатели жизненно важных функций, включая насыщение кислородом (SpO2)), адгезия пластыря и раздражение кожи. Кроме того, для подгруппы пациентов была достигнута концентрация дексмедетомидина в плазме крови.
В течение периода лечения пациенты получают 3-дневное применение 2 DMTS (доза 1,46 мг) или 2 соответствующих пластырей с плацебо. По мере необходимости пациенты получают резервный препарат для облегчения боли.
Процедуры и оценки, описанные ниже, выполнялись в течение периода лечения; в дополнение к этим процедурам во все дни исследования проводились оценки нежелательных явлений, показателей жизненно важных функций и препаратов сопутствующей терапии.
В день 1 интенсивность боли оценивалась пациентом, уровень седации оценивался исследователем/ персоналом центра, а использование резервного препарата для облегчения боли оценивалось, начиная с 4 часов после хирургического вмешательства; при этом отбирались образцы крови для анализа фармакокинетики; и оценивалась адгезия.
В день 2 и 3 интенсивность боли оценивалась пациентом, уровень седации оценивался исследователем/ персоналом центра, оценивалось использование резервного препарата для облегчения боли, отбирались образцы крови для анализа фармакокинетики, и оценивалась адгезия пластыря.
В день 4 до удаления DMTS/соответствующего пластыря с плацебо интенсивность боли оценивалась пациентом, уровень седации оценивался исследователем/персоналом центра, оценивалось использование резервного препарата для облегчения боли, отбирались образцы крови для анализа фармакокинетики, и оценивалась адгезия пластыря. Затем DMTS/соответствующие пластыри с плацебо удалялись. После удаления пластыря собирались образцы крови для фармакокинетического анализа; мониторинг кардиотелеметрии прекращался; и область применения пластыря оценивалась на предмет раздражения кожи (через 1 час после удаления пластыря; при этом визит последующего наблюдения назначался при показателе раздражения кожи > 0). После 1-часовой оценки раздражения кожи все видимые остатки в области применения пластыря удалялись влажной тканью.
После завершения всех процедур исследования на 4-й день пациенты выписывались из клиники.
В вышеупомянутом исследовании использование DMTS, которая описана выше, изучалось путем наблюдения для эффективного устранения возникающей в результате бурсэктомии боли у пациента.
Пример 17
TPU-006 для послеоперационной анальгезии после бурсэктомии
Фаза 2 исследование для подтверждения механизма действия (POC) опытного образца TPU-006, трансдермального пластыря с дексмедетомидином в течение 3 дней (состав, представленный выше), была проведена для определения эффективности пластыря для устранения послеоперационной боли, возникающей в результате бурсэктомии. В частности, в двойном слепом плацебо-контролируемом однодозовом исследовании была оценена анальгетическая эффективность и безопасность TPU-006 после операции бурсэктомии. В общей сложности применяли пластыри (либо с действующим веществом или с плацебо) 87 пациентов.
Предварительные результаты показали, что TPU-006 обеспечивает эффективное устранение боли по нескольким параметрам и не вызывает неожиданных связанных с безопасностью событий в послеоперационном периоде. Терапия с использованием TPU-006 показала статистически значимые ключевые данные результатов исследования в виде более низких оценок по шкале боли и уменьшения использования опиоидных резервных препаратов для облегчения боли по сравнению с плацебо в течение всего исследования. TPU-006 хорошо переносился, без каких-либо неожиданных серьезных побочных эффектов, с минимальным раздражением кожи в месте применения и отсутствием сонливости. Пациенты, получавшие TPU-006, менее страдали от запоров и тошноты в связи с уменьшением использования опиоидных резервных препаратов для облегчения боли.
Было показано, что TPU-006 обладает потенциалом для улучшения существующих способов устранения послеоперационной или хронической боли. Также было показано, что TPU-006 обеспечивает крайне необходимую стратегию сокращения использования наркотических обезболивающих средств. Простота введения (применения и удаления), как видно из данного исследования, означает, что пластырь с TPU-006 может быть использован как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.
Пример 18
Трансдермальное введение дексмедетомидина для послеоперационной анальгезии после бурсэктомии
Устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина в течение 3 дней (пластырь 2×3 см2), содержащее композицию с дексмедетомидином и чувствительный к давлению адгезив, которые описаны выше, использовали для изучения эффективности пластыря для устранения хирургической боли после бурсэктомии. В частности, в двойном слепом плацебо-контролируемом однодозовом исследовании была оценена анальгетическая эффективность и безопасность устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина после операции бурсэктомии. Пластыри были применены у 87 пациентов, при этом пластыри представляли собой пластыри, которые содержали либо дексмедетомидин, либо плацебо. Каждое устройство для трансдермальной доставки было применено у пациента в период от 10 часов до 14 часов перед тем, как каждому пациенту была выполнено хирургическое вмешательство в виде бурсэктомии по Austin со стандартной интраоперационной анестезией Устройства для трансдермальной доставки практически не вызывали раздражения кожи, а пациенты были хорошо гидратированы и испытывали запор и тошноту слабой интенсивности.
Боль оценивали у пациентов периодически сразу после операции и через 72 часа после операции с использованием цифровой рейтинговой шкалы интенсивности боли (NRS) и суммарной интенсивности боли (NRSSPI). Боль также оценивали на основе времени и первого применения резервных препаратов для облегчения боли, а также общего количества использования резервных препаратов для облегчения боли.
Результаты исследования показали, что устройства для трансдермальной доставки, содержащие композицию с дексмедетомидином, обеспечивают эффективное устранение боли по нескольким параметрам и не вызывают неожиданных связанных с безопасностью событий в послеоперационном периоде. На фиг. 22 показан мониторинг интенсивности боли в динамике по времени при сравнении по цифровой рейтинговой шкале у пациентов с устройством для трансдермальной доставки, содержащим дексмедетомидин, по сравнению с плацебо. Как проиллюстрировано на фиг. 22, пациенты, которым вводили дексмедетомидин, демонстрировали более низкую оценку боли через 72 часа после операции по сравнению с теми, кому вводили плацебо. В дополнение к более низкой оценке боли, в первые шесть часов после операции потребовалось применение резервных препаратов для облегчения боли у меньшей части пациентов с нанесенными пластырями, содержащими композицию с дексмедетомидином. Пациенты с пластырями, содержащими дексмедетомидин, также реже обращались за помощью в плане применения резервных препаратов для облегчения боли по сравнению с плацебо. На фиг. 23 проиллюстрировано время первого использования резервных препаратов для облегчения боли для сравнения пациентов с устройствами для трансдермальной доставки, содержащими композицию с дексмедетомидином и плацебо. Как показано на фиг. 23, пациенты с пластырями, содержащими плацебо, запрашивали резервные препараты для облегчения боли раньше, чем пациенты с пластырями, содержащими дексмедетомидин. В приведенной ниже таблице 23 обобщена информация о применении резервного препарата для облегчения боли (оксикодона) у пациентов, применявших устройства для трансдермальной доставки, содержащие плацебо, и у пациентов, применявших устройства для трансдермальной доставки, содержащие дексмедетомидин. Как указано в таблице 23 в виде сводных данных, меньшее количество пациентов обращалось с просьбой о резервном препарате для облегчения боли при применении устройств для трансдермальной доставки, содержащих дексмедетомидин, чем при применении пластыря с плацебо в течение всех тестируемых периодов времени (от 0 до 24 часов; от 0 до 48 часов и от 0 до 72 часов).
Таблица 23
Фармакокинетические параметры введения дексмедетомидина с помощью устройства для трансдермальной доставки также были оценены в сочетании с оценкой боли, описанной выше. Средняя концентрация дексмедетомидина в плазме была самой высокой в первый день после операции и самой низкой в третий день. На фиг. 24A-B сравнивается соотношение между средней концентрацией дексмедетомидина в плазме и рассчитанным суммированным числовым показателем интенсивности боли. На фиг. 24А проиллюстрирована цифровая рейтинговая шкала боли (последнее наблюдение перенесено вперед, перенос вперед данных последнего наблюдения (LOCF) принят для корректировки применения резервного препарата для облегчения боли по шкале суммарной интенсивности боли NRSPI) у пациентов, применявших трансдермальные устройства доставки, содержащих композицию с дексмедетомидином и плацебо. На фиг. 24В проиллюстрирована концентрация дексмедетомидина в плазме у пациентов, применявших устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию с дексмедетомидином. Как показано на фиг. 24А-24В, разница в интенсивности боли между дексмедетомидином и плацебо была постоянной в диапазоне 4-кратной средней концентрации дексмедетомидина в плазме. Другими словами, эффект снижения интенсивности боли дексмедетомидином остается почти постоянным при приблизительно 4-кратной разнице в концентрации в плазме.
На фиг. 25 проиллюстрирован седативный эффект у пациентов, у которых применяли устройство для трансдермальной доставки, содержащее дексмедетомидин, по сравнению с теми, у которых применяли пластырь с плацебо в соответствии с оценочной шкалой седативного эффекта по Wilson. Как показано на фиг. 25, устройства для трансдермальной доставки, содержащие дексмедетомидин, применяемый у пациентов, демонстрируют вышеописанное уменьшение боли при неседативном количестве дексмедетомидина.
Пример 19
Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка содержащих дексмедетомидин устройств для трансдермальной доставки у людей
Методы
Часть 1 представляла собой открытое исследование с однократной нарастающей дозой, а часть 2 - рандомизированное перекрестное исследование, в котором сравнивались DMTS (устройство для трансдермальной доставки дексмедетомидина) (при максимальной переносимой дозе (MTD) или ниже) с дозой для внутривенного введения препарата PRECEDEX™, при этом внутривенная инфузия дексмедетомидина (1 мкг/кг) проводилась в течение 10 минут.
Часть 1 исследования была разработана для оценки возрастающих доз DMTS до достижения определения MTD. В каждой дозовой когорте должны были быть зарегистрированы три пациента. Дозы можно было повторить, если это было бы сочтено целесообразным. При достижении MTD должна была быть зарегистрирована еще одна когорта с пациентами, которые имеют ИМТ ≥ 18 кг/м2 и <22 кг/м2. Каждый пациент должен был применять DMTS в течение 3 дней с последующим 3-дневным периодом отмывания (который начинался, когда пластырь удаляли). В когорте первой дозы (когорта 1) пациенты получали 2 DMTS. Если 2 DMTS в когорте 1 не переносились, доза должна была быть уменьшена до 1 DMTS в когорте 2. Если 1 DMTS не переносилась в когорте 2, исследование прекращалось. Если, наоборот, в когорте 1 переносились 2 DMTS, доза должна была быть увеличена на 1 DMTS в следующей когорте, и пациенты в когорте 2 получали 3 DMTS. Для каждой последующей когорты доза должна была быть увеличена на 1 DMTS при условии, что доза в предыдущей когорте переносилась. Таким образом, доза должна была быть увеличена до максимум 8 DMTS. Если в какое-либо время доза не переносилась, повышение дозы должно было быть прекращено, и доза, переносимая предыдущей когортой, должна была считаться MTD. Повышение дозы DMTS происходило только после того, как комитет по мониторингу безопасности рассматривал 72-часовые данные по безопасности от непосредственно предшествующей когорты и обнаруживал, что доза была переносимой. В случае необходимости в исследование могли быть включены дополнительные пациенты для получения дополнительных данных о безопасности и принятия решения об увеличении дозы.
В части 2 исследования 12 пациентов с ИМТ от 22 до 29 кг/м2, включительно, должны были быть включены в исследование и рандомизированы по фактору одной из следующих последовательностей терапии:
- Последовательность A: Внутривенная инфузия дексмедетомидина (препарат PRECEDEX™), 2 DMTS (6 см2)
- Последовательность B: 2 DMTS (6 см2), внутривенная инфузия дексмедетомидина (препарат PRECEDEX™)
- Все 12 пациентов должны были получить 2 DMTS и внутривенную (IV) дозу дексмедетомидина (препарат PRECEDEX™) в виде внутривенной инфузии; при этом 2 дозы были разделены 3-дневным периодом отмывания. Период отмывания основывался на периоде полувыведения из плазмы (T½) дексмедетомидина после применения DMTS, определенного в исследовании как TPU-DMT-01-1501, а также на нежелательных явлениях (AEs), которые наблюдались в течение 72-часового периода после прекращения приема DMTS. Как для части 1, так и для части 2 исследования пациенты были включены по результатам предварительного обследования за 28 дней до введения исследуемого лекарственного средства. Во время исследования в клинике размещались удовлетворяющие критериям или требованиям пациенты для сбора крови для определения концентрации дексмедетомидина в плазме. Также на протяжении всего исследования проводились оценки уровня седации, безопасности и адгезии пластыря.
Каждая DMTS имела площадь поверхности 3 см2 и содержала 0,73 мг дексмедетомидина. В части 1 пациенты получили 2 DMTS в когортах 1 и 2, 1 DMTS в когортах 3 и 4, 2 DMTS в когорте 5, 3 DMTS в когорте 6, 4 DMTS в когорте 7 и 3 DMTS в когорте 8. В части 2 пациенты получили 2 DMTS. В обеих частях исследования каждую DMTS накладывали в день 1 на безволосую часть плеча и оставляли на месте в течение 3 дней.
Концентрации дексмедетомидина в плазме в каждой временной точке были обобщены по когорте для части 1 и по обработке для части 2 с использованием среднего арифметического значения, стандартного отклонения (SD), срединного значения, диапазона доверительного интервала 95%, среднего геометрического значения и коэффициента вариации (%CV).
Фармакокинетические и фармакодинамические результаты
В части 1 исследования по всем 8 когортам средние геометрические значения Cmax находились в диапазоне от 58,5 до 274 пг/мл, а средние геометрические значения AUC0-inf варьировались в диапазоне от 3353 до 11085 пг × ч/мл, причем эти значения как правило увеличивались с дозой. Срединные значения Tmax варьировались от 14 до 30 часов, а срединные значения T1/2 - от 7,9 до 16,4 часов. В части 2 исследования при терапии с использованием DMTS среднее геометрическое значение Cmax составляло 115,1 пг/мл, среднее геометрическое значение AUC0-inf составляло 6130 пг × ч/мл, срединное значение Tmax составляло 24,0 часа, а срединное значение T1/2 было 12,1 часа.
Для сравнения: при внутривенной инфузионной терапии дексмедетомидином (препарат PRECEDEX™) среднее геометрическое значение Cmax составляло 993,3 пг/мл, среднее геометрическое значение AUC0-inf составляло 1478 пг × ч/мл, срединное значение Tmax составляло 0,17 часа, а срединное значение T1/2 было 2,0 часа. Средний (SD) клиренс дексмедетомидина (определенный после внутривенной инфузионной терапии дексмедетомидином (препарат PRECEDEX™)) составил 54,6 (9,46) л/ч. Среднее геометрическое значение биодоступности DMTS (6 см2) было определено как 330,8 мкг, а соответствующий расход дозы составил 4,6 мкг/ч.
В части 1 во всех когортах уровни седации в большинстве временных точек соответствовали показателю седации 1 балл по Wilson (полностью бодрствующие и ориентированные). Во всех когортах в отдельных временных точках наблюдались показатели 2 балла (сонливость) или 3 балла (глаза закрыты, но пробуждается командованием). Ни один из пациентов в любой когорте в любой временной точке не имел показателя седации 4 балла (глаза закрыты, но пробуждается с легкой физической стимуляцией) или 5 баллов (глаза закрыты и не пробуждается с легкой физической стимуляцией).
В части 2 исследования во время терапии с использованием DMTS (6 см2) у большинства из 11 пациентов показатель седации по Wilson составлял 1 балл во всех временных точках; не более чем у 2 пациентов были показатели 2 или 3 балла в какой-либо временной точке, и ни у одного пациента не было 4 или 5 баллов в какой-либо временной точке. При внутривенной инфузионной терапии дексмедетомидином (препарат PRECEDEX™) у большинства пациентов показатель седации по Wilson составлял 2 балла в конце инфузии, за которым следовали 2 или 3 балла во временной точке через 1 час после инфузии, и 2 балла во временной точке через 2 часа после инфузии. После 2-часовой временной точки у большинства пациентов показатель составлял 1 балл, за исключением 4-часовой временной точки после инфузии, когда у большинства пациентов показатель составлял 2 или 3 балла.
Приводимые в качестве примера не имеющие ограничительного характера аспекты изобретения
Аспекты, в том числе варианты осуществления, данного предмета изобретения, описанные выше, могут иметь особенную практическую значимость взятые отдельно или в комбинации с одним или более другими аспектами или вариантами осуществления изобретения. Не ограничивая вышеприведенное описание, некоторые не имеющие ограничительного характера аспекты изобретения, пронумерованные 1-171, представлены ниже. Как будет понятно специалистам в данной области техники после прочтения этого изобретения, каждый из отдельно пронумерованных аспектов может использоваться или комбинироваться с любым из предшествующих или последующих отдельно пронумерованных аспектов. Это предназначено для обеспечения поддержки всех таких комбинаций аспектов и не ограничивается комбинациями аспектов, в открытой форме представленными ниже.
1. Способ устранения боли у пациента, включающий: применение к поверхности кожи пациента устройства для трансдермальной доставки, содержащего: композицию с дексмедетомидином, которая содержит дексмедетомидин и чувствительный к давлению адгезив; и подложку, таким образом, чтобы устранить боль у пациента.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что боль выбрана из группы, состоящей из хирургической боли, периоперационной боли, послеоперационной боли, раковой боли, острой боли, хронической боли, ноцицептивной боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, родовой боли или любой их комбинации.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что боль представляет собой хирургическую боль.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что хирургическая боль возникает в результате хирургической операции, выбранной из группы, состоящей из: срединных стернотомий, лапароскопий, мастэктомий, артропластик, остеотомий, онкологической хирургии, операций на коленном суставе и операций на плечевом суставе.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что хирургическая боль возникает в результате стоматологического хирургического вмешательства.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что стоматологическое хирургическое вмешательство представляет собой хирургическое удаление одного или более коренных зубов.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что хирургическая операция представляет собой остеотомию.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что остеотомия представляет собой бурсэктомию.
9. Способ по любому из пп. 3-8, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи до начала возникновения боли.
10. Способ по любому из пп. 3-9, отличающийся тем, что способ включает периоперационное применение устройства у пациента.
11. Способ по пп. 9 или 10, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи пациента в период времени от 12 часов до 24 часов до хирургической операции.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что способ включает доставку такого количества дексмедетомидина, которое не вызывает полную седацию у пациента.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что способ включает доставку такого количества дексмедетомидина, которое не вызывает полную седацию у пациента, в течение 1 дня или более.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что способ включает доставку такого количества дексмедетомидина, которое не вызывает полную седацию у пациента, в течение 3 дней или более.
15. Способ по любому из пп. от 10 до 14, отличающийся тем, что способ включает доставку количества дексмедетомидина, которое не вызывает полную седацию у пациента, таким образом, чтобы показатель седации по Wilson у пациента составлял не более 4 баллов.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что способ включает доставку неседативного количества дексмедетомидина пациенту таким образом, чтобы показатель седации по Wilson у пациента составлял не более 3 баллов.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что пациент является активным и способен реагировать на устные команды.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что способ включает доставку дексмедетомидина пациенту при помощи устройства для трансдермальной доставки со скоростью в интервале от около 5 мкг/сутки до около 500 мкг/сутки.
19. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что способ включает доставку дексмедетомидина пациенту при помощи устройства для трансдермальной доставки со скоростью в интервале от около 1 мкг/ч до около 10 мкг/ч.
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что способ включает доставку дексмедетомидина пациенту таким образом, чтобы поддерживать среднюю концентрацию дексмедетомидина в плазме у пациента от около 0,01 нг/мл до около 0,4 нг/мл.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что способ дополнительно включает совместное введение пациенту соединения, выбранного из группы, состоящей из анальгетиков, анестетиков, антидепрессантов, противосудорожных средств, каннабиноидов, N-метил-D-аспарата и нейромодуляторов, и их комбинаций.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что способ дополнительно включает совместное введение анестетика пациенту.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что анестетик представляет собой анестезирующее средство общего действия.
24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что анестезирующее средство общего действия представляет собой неопиоидное анестезирующее средство общего действия для внутривенного введения.
25. Способ по любому из пп. 21-24, отличающийся тем, что способ является достаточным для уменьшения количества совместно вводимого соединения на 10% или более.
26. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что способ включает совместное введение опиоида пациенту.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что количество опиоида, необходимое для устранения боли у пациента, снижается на 50% или более.
28. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что способ является достаточным для замены части или всего одного или более запланированных введений опиоида в схеме опиоидного обезболивания.
29. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив представляет собой акрилатный чувствительный к давлению адгезив с боковыми гидроксильными функциональными группами.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что композиция с дексмедетомидином дополнительно содержит усилитель проницаемости.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что усилитель проницаемости представляет собой лауриллактат.
32. Способ по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки содержит однослойную матрицу, содержащую композицию с дексмедетомидином, при этом однослойная матрица составлена для доставки неседативного количества дексмедетомидина пациенту.
33. Способ по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставки 20% или более дексмедетомидина в композиции с дексмедетомидином.
34. Способ по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что количество дексмедетомидина в композиции составляет 1-5% масс.
35. Способ по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что количество дексмедетомидина в композиции составляет 3% масс.
36. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 150 мкг до 600 мкг.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 175 мкг до 575 мкг.
38. Способ по п. 36, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 192,7 мкг до 551,7 мкг.
39. Способ по п. 36, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 224 мкг до 437 мкг.
40. Способ по п. 36, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 278 мкг до 384 мкг.
41. Способ по п. 36, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 304 мкг до 357 мкг.
42. Способ по п. 36, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 320 мкг до 341 мкг.
43. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1 мкг/ч до 10 мкг/ч.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 2 мкг/ч до 8 мкг/ч.
45. Способ по п. 43, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 2,7 мкг/ч до 7,7 мкг/ч.
46. Способ по п. 43, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 3,1 мкг/ч до 6,1 мкг/ч.
47. Способ по п. 43, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 3,9 мкг/ч до 5,3 мкг/ч.
48. Способ по п. 43, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 4,2 мкг/ч до 5,0 мкг/ч.
49. Способ по п. 43, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 4,4 мкг/ч до 4,7 мкг/ч.
50. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 50 пг/мл до 250 пг/мл.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 70 пг/мл до 225 пг/мл.
52. Способ по п. 50, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 70,1 пг/мл до 205 пг/мл.
53. Способ по п. 50, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 77 пг/мл до 153 пг/мл.
54. Способ по п. 50, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 96 пг/мл до 134 пг/мл.
55. Способ по п. 50, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 106 пг/мл до 125 пг/мл.
56. Способ по п. 50, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 111 пг/мл до 119 пг/мл.
57. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3000 ч × пг/мл до 10000 ч × пг/мл.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3500 ч × пг/мл до 9000 ч × пг/мл.
59. Способ по п. 57, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3517 ч × пг/мл до 8954 ч × пг/мл.
60. Способ по п. 57, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 4548 ч × пг/мл до 7712 ч × пг/мл.
61. Способ по п. 57, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 5339 ч × пг/мл до 6921 ч × пг/мл.
62. Способ по п. 57, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 5735 ч × пг/мл до 6525 ч × пг/мл.
63. Способ по п. 57, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 5972 ч х пг/мл до 6288 ч × пг/мл.
64. Способ по любому из пп. 35-63, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности около 6 см2.
65. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 100 мкг до 400 мкг.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 125 мкг до 375 мкг.
67. Способ по п. 65, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 128,5 мкг до 367,8 мкг.
68. Способ по п. 65, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 150 мкг до 292 мкг.
69. Способ по п. 65, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 185 мкг до 256 мкг.
70. Способ по п. 65, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 203 мкг до 238 мкг.
71. Способ по п. 65, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 213 мкг до 228 мкг.
72. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 0,5 мкг/ч до 6 мкг/ч.
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1 мкг/ч до 5,5 мкг/ч.
74. Способ по п. 72, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1,8 мкг/ч до 5,1 мкг/ч.
75. Способ по п. 72, отличающийся тем, что способ включает удержание положения устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 2,1 мкг/ч до 4,1 мкг/ч.
76. Способ по п. 72, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 2,6 мкг/ч до 3,6 мкг/ч.
77. Способ по п. 72, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 2,8 мкг/ч до 3,3 мкг/ч.
78. Способ по п. 72, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 3,0 мкг/ч до 3,2 мкг/ч.
79. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 25 пг/мл до 150 пг/мл.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 40 пг/мл до 140 пг/мл.
81. Способ по п. 79, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 47 пг/мл до 137 пг/мл.
82. Способ по п. 79, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 51 пг/мл до 102 пг/мл.
83. Способ по п. 79, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 64 пг/мл до 90 пг/мл.
84. Способ по п. 79, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 70 пг/мл до 83 пг/мл.
85. Способ по п. 79, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 74 пг/мл до 79 пг/мл.
86. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 2000 ч × пг/мл до 7500 ч × пг/мл.
87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 2250 ч × пг/мл до 6000 ч × пг/мл.
88. Способ по п. 86, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 2345 ч × пг/мл до 5969 ч × пг/мл.
89. Способ по п. 86, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3032 ч × пг/мл до 5141 ч × пг/мл.
90. Способ по п. 86, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3559 ч × пг/мл до 4614 ч × пг/мл.
91. Способ по п. 86, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3823 ч × пг/мл до 4350 ч × пг/мл.
92. Способ по п. 86, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3981 ч × пг/мл до 4192 ч × пг/мл.
93. Способ по любому из пп. 65-92, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности около 4 см2.
94. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 50 мкг до 200 мкг.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 60 мкг до 190 мкг.
96. Способ по п. 94, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 64 мкг до 184 мкг.
97. Способ по п. 94, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 75 мкг до 146 мкг.
98. Способ по п. 94, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 93 мкг до 128 мкг.
99. Способ по п. 94, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 101 мкг до 119 мкг.
100. Способ по п. 94, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 107 мкг до 114 мкг.
101. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 0,1 мкг/ч до 5 мкг/ч.
102. Способ по п. 101, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 0,5 мкг/ч до 3 мкг/ч.
103. Способ по п. 101, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 0,9 мкг/ч до 2,6 мкг/ч.
104. Способ по п. 101, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1,0 мкг/ч до 2,0 мкг/ч.
105. Способ по п. 101, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1,3 мкг/ч до 1,8 мкг/ч.
106. Способ по п. 101, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1,4 мкг/ч до 1,7 мкг/ч.
107. Способ по п. 101, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1,5 мкг/ч до 1,6 мкг/ч.
108. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 10 пг/мл до 80 пг/мл.
109. Способ по п. 108, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 20 пг/мл до 70 пг/мл.
110. Способ по п. 108, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 23,4 пг/мл до 68,3 пг/мл.
111. Способ по п. 108, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 26 пг/мл до 51 пг/мл.
112. Способ по п. 108, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 32 пг/мл до 45 пг/мл.
113. Способ по п. 108, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 35 пг/мл до 42 пг/мл.
114. Способ по п. 108, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 37 пг/мл до 40 пг/мл.
115. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1000 ч × пг/мл до 3500 ч × пг/мл.
116. Способ по п. 115, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1100 ч × пг/мл до 3000 ч × пг/мл.
117. Способ по п. 115, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1172 ч × пг/мл до 2985 ч × пг/мл.
118. Способ по п. 115, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1516 ч × пг/мл до 2571 ч × пг/мл.
119. Способ по п. 115, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1780 ч × пг/мл до 2307 ч × пг/мл.
120. Способ по п. 115, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1912 ч × пг/мл до 2175 ч × пг/мл.
121. Способ по п. 115, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 1991 ч × пг/мл до 2096 ч × пг/мл.
122. Способ по любому из пп. 94-121, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности около 2 см2.
123. Способ по любому из пп. 1-122, отличающийся тем, что дополнительно включает введение пациенту определенного количества гидратирующей жидкости.
124. Способ по п. 123, отличающийся тем, что гидратирующую жидкость вводят пациенту внутривенно.
125. Способ по п. 123, отличающийся тем, что гидратирующую жидкость вводят пациенту перорально.
126. Способ по любому из пп. 123-125, отличающийся тем, что гидратирующую жидкость вводят пациенту периоперационно.
127. Способ по любому из пп. 123-125, отличающийся тем, что гидратирующую жидкость вводят пациенту параллельно с применением устройства для трансдермальной доставки.
128. Способ по любому из пп. 123-125, отличающийся тем, что гидратирующую жидкость вводят в предварительно заданное время перед применением устройства для трансдермальной доставки у пациента.
129. Способ по любому из пп. 123-128, отличающийся тем, что способ включает:
внутривенное введение гидратирующей жидкости пациенту с первой скоростью инфузии в течение первого предварительно заданного периода времени; и
внутривенное введение гидратирующей жидкости пациенту со второй скоростью инфузии в течение второго предварительно заданного периода времени.
130. Способ по п. 129, отличающийся тем, что способ включает:
внутривенное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью от 450 мл/ч до 550 мл/ч в течение двух часов; и
внутривенное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью от 100 мл/ч до 150 мл/ч в течение 12 часов.
131. Способ по п. 130, отличающийся тем, что способ включает:
внутривенное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью 500 мл/ч в течение двух часов; и
внутривенное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью 125 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов.
132. Способ по п. 125, отличающийся тем, что способ включает:
пероральное введение гидратирующей жидкости пациенту с первой скоростью инфузии в течение первого предварительно заданного периода времени; и
пероральное введение гидратирующей жидкости пациенту со второй скоростью инфузии в течение второго предварительно заданного периода времени.
133. Способ по п. 132, отличающийся тем, что способ включает:
пероральное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью от 450 мл/ч до 550 мл/ч в течение двух часов; и
пероральное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью от 100 мл/ч до 150 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов.
134. Способ по п. 130, отличающийся тем, что способ включает:
пероральное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью 500 мл/ч в течение двух часов; и
пероральное введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью 125 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов.
135. Способ по любому из пп. 1-134, отличающийся тем, что способ дополнительно включает совместное введение опиоида пациенту.
136. Способ по п. 135, отличающийся тем, что опиоид вводят пациенту перорально.
137. Способ по п. 135, отличающийся тем, что опиоид вводят пациенту внутривенно.
138. Способ по любому из пп. 135-137, отличающийся тем, что опиоид представляет собой оксикодон.
139. Способ по любому из пп. 135-138, отличающийся тем, что опиоид вводят пациенту после применения устройства для трансдермальной доставки у пациента.
140. Способ по любому из пп. 135-138, отличающийся тем, что опиоид вводят пациенту периоперационно в сочетании с устройством для трансдермальной доставки.
141. Способ по любому из пп. от 1 до 140, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи пациента до начала возникновения боли.
142. Способ по п. 141, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи пациента за 1 час или более до начала возникновения боли.
143. Способ по п. 141, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи пациента за 12 часов или более до начала возникновения боли.
144. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности от 1 см2 до 10 см2.
145. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки имеет площадь поверхности от 2 см2 до 6 см2.
146. Способ по любому из пп. 1-145, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит виниловый полимер.
147. Способ по п. 146, отличающийся тем, что виниловый полимер выбран из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полиизобутилена, полибутена, полистирола, поливинилхлорида, поливинилацетата, поливинилового спирта и кремнийорганических соединений.
148. Способ по п. 146, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутилен или полибутен, или их комбинации.
149. Способ по п. 148, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит насыщенный полибутен.
150. Способ по п. 148, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит ненасыщенный полибутен.
151. Способ по любому из пп. 1-145, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит акриловый полимер, акрилатный сополимер, акрилат-винилацетатный сополимер или полиакрилонитрил.
152. Способ по любому из пп. 1-145, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит нефункционализированный полимер.
153. Способ по п. 152, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит нефункционализированный акрилатный полимер.
154. Способ по любому из пп. 1-145, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит карбокси-функционализированный или гидрокси-функционализированный полимер.
155. Способ по п. 154, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит карбокси-функционализированный полимер.
156. Способ по п. 155, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит карбокси-функционализированный акрилатный полимер.
157. Способ по п. 154, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит гидрокси-функционализированный полимер.
158. Способ по п. 157, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит гидрокси-функционализированный акрилатный полимер.
159. Способ по любому из пп. 1-145, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит смесь гидрокси-функционализированного и карбокси-функционализированного полимера.
160. Способ по п. 159, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит смесь гидрокси-функционализированного акрилатного полимера и карбокси-функционализированного акрилатного полимера.
161. Способ по любому из пп. 1-145, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив выбран из группы, состоящей из Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak®87-2353, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516 и Duro-Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2052, Duro-Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87-201A, Duro-Tak®87-2979, и Duro-Tak®87-2074, или представляет собой практически то же самое.
162. Способ по любому из пп. 1-161, отличающийся тем, что чувствительный к давлению адгезив содержит сшитый поливинилпирролидон, или сшитую полиакриловую кислоту, или их комбинации.
163. Способ по любому из пп. 1-162, отличающийся тем, что способ включает доставку пациенту седативного количества дексмедетомидина.
164. Способ по любому из пп. 135-138, отличающийся тем, что опиоид вводят пациенту перед применением устройства для трансдермальной доставки у пациента.
165. Способ по любому из пп. 135-138, отличающийся тем, что опиоид вводят пациенту одновременно с применением устройства для трансдермальной доставки у пациента.
166. Набор для устранения боли у пациента, содержащий:
(a) одно или более устройств для трансдермальной доставки, при этом каждое устройство для трансдермальной доставки содержит:
композицию с дексмедетомидином, содержащую:
- дексмедетомидин; и
- чувствительный к давлению адгезив; и
- подложку; и
(b) инструкции по использованию двух или более устройств для трансдермальной доставки в соответствии со способом устранения боли у пациента по любому из пп. от 1 до 165.
167. Набор по п. 166, дополнительно содержащий композицию с гидратирующей жидкостью.
168. Набор по п. 166, отличающийся тем, что гидратирующая жидкость представляет собой гидратирующую жидкость для перорального введения.
169. Набор по п. 166, отличающийся тем, что композиция с гидратирующей жидкостью представляет собой композицию с гидратирующей жидкостью для внутривенного введения.
170. Набор по любому из пп. 167-169, отличающийся тем, что композиция с гидратирующей жидкостью содержит физиологический раствор.
171. Набор по любому из пп. 167-169, отличающийся тем, что композиция с гидратирующей жидкостью содержит декстрозу.
172. Набор по любому из пп. 166-171, дополнительно содержащий инструкции по гидратации пациента.
173. Набор по любому из пп. 166-172, дополнительно содержащий один или более опиоидов для совместного введения пациенту.
174. Способ по п. 173, отличающийся тем, что опиоид представляет собой оксикодон.
Хотя вышеприведенное изобретение было проиллюстрировано и описано довольно подробно посредством иллюстраций и примеров с целью ясности понимания, должно быть очевидно специалистам в данной области в свете идей настоящего изобретения, что определенные изменения и модификации могут быть сделаны в нем без отступления от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.
Соответственно, предшествующее просто иллюстрирует принципы изобретения. Следует понимать, что специалисты в данной области техники смогут разработать различные устройства, которые, хотя явно и не описаны и не показаны в данном документе, воплощают принципы данного изобретения и включены в его сущность и объем. Кроме того, все примеры и условные формулировки, приведенные в данном документе, в основном предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепции, внесенные изобретателями в развитие уровня техники, и должны рассматриваться как не ограничивающие такие конкретно перечисленные примеры и условия. Более того, все приведенные в данном документе утверждения, излагающие принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, а также его конкретные примеры, предназначены для охвата как структурных, так и функциональных эквивалентов. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, разработанные в будущем, то есть любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от конструкции. По этой причине объем настоящего изобретения не предназначен для ограничения показанными и описанными в данном документе приводимыми в качестве примера вариантами осуществления изобретения. Скорее, объем и сущность настоящего изобретения воплощены в прилагаемой формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано для устранения боли у пациента до начала ее возникновения путем применения к поверхности кожи устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию с дексмедетомидином, которая содержит дексмедетомидин и чувствительный к давлению адгезив, и подложку. Способ позволяет устранить боль у пациента при оставлении пациента активным, контактным и ориентированным. 18 з.п. ф-лы, 29 ил., 23 табл., 19 пр.
1. Способ устранения боли у пациента, включающий применение к поверхности кожи пациента до начала возникновения боли устройства для трансдермальной доставки, содержащего: композицию с дексмедетомидином, которая содержит дексмедетомидин и чувствительный к давлению адгезив; и подложку, таким образом, чтобы устранить боль у пациента.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что боль выбирают из группы, состоящей из хирургической боли, периоперационной боли, послеоперационной боли, раковой боли, острой боли, хронической боли, ноцицептивной боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, родовой боли или любой их комбинации.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что хирургическая боль возникает в результате хирургической операции на кости или хирургической операции на мягких тканях.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что хирургическая боль возникает в результате хирургической операции, выбранной из группы, состоящей из: срединных стернотомий, лапароскопий, мастэктомий, артропластик, остеотомий, онкологической хирургии, операций на коленном суставе и операций на плечевом суставе.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что хирургическая операция представляет собой остеотомию.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что остеотомия представляет собой бурсэктомию.
7. Способ по любому из пп. 2-6, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи пациента в период времени от 12 часов до 24 часов до хирургической операции.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднее количество поглощенного дексмедетомидина в течение 72 часов, равное от 150 мкг до 600 мкг.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину абсорбции дексмедетомидина в течение 72 часов, равную от 1 мкг/ч до 10 мкг/ч.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю величину максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 50 пг/мл до 250 пг/мл.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ включает удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с поверхностью кожи пациента таким образом, чтобы обеспечить среднюю площадь под фармакокинетической кривой изменения концентрации дексмедетомидина в плазме в течение 72 часов, равную от 3000 ч × пг/мл до 10000 ч × пг/мл.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту гидратирующей жидкости.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что способ включает введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью от 450 мл/ч до 550 мл/ч в течение двух часов; и введение гидратирующей жидкости пациенту со скоростью от 100 мл/ч до 150 мл/ч в течение 12 часов после первых двух часов.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ дополнительно включает совместное введение опиоида пациенту.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что опиоид представляет собой оксикодон.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи за 10-14 часов до начала возникновения боли.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки применяют к поверхности кожи за 10-14 часов до начала возникновения боли и удерживают в контакте с поверхностью кожи в течение общей продолжительности 72 часа.
18. Способ по п.12, отличающийся тем, что гидратирующую жидкость вводят пациенту перорально.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставки количества дексмедетомидина пациенту, испытывающему послеоперационную боль, достаточного для ее устранения в течение 3 дней или более после хирургической операции при нанесении на поверхность кожи перед хирургической операцией.
| US 20150098982 A1 (TEIKOKU PHARMA USA, Inc.) A1, 09.04.2015, реферат, описание [0051],[0095]-[0127], примеры, формула пп.1-10, 13, 15-22, 39, 43 | |||
| US 2015098980 A1 (TEIKOKU PHARMA USA, Inc.), 09.04.2015, реферат, формула | |||
| SOTO N et al | |||
| Analgesic effect of intra-articularly administered morphine, dexmedetomidine, or a morphine-dexmedetomidine |
