Устройство для трансдермальной доставки тетрабеназина Российский патент 2025 года по МПК A61K9/70 A61K31/4375 A61P25/14 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] В данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США №62/924 325, поданной 22 октября 2019 г., содержание которой полностью включено в данный документ посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники

[2] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение в целом относится к доставке тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина, например, к непрерывной или по существу непрерывной доставке, такой как трансдермальная доставка. В различных вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и устройствам для доставки, таким как устройства для трансдермальной доставки, содержащим тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин, фармацевтическим композициям, содержащим тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин, способам их изготовления и способам их применения.

Предшествующий уровень техники

[3] Тетрабеназин представляет собой ингибитор везикулярного моноаминного переносчика 2 (VMAT2). Тетрабеназин одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) в виде таблеток Ксеназин® для перорального применения, предназначенных для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона. Активный ингредиент таблетки Ксеназин® представляет собой рацемическую смесь (3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2Н-бензо[а]хинолизин-2-она (далее в этом описании - «R,R-тетрабеназин или R,R-TBZ») и (3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2Н-бензо[а]хинолизин-2-она (далее в этом описании - «S,S-тетрабеназин или S,S-TBZ»).

[4] В 2017 г. FDA одобрило применение дейтерированного тетрабеназина (дейтетрабеназина) - таблеток Аустедо™ для перорального применения, которые также предназначены для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона. Активный ингредиент таблетки Аустедо™ представляет собой селективно замещенную дейтерием стабильную, нерадиоактивную изотопную форму тетрабеназина, в которой шесть атомов водорода в двух О-связанных метальных группах замещены атомами дейтерия (т.е. фрагментами -OCD₃, а не -ОСН₃). Активный ингредиент таблетки Аустедо™ также является рацемической смесью.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[5] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, устройствам для доставки лекарственных препаратов, способам их получения и способам применения, например, к доставке тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина субъекту в обход метаболизма первого прохождения, например, непрерывным или по существу непрерывным способом. Без ограничения какой-либо теорией, доставка тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина, такая как трансдермальная доставка, описанная в настоящем документе, может иметь множество преимуществ по сравнению с традиционной пероральной доставкой, например, предотвращение пресистемного метаболизма, обеспечение фармакокинетического профиля с низким соотношением пикового и минимального уровней, возможность проведения многодневной терапии при однократном применении, избегание воздействия приема пищи на всасывание, прекращение терапии снятием пластыря при необходимости, облегчение соблюдения пациентом режима лечения и т.п. Кроме того, по сравнению с аналогичными дозами тетрабеназина или дейтетрабеназина для перорального приема, доставка, описанная в настоящем документе, такая как трансдермальная доставка, описанная в настоящем документе, может уменьшить межиндивидуальные вариации уровней тетрабеназина или дейтетрабеназина или его метаболита в плазме крови и/или может уменьшить показатель C_max (например, на 10%, 40%, 60% или более) для тетрабеназина или дейтереированного трабеназина и/или его метаболита, например, без одновременного снижения терапевтической эффективности. Более того, доставка, такая как трансдермальная доставка, описанная в настоящем документе, может аналогичным образом осуществляться субъектам, которые по результатам генотипирования по экспрессии CYP2D6 признаны слабыми метаболизаторами (СМ), промежуточными метаболизаторами (ПМ) или активными метаболизаторами (AM). Кроме того, в отличие от препаратов Ксеназин^® и Аустедо™, трансдермальная система доставки R,R-TBZ (ТДСД) по настоящему документу может назначаться субъектам без необходимости генотипирования перед дозированием (даже при более высокой дозе). Как подробно описано в настоящем документе, большая часть эффекта метаболизатора обусловлена внецелевым связыванием, чего нельзя было бы ожидать от введения ТДСД R,R-TBZ по настоящему документу. Эти преимущества могут в конечном итоге привести к упрощенной схеме применения тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина), например, могут свести к минимуму или устранить необходимость в проведении генотипирования и/или могут уменьшить побочные эффекты, связанные с применением препарата.

[6] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, при этом введение осуществляется в обход метаболизма первого прохождения и обеспечивает, например, непрерывную или практически непрерывную доставку субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят трансдермально, внутривенно, подкожно, внутримышечно или посредством лекарственного депо. В некоторых конкретных вариантах осуществления при введении, минуя метаболизм первого прохождения, субъекту трансдермально доставляется от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления введение включает нанесение фармацевтической композиции на кожу субъекта для трансдермальной доставки субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления единственным активным ингредиентом фармацевтической композиции является по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить любой из применимых фармакокинетических (ФК) профилей, описанных в настоящем документе, например, ФК профиль, относящийся к профилю концентрации в плазме, описанному в настоящем документе для R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к появлению в плазме крови субъекта какого-либо обнаруживаемого количества S,S-изомера тетрабеназина или его метаболитов, включая S,S,S-HTBZ и R,S,S-HTBZ. Фармацевтическая композиция, устройство для доставки лекарственного средства, режим дозирования и субъект, подходящий для применения способа, включают любые из описанных в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой любую из описанных в настоящем документе адгезивных композиций, которые могут быть включены в любое из описанных в настоящем документе устройств для трансдермальной доставки. Фармацевтическая композиция может вводиться субъекту в течение необходимого периода времени с любой частотой. В некоторых вариантах осуществления при каждом введении фармацевтической композиции в организм субъекта может доставляться, например, постоянно или по существу постоянно, от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или в любом диапазоне между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления введение препарата может осуществляться независимо от режима питания субъекта. Диапазоны доз и/или воздействия на плазму, описанные в настоящем документе, могут подходить как для взрослых пациентов, так и для пациентов детского и подросткового возраста. Однако, как будет понятно специалистам в данной области, желаемые дозы и/или воздействие на плазму для конкретного субъекта могут быть скорректированы с учетом возраста и массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). В некоторых вариантах осуществления введение может осуществляться без учета генотипа субъекта, например, субъект может быть активным метаболизатором. В некоторых вариантах осуществления изобретения гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич, другие нарушения по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации.

[7] Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия также относятся к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, при этом введение обеспечивает желаемый ФК профиль. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, или любые диапазоны между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, или любые диапазоны между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что концентрация R,R-тетрабеназина в плазме повышается в течение первого периода времени и достигает максимальной концентрации за первый период времени от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл в первой временной точке, при этом первый период времени составляет от 0 (время введения фармацевтической композиции) до около 24 часов после введения. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что средний конечный период полувыведения R,R-тетрабеназина составляет около 8,5 часов ±40% КВ. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль дополнительно характеризуется тем, что после первого периода времени концентрация R,R-тетрабеназина в плазме остается практически постоянной в течение длительного периода времени, например, около 24 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов или более. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что введение обеспечивает по существу концентрацию R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл (например, от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл) в течение длительного периода времени по меньшей мере 6 часов или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов. В настоящем документе описаны и другие новые профили ФК. Фармацевтическая композиция, устройство для доставки лекарственного средства, режим дозирования и субъект, подходящий для применения способа, включают любые из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления введение обходит метаболизм первого прохождения и осуществляет доставку, например, непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту, например, с по существу постоянной скоростью. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят трансдермально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой любую из адгезивных композиций, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления введение препарата может осуществляться независимо от режима питания субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). В некоторых вариантах осуществления введение может осуществляться без учета генотипа субъекта, например, субъект может быть активным метаболизатором. В некоторых вариантах осуществления изобретения гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич, другие нарушения по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации.

[8] Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия относятся к доставке, такой как непрерывная или по существу непрерывная доставка, дейтерированного тетрабеназина (например, R,R-дейтетрабеназина), например, для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий дейтерированный R,R-тетрабеназин (например, R,R-дейтетрабеназин), при этом введение осуществляется в обход метаболизма первого прохождения и обеспечивает, например, непрерывную или практически непрерывную доставку субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят трансдермально, внутривенно, подкожно, внутримышечно или посредством лекарственного депо. В некоторых конкретных вариантах осуществления при введении, минуя метаболизм первого прохождения, субъекту трансдермально доставляется от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления введение включает нанесение фармацевтической композиции на кожу субъекта для трансдермальной доставки субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления единственным активным ингредиентом фармацевтической композиции является по существу чистый R,R-изомер дейтерированного тетрабеназина, например, по существу чистый R,R-дейтетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к появлению в плазме субъекта какого-либо обнаруживаемого количества S,S-изомера дейтерированного тетрабеназина и/или его метаболитов. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить любой из применимых фармакокинетических (ФК) профилей, описанных в настоящем документе, например, ФК профиль, относящийся к профилю концентрации в плазме, описанному в настоящем документе для дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ. Фармацевтическая композиция, устройство для доставки лекарственного средства, режим дозирования и субъект, подходящий для применения способа, включают любые из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой любую из адгезивных композиций, описанных в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может вводиться субъекту в течение необходимого периода времени с любой частотой. В некоторых вариантах осуществления при каждом введении фармацевтической композиции в организм субъекта может доставляться, например, постоянно или по существу постоянно, от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или в любом диапазоне между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления введение препарата может осуществляться независимо от режима питания субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). В некоторых вариантах осуществления введение может осуществляться без учета генотипа субъекта, например, субъект может быть активным метаболизатором. В некоторых вариантах осуществления изобретения гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич, другие нарушения по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, дейтерированный тетрабеназин может представлять собой дейтетрабеназин, например, R,R-дейтетрабеназин.

[9] Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия также относятся к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий дейтерированный R,R-тетрабеназин, при этом введение обеспечивает желаемый ФК профиль. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение максимальной концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:7,5. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:7.5. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня дейтерированного S,S-тетрабеназина, дейтерированного R,S,S-HTBZ или дейтерированного S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме повышается в течение первого периода времени и достигает максимальной концентрации за первый период времени от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл в первой временной точке, при этом первый период времени составляет от 0 (время введения фармацевтической композиции) до около 24 часов после введения. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что средний конечный период полувыведения дейтерированного R,R-тетрабеназина составляет около 8,5 часов ±40% КВ. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль дополнительно характеризуется тем, что после первого периода времени концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме остается практически постоянной в течение длительного периода времени, например, около 24 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов или более. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что введение обеспечивает по существу концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл (например, от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл) в течение длительного периода времени по меньшей мере 6 часов или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов. В настоящем документе описаны и другие новые профили ФК. Фармацевтическая композиция, устройство для доставки лекарственного средства, режим дозирования и субъект, подходящий для применения способа, включают любые из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления введение обходит метаболизм первого прохождения и осуществляет доставку, например, непрерывную или по существу непрерывную доставку дейтерированного R,R-тетрабеназина субъекту, например, с по существу постоянной скоростью. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят трансдермально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой любую из адгезивных композиций, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления введение препарата может осуществляться независимо от режима питания субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). В некоторых вариантах осуществления введение может осуществляться без учета генотипа субъекта, например, субъект может быть активным метаболизатором. В некоторых вариантах осуществления изобретения гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич, другие нарушения по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, дейтерированный тетрабеназин может представлять собой дейтетрабеназин, например, R,R-дейтетрабеназин.

[10] Некоторые конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к трансдермальной доставке тетрабаназина или дейтерированного тетрабеназина нуждающемуся в этом субъекту. Трансдермальная фармацевтическая композиция и устройство для трансдермальной доставки также являются новыми аспектами настоящего раскрытия.

[11] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено устройство для трансдермальной доставки, содержащее тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция (например, адгезивная композиция), содержащая тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения или использования устройства для трансдермальной доставки или фармацевтической композиции, которые содержат тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин).

[12] Как правило, устройство для трансдермальной доставки содержит защитный слой, слой лекарственного средства, содержащий лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации, например, в количестве от около 2% до около 30% по массе слоя лекарственного средства, и адгезивный слой, определяющий площадь активной поверхности. Устройство для трансдермальной доставки обычно выполняют с возможностью наличия определенных характеристик потока, например, любых из определенных в настоящем документе. Как правило, устройство для трансдермальной доставки может иметь площадь активной поверхности в диапазоне от около 5 см² до около 300 см², например, от около 10 см² до около 100 см².

[13] В настоящем документе устройство для трансдермальной доставки не ограничивается какими-либо конкретными конструкциями пластырей. Например, устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе, может иметь конструкцию пластыря «лекарственное средство в адгезиве», «лекарственное средство в резервуаре», пластыря с микроиглами или другую конструкцию пластыря, который может содержать химический или физический способ усиления доставки. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь «лекарственное средство в адгезиве», например, пластырь ЛСА с одним слоем. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может содержать более одного слоя лекарственного средства, например, два или более слоев лекарственного средства в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь «лекарственное средство в резервуаре», например: слой лекарственного средства представляет собой резервуар, содержащий тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин.

[14] Слой лекарственного средства может содержать тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию. В любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления изобретения слой лекарственного средства может представлять собой слой лекарственного средства в адгезиве. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, слой лекарственного средства может содержать тетрабеназин, например по существу чистый R,R-тетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин (например, по существу чистый R,R-тетрабеназин) является единственным активным ингредиентом в слое лекарственного средства. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, слой лекарственного средства может содержать дейтетрабеназин, например по существу чистый R,R-дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин (например, по существу чистый R,R-дейтетрабеназин) является единственным активным ингредиентом в слое лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 18%, около 20%, около 25%, около 30% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых конкретных вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15% или около 20% по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может необязательно содержать один или более других ингредиентов, например, выбранных из усилителей чрескожной проницаемости, увлажнителей, пластификаторов, антиоксидантов, уменьшающих раздражение веществ, гелеобразующих агентов, модификаторов высвобождения лекарственного средства, растворителей, ингибиторов кристаллизации и дополнительных активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь массу покрытия от около 0,1 г/см² до около 0,90 г/см² (например, от около 0,1 г/см² до около 0,5 г/см²) площади активной поверхности.

[15] В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию, диспергированные (например, гомогенно диспергированные) в адгезиве (например, в чувствительном к давлению адгезиве). В настоящем документе описаны чувствительные к давлению адгезивы. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может содержать полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив (например, Bio-7-4202), акрилатный сополимерный адгезив (например, DuroTak 87-2287) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив, например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций.

[16] Как правило, адгезивный слой составляется таким образом, что устройство для трансдермальной доставки может прилипать к коже пользователя в течение требуемого периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

[17] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина) и их комбинаций, в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве (например, в чувствительном к давлению адгезиве). В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив, например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит тетрабеназин (например, по существу чистый R,R-тетрабеназин) в количестве от около 2% до около 30% по массе адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит дейтетрабеназин (например, по существу чистый R,R-дейтетрабеназин) в количестве от около 2% до около 30% по массе адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент присутствует в количестве от около 2% до около 7% по массе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит усилитель проницаемости, например, не содержит изопропилмиристат. Однако в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция дополнительно содержит усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать антиоксидант, например галлатный антиоксидант, такой как пропилгаллат. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации, такой как полимер поливинилпирролидона, полимер сшитого поливинилпирролидона, сополимер поливинилпирролидона, полимер на основе целлюлозы, полимер поликарбонов ой кислоты, полиметакрилат и привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, полив инилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) или их комбинацию. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит а ингибитор кристаллизации, который представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит ингибитор кристаллизации, который представляет собой привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, полив инилацетата и поливинилкапролактама. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция выполнена с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение длительного периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более. Адгезивную композицию, описанную в настоящем документе, можно использовать в устройстве для трансдермальной доставки. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может содержать любую из адгезивных композиций, описанных в настоящем документе, защитный слой и удаляемое защитное покрытие.

[18] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ трансдермального введения тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации нуждающемуся в этом субъекту (например, субъекту-человеку). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает любую из желаемых суточных доз, описанных в настоящем документе, и/или любой из ФК профилей, представленных в настоящем документе (если применимо).

[19] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ ингибирования VMAT-2 у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления применение обеспечивает любую из желаемых суточных доз, описанных в настоящем документе, и/или любой из ФК профилей, представленных в настоящем документе (если применимо).

[20] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления применение обеспечивает любую из желаемых суточных доз, описанных в настоящем документе, и/или любой из ФК профилей, представленных в настоящем документе (если применимо).

[21] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией и/или тиком. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления применение обеспечивает любую из желаемых суточных доз, описанных в настоящем документе, и/или любой из ФК профилей, представленных в настоящем документе (если применимо).

[22] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая, минуя метаболизм первого прохождения, обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту, и идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает любой из описанных в настоящем документе ФК профилей. В некоторых вариантах осуществления способ заключается в идентификации фармацевтической композиции, подходящей для трансдермальной доставки для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает измерение характеристик потока через кожу исследуемой адгезивной композиции in vitro с использованием кожи трупа человека и идентификацию адгезивной композиции, которая обеспечивает любую из описанных в настоящем документе характеристик потока через кожу in vitro.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР

[23] На ФИГ. 1 представлены графики, показывающие поток тетрабеназина из монолитных матриц адгезива Duro-Tak 87-2287, содержащих тетрабеназин в различных концентрациях (10%, 15%, 5% и 2,5%), через эпидермис трупа человека (негроидной расы) in vitro.

[24] На ФИГ. 2 представлены графики, показывающие поток тетрабеназина из монолитных матриц, состоящих из смеси адгезива Duro-Tak 87-2287 и ВЮ-7-4202 в различных соотношениях, включая соотношения (Duro-Tak 87-2287 и BIO-7-4202) 5:95, 10:90, 25:75 и 50:50, через эпидермис трупа человека in vitro. Все матрицы на этой фигуре содержат 10% тетрабеназин.

[25] На ФИГ. 3 представлены графики, показывающие поток тетрабеназина из лекарственных форм в виде пластыря, полученных с использованием адгезива DuroTak 87-900А, через эпидермис трупа человека in vitro.

[26] На ФИГ. 4А представлены графики, показывающие график зависимости средней концентрации в плазме от времени. Для данного графика использовались объединенные концентрации тетрабеназина (были объединены R,R и S,S-изомер). На ФИГ. 4В представлены графики, показывающие график зависимости средней концентрации R,R,R-HTBZ в плазме от времени. На ФИГ. 4С представлены графики, показывающие график зависимости средней концентрации S,R,R-HTBZ в плазме от времени. На ФИГ. 4D представлены графики, показывающие среднюю концентрацию в плазме общего тетрабеназина (включая тетрабеназин, R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ) в зависимости от времени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[27] Утвержденные FDA инструкции по применению каждого из препаратов Ксеназин® и Аустедо™ содержат предупреждение в черной рамке в отношении потенциальных рисков депрессии, суицидальных мыслей и поведения. Для обоих препаратов необходимо контролировать и подбирать фактические дозы. Например, в инструкции по применению препарата Ксеназин® указано, что для пациентов, которым требуются назначение доз выше 50 мг в сутки, необходимо провести генотипирование по ферменту CYP2D6, метаболизирующему лекарственное средство, чтобы определить, является ли пациент слабым метаболизатором (СМ) или активным метаболизатором (AM). Для слабых метоболизаторов максимальная суточная доза может составлять только 50 мг, а максимальная однократная доза - 25 мг. В то время как для активных метаболизаторов или промежуточных метаболизаторов максимальная суточная доза составляет 100 мг, а максимальная днократная доза - 37,5 мг. Аналогичным образом, на этикетке препарата Аустедо™ указано, что для слабых метоболизаторов максимальная суточная доза может составлять только 36 мг, а максимальная однократная доза - 18 мг.

[28] Несмотря на недавние достижения, назначение препаратов тетрабеназин/дейтетрабеназин остается сложным и требует подбора дозы для уменьшения потенциальных дозозависимых побочных эффектов. Таким образом, необходимы новые составы тетрабеназина и варианты их введения.

[29] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, устройствам для доставки лекарственных препаратов, способам их получения и способам применения, например, к доставке тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина субъекту в обход метаболизма первого прохождения, например, непрерывным или по существу непрерывным способом. Например, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к трансдермальной доставке тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к доставке тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина внутривенно, подкожно, внутримышечно или посредством лекарственного депо, такой как непрерывная доставка, например, с по существу постоянной скоростью.

Непрерывная доставка тетрабеназина

[30] Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия основаны на уникальном фармакокинетическом (ФК) профиле, полученном при непрерывной или по существу непрерывной доставке тетрабеназина, трансдермальной доставке, которая обходит метаболизм первого прохождения. Как подробно описано в настоящем документе, трансдермальная доставка R,R-тетрабеназина в дозе 8 мг/96 часов обеспечивает гораздо более высокую концентрацию R,R-тетрабеназина, без взаимопревращения в S,S-изомер, и меньшую степень метаболизма до активных изомеров HTBZ при меньшей дозе по сравнению с дозами таблеток TBZ, принимаемых три раза в сутки натощак с дня 1 по день 4 (общая доза 150 мг) у здоровых субъектов мужского пола. Эти данные впервые показывают, что непрерывный или по существу непрерывный способ доставки, такой как трансдермальная доставка, может обеспечить терапевтически эффективные концентрации R,R-тетрабеназина и его дигидрометаболитов, R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме, например, для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. Поскольку считается, что R,R-изомер тетрабеназина, R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ имеют низкий уровень нецелевого связывания, например, с рецепторами дофамина D1 или D2, применение R,R-изомера тетрабеназина в качестве основного активного ингредиента также вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с применением рацемической смеси тетрабеназина, которая является активным ингредиентом препарата Ксеназин®. Кроме того, ФК данные показывают, что способ непрерывной доставки, описанный в настоящем документе, может обеспечить относительно стабильную концентрацию R,R-тетрабеназина и его активных дигидрометаболитов в плазме с пониженным значением C_max и уменьшенным соотношением пиковой и минимальной концентрации по сравнению с эквивалентной дозой тетрабеназина при пероральной доставки и, таким образом, может быть применим при лечении субъекта с гиперкинетическим двигательным расстройством.

[31] Хотя приведенные в данном документе в качестве примера ФК данные получены с использованием устройства для трансдермальной доставки, настоящее изобретение не ограничивается трансдермальной доставкой. Скорее, в отношении любого из способов, описанных в настоящем документе, изобретатели специально рассматривают введение нуждающемуся в лечении субъекту любого состава тетрабеназина или устройства для доставки, которые обеспечивают ФК профиль, описанный в настоящем документе. Описанный в настоящем документе ФК профиль представляет собой один новый аспект настоящего раскрытия. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль может быть достигнут посредством применения описанного в настоящем документе устройства для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль может быть достигнут с помощью любого средства непрерывной или по существу непрерывной доставки, которое обходит метаболизм первого прохождения, например, трансдермальная доставка, непрерывная внутривенная доставка, подкожная доставка, внутримышечная доставка или доставка посредством лекарственного депо. Эти способы доставки имеют общую особенность, заключающуюся в том, что каждый из них можно откорректировать для системной доставки тетрабеназина с желаемой скоростью, например, со скоростью от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления доставка тетрабеназина может осуществляться по существу с постоянной скоростью в течение периода доставки лекарственного средства, например, периода наложения пластыря, и доставка тетрабеназина субъекту подобна кинетике нулевого порядка. Например, в некоторых вариантах осуществления желаемая скорость доставки может составлять около 12 мг/сутки R,R-тетрабеназина, а желаемый период доставки лекарственного средства составляет 24 часа, тогда количество R,R-тетрабеназина, доставляемое субъекту, получающему лечение в каждый час может составлять около 0,5 мг/час. Под термином «по существу непрерывный», используемом, например, в контексте «по существу непрерывной доставки» подразумевается доставка лекарственного средства (например, тетрабеназина) по существу непрерывно в течение предварительно выбранного периода доставки лекарственного средства. Кроме того, «по существу непрерывная» доставка лекарственного средства может также включать доставку лекарственного средства с по существу постоянной, предварительно выбранной скоростью или диапазоном скоростей (например, количество лекарственного средства на единицу времени или объем лекарственной формы в единицу времени), которая осуществляется по существу непрерывно в течение предварительно выбранного периода доставки лекарственного средства. Период доставки лекарственного средства по настоящему изобретению может варьироваться, например, составлять от около 8 часов до около 192 часов, например, около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любой диапазон между указанными значениями. Чтобы внести ясность, выражение «непрерывная доставка» или «по существу непрерывная доставка» не подразумевает, чтобы активный ингредиент/лекарственное средство доставлялось субъекту непрерывно на протяжении всего лечения; выражение подразумевает только, чтобы в течение периода доставки лекарственного средства оно доставлялось непрерывно или по существу непрерывно, в отличие от болюсной доставки. Например, когда фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки, допустимо, чтобы между двумя введениями существовал период времени, когда субъекту, проходящему лечение, не доставлялось лекарственное средство.

[32] Как правило, R,R-тетрабеназин вводят нуждающемуся в этом субъекту в дозе, которая является терапевтически эффективной при лечении описанного в настоящем документе гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ по настоящему изобретению обеспечивает доставку субъекту, нуждающемуся в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина, например, около 0,1 мг/сутки, около 0,5 мг/сутки, около 1 мг/сутки, около 2 мг/сутки, около 3 мг/сутки, около 4 мг/сутки, около 5 мг/сутки, около 6 мг/сутки, около 7 мг/сутки, около 8 мг/сутки, около 10 мг/сутки, около 12 мг/сутки, около 14 мг/сутки, около 16 мг/сутки, около 18 мг/сутки или около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина, или в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 6 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 6 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ обеспечивает доставку от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина. Используемый в настоящем документе термин R,R-тетрабеназин следует понимать как охватывающий основание R,R-тетрабеназина, его фармацевтически приемлемую соль или их комбинацию. Как правило, для трансдермальной композиции, такой как описанная в настоящем документе адгезивная композиция, R,R-тетрабеназин может существовать преимущественно в форме свободного основания. Например, в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, адгезивная композиция или композиция лекарственного средства в адгезиве, содержащая R,R-тетрабеназин, может быть получена путем смешивания свободного основания R,R-тетрабеназина с другими ингредиентами, такими как адгезивы, антиоксиданты, ингибиторы кристаллизации и т.п. в указанном количестве. Под доставкой R,R-тетрабеназина субъекту в данном документе следует понимать количество R,R-тетрабеназина, доставленное субъекту, например, количество, проникшее через кожу субъекта, которое может находиться в любой форме, с количеством выраженным как эквивалентное количество основания R,R-тетрабеназина. Аналогичным образом следует понимать и другие термины, такие как тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин, дейтерированный R,R-тетрабеназин, дейтетрабеназин, R,R-дейтетрабеназин, их доставку субъекту.

[33] В некоторых вариантах осуществления R,R-тетрабеназин может быть включен в фармацевтическую композицию или устройство для доставки, например, устройство для непрерывной доставки, которое может быть сконструировано для доставки субъекту дозы, описанной в настоящем документе, по существу с постоянной скоростью. Например, в некоторых вариантах осуществления суточная доза R,R-тетрабеназина может составлять от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки, и устройство для непрерывной доставки может быть применено один раз в сутки у нуждающегося в этом субъекта, которое доставляет R,R-тетрабеназин субъекту непрерывно или по существу непрерывно в течение предварительно выбранного периода времени, например, 12 часов или 24 часов, и скорость доставки R,R-тетрабеназина в течение предварительно выбранного периода времени может быть по существу такой же. Для способов, описанных в настоящем документе, фармацевтическая композиция или устройство для доставки, содержащие R,R-тетрабеназин, не имеет особых ограничений и может быть любым из тех, которые подходят для доставки R,R-тетрабеназина в желаемой дозе с желаемой скоростью.

[34] Хотя многие иллюстративные варианты осуществления описаны как относящиеся к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, настоящее раскрытие не ограничивается таким способом лечения. Любой способ доставки R,R-тетрабеназина и/или дейтерированного R,R-тетрабеназина, описанный в настоящем документе, также можно использовать для способа ингибирования VMAT-2 у нуждающегося в этом субъекта, способа лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека), и/или способа лечения заболевания или нарушения, опосредованногоизоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека).

[35] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии представлен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, при этом осуществляется введение в обход метаболизма первого прохождения и непрерывная или по существу непрерывная доставка субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 6 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 6 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ обеспечивает доставку от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина. Период доставки лекарственного средства по настоящему изобретению может варьироваться, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. Фармацевтическая композиция может вводиться субъекту в течение необходимого периода времени с любой частотой. Например, в некоторых вариантах осуществления каждое введение обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной доставки R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту по существу с постоянной скоростью, например, со средней скоростью доставки за каждый час практически одинаковой, такой как в пределах 80-125% от общей средней скорости за период доставки лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной доставки R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту с разной скоростью, например, при этом средняя скорость доставки для каждого часа будет разной. Например, в некоторых вариантах осуществления средняя скорость доставки сначала может быть высокой, а затем снижается в ходе непрерывной или по существу непрерывной доставки. Как правило, точная скорость доставки R,R-тетрабеназина каждый час не имеет критического значения, и специалистам в данной области после ознакомления с настоящим раскрытием будет понятно, как выбрать и разработать режим дозирования для доставки субъекту желаемой суточной дозы, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления доставка желаемой суточной дозы субъекту также обеспечивает фармакокинетический профиль, как описано в настоящем документе.

[36] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии представлен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, при этом при трансдермальном введении субъект получает от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 6 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 6 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ обеспечивает доставку от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления введение включает применение фармацевтической композиции на коже субъекта. Точное расположение кожи не имеет решающего значения, хотя, как правило, фармацевтическую композицию применяют на неповрежденном участке кожи, например, на наружной части руки субъекта. Период доставки лекарственного средства в контексте трансдермального пластыря также может называться временем наложения пластыря и может варьироваться, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию применяют на коже субъекта для непрерывной или по существу непрерывной доставки R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. Частота применения фармацевтической композиции у субъекта для описанных в настоящем документе способов может варьироваться, например, один раз в сутки, один раз в течение более чем одних суток или один раз в неделю и т.д. В некоторых вариантах осуществления для каждого применения фармацевтическую композиция можно применять на коже субъекта с прилипанием к коже субъекта в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или в любом диапазоне между указанными значениями, в которых может непрерывно или по существу непрерывно осуществляться доставка R,R-тетрабеназина субъекту в течение периода наложения пластыря. В некоторых вариантах осуществления между применениями трансдермальных пластырей нет задержки в соответствии с приведенной в настоящем документе частотой дозирования. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта один раз в сутки, и каждое применение устройства для трансдермальной доставки может продолжаться (прилипать к коже субъекта) в течение около 24 часов, прежде чем его заменят другим устройством для трансдермальной доставки, которое, как правило, является по существу таким же. Однако в некоторых вариантах осуществления между двумя применениями может быть перекрытие или задержка.

[37] Как правило, фармацевтическая композиция для трансдермальной доставки может включать адгезивную композицию, например, в устройстве для трансдермальной доставки (например, описанном в настоящем документе), которое содержит активный ингредиент, диспергированный в адгезиве (предпочтительно в чувствительном к давлению адгезиве). В некоторых вариантах осуществления адгезивную композицию применяют у субъекта для доставки от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина (например, любого из приведенных в качестве примеров диапазонов, описанных в настоящем документе) по существу с постоянной скоростью в течение до 24 часов после применения, до 48 часов после применения, до 96 часов после применения или до 1 недели после применения. Подходящая адгезивная композиция включает любую из композиций, описанных в настоящем документе, например, любую из композиций, описанных в иллюстративных вариантах осуществления 1-18 применительно к тетрабеназину, или любую из конкретных композиций, показанных в разделе «Примеры» (например, пример 4А). В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит активный ингредиент, диспергированный в инертном акрилатном чувствительном к давлению адгезиве. Активный ингредиент может присутствовать в количестве от около 1% до около 20% по массе, например, около 1%, около 2%, около 3%, около 4%, около 5%, около 6%, около 7%, около 10%, около 15% или около 20% по массе или в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1% до около 15%, от около 2% до около 15%, от около 2% до около 10%, от около 2% до около 7%, от около 3% до около 15%, от около 3% до около 10%, от около 3% до около 7%, от около 5% до около 15%, от около 5% до около 10%, от около 5% до около 7%, от около 7% до около 15%, от около 7% до около 10%, от около 10% до около 20%, от около 10% до около 15% и т.д. по массе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина в качестве единственного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина находится в форме свободного основания. Подходящий адгезив включает любой из описанных в настоящем документе, например, любой описанный в настоящем документе чувствительный к давлению адгезив. В некоторых вариантах осуществления адгезив может представлять собой нереакционноспособный акрилатный чувствительный к давлению адгезив, описанный в настоящем документе, такой как Duro-Tak 87-900А или адгезив, описанный в иллюстративных вариантах осуществления 2-7. Адгезив, как правило, присутствует в количестве от около 50% до около 97% по массе, например, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90%, около 95% или около 97% по массе, или в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 50% до около 95%, от около 50% до около 90%, от около 50% до около 80%, от около 50% до около 70%, около 50% до около 60%, от около 60% до около 97%, от около 60% до около 95%, от около 60% до около 90%, от около 60% до около 80%, от около 60% до около 70%, от около 70% до около 97%, от около 70% до около 95%, от около 70% до около 90%, от около 70% до около 80%, от около 80% до около 97%, от около 80% до около 95%, от около 80% до около 90% и т.д. по массе. В некоторых конкретных вариантах осуществления активный ингредиент находится в количестве от около 2% до около 7% по массе, а нереакционноспособный акрилатный чувствительный к давлению адгезив находится в количестве от около 50% до около 97% по массе. Адгезивная композиция может также необязательно включать другие ингредиенты, такие как антиоксидант, ингибитор кристаллизации, пластификатор и/или усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция включает антиоксидант, такой как галлатный антиоксидант, например, пропилгаллат. Количество антиоксиданта, как правило, составляет от около 0% до около 1% по массе, например, около 0,001%, около 0,01%, около 0,1%, около 0,5%, около 1% или в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 0,001% до около 0,5%, от около 0,01% до около 0,5% и т.д. по массе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция включает ингибитор кристаллизации, например, средство для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства (кристаллов активного ингредиента адгезивной композиции, такого как R,R-тетрабеназин) после хранения в течение двух недель при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит ингибитор кристаллизации, выбранный из полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical)), сшитого полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon CL), сополимера поливинилпирролидона (например, Plasdone S-630 Copovidone (Asland)), полимера на основе целлюлозы (например, гидроксилпропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы), полимера поликарбоновой кислоты (например, Cabopol (производства компании Lubrizol)), полиметакрилата (например, Plastoid В, Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, адгезивная композиция включает ингибитор кристаллизации, выбранный из полиметакрилата (например, Plastoid В (сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата), Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. Ингибитор кристаллизации, как правило, присутствует в количестве от около 0 до около 40% по массе, например, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 30%, около 40% или в любом диапазоне между указанными значения, например, от около 10% до около 40%, от около 10% до около 30%, от около 10% до около 20%, от 15% до около 40%, от около 15% до около 30%, от около 15% до около 20%, от 20% до около 40%, от около 20% до около 30% и т.д. по массе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может также содержать усилитель чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, такой как изопропилмиристат. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция также может не содержать усилителя чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция также может не содержать изопропилмиристат. Подходящие нагрузки лекарственного средства, площадь активной поверхности, толщина, адгезивные свойства и т.д. включают любые описанные в настоящем документе в любых комбинациях.

[38] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии представлен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, при этом введение осуществляется посредством инъекции или инфузии, например, внутривенной инъекции (не включая только болюсную инъекцию для немедленного высвобождения), подкожной инъекции или внутримышечной инъекции, которая обеспечивает доставку субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 6 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 6 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ обеспечивает доставку от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления введение включает непрерывную или по существу непрерывную внутривенную инъекцию или инфузию фармацевтической композиции субъекту. Период доставки лекарственного средства может варьироваться, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят внутривенно субъекту в виде инъекции или инфузии для непрерывной или по существу непрерывной доставки R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. Скорость такой внутривенной инъекции или инфузии можно контролировать, например, с помощью помпы и корректировать для доставки R,R-тетрабеназина субъекту с по существу постоянной скоростью в течение периода доставки лекарственного средства, такого как период инфузии. В некоторых вариантах осуществления введение включает подкожную или внутримышечную инъекцию фармацевтической композиции субъекту. Как правило, для подкожной или внутримышечной инъекции фармацевтическую композицию составляют для высвобождения R,R-тетрабеназина у субъекта для системной абсорбции в течение предварительно выбранного периода времени, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для подкожного или внутримышечного введения составлена как или включена в устройство для доставки лекарственного средства, такое как имплантат, для непрерывного или по существу непрерывного высвобождения R,R-тетрабеназина субъекту для системной абсорбции в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или в любом диапазоне между указанными значениями. Подходящие имплантаты включают любые из известных в данной области для подкожной или внутримышечной доставки фармацевтических средств, такие как пассивные полимерные имплантаты, включая биоразлагаемые и небиоразлагаемые имплантаты, или активные имплантаты, такие как осмотические градиенты давления и электромеханические приводы. Неограничивающие примеры составления имплантата для подкожной доставки включают примеры, описанные в патентах США №8921387 (бупренорфин), 6835194 (фентанил) и т.д. См. также Stewart S.A., et al. "Implantable polymeric drug delivery devices, classification, manufacture, materials, and clinical applications," Polymers, 10: 1379 (2018). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде инъекционного состава длительного действия, такого как микросфера, которая может быть выполнена с возможностью высвобождения R,R-тетрабеназина субъекту для системной абсорбции в течение предварительно выбранного периода, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. В некоторых вариантах осуществления инъекционный состав длительного действия может быть выполнен с возможностью высвобождения R,R-тетрабеназина субъекту для системной абсорбции с по существу постоянной скоростью в течение предварительно выбранного периода для доставки желаемой суточной дозы, как описано в настоящем документе.

[39] Гиперкинетическое двигательное расстройство, указанное в способах лечения в настоящем документе, включает любое из тех, которые, как известно, поддаются лечению тетрабеназином или дейтетрабеназином, например, любое из утвержденных показаний любым регулирующим органом, включая FDA США, или те, которые проходят клинические исследования. Неограничивающие примеры включают болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич Неограничивающие примеры включают в себя по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, например, хорею, связанную с болезнью Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Вильсона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром Туретта. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром беспокойных ног. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой позднюю дискинезию. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой тик.

[40] В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой дискинетический церебральный паралич. Церебральный паралич («ЦП») относится к группе неврологических нарушений, которые проявляются в младенчестве или раннем детстве и постоянно оказывают негативное влияние на движение тела и мышечную координацию. ЦП вызывается повреждением или аномалиями внутри развивающегося головного мозга, которые нарушают способность головного мозга контролировать движение и поддерживать осанку и равновесие. Признаки ЦП обычно появляются в первые месяцы жизни, хотя специфическая диагностика может быть отложена до возраста 2 лет и старше. В настоящее время не существует утвержденного лечения дискинезии при церебральном параличе (ДЦП). Доступные варианты лечения касаются некоторых проявлений ДЦП. В настоящее время компания Teva проводит клинические исследования фазы III с применением дейтетрабеназина. Согласно данным, представленным компанией Teva, исследуемая популяция будет включать детей и подростков (в возрасте от 6 до 18 лет) с ДЦП с преобладанием хореиформного двигательного расстройства, у которых с младенческого возраста (в возрасте ≤2 лет) наблюдались непрогрессирующие симптомы ЦП. Авторы изобретения считают, что способы и композиции, описанные в данном документе, могут обеспечить альтернативные и/или более эффективные варианты лечения дискинетического церебрального паралича.

[41] В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой дистонию или дискинезию. См., например, обзор лечения дистонии в публикации Thengnatt М.А. and Jankovic J. neurotherapeutics, 11 (1): 139-152 (2014).

[42] Приведенные в настоящем документе способы лечения не ограничиваются каким-либо конкретным типом субъектов. Например, способ, описанный в настоящем документе, может быть применен в отношении субъекта независимо от режима питания субъекта. Другими словами, состояние субъекта натощак или после приема пищи не является критическим для способов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления способ не ограничивается какими-либо конкретными генотипированными субъектами. В некоторых вариантах осуществления субъектам, охарактеризованным как СМ, ПМ или AM, могут вводить одинаковую или по существу одинаковую дозу R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как AM. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как СМ. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как ПМ. В некоторых вариантах осуществления способ не требует титрования дозы и/или анализа на определение генотипа, что необходимо при лечении таблетками Ксеназин® и Аустедо™. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных в настоящем документе способов может быть адаптирован для лечения пациента детского и подросткового возраста (например, от 6 до 18 лет), страдающего любым из описанных в настоящем документе заболеваний или расстройств. Как обсуждается в настоящем документе, диапазоны доз и/или воздействия на плазму, описанные в настоящем документе, могут подходить как для взрослых пациентов, так и для пациентов детского и подросткового возраста. Однако, как будет понятно специалистам в данной области, желаемые дозы и/или воздействие на плазму для детей и подростков могут быть скорректированы, как правило, до более низкой дозы или воздействия, с учетом возраста и массы тела субъекта. Не желая быть связанными какой-либо теорией, удобная и контролируемая доставка R,R-тетрабеназина в настоящем документе может в некоторых вариантах осуществления обеспечивать более высокую безопасность и возможность лечения по сравнению с доступными в настоящее время вариантами лечения.

[43] Режим дозирования для способов лечения, описанных в настоящем документе, особо не ограничен, при условии, что желаемая доза R,R-тетрабеназина доставляется субъекту в течение желаемого периода времени с желаемой скоростью, которая включает любую из описанных в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту раз в более чем сутки, например, раз в двое суток, раз в трое суток, раз в четверо суток, раз в пятеро суток, раз в шестеро суток, раз в неделю или раз в более чем неделю. В некоторых вариантах осуществления каждое введение обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления между двумя последовательными введениями может отсутствовать или по существу отсутствовать период задержки, так что R,R-тетрабеназин продолжает поступать в организм субъекта в соответствии с приведенным в настоящем документе режимом дозирования. В некоторых вариантах осуществления между двумя последовательными введениями также может быть перекрытие или задержка.

Фармакокинетика непрерывной доставки тетрабеназина

[44] Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия также относятся к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства нуждающегося в этом субъекта, который включает доставку субъекту терапевтически эффективного количества R,R-тетрабеназина, при этом доставка обеспечивает определенный новый фармакокинетический профиль в плазме субъекта.

[45] Как обсуждается в настоящем документе, современные одобренные препараты тетрабеназина или дейтететрабеназина, такие как Ксеназин® и Аустедо™, нуждаются в сложном титровании дозы и в анализе на определение генотипа субъектов, получающих лечение в более высокой дозе. Кроме того, пероральный прием таких препаратов также приводит к высокому соотношению пикового и минимального уровня со значительными межиндивидуальными вариациями уровней тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболитов в плазме. Как правило, как также показано в настоящем документе, сам R,R-тетрабеназин, который является мощным ингибитором VMAT-2, отсутствует в циркуляции в любом значительном количестве после перорального приема. В некоторых аспектах изобретатели впервые показали, что при применении непрерывной или по существу непрерывной доставки тетрабеназина по настоящему документу средний конечный период полувыведения R,R-тетрабеназина, введенного путем обхода первого прохождения, может составлять около 8,5 ч ±40% КВ. Для сравнения, при обычном пероральном приеме R,R-тетрабеназин, как правило, не доступен на системном уровне.

[46] В различных вариантах осуществления непрерывная или по существу непрерывная доставка тетрабеназина, описанная в настоящем документе, которая обеспечивает новый фармакокинетический профиль, может быть успешно использована для доставки тетрабеназина, например, для лечения гиперкинетического двигательного расстройства.

[47] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, при этом введение обеспечивает желаемый фармакокинетический профиль (ФК профиль). Например, в некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме колеблется от около 1:1 до около 1:5 (например, составляет около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.), т.е. C_max R,R-тетрабеназина/(C_max R,R,R-HTBZ + C_max S,R,R-HTBZ) колеблется в диапазоне от около 1:1 до около 1:5. В контексте настоящего документа термин «максимальная концентрация в плазме» может относиться к максимальной концентрации в плазме, достигаемой после введения однократной дозы фармацевтической композиции, например, применения одного трансдермального пластыря по настоящему документу для доставки в течение 1 суток, 2 суток, 3 суток или более. В контексте данного документа термин «максимальная концентрация в плазме» может также относиться к максимальной концентрации в плазме, полученной после введения нескольких доз фармацевтической композиции, предпочтительно к максимальной концентрации в плазме, полученной после достижения равновесного состояния. Однако следует понимать, что приведенные в настоящем документе соотношения должны быть основаны на сравнении концентраций одного и того же типа (например, при однократном введении, в равновесном состоянии и т.д.) среди соответствующих соединений, и можно сказать, что соотношения попадают в указанные в настоящем документе соответствующие диапазоны при расчете на основе (1) C_max при однократном введении дозы и/или (2) C_max при многократном введении дозы (предпочтительно C_max в равновесном состоянии). В некоторых вариантах осуществления желаемый профиль ФК характеризуется тем, что введение препарата обеспечивает соотношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии в диапазоне от около 1:1 до около 1:5, то есть, C_ss R,R-тетрабеназина/(C_ss R,R,R-HTBZ + C_ss S,R,R-HTBZ) составляет от около 1:1 до около 1:5. При непрерывной или по существу непрерывной доставке в данном случае равновесное состояние, как правило, достигается и поддерживается в течение желаемого периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения равновесное состояние может быть достигнуто путем применения одного трансдермального пластыря в течение около 32-48 часов или более, и это равновесное состояние может поддерживаться либо с помощью того же пластыря, либо путем замены трансдермального пластыря с любой частотой на новый пластырь, который может доставлять R,R-тетрабеназин с по существу той же скоростью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения равновесное состояние не достигается за счет однократного применения трансдермального пластыря, но может быть достигнуто путем последовательного многократного применения трансдермальных пластырей. Как будет понятно специалистам в данной области, концентрация лекарственного средства в равновесном состоянии, полученная с помощью пластырей для трансдермальной доставки, может быть по существу постоянной, другими словами, кривая ФК в равновесном состоянии может быть по существу плоской или выйти на плато и оставаться такой в течение определенного периода времени. В контексте настоящего документа равновесное состояние R,R-TBZ относится к ситуации, когда общее поглощение R,R-TBZ находится в динамическом равновесии с его выведением. Равновесное состояние R,R,R-HTBZ относится к ситуации, когда общее образование R,R,R-HTBZ находится в динамическом равновесии с его выведением. Равновесное состояние S,R,R-HTBZ относится к ситуации, когда общее образование S,R,R-HTBZ находится в динамическом равновесии с его выведением. Для ясности, в контексте данного документа можно сказать, что соотношения концентраций R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и/или S,R,R-HTBZ в равновесном состоянии находятся в пределах указанных в настоящем документе диапазонов, если они рассчитаны (1) на основе концентраций соответствующих соединений в любой момент времени, когда все три соединения, R,R-тетрабеназин, R,R,R-дигидротетрабеназин (HTBZ) и S,R,R-HTBZ, находятся в равновесном состоянии, и/или (2) на основе средних концентраций соответствующих соединений в течение непрерывного периода времени, когда все три соединения, R,R-тетрабеназин, R,R,R-дигидротетрабеназин (HTBZ) и S,R,R-HTBZ, находятся в равновесном состоянии. Соотношения концентраций в равновесном состоянии других представленных в настоящем документе соединений следует понимать аналогичным образом. В контексте настоящего документа терапевтически эффективная концентрация R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме не требует, чтобы каждое из трех соединений само по себе находилось в терапевтически эффективной концентрации в плазме. Достаточно, чтобы три соединения в комбинации были терапевтически эффективны, например, при соответствующих концентрациях в равновесном состоянии. В некоторых вариантах осуществления отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии к S,R,R-HTBZ может варьироваться в диапазоне от около 1:5 до около 1:30 (например, составлять около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления соотношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления соотношение концентрации R,R-тетрабеназин : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль также может характеризоваться тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидробеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль может также характеризоваться тем, что введение обеспечивает по существу постоянную концентрацию R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл (например, от около 150 пг/мл до около 3000 пг/мл), в течение длительного периода времени, по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая, минуя метаболизм первого прохождения, обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту, и идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает любой из описанных в настоящем абзаце ФК профилей в любой комбинации.

[48] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для обеспечения дозы около 2 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение 4 суток при однократном применении. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции для обеспечения фармакокинетического профиля у субъекта, характеризующегося

a) средним значением T_max R,R-тетрабеназина от около 10 часов до около 24 часов, например, около 20 часов;

b) средним значением T_max R,R,R-HTBZ и средним значением Tmax S,R,R-HTBZ более позднего периода, чем среднее значение T_max R,R-тетрабеназина;

c) средним значением C_max R,R-тетрабеназина от около 300 пг/мл до около 700 пг/мл;

d) средним значением C_max R,R,R-HTBZ от около 60 пг/мл до около 200 пг/мл;

e) средним значением C_max S,R,R-HTBZ от около 1000 пг/мл до около 3000 пг/мл;

f) средним значением AUC_0-96 R,R-тетрабеназина от около 20 нг*ч/мл до около 50 нг*ч/мл;

g) средним значением AUC_0-96 R,R,R-HTBZ от около 4 нг*ч/мл до около 12 нг*ч/мл; и/или

h) средним значением AUC_0-96 S,R,R-HTBZ от около 70 нг*ч/мл до около 200 нг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется любым из пунктов от а) до h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами а) и b). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами с), d) и е). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами f), g) и h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами 1) а) и/или b); 2) с), d) и/или е); и 3) f), g) и/или h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется всеми пунктами от а) до h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии к S,R,R-HTBZ может варьироваться в диапазоне от около 1:5 до около 1:30 (например, составлять около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления соотношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления соотношение концентрации R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ R,R,R-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль также может характеризоваться тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль может также характеризоваться тем, что введение обеспечивает по существу постоянную концентрацию R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл (например, от около 150 пг/мл до около 3000 пг/мл), в течение длительного периода времени, по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая обходит метаболизм первого прохождения, и идентификацию фармацевтической композиции, которая при введении дозы около 2 мг/сутки в течение 4 суток обеспечивает любой из ФК профилей, описанных в данном абзаце в любой комбинации.

[49] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена таким образом, чтобы обеспечить дозу около 4-6 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение по меньшей мере одних суток, например, двух суток, трех суток, четырех суток или недели при однократном применении. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции для обеспечения фармакокинетического профиля у субъекта, характеризующегося:

a) средним значением T_max R,R-тетрабеназина от около 10 часов до около 24 часов, например, около 20 часов;

b) средним значением T_max R,R,R-HTBZ и средним значением T_max S,R,R-HTBZ более позднего периода, чем среднее значение T_max R,R-тетрабеназина;

c) средним значением C_max R,R-тетрабеназина от около 600 пг/мл до около 2100 пг/мл;

d) средним значением C_max R,R,R-HTBZ от около 120 пг/мл до около 600 пг/мл;

e) средним значением C_max S,R,R-HTBZ от около 2000 пг/мл до около 9000 пг/мл;

f) средним значением AUC_0-96 R,R-тетрабеназина от около 40 нг*ч/мл до около 150 нг*ч/мл;

g) средним значением AUC_0-96 R,R,R-HTBZ от около 8 нг*ч/мл до около 36 нг*ч/мл; и/или

h) средним значением AUC_0-96 S,R,R-HTBZ от около 140 нг*ч/мл до около 600 нг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 4-6 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение одних суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 4-6 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение двух суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 4-6 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение трех суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 4-6 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение четырех суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 4-6 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение 1 недели. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой адгезивную композицию, описанную в настоящем документе, например, включенную в пластырь для трансдермальной доставки, описанный в настоящем документе, и фармацевтическая композиция может быть применена для прилипания к коже субъекта на желаемый период доставки R,R-тетрабеназина, например, в течении суток, двух суток, трех суток, четырех суток, одной недели или любого промежуточного периода. Другие фармацевтические композиции для непрерывной доставки, описанные в настоящем документе, можно вводить в соответствии с обычной практикой в отношении такой композиции для достижения желаемого периода доставки R,R-тетрабеназина, например, лекарственное депо или имплантат могут быть составлены таким образом, чтобы высвобождать около 4-6 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение желаемого периода после введения (например, инъекции) субъекту. В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется любым из пунктов от а) до h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами а) и b). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами с), d) и е). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами f), g) и h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами 1) а) и/или b); 2) с), d) и/или е); и 3) f), g) и/или h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется всеми пунктами от а) до h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии к S,R,R-HTBZ может варьироваться в диапазоне от около 1:5 до около 1:30 (например, составлять около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления соотношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления соотношение концентрации R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль также может характеризоваться тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль может также характеризоваться тем, что введение обеспечивает по существу постоянную концентрацию R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл (например, от около 150 пг/мл до около 3000 пг/мл), в течение длительного периода времени, по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая обходит метаболизм первого прохождения, и идентификацию фармацевтической композиции, которая при введении дозы около 4-6 мг/сутки в течение по меньшей мере одних суток, например, двух суток, трех суток, четырех суток или недели, обеспечивает любой из ФК профилей, описанных в данном абзаце в любой комбинации.

[50] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена таким образом, чтобы обеспечить дозу около 1-10 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение по меньшей мере одних суток, например, двух суток, трех суток, четырех суток или недели при однократном применении. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции для обеспечения фармакокинетического профиля у субъекта, характеризующегося:

a) средним значением T_max R,R-тетрабеназина от около 10 часов до около 24 часов, например, около 20 часов;

b) средним значением T_max R,R,R-HTBZ и средним значением T_max S,R,R-HTBZ более позднего периода, чем среднее значение T_max R,R-тетрабеназина;

c) средним значением C_max R,R-тетрабеназина от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл;

d) средним значением C_max R,R,R-HTBZ от около 30 пг/мл до около 1000 пг/мл;

e) средним значением C_max S,R,R-HTBZ от около 500 пг/мл до около 15 нг/мл;

f) средним значением AUC_0-96 R,R-тетрабеназина от около 10 нг*ч/мл до около 250 нг*ч/мл;

g) средним значением AUC_0-96 R,R,R-HTBZ от около 2 нг*ч/мл до около 60 нг*ч/мл; и/или

h) средним значением AUC_0-96 S,R,R-HTBZ от около 35 нг*ч/мл до около 1000 нг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 1-10 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение одних суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 1-10 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение двух суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 1-10 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение трех суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 1-10 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение четырех суток. В некоторых вариантах осуществления каждое введение фармацевтической композиции обеспечивает дозу около 1-10 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение 1 недели. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой адгезивную композицию, описанную в настоящем документе, например, включенную в пластырь для трансдермальной доставки, описанный в настоящем документе, и фармацевтическая композиция может быть применена для прилипания к коже субъекта на желаемый период доставки R,R-тетрабеназина, например, в течении суток, двух суток, трех суток, четырех суток, одной недели или любого промежуточного периода. Другие фармацевтические композиции для непрерывной доставки, описанные в настоящем документе, можно вводить в соответствии с обычной практикой в отношении такой композиции для достижения желаемого периода доставки R,R-тетрабеназина, например, лекарственное депо или имплантат могут быть составлены таким образом, чтобы высвобождать около 1-10 мг/сутки R,R-тетрабеназина в течение желаемого периода после введения (например, инъекции) субъекту. В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется любым из пунктов от а) до h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами а) и b). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами с), d) и е). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами f), g) и h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется пунктами 1) а) и/или b); 2) с), d) и/или е); и 3) f), g) и/или h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль субъекта характеризуется всеми пунктами от а) до h). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии к S,R,R-HTBZ может варьироваться в диапазоне от около 1:5 до около 1:30 (например, составлять около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления соотношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления соотношение концентрации R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль также может характеризоваться тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль может также характеризоваться тем, что введение обеспечивает по существу постоянную концентрацию R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл (например, от около 150 пг/мл до около 3000 пг/мл), в течение длительного периода времени, по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая обходит метаболизм первого прохождения, и идентификацию фармацевтической композиции, которая при введении дозы около 1-10 мг/сутки в течение по меньшей мере одних суток, например, двух суток, трех суток, четырех суток или недели, обеспечивает любой из ФК профилей, описанных в данном абзаце в любой комбинации.

[51] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии представлен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, при этом введение обеспечивает ФК профиль, характеризующийся тем, что (1) концентрация R,R-тетрабеназина в плазме повышается в течение первого периода времени до достижения максимальной концентрации за первый период времени от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл в первой временной точке, и, необязательно, (2) после первого периода времени концентрация R,R-тетрабеназина в плазме может оставаться по существу постоянной в течение длительного периода времени, например, около 24 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов или более. В некоторых вариантах осуществления первый период времени относится к исходной растущей части ФК кривой до тех пор, пока концентрация в плазме не начнет выходить на плато и/или снижаться, тогда как длительный период времени относится к по существу плоской части ФК кривой, см. например, фигуры настоящей заявки, наблюдаемые при трансдермальной доставке. В некоторых вариантах осуществления длительный период времени может длиться столько, сколько требуется для лечения. В некоторых вариантах осуществления первый период времени составляет от момента времени 0 (время введения фармацевтической композиции) до около 24 часов после введения, например, 0-20 часов или 0-18 часов. В некоторых вариантах первый период времени также может составлять более 0-24 часов, например, 0-36 часов или 0-48 часов. В некоторых вариантах осуществления первый период времени составляет от момента времени 0 (время введения фармацевтической композиции) до T_max R,R-тетрабеназина. Как правило, концентрация R,R-тетрабеназина в плазме, наблюдаемая в течение длительного периода времени, составляет от около 40% до около 250% от максимальной концентрации, наблюдаемой в течение первого периода времени, и что концентрация R,R-тетрабеназина в плазме не изменяется значительно, например, в два раза, в течение любого из 4-часовых, 8-часовых и/или 12-часовых интервалов длительного периода времени, например, концентрация в момент времени t₁ составляет от около 50% до около 200% от концентрации в момент времени t₁+12 часов, при условии, что и t₁, и t₁+12 часов находятся в пределах длительного периода времени. В некоторых вариантах осуществления в течение длительного периода времени самая низкая концентрация R,R-тетрабеназина в плазме составляет по меньшей мере около 40%, например, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, от максимальной концентрации за первый период времени; и/или максимальная концентрация R,R-тетрабеназина в плазме составляет по меньшей мере около 250%, например, по меньшей мере около 200%, по меньшей мере около 150%, по меньшей мере около 120%, от максимальной концентрации за первый период времени. В некоторых вариантах осуществления концентрация R,R-тетрабеназина в плазме через 24 часа после первого момента времени составляет от около 50% до около 200%, например, от около 75% до около 150% от концентрации в первый момент времени. В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме в течение длительного периода времени, и при этом в течение длительного периода времени отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме колеблется в диапазоне от около 1:1 до около 1:5 (например, составляет около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанные значения, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.) в заданный момент времени. В некоторых вариантах осуществления в течение длительного периода времени отношение концентрации R,R,R-HTBZ в плазме к S,R,R-HTBZ может варьироваться в диапазоне от около 1:5 до около 1:30 (например, составлять около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.) в заданный момент времени. В некоторых вариантах осуществления в течение продолжительного периода времени соотношение концентраций R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ в плазме крови может составлять приблизительно около 17-40:3-10:50-80 в заданный момент времени. В некоторых вариантах осуществления в течение длительного периода времени соотношение максимальной концентрации в плазме крови R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что средний конечный период полувыведения R,R-тетрабеназина составляет около 8,5 часов ±40% КВ. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая, минуя метаболизм первого прохождения и идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает любой из описанных в настоящем абзаце ФК профилей в любой комбинации.

[52] Путь введения фармацевтической композиции для достижения ФК профилей в настоящем документе не является конкретно ограниченным, при условии, что введение обеспечивает фармакокинетический профиль, как описано выше. Как правило, введение обходит метаболизм первого прохождения. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят трансдермально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят посредством инъекции или инфузии, такой как внутривенная инъекция (не включая только болюсную инъекцию для немедленного высвобождения), подкожная инъекция или внутримышечная инъекция. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой депо-состав.

[53] Введение, как правило, обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту для достижения описанных в настоящем документе фармакокинетических профилей. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляет доставку R,R-тетрабеназина субъекту в течение периода времени, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. Например, в некоторых вариантах осуществления каждое введение обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной доставки R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту по существу с постоянной скоростью, например, со средней скоростью доставки за каждый час практически одинаковой, такой как в пределах 80-125% от общей средней скорости. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной доставки R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту с разной скоростью, например, при этом средняя скорость доставки для каждого часа будет разной. Например, в некоторых вариантах осуществления средняя скорость доставки сначала может быть высокой, а затем снижается в ходе непрерывной или по существу непрерывной доставки. Как правило, точная скорость доставки R,R-тетрабеназина каждый час не имеет решающего значения, и специалисты в данной области после ознакомления с настоящим описанием будут знать, как выбрать и разработать режим дозирования для доставки желаемой суточной дозы субъекту, обеспечивающей фармакокинетический профиль, как описано в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления R,R-тетрабеназин может быть доставлен субъекту в суточной дозе от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина для обеспечения фармакокинетического профиля, как описано в настоящем документе.

[54] Гиперкинетическое двигательное расстройство, указанное в способах лечения в настоящем документе, включает любой из описанных в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич Неограничивающие примеры включают в себя по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, например, хорею, связанную с болезнью Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Вильсона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром Туретта. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром беспокойных ног. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой позднюю дискинезию. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой тик. В некоторых вариантах осуществления гипер кинетическое двигательное расстройство может представлять собой дискинетический церебральный паралич. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой дистонию или дискинезию.

[55] Приведенные в настоящем документе способы лечения не ограничиваются каким-либо конкретным типом субъектов. Например, способ, описанный в настоящем документе, может быть применен в отношении субъекта независимо от режима питания субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления способ не ограничивается какими-либо конкретными генотипированными субъектами. В некоторых вариантах осуществления субъектам, охарактеризованным как СМ, ПМ или AM, могут вводить одинаковую или по существу одинаковую дозу R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как AM. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как СМ. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как ПМ. В некоторых вариантах осуществления способ не требует титрования дозы и/или анализа на определение генотипа, что необходимо при лечении таблетками Ксеназин® и Аустедо™.

[56] Режим дозирования для способов лечения, описанных в настоящем документе, особо не ограничен, при условии, что желаемая доза R,R-тетрабеназина доставляется субъекту в течение желаемого периода времени с желаемой скоростью, которая включает любую из описанных в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту в режиме дозирования, подходящем для достижения описанных в настоящем документе ФК профилей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту раз в более чем сутки, например, раз в двое суток, раз в трое суток, раз в четверо суток, раз в пятеро суток, раз в шестеро суток, раз в неделю или раз в более чем неделю. В некоторых вариантах осуществления каждое введение обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. Как уже говорилось выше, между двумя последовательными введениями может не быть задержки, может быть перекрытие или некоторая задержка.

[57] Также описаны фармацевтические композиции, подходящие для различных путей введения в соответствии с представленными в настоящем документе способами. Как правило, фармацевтическая композиция для трансдермальной доставки может включать адгезивную композицию, например, в устройстве для трансдермальной доставки, которое содержит активный ингредиент, диспергированный в адгезиве (предпочтительно в чувствительном к давлению адгезиве). В некоторых вариантах осуществления адгезивную композицию применяют у субъекта для доставки от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина (например, любого из приведенных в качестве примеров диапазонов, описанных в настоящем документе) по существу с постоянной скоростью в течение до 24 часов после применения, до 48 часов после применения, до 96 часов после применения или до 1 недели после применения. Подходящая адгезивная композиция включает любую из композиций, описанных в настоящем документе, например, любую из композиций, описанных в вариантах осуществления 1-18 применительно к тетрабеназину, или любую из конкретных композиций, показанных в разделе «Примеры» (например, пример 4А). В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит активный ингредиент, диспергированный в инертном акрилатном чувствительном к давлению адгезиве. Активный ингредиент может присутствовать в количестве от около 1% до около 20% по массе, например, около 1%, около 2%, около 3%, около 4%, около 5%, около 6%, около 7%, около 10%, около 15%, около 20% или в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1% до около 15%, от около 2% до около 15%, от около 2% до около 10%, около 2% до около 7%, от около 3% до около 15%, от около 3% до около 10%, от около 3% до около 7%, от около 5% до около 15%, от около 5% до около 10%, от около 5% до около 7%, от около 7% до около 15%, от около 7% до около 10%, от около 10% до около 20%, от около 10% до около 15% и т.д. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина в качестве единственного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина находится в форме свободного основания. Подходящий адгезив включает любой из описанных в настоящем документе, например, любой описанный в настоящем документе чувствительный к давлению адгезив. В некоторых вариантах осуществления адгезив может представлять собой нереакционноспособный акрилатный чувствительный к давлению адгезив, описанный в настоящем документе, такой как Duro-Tak 87-900А или адгезив, описанный в иллюстративных вариантах осуществления 2-7. Адгезив как правило присутствует в количестве от около 50% до около 97% по массе, например, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90%, около 95%, около 97%, или в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 50% до около 95%, от около 50% до около 90%, от около 50% до около 80%, от около 50% до около 70%, около 50% до около 60%, от около 60% до около 97%, от около 60% до около 95%, от около 60% до около 90%, от около 60% до около 80%, от около 60% до около 70%, от около 70% до около 97%, от около 70% до около 95%, от около 70% до около 90%, от около 70% до около 80%, от около 80% до около 97%, от около 80% до около 95%, от около 80% до около 90% и т.д. В некоторых конкретных вариантах осуществления активный ингредиент находится в количестве от около 2% до около 7% по массе, а инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив находится в количестве от около 50% до около 97% по массе. Адгезивная композиция может также необязательно включать другие ингредиенты, такие как антиоксидант, ингибитор кристаллизации, пластификатор и/или усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция включает антиоксидант, такой как галлатный антиоксидант, например, пропилгаллат. Количество антиоксиданта, как правило, составляет от около 0% до около 1% по массе, например, около 0,001%, около 0,01%, около 0,1%, около 0,5%, около 1% или в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 0,001% до около 0,5%, от около 0,01% до около 0,5% и т.д. по массе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция включает ингибитор кристаллизации, например, средство для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства (кристаллов активного ингредиента адгезивной композиции, такого как R,R-тетрабеназин) после хранения в течение двух недель при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит ингибитор кристаллизации, выбранный из полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical)), сшитого полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon CL), сополимера поливинилпирролидона (например, Plasdone S-630 Copovidone (Asland)), полимера на основе целлюлозы (например, гидроксилпропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы), полимера поликарбоновой кислоты (например, Cabopol (производства компании Lubrizol)), полиметакрилата (например, Plastoid В, Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, адгезивная композиция включает ингибитор кристаллизации, выбранный из полиметакрилата (например, Plastoid В (сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата), Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. Ингибитор кристаллизации, как правило, присутствует в количестве от около 0 до около 40% по массе, например, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 30%, около 40% или в любом диапазоне между указанными значения, например, от около 10% до около 40%, от около 10% до около 30%, от около 10% до около 20%, от 15% до около 40%, от около 15% до около 30%, от около 15% до около 20%, от 20% до около 40%, от около 20% до около 30% и т.д. по массе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может также содержать усилитель чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, такой как изопропилмиристат. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция также может не содержать усилителя чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция также может не содержать изопропилмиристат. Подходящие нагрузки лекарственного средства, площадь активной поверхности, толщина, адгезивные свойства и т.д. включают любые описанные в настоящем документе в любых комбинациях. Подходящие фармацевтические композиции для других путей доставки включают описанные в настоящем документе.

Способ скрининга фармацевтических композиций для лечения гипокинетического двигательного расстройства

[58] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая, минуя метаболизм первого прохождения, обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку R,R-тетрабеназина субъекту, и идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает любой из описанных выше в настоящем документе ФК профилей. В некоторых вариантах осуществления идентификация включает идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, причем отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:5; или отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной устойчивой концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:5. В некоторых вариантах осуществления соотношение максимальной концентрации R,R,R-HTBZ в плазме к S,R,R-HTBZ составляет от около 1:5 до около 1:30 (например, от около 1:10 до около 1:20). В некоторых вариантах осуществления идентификация включает идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает любой из описанных в настоящем документе ФК профилей, если применимо.

[59] В некоторых вариантах осуществления способ включает измерение характеристик потока через кожу исследуемой адгезивной композиции in vitro с использованием кожи трупа человека и идентификацию адгезивной композиции, которая обеспечивает любую из описанных в настоящем документе характеристик потока через кожу in vitro. В некоторых вариантах осуществления исследуемая адгезивная композиция содержит от около 2% до около 10% по массе (например, от около 2% до около 7%) R,R-тетрабеназина, устройство для трансдермальной доставки (например, включающее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанным в настоящем документе).

[60] Фармацевтическая композиция, такая как адгезивная композиция, идентифицированная в настоящем документе, также является новой композицией по данному раскрытию. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства, который включает введение идентифицированной фармацевтической композиции нуждающемуся в этом субъекту.

Непрерывная доставка дейтерированного тетрабеназина

[61] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к непрерывной или по существу непрерывной доставке дейтерированного тетрабеназина. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, дейтерированный тетрабеназин, такой как дейтетрабеназин, может частично или полностью заменить тетрабеназин для соответствующей композиции, устройства или способов. Специалистам в данной области должно быть понятно, что параметры такой замененной композиции, устройства или способов in vitro и/или in vivo могут отличаться, особенно те, которые относятся к фармакокинетике, поскольку дейтерирование может модифицировать метаболический профиль тетрабеназина.

[62] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии представлен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий дейтерированный R,R-тетрабеназин, при этом введение осуществляется в обход метаболизма первого прохождения и обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 4 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 4 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 4 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 6 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина или от около 6 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способ обеспечивает доставку от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. Период доставки лекарственного средства по настоящему изобретению может варьироваться, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. Например, в некоторых вариантах осуществления каждое введение обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку дейтерированного R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной дейтерированные доставки R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту по существу с постоянной скоростью, например, со средней скоростью доставки за каждый час практически одинаковой, такой как в пределах 80-125% от общей средней скорости. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной доставки дейтерированный R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту с разной скоростью, например, при этом средняя скорость доставки для каждого часа будет разной. Например, в некоторых вариантах осуществления средняя скорость доставки сначала может быть высокой, а затем снижается в ходе непрерывной или по существу непрерывной доставки. Как правило, точная скорость доставки дейтерированного R,R-тетрабеназина каждый час не имеет критического значения, и специалистам в данной области после ознакомления с настоящим раскрытием будет понятно, как выбрать и разработать режим дозирования для доставки субъекту желаемой суточной дозы, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления доставка желаемой суточной дозы субъекту также обеспечивает фармакокинетический профиль, как описано в настоящем документе.

[63] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий дейтерированный R,R-тетрабеназин, при этом введение обеспечивает желаемый фармакокинетический профиль (ФК профиль). Например, в некоторых вариантах осуществления желаемый профиль ФК характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме, причем отношение максимальной концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:7,5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:7,5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.), т.е, C_max дейтерированного R,R-тетрабеназина/(C_max дейтерированного R,R,R-HTBZ + C_max дейтерированного S,R,R-HTBZ) составляет от около 1:1 до около 7,5; или отношение концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной максимальной концентрации дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:7,5. В контексте настоящего документа терапевтически эффективная концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме не требует, чтобы каждое из трех соединений само по себе находилось в терапевтически эффективной концентрации в плазме. Достаточно, чтобы три соединения в комбинации были терапевтически эффективны, например, при соответствующих концентрациях в равновесном состоянии. В некоторых вариантах осуществления отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации в плазме в равновесном состоянии дейтерированного R,R,R-HTBZ к дейтерированному S,R,R-HTBZ может составлять от около 1:5 до около 1:30 (например, около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления соотношение максимальной концентрации в плазме или концентрации в плазме в равновесном состоянии дейтерированного R,R-тетрабеназина : дейтерированного R,R,R-HTBZ : дейтерированного S,R,R-HTBZ может составлять около 14-40:3-11:50-85. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ дейтерированного SRR-HTBZ к AUC_0-∞ дейтерированного R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ дейтерированного RRR-HTBZ к AUC_0-∞ дейтерированного R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль также может характеризоваться тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления желаемый ФК профиль может также характеризоваться тем, что введение обеспечивает по существу постоянную концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл (например, от около 150 пг/мл до около 3000 пг/мл), в течение длительного периода времени, по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня дейтерированного S,S-тетрабеназина, дейтерированного R,S,S-HTBZ или дейтерированного S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая, минуя метаболизм первого прохождения, обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку дейтерированного R,R-тетрабеназина субъекту, и идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает любой из описанных в настоящем абзаце ФК профилей в любой комбинации.

[64] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии представлен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий дейтерированный R,R-тетрабеназин, при этом введение обеспечивает ФК профиль, характеризующийся тем, что (1) концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме повышается в течение первого периода времени до достижения максимальной концентрации за первый период времени от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл в первой временной точке, и, необязательно, (2) после первого периода времени концентрация R,R-тетрабеназина в плазме может оставаться по существу постоянной в течение длительного периода времени, например, около 24 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов или более. В некоторых вариантах осуществления первый период времени относится к исходной растущей части ФК кривой до тех пор, пока концентрация в плазме не начнет выходить на плато и/или снижаться, тогда как длительный период времени относится к по существу плоской части ФК кривой, см. например, фигуры настоящей заявки, наблюдаемые при трансдермальной доставке. В некоторых вариантах осуществления первый период времени составляет от момента времени 0 (время введения фармацевтической композиции) до около 24 часов после введения, например, 0-20 часов или 0-18 часов. В некоторых вариантах первый период времени также может составлять более 0-24 часов, например, 0-36 часов или 0-48 часов. В некоторых вариантах осуществления первый период времени составляет от момента времени 0 (время введения фармацевтической композиции) до T_max дейтерированного R,R-тетрабеназина. Как правило, концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме, наблюдаемая в течение длительного периода времени, составляет от около 40% до около 250% от максимальной концентрации, наблюдаемой в течение первого периода времени, и что концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме не изменяется значительно, например, в два раза, в течение любого из 4-часовых, 8-часовых и/или 12-часовых интервалов длительного периода времени, например, концентрация в момент времени t₁ составляет от около 50% до около 200% от концентрации в момент времени t₁+12 часов, при условии, что и t₁, и t₁+12 часов находятся в пределах длительного периода времени. В некоторых вариантах осуществления в течение продолжительного периода времени самая низкая концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме составляет по меньшей мере около 40%, например, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, от максимальной концентрации за первый период времени; и/или максимальная концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме составляет по меньшей мере около 250%, например, по меньшей мере около 200%, по меньшей мере около 150%, по меньшей мере около 120%, от максимальной концентрации за первый период времени. В некоторых вариантах осуществления концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме через 24 часа после первого момента времени составляет от около 50% до около 200%, например, от около 75% до около 150% от концентрации в первый момент времени. В некоторых вариантах осуществления фармакокинетический профиль у субъекта дополнительно характеризуется тем, что введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме в течение длительного периода времени, и при этом в течение длительного периода времени отношение концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной концентрации дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:7,5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:7,5, или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.) в заданный момент времени. В некоторых вариантах осуществления в течение длительного периода времени отношение концентрации в плазме дейтерированного R,R,R-HTBZ к дейтерированному S,R,R-HTBZ может составлять от около 1:5 до около 1:30 (например, около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления в течение длительного периода времени соотношение дейтерированного R,R-тетрабеназина : дейтерированного R,R,R-HTBZ : дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме может составлять около 14-40:3-11:50-85 в заданный момент времени. В некоторых вариантах осуществления в течение длительного периода времени соотношение максимальной концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина : дейтерированного R,R,R-НТВ : дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме может составлять около 14-40:3-11:50-85. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ дейтерированного SRR-HTBZ к AUC_0-∞ дейтерированного R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ дейтерированного RRR-HTBZ к AUC_0-∞ дейтерированного R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления ФК профиль характеризуется тем, что средний конечный период дейтерированные полувыведения дейтерированного R,R-тетрабеназина составляет около 8,5 часов ±40% КВ. В некоторых вариантах осуществления введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня дейтерированного S,S-тетрабеназина, дейтерированного R,S,S-HTBZ или дейтерированного S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлен способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая, минуя метаболизм первого прохождения и идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает любой из описанных в настоящем абзаце ФК профилей в любой комбинации.

[65] Путь введения фармацевтической композиции для достижения ФК профилей в настоящем документе не является конкретно ограниченным, при условии, что введение обеспечивает фармакокинетический профиль, как описано выше. Как правило, введение обходит метаболизм первого прохождения. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят трансдермально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят посредством инъекции или инфузии, такой как внутривенная инъекция (не включая болюсную инъекцию), подкожная инъекция или внутримышечная инъекция. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой депо-состав.

[66] Введение, как правило, обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку дейтерированного R,R-тетрабеназина субъекту для достижения описанных в настоящем документе фармакокинетических профилей. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляет доставку дейтерированного R,R-тетрабеназина субъекту в течение периода времени, например, от около 8 часов до около 72 часов или более 72 часов. Например, в некоторых вариантах осуществления каждое введение обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку дейтерированного R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной дейтерированные доставки R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту по существу с постоянной скоростью, например, со средней скоростью доставки за каждый час практически одинаковой, такой как в пределах 80-125% от общей средней скорости. В некоторых вариантах осуществления в течение периода непрерывной или по существу непрерывной доставки дейтерированный R,R-тетрабеназин может доставляться субъекту с разной скоростью, например, при этом средняя скорость доставки для каждого часа будет разной. Например, в некоторых вариантах осуществления средняя скорость доставки сначала может быть высокой, а затем снижается в ходе непрерывной или по существу непрерывной доставки. Как правило, точная скорость доставки дейтерированного R,R-тетрабеназина каждый час не имеет решающего значения, и специалисты в данной области после ознакомления с настоящим описанием будут знать, как выбрать и разработать режим дозирования для доставки желаемой суточной дозы субъекту, обеспечивающей фармакокинетический профиль, как описано в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления дейтерированный R,R-тетрабеназин может быть доставлен субъекту в суточной дозе от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина для обеспечения фармакокинетического профиля, как описано в настоящем документе.

[67] Гиперкинетическое двигательное расстройство, указанное в способах лечения в настоящем документе, включает любой из описанных в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич Неограничивающие примеры включают в себя по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, например, хорею, связанную с болезнью Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Вильсона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром Туретта. В некоторых вариантах осуществления гипер кинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром беспокойных ног. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой позднюю дискинезию. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой тик. В некоторых вариантах осуществления гипер кинетическое двигательное расстройство может представлять собой дискинетический церебральный паралич. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой дистонию или дискинезию.

[68] Приведенные в настоящем документе способы лечения не ограничиваются каким-либо конкретным типом субъектов. Например, способ, описанный в настоящем документе, может быть применен в отношении субъекта независимо от режима питания субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления способ не ограничивается какими-либо конкретными генотипированными субъектами. В некоторых вариантах осуществления субъектам, охарактеризованным как СМ, ПМ или AM, могут вводить одинаковую или по существу одинаковую дозу дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как AM. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как СМ. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как ПМ. В некоторых вариантах осуществления способ не требует титрования дозы и/или анализа на определение генотипа, что необходимо при лечении таблетками Ксеназин® и Аустедо™.

[69] Режим дозирования для способов лечения, описанных в настоящем документе, особо не ограничен, при условии, что желаемая доза дейтерированного R,R-тетрабеназина доставляется субъекту в течение желаемого периода времени с желаемой скоростью, которая включает любую из описанных в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту в режиме дозирования, подходящем для достижения описанных в настоящем документе ФК профилей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту раз в более чем сутки, например, раз в двое суток, раз в трое суток, раз в четверо суток, раз в пятеро суток, раз в шестеро суток, раз в неделю или раз в более чем неделю. В некоторых вариантах осуществления каждое введение обеспечивает непрерывную или по существу непрерывную доставку дейтерированного R,R-тетрабеназина субъекту в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или любого диапазона между указанными значениями.

[70] Также описаны фармацевтические композиции, подходящие для различных путей введения в соответствии с представленными в настоящем документе способами. Как правило, фармацевтическая композиция для трансдермальной доставки может включать адгезивную композицию, например, в устройстве для трансдермальной доставки, которое содержит активный ингредиент, диспергированный в адгезиве (предпочтительно в чувствительном к давлению адгезиве). В некоторых вариантах осуществления адгезивную композицию применяют у субъекта для доставки от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина (например, любого из приведенных в качестве примеров диапазонов, описанных в настоящем документе) по существу с постоянной скоростью в течение до 24 часов после применения, до 48 часов после применения, до 96 часов после применения или до 1 недели после применения. Подходящая адгезивная композиция включает любую из описанных в настоящем документе, например, любую из описанных в вариантах осуществления 1-18 применительно к дейтерированному тетрабеназину или любую из конкретных композиций, приведенных в разделе «Примеры» (например, пример 4А) с заменой тетрабеназина дейтерированным тетрабеназином. Тип адгезива, количество, количество активного ингредиента, другие ингредиенты и количества включают любые из тех, которые подходят для тетрабеназина, описанного в настоящем документе, за исключением того, что тетрабеназин заменен дейтерированным тетрабеназином. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может также содержать усилитель чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, такой как изопропилмиристат. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция также может не содержать усилителя чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция также может не содержать изопропилмиристат. Подходящие фармацевтические композиции для других путей доставки включают описанные в настоящем документе. В любом из применимых вариантов осуществления дейтерированный тетрабеназин может представлять собой по существу чистый R,R-изомер дейтерированного тетрабеназина, например, R,R-дейтеробеназин. В некоторых вариантах осуществления по существу чистый R,R-изомер дейтерированного тетрабеназина является единственным активным ингредиентом в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления по существу чистый R,R-изомер дейтерированного тетрабеназина находится в форме свободного основания.

[71] Хотя, как правило, в способах, описанных в настоящем документе, нуждающемуся в этом субъекту доставляется либо R,R-тетрабаназин, либо дейтерированный R,R-тетрабаназин, настоящее раскрытие также предусматривает доставку нуждающемуся в этом субъекту смеси R,R-тетрабаназина и дейтерированного R,R-тетрабаназина.

Трансдермальная доставка тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина

[72] Как уже обсуждалось в настоящем документе, в различных вариантах осуществления, способы по настоящему изобретению обеспечивают трансдермальную доставку тетрабаназина или дейтерированного трабеназина нуждающемуся в этом субъекту. Фармацевтическая композиция, подходящая для трансдермальной доставки, включает любую из композиций, описанных в настоящем документе, например, как описано в иллюстративных вариантах осуществления 1-18, или любую из конкретных композиций, показанных в разделе «Примеры» (например, пример 4А). Трансдермальная фармацевтическая композиция и устройство для трансдермальной доставки также являются новыми аспектами настоящего раскрытия.

Устройство для трансдермальной доставки тетрабеназина

[73] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям или устройствам для трансдермальной доставки, содержащим тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). Фармацевтические композиции и устройства для трансдермальной доставки предоставляют новые варианты трансдермальной доставки тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина нуждающемуся в этом субъекту. Ранее не было показано, что тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин можно вводить трансдермальным путем. Как подробно описано в настоящем документе, авторы изобретения продемонстрировали, что устройство для трансдермальной доставки и фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) модно применять у субъекта для достижения терапевтически эффективного потока и, следовательно, могут быть полезны для лечения различных заболеваний или расстройств, таких как гиперкинетическое двигательное расстройство. См. также, например, PCT/US 2019/028900, содержание которого полностью включено в данный документ путем ссылки.

[74] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к устройству для трансдермальной доставки, содержащему тетрабеназин или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит защитный слой; слой лекарственного средства, содержащий лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина) и их комбинаций, и адгезивный слой, определяющий площадь активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство присутствует в количестве от около 2% до около 30% по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит единственный слой лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит более одного слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит единственный адгезивный слой. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит более одного адгезивного слоя.

[75] В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, могут быть использованы различные конструкции пластырей. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь «лекарственное средство в адгезиве» (ЛСА). В некоторых вариантах осуществления пластырь ЛСА представляет собой пластырь с единственным слоем, в котором слой лекарственного средства и адгезивный слой представляют собой один и тот же слой, например лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления пластырь ЛСА представляет собой многослойный пластырь. Например, в пластырь могут быть включены два слоя лекарственного средства в адгезиве, необязательно разделенные мембраной. В некоторых вариантах осуществления два слоя ЛСА могут иметь разные характеристики высвобождения, например, один из слоев является слоем с немедленным высвобождением, а другой - слоем с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления два слоя ЛСА могут иметь разные характеристики высвобождения, например, один из слоев высвобождает лекарственное средство относительно быстро за относительно короткий период времени, тогда как другой слой высвобождает лекарственное средство в течение более длительного периода времени.

[76] В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, также может быть использована конструкция пластыря в виде «лекарственное средство в резервуаре» (ЛСР). В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства и адгезивный слой могут быть двумя отдельными слоями, наслоенными друг на друга или разделенными, например регулирующей скорость мембраной. Например, в некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства представляет собой резервуарный слой, такой как лекарственная матрица, наслоенная на адгезивный слой.

[77] В устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, также могут быть использованы другие конструкции пластырей. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может представлять собой активный пластырь, такой как пластырь для ионофореза. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для трансдермальной доставки может представлять собой минимально инвазивный пластырь, такой как пластырь на основе микроигл. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки также может иметь другую конструкцию пластыря, которая может содержать химический или физический содержать химический или физический способ усиления доставки.

[78] Как правило, устройство для трансдермальной доставки (например, пластырь ЛСА) обеспечено непроницаемой защитной пленкой, а его адгезивная поверхность защищена удаляемым защитным покрытием. В качестве защитного слоя в устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, могут быть использованы различные материалы. Как правило, защитный слой является непроницаемым. Например, защитный слой может состоять из непроницаемых полимерных пленок, таких как полиэфирные (ПЭТ) или полиэтиленовые (ПЭ) пленки. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитный слой может содержать сложную полиэфирную пленку, такую как Scotchpak 9723, Scotchpak 9736 или Scotchpak 1012, полиуретановую пленку, такую как Scotchpak 9701, или полиэтиленовую пленку, такую как CoTran 9720.

[79] Для настоящего изобретения удаляемое защитное покрытие может быть изготовлено в требуемом размере. Удаляемое защитное покрытие может состоять из полиэфирной пленки с силиконовым или фторполимерным покрытием. Удаляемое защитное покрытие защищает устройство для трансдермальной доставки во время хранения и удаляется перед его использованием. Удаляемые защитные покрытия с силиконовым покрытием включают те, которые производятся компаниями Mylan Corporation, Loparex Corporation и 3M Drug Delivery Systems. Удаляемые защитные покрытия с фторполимерным покрытием включают те, которые производятся и поставляются компаниями 3М Drug Delivery Systems и Loparex. В некоторых вариантах осуществления удаляемое защитное покрытие содержит ScotchPak 9744 или Scotchpak 1022 производства компании 3М.

[80] Устройства для трансдермальной доставки (например, пластыри ЛСА), описанные в настоящем документе, могут иметь разные размеры (размеры пластырей) в зависимости от их применения. Как правило, размеры пластыря могут составлять от около 5 см² до около 300 см² (например, около 5 см², около 10 см², около 20 см², около 30 см², около 40 см², около 50 см², около 60 см², около 80 см², около 100 см², около 120 см², около 150 см², около 200 см² или быть в любых диапазонах между указанными значениями), например, от около 10 см² до около 100 см².

[81] При применении устройств для трансдермальной доставки (например, пластырей ЛСА), описанных в настоящем документе, на коже субъекта, вся адгезивная поверхность теоретически может вступать в контакт с кожей. Таким образом, площадь адгезивной поверхности определяет площадь контакта с кожей, на которой активный ингредиент из устройства может проникать через кожу, и которая также упоминается в данном документе как площадь активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления адгезивная поверхность является единственной поверхностью устройства для трансдермальной доставки, контактирующей с кожей при нанесении, и при этом площадь активной поверхности является такой же, как и площадь адгезивной поверхности. В некоторых вариантах осуществления адгезивная поверхность и одна или более других поверхностей устройства для трансдермальной доставки находятся в контакте с кожей при нанесении, и при этом вся площадь контакта с кожей является площадью активной поверхности.

[82] Площадь активной поверхности может определять дозы лекарственного средства для доставки. Как правило, площадь активной поверхности может составлять от около 5 см² до около 300 см² (например, около 5 см², около 10 см², около 20 см², около 30 см², около 40 см², около 50 см², около 60 см², около 80 см², около 100 см², около 120 см², около 150 см², около 200 см² или быть в любых диапазонах между указанными значениями), например, от около 10 см² до около 100 см².

Слой лекарственного средства

[83] Как правило, слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может необязательно содержать один или более других ингредиентов, например, выбранных из усилителей чрескожной проницаемости, увлажнителей, пластификаторов, антиоксидантов, уменьшающих раздражение веществ, гелеобразующих агентов, модификаторов высвобождения лекарственного средства, растворителей, ингибиторов кристаллизации и дополнительных активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства подбирается таким образом, чтобы устройство для трансдермальной доставки достигало описанных в настоящем документе характеристик потока через кожу. Следует понимать, что фармацевтические композиции, используемые в слое лекарственного средства, описанном в настоящем документе, могут также представлять собой новые составы, независимые от устройства для трансдермальной доставки и/или характеристик потока через кожу, описанных в настоящем документе. Поэтому некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к фармацевтическим композициям.

[84] В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство в слое лекарственного средства может представлять собой тетрабеназин. Тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, не ограничен конкретным энантиомером и может находиться в рацемической форме, быть по существу чистым R,R-тетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S-тетрабеназином (например, одержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или смесью R,R-тетрабеназина и S,S-тетрабеназина в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки находится в рацемической форме. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки является по существу чистым R,R-тетрабеназином. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является единственным лекарственным средством в слое лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является единственным лекарственным средством в устройстве для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства и/или устройство для трансдермальной доставки может также содержать другие активные ингредиенты.

[85] В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство в слое лекарственного средства может представлять собой дейтерированный тетрабеназин. Используемый в данном документе термин «дейтерированный тетрабеназин» относится к соединению, полученному в результате замещения одного или более атомов водорода тетрабеназина дейтерием, в результате чего в каждом замещенном положении содержание дейтерия выше естественного содержания, то есть замещенное положение обогащено дейтерием. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин имеет по меньшей мере одно положение с дейтерием, обогащенным до более 10% дейтерия, более 50% дейтерия, более 90% дейтерия, более 95% дейтерия или более 98% дейтерия. Предпочтительный пример дейтерированного тетрабеназина представляет собой дейтетрабеназин, рацемическая форма которого является активным ингредиентом таблеток Аустедо™. Дейтерированный тетрабеназин в устройстве для трансдермальной доставки, описанном в настоящем документе, не ограничен конкретным энантиомером и может находиться в рацемической форме, быть по существу чистым R,R-изомером, например R,R-дейтетрабеназином (см. ниже) (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S-изомером, например S,S-дейтетрабеназином (см. ниже) (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или быть смесью R,R-изомера и S,S-изомера в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит дейтетрабеназин в рацемической форме. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит дейтетрабеназин в виде по существу чистого R,R-дейтетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является единственным лекарственным средством в слое лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является единственным лекарственным средством в устройстве для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства и/или устройство для трансдермальной доставки может также содержать другие активные ингредиенты.

[86] Лекарственное средство может присутствовать в слое лекарственного средства устройства для трансдермальной доставки в различных количествах. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 18%, около 20%, около 25%, около 30% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых конкретных вариантах осуществления слой лекарственного средства содержит тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию в количестве около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15% или около 20% по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинация присутствует только в слое лекарственного средства (например, в слое лекарственного средства в адгезиве) устройства для трансдермальной доставки.

[87] Масса и толщина слоя лекарственного средства могут варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как концентрация лекарственного средства, желаемая продолжительность введения и т.п. Слой лекарственного средства, как правило, разработан для применения (например, доставки тетрабеназина или дейтетрабеназина) в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь массу покрытия от около 0,01 г/см² до около 5 г/см², например, от около 0,05 г/см² до около 5 г/см², от около 0,1 г/см² до около 5 г/см², например, от около 0,05 г/см² до около 0,90 г/см², от около 0,1 г/см² до около 0,90 г/см² (например, от около 0,1 г/см² до около 0,5 г/см²) площади активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь толщину от около 1,5 мил до около 10 мил, например, от около 1,5 мил до около 3,5 мил (например, от около 2 мил до около 3,5 мил). В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства может иметь толщину от около 0,1 мил до около 100 мил, например, от около 1 мил до около 50 мил (например, от около 1 мил до около 10 мил или от около 1,5 мил до около 3,5 мил).

[88] Усилители чрескожной проницаемости могут усиливать проникновение тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина через кожу и могут быть необязательно включены в слой лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства не содержит или по существу не содержит усилитель проницаемости. Однако в некоторых вариантах осуществления могут быть включены различные усилители чрескожной проницаемости. Неограничивающие примеры пригодных усилителей чрескожной проницаемости включают, например, сульфоксиды (например, диметилсульфоксид, ДМСО), азоны (например, лаурокапрам), пирролидоны (например, 2-пирролидон, 2Р), спирты и алканолы (например, этанол или деканол), сложные эфиры, гликоли (например, пропиленгликоль (ПГ)), поверхностно-активные вещества (например, твин 80), терпены и их комбинации. См., например, Williams et al., Adv Drag Deliv Rev. 27; 56 (5): 603-18 (2004). В некоторых вариантах осуществления усилитель чрескожной проницаемости содержит одно или более соединений, выбранных из сульфоксидов, спиртов, алканолов, сложных эфиров, гликолей и поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления усилитель чрескожной проницаемости содержит одно или более соединений, выбранных из диметилсульфоксида (ДМСО), олеинового спирта, олеила олеата, олеиновой кислоты, левулиновой кислоты, других жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, этанола и поверхностно-активных веществ, таких как твин 80. Как правило, усилитель чрескожной проницаемости присутствует в количестве от около 1% до около 25% по массе фармацевтической композиции, например, составляет около 2%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25% или находится в любых диапазонах между указанными значениями по массе фармацевтической композиции.

[89] Другие подходящие вспомогательные вещества, используемые при производстве устройств для трансдермальной доставки, такие как увлажнители, пластификаторы, антиоксиданты, уменьшающие раздражения вещества, гелеобразующие агенты, ингибиторы кристаллизации, модификаторы высвобождения лекарственного средства и т.п. также могут быть включены в слой лекарственного средства (например, в слой лекарственного средства в адгезиве) или иным образом в устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления дополнительный(-ые) активный(-ые) ингредиент(-ы) также могут быть включены в слой лекарственного средства или иным образом в устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе. Эти вспомогательные вещества известны специалистам в данной области и представлены, например, в справочнике Handbook of Pharmaceutical Excipients, (7-е издание, 2012), полное содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки.

Адгезивный слой

[90] Адгезивный слой может быть тем же, что и слой лекарственного средства, или может быть отдельным слоем. В типичном пластыре ЛСА лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве с образованием слоя лекарственного средства в адгезиве. Другие конструкции, такие как пластырь ЛСР, также могут содержать адгезивный слой, отделенный от слоя лекарства, например, мембраной. В некоторых вариантах осуществления в устройстве для трансдермальной доставки может использоваться более одного адгезивного слоя (например, два или более слоев лекарственного средства в адгезиве).

[91] Адгезивный слой обычно содержит чувствительный к давлению адгезив (ЧДА). Как правило, ЧДА известны в данной области. См., например, Tan et al., Pharm Sci & Tech Today, 2: 60-69 (1999). Неограничивающие примеры пригодных ЧДА включают полиизобутилены (ПИБ), силиконовые полимеры, акрилатные сополимеры и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит акрилатный сополимерный адгезив. Неограничивающие примеры пригодных акрилатных сополимеров включают, например, акриловые чувствительные к давлению адгезивы такие как полиакрил атный винил ацетатный сополимер, например, Duro-Tak 87-2287, Duro-Tak 87-4098, Duro-Tak 87-4287 или Duro-Tak 87-2516, Duro-Tak 87-2852 или Duro-Tak 87-2194), которые производятся компанией Henkel Adhesives. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив (например, описанный в настоящем документе, такой как Duro-Tak 87-900А), например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций. ПИБ представляют собой эластомерные полимеры, которые, как правило, используются в ЧДА, как в качестве первичных полимеров, так и в качестве веществ, повышающих клейкость. ПИБ являются гомополимерами изобутилена и имеют правильную структуру углерод-водородной основной цепи только с концевыми ненасыщенными группами. Неограничивающие примеры пригодных ПИБ включают те, которые продаются под торговым названием Oppanol от компании BASF. Однако в некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив не содержит адгезива на основе ПИБ. Силиконовые полимеры представляют собой высокомолекулярный полидиметилсилоксан, который содержит остаточные силанольные функциональные группы (SiOH) на концах полимерных цепей. Неограничивающие примеры силиконовых ЧДА, пригодных для фармацевтического применения, включают те, которые поставляются компанией Dow Corning Corporation, например, под торговым названием BIO-PSA, например, BIO-7-4202. В некоторых вариантах осуществления толщина адгезивного слоя составляет от около 1,5 мил до около 10 мил (например, от около 1,5 мил до около 2 мил).

[92] В адгезивном слое может быть использован один или более адгезивов. Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивный слой может содержать смесь акрилатного сополимерного адгезива (например, Durotak 87-2287) и силиконового адгезива (например, BIO-7-4202) в различных соотношениях (например, соотношение акрилатного адгезива к силиконовому адгезиву находится в диапазоне от около 1:10 до около 10:1). Как подробно описано в разделе «Примеры», изменение компонентов адгезива может влиять на характеристики потока устройства для трансдермальной доставки.

[93] Как правило, адгезивный слой составляется таким образом, что устройство для трансдермальной доставки может прилипать к коже пользователя в течение требуемого периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

Адгезивная композиция

[94] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложена адгезивная композиция, содержащая лекарственное средство, выбранное из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина (например, дейтетрабеназина) и их комбинаций, в адгезиве. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство гомогенно диспергировано в адгезиве. Подходящее лекарственное средство и адгезивы включают любые из описанных в настоящем документе.

[95] В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция выполнена с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение длительного периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

[96] В некоторых вариантах осуществления адгезив представляет собой чувствительный к давлению адгезив. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив, силиконовый полимерный адгезив, акрилатный сополимерный адгезив или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив может представлять собой инертный акрилатный адгезив (например, описанный в настоящем документе, такой как Duro-Tak 87-900А), например, акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или акрилатный адгезив, не имеющий функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к давлению адгезив не содержит полиизобутиленовый (ПИБ) адгезив и/или силиконовый полимерный адгезив.

[97] Лекарственное средство в адгезивной композиции предпочтительно представляет собой тетрабеназин или дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой тетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является по существу чистым R,R-тетрабеназином. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является по существу чистым R,R-дейтетрабеназином. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления дейтетрабеназин является единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин или дейтетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 18%, около 20%, около 25%, около 30% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивной композиции. В некоторых конкретных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит тетрабеназин или дейтетрабеназин в количестве около 2%, около 2,5%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15% или около 20% по массе адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент присутствует в количестве от около 2% до около 7% по массе.

[98] В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция дополнительно содержит усилитель проницаемости. Подходящие усилители проницаемости включают любой из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит изопропилмиристат.

[99] В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может необязательно содержать один или более ингредиентов, выбранных из увлажнителей, пластификаторов, антиоксидантов, уменьшающих раздражение веществ, гелеобразующих агентов, ингибиторов кристаллизации, модификаторов высвобождения лекарственного средства и дополнительных активных ингредиентов. Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать антиоксидант, например, галлатный антиоксидант, такой как пропилгаллат. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации, такой как полимер поливинилпирролидона, полимер сшитого поливинилпирролидона, сополимер поливинилпирролидона, полимер на основе целлюлозы, полимер поликарбоновой кислоты, полиметакрилат и привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) или их комбинацию. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит а ингибитор кристаллизации, который представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит ингибитор кристаллизации, который представляет собой привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама.

[100] Адгезивная композиция может быть включена в устройство для трансдермальной доставки. Как правило, такое устройство для трансдермальной доставки также содержит защитный слой и удаляемое защитное покрытие, которые защищают адгезивную поверхность до применения. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может быть включена в качестве слоя лекарственного средства в любое из устройств для трансдермальной доставки, описанных в настоящем документе.

Характеристики потока через кожу

[101] Устройство для трансдермальной доставки, описанное в настоящем документе, предпочтительно обеспечивает определенные желаемые характеристики потока через кожу. Как правило, устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) нуждающемуся в этом субъекту в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 2 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. Однако в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве более чем около 5 мг/сут/см², например, около 8 мг/сут/см², около 10 мг/сут/см², около 15 мг/сут/см², около 20 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве менее чем около 0,1 мг/сут/см², например, около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями.

[102] В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) нуждающемуся в этом субъекту в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 1 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в течение периода времени, выбранного из около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени более 7 суток. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки может также доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин or дейтетрабеназин) в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из менее 24 часов, например, менее 18 часов, менее 12 часов, менее 8 часов или менее 4 часов.

[103] В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит тетрабеназин, и устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более из следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: а) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,1 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 0,1 мкг/см², около 0,5 мкг/см², около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 125 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 2 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и с) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 800 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2% до около 20%, около 2% до около 10%, около 2% до около 5%, около 5% до около 10%, около 10% до около 15%) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве около 2%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 20% или в любых диапазонах между указанными значениями, по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин является по существу чистым R,R-тетрабеназином.

[104] В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 5% по массе лекарственного слоя, и устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более из следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: а) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,1 мкг/см² до около 100 мкг/см² (например, около 0,1 мкг/см², около 0,5 мкг/см², около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 2 мкг/см² до около 200 мкг/см² (например, около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и с) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 600 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

[105] В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 5% до около 10% по массе лекарственного слоя, и устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более из следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: а) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,5 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 4 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 4 мкг/см², около 6 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и с) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 6 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 6 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

[106] В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин присутствует в количестве от около 10% до около 15% по массе лекарственного слоя, и устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более из следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: а) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,5 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 1 мкг/см², около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 4 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 4 мкг/см², около 6 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 30 мкг/см², около 40 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и с) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 8 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 8 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 30 мкг/см², около 40 мкг/см², около 50 мкг/см², около 60 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения.

[107] В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки содержит дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин), и устройство для трансдермальной доставки обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: а) совокупное проникновение дейтерированного тетрабеназина в количестве от около 0,1 мкг/см² до около 150 мкг/см² (например, около 0,1 мкг/см², около 0.5 мкг/см², около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 75 мкг/см², около 100 мкг/см², около 125 мкг/см², около 150 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 6 часов после введения; b) совокупное проникновение дейтерированного тетрабеназина в количестве от около 2 мкг/см² до около 400 мкг/см² (например, около 2 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 12 часов после введения; и с) совокупное проникновение дейтерированного тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 25 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 800 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин присутствует в количестве от около 2% до около 30% (например, около 2% до около 20%, около 2% до около 10%, около 2% до около 5%, около 5% до около 10%, около 10% до около 15%) по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин присутствует в количестве около 2%, около 5%, около 8%, около 10%, около 15%, около 20% или в любых диапазонах между указанными значениями, по массе слоя лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления дейтерированный тетрабеназин является по существу чистым R,R-дейтетрабеназином.

[108] Устройства для трансдермальной доставки с вышеуказанными характеристиками потока могут быть изготовлены специалистами в данной области техники с учетом настоящего изобретения. Изготовление нескольких устройств для трансдермальной доставки также приведены в качестве примера в разделе «Примеры». Совокупное проникновение лекарственного средства (тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации) можно регулировать, например, посредством изменения композиции слоя лекарственного средства (например, концентрации лекарственного средства, усилителя проницаемости, массы покрытия, типов адгезивов и т.д.).

Композиции, содержащие инертные адгезивы

[109] Композиции, в которых используются инертные адгезивы, могут обеспечить определенные преимущества. Как показано в разделе «Примеры», составы тетрабеназина с инертными адгезивами могут быть более стабильными по сравнению с соответствующими составами с адгезивами, имеющими функциональные группы. Например, при использовании инертного адгезива DuroTak 87-900А в качестве матричного полимера, который, как понимается, представляет собой сополимер 2-ЕНА (2-этилгексилакрилат) (около 45 мас. % в расчете на композицию мономера), МА (метилакрилат) (около 35 мас. % в расчете на композицию мономера) и t-OA (трет-октил акрил амид) (около 20 мас. % в расчете на композицию мономера), полученная адгезивная композиция тетрабеназина оказалась стабильной после хранения в течение 4 недель при температуре 40°С, при этом не наблюдалось ни появление кристаллов лекарственного средства ни его разложение. Напротив, адгезивная композиция тетрабеназина, полученная с использованием более распространенного адгезивного матричного полимера DuroTak 87-2287 (содержащего эпоксидные и гидроксильные функциональные группы) или Duro Tak 87-2677 (содержащего функциональные группы карбоновых кислот), полученная композиция приобретала желтоватый цвет после хранения в течение 4 недель при 40°С, что указывает на нестабильность активного ингредиента из-за окисления и/или другого вида разложения.

[110] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложена адгезивная композиция, содержащая активный ингредиент (альтернативно, называемый «лекарственным средством»), диспергированный (например, гомогенно диспергированный или растворенный) в инертном акрилатном адгезиве, чувствительном к давлению, причем активный ингредиент выбран из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации. Если иное не очевидно из контекста, в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, активный ингредиент может преимущественно существовать (например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% по массе) в форме своего свободного основания, например, в виде основания тетрабеназина, основания дейтетрабеназина и т.д. Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив, как правило, присутствует в количестве от около 50% до около 97% (например, около 50%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 97% или в любых диапазонах между указанными значениями) по массе адгезивной композиции.

[111] Инертные акрилатные чувствительные к давлению адгезивы, применяемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают продаваемые компанией Henkel, например, под торговым названием DuroTak 87-900А. В патенте США №9,056,060, содержание которого полностью включено в настоящий документ путем ссылки, также описаны инертные акрилатные чувствительные к давлению адгезивы, которые можно применять в вариантах осуществления настоящего изобретения.

[112] В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не имеет функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не имеет функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций. Например, в некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив представляет собой алкил акрилатный сополимер, который не имеет функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, или не имеет функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может представлять собой сополимер мономеров, содержащих, по существу состоящих или состоящих из алкилакрилатов. Например, в некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономеров, состоящих из алкилакрилатов, например сополимером, полученным из мономера С₂-С₁₈ алкилакрилата (предпочтительно С₄-С₁₀ разветвленного или линейного алкилакрилата) и мономера метилакрилата, более предпочтительно, сополимером, полученным из мономера гексилэтилакрилата (например, 2-этилгексилакрилата) и мономера метилакрилата. В некоторых вариантах осуществления алкилакрилатный сополимер представляет собой сополимер гексилэтилакрилата (например, 2-этилгексилакрилата) и метилакрилата и, необязательно, другого (других) мономера(-ов) без функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, таких как группы -OH, -СООН. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономеров, включая алкилакрилат и другие мономеры без функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, таких как группы -OH, -СООН. Например, в некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономера гексилэтилакрилата (например, 2-этилгексилакрилата), мономера метилакрилата и одного или более мономеров без функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты, таких как группы -OH, -СООН, например, мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида, диметилакриламида, изопропил акриламида или винилацетамида). В контексте настоящего описания амидные группы NH или амидные группы NH₂ не следует рассматривать как реакционноспособные водородные фрагменты. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть сополимером, полученным из мономера С₂-С₁₈ алкилакрилата (предпочтительно С₄-С₁₀ разветвленного или линейного алкилакрилата), мономера метилакрилата и одного или более мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида) без функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций. Массовое процентное содержание мономеров может варьироваться, например, в некоторых вариантах осуществления процентное содержание мономеров инертного акрилатного чувствительного к давлению адгезива может быть следующим: процентное содержание мономера С₂-С₁₈ алкил акрилата (предпочтительно С₄-С₁₀ разветвленного или линейного алкилакрилата, такого как 2-этилгегсилакрилат) может составлять около 45 мас. %, процентное содержание мономера метилакрилата может составлять около 35 мас. %, и процентное содержание мономера из одного или более мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида) может составлять около 20 мас. %.

[113] Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив обычно не содержит винилацетат. Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив обычно также не содержит поперечносшивающий агент. Инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив обычно может иметь различную вязкость. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может иметь вязкость от около 1500 сП до около 20000 сП, более предпочтительно от около 1500 сП до около 10000 сП, например около 1800 сП, около 5000 сП, около 10000 сП или в диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив может быть выбран таким образом, чтобы адгезивная композиция могла непрерывно прилипать к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

[114] В некоторых составах добавление усилителя проницаемости может вызвать значительное разложение активного ингредиента (например, тетрабеназина) в составе пластыря. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может не содержать или по существу не содержать усилитель проницаемости. Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция, описанная в настоящем документе, может не содержать усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция, описанная в настоящем документе, может не содержать усилитель проницаемости, выбранный из жирных спиртов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция, описанная в настоящем документе, может не содержать изопропилмиристат. Однако следует понимать, что в некоторых случаях в адгезивные композиции могут быть добавлены усилители проницаемости, например в количестве, которое не вызывает значительного разложения активного ингредиента.

[115] В адгезивную композицию, описанную в настоящем документе, обычно включают антиоксиданты. Например, антиоксиданты могут быть добавлены для уменьшения степени разложения активного ингредиента. Однако неожиданно было обнаружено, что одни антиоксиданты работают лучше для защиты тетрабеназина от разложения, чем другие. Например, было обнаружено, что адгезивные композиции, содержащие галлатный антиоксидант (например, пропилгаллат в примерах), являются стабильными при хранении. В любом из приведенных в настоящем описании вариантов осуществления термин «пригодный для длительного хранения», «стабильный при хранении» или «стабильный после длительного хранения» и т.п. может означать, что после хранения испытываемого устройства или композиции при 40°С в течение 4 недель (1) анализ методом ВЭЖХ показывает, что испытанное устройство или композиция не содержат или практически не содержат (например, в количестве менее 1%, менее 0,5%, менее 0,05% или не обнаруживаемом с помощью ВЭЖХ) один или более (предпочтительно все) продукты разложения, выбранные из TBZ01, TBZ02 и TBZ04; и/или (2) не наблюдается появление кристаллов лекарственного средства (например, при визуальном осмотре). В некоторых вариантах осуществления в стабильном при хранении устройстве или композиции, описанных в настоящем документе, после хранения при 40°С в течение 4 недель не обнаруживается ни один из продуктов разложения TBZ01, TBZ02 и TBZ04 посредством ВЭЖХ или их количество находится ниже предела количественного определения. Примеры условий проведения анализа ВЭЖХ и значения времени удерживания TBZ01, TBZ02 и TBZ04 показаны в примере 5. Однако в случаях, когда антиоксидант не используется, или когда добавленным антиоксидантом является ВНТ, образуются продукты разложения (включая TBZ01, TBZ02 и TBZ04). В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать галлатный антиоксидант. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать пропилгаллат. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления пропилгаллат является единственным антиоксидантом в адгезивной композиции. В некоторых вариантах осуществления в комбинации с пропилгаллатом могут использоваться другие антиоксиданты. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция в качестве антиоксиданта также может содержать пропилгаллат, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, витамин Е или токоферола ацетат или их комбинацию. При наличии, антиоксидант, такой как пропилгаллат, как правило, присутствует в количестве от около 0,001% до около 0,5% (например, около 0,01%, около 0,02%, около 0,03%, около 0,04%, около 0,05%) по массе адгезивной композиции.

[116] Активный ингредиент обычно присутствует в адгезивной композиции в количестве от около 2% до около 30% по массе. Предпочтительно, в некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может присутствовать в адгезивной композиции в количестве от около 2% до около 15% по массе, например, от около 2% до около 10% или от около 2% до около 7% по массе. Тетрабеназин в адгезивных композициях, описанных в настоящем документе, не ограничен конкретным энантиомером и может находиться в рацемической форме, быть по существу чистым R,R-тетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S-тетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или смесью R,R-тетрабеназина и S,S-тетрабеназина в любом соотношении. Аналогично, дейтерированный тетрабеназин в адгезивных композициях, описанных в настоящем документе, не ограничен конкретным энантиомером и может находиться в рацемической форме, быть по существу чистым R,R-изомером, например, R,R-дейтетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% S,S-изомера), быть по существу чистым S,S-изомером, например, S,S-дейтетрабеназином (например, содержать менее 10%, менее 5%, менее 1% или менее 0,1% R,R-изомера) или быть смесью R,R-изомера и S,S-изомера в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции является тетрабеназин, например, по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления единственным активным ингредиентом в адгезивной композиции является дейтетрабеназин, например, по существу чистый R,R-изомер дейтетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления адгезивные композиции могут также содержать другие активные ингредиенты, например, описанные в настоящем документе.

[117] Как правило, в адгезивную композицию также включают ингибитор кристаллизации для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства при хранении. Такие кристаллы лекарственного средства могут замедлять проникновение таких адгезивных композиций через кожу. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации в количестве, эффективном для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства после хранения в течение двух недель при температуре окружающей среды. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция может содержать ингибитор кристаллизации, выбранный из полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical)), сшитого полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon CL), сополимера поливинилпирролидона (например, Plasdone S-630 Copovidone (Asland)), полимера на основе целлюлозы (например, гидроксилпропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы), полимера поликарбоновой кислоты (например, Cabopol (производства компании Lubrizol)), полиметакрилата (например, Plastoid В, Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления ингибитор кристаллизации не представляет собой Kollidon VA64 (BASF).

[118] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, адгезивная композиция может включать ингибитор кристаллизации, выбранный из полиметакрилата (например, Plastoid В (сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата), Eudragit E100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. Например, в некоторых конкретных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата, такой как полимер с торговым названием Plastoid В производства компании Evonic. В некоторых конкретных вариантах осуществления адгезивная композиция содержит привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, такой как полимер с торговым названием Soluplus, производства компании BASF. При наличии в адгезивной композиции ингибитора кристаллизации, обычно он присутствует в количестве от около 5% до около 40% по массе, например, в количестве около 10%, около 20%, около 30%, около 40% по массе или в любом диапазоне между указанными значениями.

[119] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены адгезивные композиции со следующими ингредиентами:

Числовые значения в таблице следует понимать так, как будто им предшествует термин «около». Необязательно могут быть включены другие ингредиенты. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция не содержит изопропилмиристат. Подходящие активные ингредиенты, адгезивы (например, инертный акрилатный адгезив), антиоксиданты и ингибиторы кристаллизации включают те, что описаны в настоящем документе. Например, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления активный ингредиент представляет собой основание тетрабеназина (например, по существу чистый R,R-изомер), адгезив представляет собой акрилатный полимер, такой как инертный акрилатный адгезив, предпочтительно сополимер гексилэтилакрилата и метилакрилата, такой как Duro Tak 87-900А, антиоксидант предпочтительно представляет собой пропилгаллат, и ингибитор кристаллизации предпочтительно представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата или привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также предложен способ получения адгезивной композиции (например, описанной в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления способ включает смешивание активного ингредиента (например, основания тетрабеназина), адгезива, необязательно антиоксиданта, необязательно ингибитора кристаллизации в подходящем растворителе (например, этаноле и т.п.) с образованием влажной адгезивной композиции. Подходящие количества и подходящие активные ингредиенты, адгезивы, антиоксиданты, ингибиторы кристаллизации включают любые из тех, что описаны и предпочтительны в настоящем документе, например, обсуждаемые в этом абзаце и предыдущих 10 абзацах. В настоящем документе также описаны другие необязательные ингредиенты и их количества. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает отливку влажной адгезивной композиции на защитный слой. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает высушивание влажной адгезивной композиции. Продукты, полученные описанными в настоящем документе способами, также представляют собой новые композиции.

[120] Адгезивную композицию (например, адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) обычно включают в устройство для трансдермальной доставки, например, как слой лекарственного средства или как слой лекарственного средства в адгезиве. Например, в некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложено устройство для трансдермальной доставки, которое содержит защитный слой, любую из адгезивных композиций, описанных в настоящем документе (например, адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе как слой лекарственного средства или как слой лекарственного средства в адгезиве) и удаляемое защитное покрытие. Устройство для трансдермальной доставки может быть по желанию разрезано на различные размеры, которые обычно составляют от около 10 см² до около 100 см². В настоящем документе описаны другие конструкции пластырей. Предпочтительно, описанное в настоящем документе устройство для трансдермальной доставки (и/или адгезивная композиция, например, с инертным акрилатным адгезивом, описанная в настоящем документе) является стабильным при хранении (или альтернативно называется пригодным для длительного хранения), например, после его хранения при 40°С в течение 4 недель не наблюдается появление кристаллов лекарственного средства, и/или после его хранения при 40°С в течение 4 недель анализ методом ВЭЖХ показывает отсутствие разложения лекарственного средства. Например, в некоторых вариантах осуществления описанное в настоящем документе устройство для трансдермальной доставки (и/или адгезивная композиция, например, с инертным акрилатным адгезивом, описанная в настоящем документе) может храниться с сохранением стабильности в течение 4 недель и более, 8 недель и более, 12 недель и более, 16 недель и более, 6 месяцев и более, 12 месяцев и более и т.д.

[121] Как правило, описанное в настоящем документе устройство для трансдермальной доставки (и/или адгезивная композиция) также может быть выполнено с возможностью достижения желаемой проницаемости активного ингредиента (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) через кожу. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки (например, содержащее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) может доставлять нуждающемуся в этом субъекту активный ингредиент (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве от около 0,01 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 2 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки (например, содержащее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) может доставлять лекарственное средство (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве более чем около 5 мг/сут/см², например, около 8 мг/сут/см², около 10 мг/сут/см², около 15 мг/сут/см², около 20 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки (например, содержащее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанную в настоящем документе) может доставлять активный ингредиент (например, тетрабеназин или дейтетрабеназин) в количестве менее чем около 0,1 мг/сут/см², например около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями.

[122] Например, в некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция трансдермального устройства для доставки включает от около 2% до около 10% по массе (например, от около 2% до около 7%) тетрабеназина, трансдермальное устройство для доставки (например, включающее адгезивную композицию с инертным акрилатным адгезивом, описанным в настоящем документе) обеспечивает одну или более следующих характеристик потока через кожу при испытании in vitro с использованием трупной кожи человека: а) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 0,5 мкг/см² до около 50 мкг/см² (например, около 1 мкг/см², около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 8 часов после введения; b) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 5 мкг/см² до около 500 мкг/см² (например, около 5 мкг/см², около 10 мкг/см², около 15 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 500 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 24 часа после введения; и с) совокупное проникновение тетрабеназина в количестве от около 10 мкг/см² до около 1000 мкг/см² (например, около 10 мкг/см², около 20 мкг/см², около 50 мкг/см², около 100 мкг/см², около 200 мкг/см², около 300 мкг/см², около 400 мкг/см², около 600 мкг/см², около 1000 мкг/см² или в любых диапазонах между указанными значениями) в расчете на площадь активной поверхности через 48 часов после введения. В некоторых вариантах осуществления испытание in vitro проводят в соответствии со способом, описанным в примере 6 этой заявки.

Способы применения тетрабеназина

[123] В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении дополнительно предложен способ применения описанного в настоящем документе устройства для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции можно использовать по любому показанию, при котором полезно ингибирование VMAT-2. В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции можно использовать для лечения или профилактики заболевания или расстройства, опосредованного VMAT-2. В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции можно использовать по любому показанию, при котором полезно применение тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина. Например, в дополнение к показанию для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона, другие показания, одобренные или связанные с применением тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина, включают гемибализм, тиковые расстройства, позднюю дискинезию и синдром Туретта. И в различных вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции также можно использовать по любому из этих показаний.

[124] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ введения тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназин или их комбинации субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект (например, субъект-человек) характеризуется как имеющий гиперкинетическое двигательное расстройство (например, хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство). В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из хореи, связанной с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией, тиком и их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего тетрабеназин (например, по существу чистый R,R-тетрабеназин). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, содержащего дейтетрабеназин (например, по существу чистый R,R-дейтетрабеназин).

[125] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ ингибирования VMAT-2 у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта.

[126] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. Заболевания или расстройства, опосредованные VMAT2, включают, без ограничений, гиперкинетические двигательные расстройства (например, хронические гиперкинетические двигательные расстройства), болезнь Хантингтона, гемибализм, сенильную хорею, тиковые расстройства, позднюю дискинезию, дистонию, синдром Туретта, депрессию, онкологическое заболевание, ревматоидный артрит, психоз, рассеянный склероз, бронхиальную астму и/или любое расстройство, которое можно уменьшить, облегчить или предотвратить путем введения ингибитора VMAT2. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой позднюю дискинезию. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой болезнь Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой гемибализм. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное VMAT2, представляет собой синдром Туретта.

[127] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека). В некоторых вариантах осуществления способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией и/или тиком. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона, у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения поздней дискинезии у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения синдрома Туретта у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения тика у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения гемибализма у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта какого-либо из устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе), например, на коже субъекта.

[128] В способах, описанных в настоящем документе, может использоваться тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин (например, дейтетрабеназин). Как правило, способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, которое в качестве единственного активного ингредиента содержит тетрабеназин или дейтетрабеназин. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, которое содержит по существу чистый R,R-тетрабеназин, например, содержит по существу чистый R,R-тетрабеназин в качестве единственного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления способ включает применение устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, которое содержит по существу чистый R,R-дейтетрабеназин, например, содержит по существу чистый R,R-дейтетрабеназин в качестве единственного активного ингредиента.

[129] В одном варианте осуществления, описанном в настоящем документе, способ может включать введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) в количестве от около 0,1 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см² (например, около 0,1 мг/сут/см², около 0,2 мг/сут/см², около 0,5 мг/сут/см², около 1 мг/сут/см², около 2 мг/сут/см², около 5 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями), например, в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. Однако в некоторых вариантах осуществления способ может включать введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) в количестве более чем около 5 мг/сут/см², например, около 8 мг/сут/см², около 10 мг/сут/см², около 15 мг/сут/см², около 20 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления способ может также включать введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) в количестве менее чем около 0,1 мг/сут/см², например, около 0,01 мг/сут/см², около 0,02 мг/сут/см², около 0,05 мг/сут/см², около 0,1 мг/сут/см² или в любых диапазонах между указанными значениями.

[130] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека), включающий трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества тетрабеназина или дейтетрабеназина. Соответствующие заболевания или расстройства, опосредованные VMAT2, описаны в настоящем документе.

[131] С описанными в настоящем документе способами связаны различные преимущества. Например, в некоторых вариантах осуществления способ может уменьшать межиндивидуальные вариации уровней тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными дозами тетрабеназина или дейтетрабеназина для перорального применения. В некоторых вариантах осуществления способ может уменьшать (например, на 10%, 40%, 60% и более) показатель C_max тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными дозами тетрабеназина или дейтетрабеназина для перорального применения, например, без одновременного уменьшения терапевтической эффективности. В некоторых вариантах осуществления способ может обеспечить схожие уровни тетрабеназина или дейтетрабеназина или их метаболитов в плазме при введении аналогичных доз субъектам, которые по результатам генотипирования по экспрессии CYP2D6 признаны слабыми метаболизаторами (СМ), промежуточными метаболизаторами (ПМ) или активными метаболизаторами (AM). В некоторых вариантах осуществления субъектам, охарактеризованным как СМ, ПМ или AM, могут вводить одинаковую или по существу одинаковую дозу тетрабеназина или дейтетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, позволяют трансдермальное введение субъекту лекарственного средства (например, тетрабеназина или дейтетрабеназина) независимо от того, охарактеризован ли субъект как СМ, ПМ или AM на основании определения экспрессии CYP2D6.

Пример трансдермальной доставки тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина

[132] В некоторых вариантах осуществления тетрабеназин или дейтерированный тетрабеназин может быть введен нуждающемуся в нем субъекту для достижения терапевтического эффекта в желаемой дозе и/или с подходящим ФК профилем, описанным в настоящем документе. Любое из описанных в настоящем документе устройств для трансдермальной доставки может быть применимо. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем раскрытии представлены следующие конкретные варианты осуществления, SE1 - SE8.

[133] SE1: Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, содержащий R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант, причем устройство для трансдермальной доставки применяется для трансдермальной доставки субъекту от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназин, от около 2 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназин, от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназин, от около 2 мг/сутки до около 4 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина, около 4 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 6 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 6 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE1 устройство для трансдермальной доставки применяется для трансдермальной доставки субъекту от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE1 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор.

[134] SE2: Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, содержащий R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант; причем устройство для трансдермальной доставки обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, при этом отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме колеблется от около 1:1 до около 1:5 (например, составляет около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4, и т.д.) или отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной устойчивой концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:5 (например, около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, или любые диапазоны между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE2 отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ к S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии может варьироваться в диапазоне от около 1:5 до около 1:30 (например, составлять около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE2 соотношение максимальной концентрации в плазме или концентрации в плазме в равновесном состоянии R,R-тетрабеназина : R,R,R-HTBZ : S,R,R-HTBZ может составлять около 17-40:3-10:50-80. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE2 применение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE2 введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в соответствии SE2 ФК профиль характеризуется тем, что средний конечный период полувыведения R,R-тетрабеназина составляет около 8,5 часов ±40% КВ. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE2 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE2 устройство для трансдермальной доставки применяют для трансдермальной доставки субъекту любой суточной дозы, описанной в SE1. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE2 устройство для трансдермальной доставки применяется для достижения любого из ФК профилей, описанных в настоящем документе, в любой комбинации.

[135] SE3: Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, содержащий R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант, причем устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для достижения терапевтически эффективной концентрации R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE3 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE3 устройство для трансдермальной доставки применяют для трансдермальной доставки субъекту любой суточной дозы, описанной в SE1. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE3 устройство для трансдермальной доставки применяется для достижения у субъекта любого из ФК профилей, описанных в SE2.

[136] SE4: Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, содержащий R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант, причем устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для достижения по существу постоянной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часа, например, по меньшей мере 24 часа, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часа, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часа, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часа или более. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE4 устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для достижения по существу постоянной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл до около 3000 пг/мл в течение длительного периода, при этом концентрация R,R-тетрабеназина в плазме существенно не изменяется, например, более чем в два раза в течение любого из 4-часовых, 8-часовых и/или 12-часовых интервалов длительного периода. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE4 в течение длительного периода отношение самой низкой концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме составляет по меньшей мере 0,4, например, около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,8, около 0,9, около 1, или находится в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE4 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE4 устройство для трансдермальной доставки применяют для трансдермальной доставки субъекту любой суточной дозы, описанной в SE1. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE4 устройство для трансдермальной доставки применяется для достижения у субъекта любого из ФК профилей, описанных в SE2.

[137] SE5: Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, включающий дейтерированный R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант, причем устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для трансдермальной доставки от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, например, от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 4 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 1 мг/сутки до около 4 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 2 мг/сутки до около 4 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 4 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 6 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина или от около 6 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE5 устройство для трансдермальной доставки применяется для трансдермальной доставки субъекту от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина, от около 0,5 мг/сутки до около 8 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина или от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE5 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор.

[138] SE6. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, содержащий дейтерированный R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант, причем устройство для трансдермальной доставки обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию дейтерированного R,R-тетрабеназина, дигидротетрабеназинового метаболита дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ, при этом отношение максимальной концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме находится в диапазоне от около 1:1 до около 1:7,5 (например, составляет около 1:1, около 1:1,2, около 1:1,5, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:7,5 или находится в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 1:1 до около 1:3, от около 1:2 до около 1:4 и т.д.) или отношение концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной максимальной концентрации дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:7,5. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 отношение максимальной концентрации в плазме дейтерированного R,R,R-HTBZ к дейтерированному S,R,R-HTBZ может находиться в диапазоне от около 1:5 до около 1:30 (например, составлять около 1:5, около 1:7, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30 или находиться в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1:10 до около 1:20, от около 1:5 до около 1:15 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 соотношение максимальной концентрации в плазме или концентрации в плазме в равновесном состоянии дейтерированного R,R-тетрабеназина : дейтерированного R,R,R-НТВ2 : дейтерированного S,R,R-HTBZ может составлять около 14-40:3-11:50-85. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 введение может обеспечить фармакокинетический профиль, характеризующийся тем, что отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, например, от около 1,5 до около 11, и/или отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, например, от около 0,15 до около 0,5. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня дейтерированного S,S-тетрабеназина, дейтерированного R,S,S-HTBZ или дейтерированного S,S,S-HTBZ в плазме субъекта. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 ФК профиль характеризуется тем, что средний конечный период полувыведения дейтерированного R,R-тетрабеназина составляет около 8,5 часов ±40% КВ. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 устройство для трансдермальной доставки применяют для трансдермальной доставки субъекту любой суточной дозы, описанной в SE5. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE6 устройство для трансдермальной доставки применяется для достижения любого из ФК профилей, описанных в настоящем документе.

[139] SE7: Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, содержащий дейтерированный R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант, причем устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для достижения терапевтически эффективной концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина, дигидротетрабеназинового метаболита дейтерированного R,R-тетрабеназина, дейтерированного R,R,R-HTBZ и дейтерированного S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, например, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часов, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часов, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часов или более. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE7 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE7 устройство для трансдермальной доставки применяют для трансдермальной доставки субъекту любой суточной дозы, описанной в SE5. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE7 устройство для трансдермальной доставки применяется для достижения любого из ФК профилей, описанных в SE6.

[140] SE8: Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, описанного в настоящем документе, предпочтительно устройства для трансдермальной доставки, содержащего слой лекарственного средства в адгезиве, при этом слой лекарственного средства в адгезиве содержит (1) активный ингредиент, содержащий дейтерированный R,R-тетрабеназин, (2) чувствительный к давлению адгезив, например, инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) необязательный ингибитор кристаллизации; и (4) необязательный антиоксидант, причем устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для достижения по существу постоянной концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере 6 часов, или по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часа, например, по меньшей мере 24 часа, по меньшей мере 48 часов, по меньшей мере 72 часа, по меньшей мере 96 часов, по меньшей мере 120 часов, по меньшей мере 144 часа, по меньшей мере 168 часов, по меньшей мере 192 часа или более. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE8 устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для достижения по существу постоянной дейтерированные концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл до около 3000 пг/мл в течение длительного периода, при этом концентрация дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме существенно не изменяется, например, более чем в два раза в течение любого из 4-часовых, 8-часовых и/или 12-часовых интервалов длительного периода. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE8 в течение длительного периода отношение самой низкой концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме к максимальной концентрации дейтерированного R,R-тетрабеназина в плазме составляет по меньшей мере 0,4, например, около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,8, около 0,9, около 1, или находится в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE8 слой лекарственного средства в адгезиве может включать необязательный усилитель проницаемости и/или пластификатор. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE8 устройство для трансдермальной доставки применяют для трансдермальной доставки субъекту любой суточной дозы, описанной в SE5. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с SE8 устройство для трансдермальной доставки применяется для достижения у субъекта любого из ФК профилей, описанных в SE6.

[141] Любая из конструкций устройств для трансдермальной доставки, описанных в настоящем документе, может быть использована для описанных способов. Как правило, в любом из вариантов осуществления в соответствии с SE1 - SE8, устройство для трансдермальной доставки может представлять собой пластырь ЛСА, который включает в себя слой лекарственного средства в адгезиве, слой подложки и защитное покрытие, которое защищает адгезивную поверхность до применения. Как правило, слой лекарственного средства в адгезиве включает активный ингредиент, диспергированный в адгезиве, предпочтительно гомогенно диспергированный. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки применяют у субъекта для доставки от около 0,1 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина (например, любого из приведенных в качестве примеров диапазонов, описанных в настоящем документе) по существу с постоянной скоростью в течение до 24 часов после применения, до 48 часов после применения, до 96 часов после применения или до 1 недели после применения. Подходящая композиция слоя лекарственного средства в адгезиве включает любую из композиций, описанных в настоящем документе, например, любую из композиций, описанных в вариантах осуществления 1-18 применительно к тетрабеназину или дейтерированному тетрабеназину, или любую из конкретных композиций, показанных в разделе «Примеры» (например, пример 4А). В некоторых вариантах осуществления слой лекарственное средство в адгезиве содержит активный ингредиент, диспергированный в инертном акрилатном чувствительном к давлению адгезиве. Активный ингредиент может присутствовать в количестве от около 1% до около 20% по массе, например, около 1%, около 2%, около 3%, около 4%, около 5%, около 6%, около 7%, около 10%, около 15%, около 20% или в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 1% до около 15%, от около 2% до около 15%, от около 2% до около 10%, около 2% до около 7%, от около 3% до около 15%, от около 3% до около 10%, от около 3% до около 7%, от около 5% до около 15%, от около 5% до около 10%, от около 5% до около 7%, от около 7% до около 15%, от около 7% до около 10%, от около 10% до около 20%, от около 10% до около 15% и т.д. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве содержит по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина в качестве единственного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве содержит по существу чистый дейтерированный R,R-изомер тетрабеназина в качестве единственного активного ингредиента. Как правило, R,R-изомер тетрабеназина или дейтерированный R,R-изомер тетрабеназина присутствуют в форме свободного основания. Подходящий адгезив включает любой из описанных в настоящем документе, например, любой описанный в настоящем документе чувствительный к давлению адгезив. В некоторых вариантах осуществления адгезив может представлять собой нереакционноспособный акрилатный чувствительный к давлению адгезив, описанный в настоящем документе, такой как Duro-Tak 87-900А или адгезив, описанный в иллюстративных вариантах осуществления 2-7. Адгезив как правило присутствует в количестве от около 50% до около 97% по массе, например, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90%, около 95%, около 97%, или в любых диапазонах между указанными значениями, например, от около 50% до около 95%, от около 50% до около 90%, от около 50% до около 80%, от около 50% до около 70%, около 50% до около 60%, от около 60% до около 97%, от около 60% до около 95%, от около 60% до около 90%, от около 60% до около 80%, от около 60% до около 70%, от около 70% до около 97%, от около 70% до около 95%, от около 70% до около 90%, от около 70% до около 80%, от около 80% до около 97%, от около 80% до около 95%, от около 80% до около 90% и т.д. В некоторых конкретных вариантах осуществления активный ингредиент находится в количестве от около 2% до около 7% по массе, а инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив находится в количестве от около 50% до около 97% по массе. Адгезивная композиция может также необязательно включать другие ингредиенты, такие как антиоксидант, ингибитор кристаллизации, пластификатор и/или усилитель проницаемости. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве включает антиоксидант, такой как галлатный антиоксидант, например, пропилгаллат. Количество антиоксиданта, как правило, составляет от около 0% до около 1% по массе, например, около 0,001%, около 0,01%, около 0,1%, около 0,5%, около 1% или в любом диапазоне между указанными значениями, например, от около 0,001% до около 0,5%, от около 0,01% до около 0,5% и т.д. по массе. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве включает ингибитор кристаллизации, например, средство для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства (кристаллов активного ингредиента слоя лекарственного средства в адгезиве, такого как R,R-тетрабеназин) после хранения в течение двух недель при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления адгезивная композиция содержит ингибитор кристаллизации, выбранный из полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical)), сшитого полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon CL), сополимера поливинилпирролидона (например, Plasdone S-630 Copovidone (Asland)), полимера на основе целлюлозы (например, гидроксилпропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы), полимера поликарбоновой кислоты (например, Cabopol (производства компании Lubrizol)), полиметакрилата (например, Plastoid В, Eudragit El00, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве может включать ингибитор кристаллизации, выбранный из полиметакрилата (например, Plastoid В (сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата), Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций. Ингибитор кристаллизации, как правило, присутствует в количестве от около 0 до около 40% по массе, например, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 30%, около 40% или в любом диапазоне между указанными значения, например, от около 10% до около 40%, от около 10% до около 30%, от около 10% до около 20%, от 15% до около 40%, от около 15% до около 30%, от около 15% до около 20%, от 20% до около 40%, от около 20% до около 30% и т.д. по массе. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве может также содержать усилитель чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, такой как изопропилмиристат. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве также может не содержать усилителя чрескожной проницаемости, как описано в настоящем документе, например, в некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве также может не содержать изопропилмиристат. Масса и толщина слоя лекарственного средства в адгезиве могут варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как концентрация лекарственного средства и желаемая доза, и продолжительность введения и т.п. Слой лекарственного средства в адгезиве, как правило, разработан для применения (например, доставки R,R-тетрабеназина или дейтерированного R,R-тетрабеназина) в течение периода времени, выбранного из около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток и около 7 суток. В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве может иметь массу покрытия от около 0,1 г/см² до около 5 г/см² например, от около 0,1 г/см² до около 0,90 г/см² (например, от около 0,1 г/см² до около 0,5 г/см²) площади активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления площадь активной поверхности может составлять от 5 см² до около 100 см² (другие подходящие диапазоны описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления слой лекарственного средства в адгезиве может иметь толщину от около 1,5 мил до около 10 мил, например, от около 1,5 мил до около 3,5 мил (например, от около 2 мил до около 3,5 мил). В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки также может быть выполнено таким образом, чтобы иметь любую из характеристик потока in vitro, описанных в настоящем документе.

[142] Гиперкинетическое двигательное расстройство, указанное в способах лечения в соответствии с любым из SE1 - SE8 включает любой из описанных в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают болезнь Хантингтона, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, тик, дискинетический церебральный паралич/церебральный паралич Неограничивающие примеры включают в себя по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинации. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Хантингтона, например, хорею, связанную с болезнью Хантингтона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой болезнь Вильсона. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром Туретта. В некоторых вариантах осуществления гипер кинетическое двигательное расстройство может представлять собой синдром беспокойных ног. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой позднюю дискинезию. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство может представлять собой тик. В некоторых вариантах осуществления гипер кинетическое двигательное расстройство может представлять собой дискинетический церебральный паралич. В некоторых вариантах осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой дистонию или дискинезию.

[143] Способы лечения в соответствии с любым из SE1 - SE8 не ограничиваются каким-либо конкретным типом субъектов. Например, способ, описанный в настоящем документе, может быть применен в отношении субъекта независимо от режима питания субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой пациента детского и подросткового возраста (например, в возрасте от 6 до 18 лет). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления способ не ограничивается какими-либо конкретными генотипированными субъектами. В некоторых вариантах осуществления субъектам, охарактеризованным как СМ, ПМ или AM, могут вводить одинаковую или по существу одинаковую дозу R,R-тетрабеназина или дейтерированного R,R-тетрабеназина. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как AM. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как СМ. В некоторых вариантах осуществления субъект характеризуется как ПМ. В некоторых вариантах осуществления способ не требует титрования дозы и/или анализа на определение генотипа, что необходимо при лечении таблетками Ксеназин® и Аустедо™.

[144] Режим дозирования для способов лечения в соответствии с любым из SE1 - SE8 особо не ограничен, при условии, что желаемая доза R,R-тетрабеназина или дейтерированного R,R-тетрабеназина доставляется субъекту в течение желаемого периода времени с желаемой скоростью, которая включает любую из описанных в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта в режиме дозирования, подходящем для достижения описанных в настоящем документе ФК профилей. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки применяют у субъекта раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки применяют у субъекта один раз в более чем за сутки, например, раз в двое суток, раз в трое суток, раз в четверо суток, раз в пятеро суток, раз в шестеро суток, раз в неделю или раз в более чем неделю. В некоторых вариантах осуществления для каждого применения устройство для трансдермальной доставки можно применять на коже субъекта с прилипанием к коже субъекта в течение около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 36 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов, около 120 часов, около 144 часов, около 168 часов, около 192 часов или в любом диапазоне между указанными значениями, в которых может непрерывно или по существу непрерывно осуществляться доставка R,R-тетрабеназина субъекту в течение периода наложения пластыря. В некоторых вариантах осуществления между двумя последовательными применениями трансдермальных пластырей нет задержки в соответствии с приведенной в настоящем документе частотой дозирования. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта один раз в сутки, и каждое применение устройства для трансдермальной доставки может продолжаться (прилипать к коже субъекта) в течение около 24 часов, прежде чем его заменят другим устройством для трансдермальной доставки, которое, как правило, является по существу таким же. Однако в некоторых вариантах осуществления между двумя последовательными применениями может быть перекрытие или задержка.

Комбинированная терапия

[145] В описанных в настоящем документе способах можно использовать тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин в качестве единственного активного ингредиента(-ов). Другими словами, описанные в настоящем документе способы могут быть использованы в качестве монотерапии. Однако в некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе способы также могут быть использованы в сочетании с одной или более дополнительными видами терапии. Способы трансдермальной доставки, устройства и фармацевтические композиции для комбинированной терапии представлены ниже в качестве примеров.

[146] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно также комбинировать или использовать в комбинации с другими агентами, применяемыми для лечения VMAT2-опосредованных расстройств. Такие другие агенты можно вводить способом и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с устройствами для трансдермальной доставки или фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем документе (например, адгезивными композициями, описанными в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления такие другие агенты включены в устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе,). Однако в некоторых вариантах осуществления такие другие агенты вводят в виде отдельной композиции или иным образом независимо от устройств для трансдермальной доставки или фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем документе (например, адгезивных композиций, описанных в настоящем документе).

[147] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с одним или более антипсихотическими средствами, включая, без ограничений, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, ацепромазин, трифлупромазин, циамемазин, хлорпроэтазин, диксиразин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, тиопропазат, трифлуоперазин, ацетофеназин, тиопроперазин, бутаперазин, перазин, перициазин, тиоридазин, мезоридазин, пипотиазин, галоперидол, трифлуперидол, мелперон, моперон, пипамперон, бромперидол, бенперидол, дроперидол, флуанизон, оксипертин, молиндон, сертиндол, зипразидон, флупентиксол, клопентиксол, хлорпротиксен, тиотиксен, зуклопентиксол, флуспирилен, пимозид, пенфлуридол, локсапин, клозапин, оланзапин, кветиапин, тетрабеназин, сульпирид, сульфоприд, тиаприд, ремоксиприд, амисульприд, вералиприд, левосульпирид, литий, протипендил, рисперидон, клотиапин, мозапрамин, зотепин, припипразол и палиперидон.

[148] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в сочетании с одним или более бензодиазепинами («легкими транквилизаторами»), включая, без ограничений алпразолам, адиназолам, бромазепам, камазепам, клобазам, клоназепам, клотиазепам, клоксазолам, диазепам, этиллофлазепат, эстизолам, флудиазепам, флунитразепам, халазепам, кетазолам, лоразепам, медазепам, дазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, клоразепат калия, пиназепам, празепам, тофизопам, триазолам, темазепам и хлордиазепоксид.

[149] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с оланзапином или пимозидом.

[150] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с другими классами соединений, включая, без ограничений, антиретровирусные агенты; ингибиторы CYP3A; индукторы CYP3A; ингибиторы протеаз; агонисты адренергических рецепторов; холинолитические средства; стабилизаторы тучных клеток; ксантины; антагонисты лейкотриенов; глюкокортикоидные препараты; средства для местной или общей анестезии; нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), такие как напроксен; антибактериальные агенты, такие как амоксициллин; ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР), такие как анацетрапиб; противогрибковые средства, такие как изоконазол; препараты для лечения сепсиса, такие как дротрекогин-α; стероидные препараты, такие как гидрокортизон; средства для местной или общей анестезии, такие как кетамин; ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН), такие как атомоксетин; ингибиторы обратного захвата дофамина (ИОЗД), такие как метилфенидат; ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), такие как милнаципран; седативные средства, такие как диазефам; ингибитор обратного захвата норадреналина-дофамина (ИОЗНД), такой как бупропион; ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина-дофамина (ИОЗСНД), такие как венлафаксин; ингибиторы моноаминоксидазы, такие как селегилин; гипоталамические фосфолипиды; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ), такие как фосфорамидон; опиоиды, такие как трамадол; антагонисты тромбоксановых рецепторов, такие как ифетробан; открыватели калиевых каналов; ингибиторы тромбина, такие как гирудин; гипоталамические фосфолипиды; ингибиторы фактора роста, такие как модуляторы активности PDGF; антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF); антитромбоцитарные агенты, такие как блокаторы GPIIb/IIIa (например, абдксимаб, эптифибатид и тирофибан), антагонисты P2Y (АС) (например, клопидогрель, тиклопидин и CS-747) и аспирин; антикоагулянты, такие как варфарин; низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин; ингибиторы фактора VIIa и ингибиторы фактора Ха; ингибиторы ренина; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП); ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы НЭП-АПФ), такие как омапатрилат и гемопатрилат; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (также известный как итавастатин, низвастатин или низбастатин) и ZD-4522 (также известный как розувастатин, атавастатин или визастатин); ингибиторы скваленсинтетазы; фибраты; секвестранты желчных кислот, такие как квестран; ниацин; антиатеросклеротические агенты, такие как ингибиторы АСАТ; ингибиторы МТР; блокаторы кальциевых каналов, такие как безилат амлодипина; активаторы калиевых каналов; агенты, влияющие на альфа-мускариновые рецепторы; агенты, влияющие на бета-мускариновые рецепторы, такие как карведилол и метопролол; антиаритмические агенты; мочегонные средства, такие как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон; тромболитические агенты, такие как тканевой активатор плазминогена (тАП), рекомбинантный тАП, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс анизоилированного активатора стрептокиназы плазминогена (КААСП); антидиабетические агенты, такие как бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид и глипизид), тиозолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) и агонисты PPAR-гамма; антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон и эплеренон; стимуляторы секреции гормона роста; ингибиторы аР2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибиторы ФДЭ III (например, цилостазол) и ингибиторы ФДЭ V (например, силденафил, тадалафил, варденафил); ингибиторы протеинтирозинкиназы; противовоспалительные; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, FK506 (такролимус, програф), микофенолата мофетил; химиотерапевтические средства; иммунодепрессанты; противоопухолевые агенты и цитотоксические агенты (например, алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, этиленимины и триазены); антиметаболиты, такие как антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пурина и аналоги пиридина; антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ферменты, такие как L-аспарагиназа; ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы; гормональные агенты, такие как глюкокортикоиды (например, кортизон), эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены, прогестины и антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона и октреотида ацетат; агенты, разрушающие микротрубочки, такие как эктеинасцидины; агенты, стабилизирующие микротрубочки, такие как паклитаксел, доцетаксел и эпотилоны A-F; продукты растительного происхождения, такие как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины и таксаны; и ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы пренилпротеинтрансферазы; и циклоспорин; стероиды, такие как преднизон и дексаметазон; цитотоксические препараты, такие как азатиоприн и циклофосфамид; ингибиторы ФНО-альфа, такие как тенидап; антитела к ФНО или растворимому рецептору ФНО, такие как этанерцепт, рапамицин и лефлунимид; и ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; и разные агенты, такие как гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин, соединения золота, координационные комплексы платины, такие как цисплатин, сатраплатин и карбоплатин.

[151] В некоторых вариантах осуществления устройства для трансдермальной доставки или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, (например, адгезивные композиции, описанные в настоящем документе) можно использовать в комбинации с декстрометорфаном и/или каннабиноидом, таким как каннабидиол.

Определения

[152] Используемый в данном документе термин «около», модифицирующий количество, относящееся к изобретению, относится к изменению численного количества, которое может произойти, например, в результате рутинного тестирования и обработки; из-за непреднамеренной ошибки при таком тестировании и обработке; из-за различий в производстве, источнике или чистоте ингредиентов/материалов, используемых в изобретении; и т.п. Используемый в данном документе термин «около», относящийся к конкретному значению, также включает в себя конкретное значение, например, около 10% включает в себя 10%. Независимо от того, модифицированы ли перечисленные количества термином «около», формула изобретения включает их эквиваленты. В одном варианте осуществления термин «около» означает величину в пределах 20% от указанного числового значения.

[153] Используемый в данном документе термин «масса покрытия» слоя лекарственного средства относится к массе слоя лекарственного средства (например, слоя лекарственного средства в адгезиве или слоя лекарственного средства в резервуаре) на единицу площади активной поверхности системы трансдермальной доставки лекарственных средств.

[154] Используемый в данном документе термин «совокупное проникновение лекарственного средства» относится к общему количеству лекарственного средства, проникающего на квадратный сантиметр в течение данного периода времени. Если иное не очевидно из контекста, «совокупное проникновение лекарственного средства» за данное время (например, за 24 часа после введения), относится к общему количеству лекарственного средства, проникшего на квадратный сантиметр от значения времени 0 (т.е. от времени введения) до данного момента времени. Если иное не очевидно из контекста, «совокупное проникновение лекарственного средства» относится к среднему арифметическому значению, измеренному и/или рассчитанному в соответствии со способами, описанными в данном документе. Используемый в данном документе термин «среднее значение», если он не указан, также относится к среднему арифметическому значению, если только это не противоречит распространенной практике в данной области.

[155] Используемый в данном документе термин «поток» относится к количеству проникшего через кожу лекарственного средства на единицу площади в единицу времени. Если иное не очевидно из контекста, термин «поток» относится к среднему арифметическому значению, измеренному и/или рассчитанному в соответствии со способами, описанными в данном документе. Типичная единица измерения потока - миллиграмм на квадратный сантиметр в час.

[156] Скорость потока, указанная в настоящей заявке на патент, может означать, что она измеряется способами in vivo или in vitro.Скорость потока, указанная в настоящей заявке на патент, может означать, что она измеряется способами in vivo или in vitro. Одним из путей измерения потока является размещение устройства для трансдермальной доставки или состава на известном участке кожи человека-добровольца и измерение количества лекарственного средства, которое может проникать через кожу в течение определенного ограниченного времени. В некоторых вариантах осуществления когда конкретно указано, что измерение было проведено способом in vitro с использованием трупной кожи человека, скорость потока измеряют в соответствии со способом, описанным в примере 3 или 6. Несмотря на то что в способе in vitro используют эпидермальную мембрану человека, полученную из трупа, вместо измерения потока лекарственного средства через кожу добровольцев-людей, специалисты в данной области в целом признают, что результаты правильно разработанного и выполненного теста in vitro можно с достаточной достоверностью использовать для оценки или прогнозирования результатов теста in vivo.

[157] Термины «характеристики потока через кожу» и «характеристики потока» используются в настоящем документе взаимозаменяемо.

[158] Используемые в данном документе термины «лечить», «лечение», «проведение лечения» и т.п. относятся к устранению, уменьшению или ослаблению заболевания или патологического состояния и/или связанных с ними симптомов. Хотя это не исключается, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или связанных с ним симптомов.

[159] Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству лекарственного средства (например, тетрабеназина), которое является достаточным, чтобы привести к ослаблению одного или более симптомов расстройства или патологического состояния (например, болезни Хантингтона) или предотвратить появление или дальнейшее развитие расстройства или патологического состояния, или вызвать регресс или излечение расстройства или патологического состояния. Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству лекарственного средства (например, тетрабеназина), которое является достаточным, чтобы привести к ослаблению одного или более симптомов расстройства или патологического состояния (например, болезни Хантингтона) или предотвратить появление или дальнейшее развитие расстройства или патологического состояния, или вызвать регресс или излечение расстройства или патологического состояния.

[160] Используемый в данном документе термин «субъект» (альтернативно обозначаемый в данном документе как «пациент») относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

[161] Используемый в данном документе термин «применение или введение устройства для трансдермальной доставки», описанного в данном документе, следует понимать в соответствии с тем, каким путем такое устройство для трансдермальной доставки стандартным образом применяют или вводят, например, на коже человека.

[162] Термин «хронические гиперкинетические двигательные расстройства» относится к расстройствам, характеризующимся непреднамеренными, повторяющимися, беспорядочными движениями, которые называются по-разному: «компульсивными», «ритмичными» или «стереотипными». У людей хронические гиперкинетические двигательные расстройства могут быть психогенными (например, тики), идиопатическими (например, синдром Туретта и болезнь Паркинсона, генетическими (например, хорея, характерная для болезни Хантингтона), инфекционными (как, например, при хорее Сиденгама) или, как при поздней дискинезии, вызванными лекарственным препаратом. Если не указано иное, «хронические гиперкинетические двигательные расстройства» относятся ко всем психогенным, идиопатическим, генетическим и вызванным лекарственными средствами двигательным расстройствам и включает все такие расстройства.

[163] Термин «стереотипный» относится к повторяющемуся поведению, которое повторяется с небольшими вариациями или, что реже, в виде сложной серии движений.

[164] Термин «VMAT2» относится к везикулярному моноаминному переносчику 2, интегральному мембранному белку, который действует как переносчик моноаминов, особенно нейромедиаторов, таких как дофамин, норадреналин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозоля в синаптические везикулы.

[165] Термин «VMAT2-опосредованное расстройство» относится к расстройству, которое характеризуется аномальной активностью VMAT2. VMAT2-опосредованное расстройство может быть полностью или частично опосредовано модулированием VMAT2. В частности, VMAT2-опосредованное расстройство представляет собой расстройство, при котором ингибирование VMAT2 приводит к некоторому влиянию на основное заболевание, например, введение ингибитора VMAT2 приводит к некоторому улучшению, по меньшей мере у некоторых пациентов, получающих лечение.

Иллюстративные варианты осуществления 1-30

[166] Ниже показаны некоторые иллюстративные варианты осуществления (варианты осуществления 1-30) настоящего раскрытия.

Вариант осуществления 1. Адгезивная композиция, содержащая:

активный ингредиент, диспергированный в инертном акрилатном чувствительном к давлению адгезиве,

причем активный ингредиент выбран из тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации,

при этом инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив присутствует в количестве от около 50% до около 97% по массе.

Вариант осуществления 2. Адгезивная композиция по варианту осуществления 1, отличающаяся тем, что инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не имеет функциональных групп, содержащих реакционноспособные водородные фрагменты.

Вариант осуществления 3. Адгезивная композиция по варианту осуществления 1, отличающаяся тем, что инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не имеет функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций.

Вариант осуществления 4. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-3, отличающаяся тем, что инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив представляет собой сополимер алкилакрилата.

Вариант осуществления 5. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-3, отличающаяся тем, что инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив представляет собой сополимер С₂-С₁₈ алкилакрилата (предпочтительно С₄-С₁₀ разветвленного или линейного алкилакрилата) и метилакрилата и, необязательно, одного или более мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида) без функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций.

Вариант осуществления 6. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 13, отличающаяся тем, что инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив представляет собой сополимер гексилэтилакрилата (например, 2-этилгексилакрилата) и метилакрилата и, необязательно, одного или более мономеров акриламида (например, трет-октилакриламида) без функциональных групп, выбранных из эпокси, -ОН, -СООН и их комбинаций.

Вариант осуществления 7. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-6, отличающаяся тем, что инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив не содержит или по существу не содержит винилацетат.

Вариант осуществления 8. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-7, которая не содержит усилитель проницаемости.

Вариант осуществления 9. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 17, которая не содержит изопропилмиристат.

Вариант осуществления 10. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-7, которая не содержит усилитель проницаемости, выбранный из жирных спиртов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот и их комбинаций.

Вариант осуществления 11. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-10, отличающаяся тем, что активный ингредиент присутствует в количестве от около 2% до около 7% по массе.

Вариант осуществления 12. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-11, дополнительно содержащая галлатный антиоксидант.

Вариант осуществления 13. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-11, дополнительно содержащая пропилгаллат, например, в количестве от около 0,001% до около 0,5% по массе.

Вариант осуществления 14. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-13, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации в количестве, эффективном для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства после хранения в течение двух недель при температуре окружающей среды.

Вариант осуществления 15. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-13, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации, выбранный из полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical)), сшитого полимера поливинилпирролидона (например, Kollidon CL), сополимера поливинилпирролидона (например, Plasdone S-630 Copovidone (Asland)), полимера на основе целлюлозы (например, гидрокс илпро пил метил целлюлозы, этил целлюлозы, гидр оксипр опил целлюлозы), полимера поликарбоновой кислоты (например, Cabopol (производства компании Lubrizol)), полиметакрилата (например, Plastoid В, Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций.

Вариант осуществления 16. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-13, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации, выбранный из полиметакрилата (например, Plastoid В (сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата), Eudragit E100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik)), привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) (например, Soluplus (BASF) и их комбинаций.

Вариант осуществления 17. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1 16, отличающаяся тем, что единственный активный ингредиент представляет собой по существу чистый R,R-изомер тетрабеназина.

Вариант осуществления 18. Адгезивная композиция по любому из вариантов осуществления 1-17, выполненная с возможностью непрерывного прилипания к коже пользователя в течение около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

Вариант осуществления 19. Устройство для трансдермальной доставки, содержащее:

защитный слой,

адгезивную композицию по любому из вариантов осуществления 118; и

удаляемое защитное покрытие.

Вариант осуществления 20. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления 19, являющееся стабильным при хранении.

Вариант осуществления 21. Устройство для трансдермальной доставки по варианту осуществления 19 или 20, которое предоставляет субъекту-пользователю активный ингредиент на уровне от около 0,01 мг/сут/см² до около 5 мг/сут/см², например, в течение периода около 8 часов, около 12 часов, около 18 часов, около 24 часов, около 2 суток, около 3 суток, около 4 суток, около 5 суток, около 6 суток или около 7 суток или более.

Вариант осуществления 22. Способ введения тетрабеназина, дейтерированного тетрабеназина или их комбинации нуждающемуся в этом субъекту, включающий применение адгезивной композиции по любому из вариантов осуществления 1-18 или устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 19-21 на коже субъекта.

Вариант осуществления 23. Способ по варианту осуществления 22, отличающийся тем, что субъект характеризуется как имеющий гиперкинетическое двигательное расстройство (например, хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство).

Вариант осуществления 24. Способ по варианту осуществления 23, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией, тиком и их комбинации.

Вариант осуществления 25. Способ ингибирования изоформы 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2) у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает применение адгезивной композиции по любому из вариантов осуществления 1-18 или устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 19-21 на коже субъекта.

Вариант осуществления 26. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного изоформой 2 везикулярного моноаминного переносчика (VMAT2), у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает применение адгезивной композиции по любому из вариантов осуществления 1-18 или устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 19-21 на коже субъекта.

Вариант осуществления 27. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий применение адгезивной композиции по любому из вариантов осуществления 1-18 или устройства для трансдермальной доставки по любому из вариантов осуществления 19-21 на коже субъекта.

Вариант осуществления 28. Способ по варианту осуществления 27, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хроническое гиперкинетическое двигательное расстройство.

Вариант осуществления 29. Способ по варианту осуществления 27 или 28, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой хорею, связанную с болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног, поздней дискинезией и/или тиком.

Вариант осуществления 30. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества тетрабеназина или дейтерированного тетрабеназина.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Приготовление трансдермального пластыря, содержащего тетрабеназин

[167] В этом примере показана одна процедура приготовления пластыря, содержащего в адгезиве лекарственное средство, такое как тетрабеназин. Тетрабеназин в виде основания обычно доступен для продажи как соединение с высокой чистотой (например, 99%), например, от компании Octagon Chemical Ltd, Ханчжоу, Китай, через Интернет на веб-сайте «Alibaba».

[168] В этом примере основание тетрабеназина тщательно смешивали с адгезивом Durotak 87-2287 (производства компании Henkel Adhesives) до тех пор, пока смесь не становилась однородной. После этого адгезивную смесь наносили на удаляемое защитное покрытие с помощью «вытяжного ножа» и подвергали усиленной сушке в течение 1,5 мин с использованием обычного фена для волос с последующим наслаиванием на защитную пленку.

[169] Адгезивные смеси могут содержать тетрабеназин в различных концентрациях. В этом примере использовали четыре концентрации: 1) 2,5% состав, приготовленный с помощью смешивания 2,5% тетрабеназина с 97,5% Durotak 87-2287; 2) 5% состав, приготовленный с помощью смешивания 5% тетрабеназина с 95% Durotak 87-2287; 3) 10% состав, приготовленный с помощью смешивания 10% тетрабеназина с 90% Durotak 87-2287; и 4) 15% состав, приготовленный с помощью смешивания 15% тетрабеназина с 85% Durotak 87-2287. Все проценты тетрабеназина и Durotak относятся к массовым процентам в расчете на конечную массу соответствующих составов.

Пример 2. Трансдермальный пластырь, содержащий тетрабеназин и два адгезива

[170] Следуя той же процедуре, что и в примере 1, также были изготовлены трансдермальные пластыри, содержащие тетрабеназин и смесь двух различных адгезивов в различных соотношениях, при этом концентрация тетрабеназина поддерживалась на уровне 10% по массе.

[171] Два адгезива, использованных в этом примере, представляли собой силиконовый полимер (BIO-7-4202 от компании Dow Corning Со.) и акрилатный сополимер (Durotak 87-2287). В этом примере использовали четыре различных соотношения: 1) 5/95 (Durotak 87-2287/BIO-7-4202); 2) 10/90 (Durotak 87-2287/BIO-7-4202); 3) 25/75 (Durotak 87-2287/BIO-7-4202); и 4) 50/50 (Durotak 87-2287/BIO-7-4202).

Пример 3. Испытание трансдермального потока

[172] Трансдермальный поток тетрабеназина из пластыря испытывали с использованием эпидермиса трупа человека по способу диффузионных ячеек Франца. Эпидермис трупа был получен из банка тканей Health Science в г. Феникс, штат Аризона, США.

[173] Трансдермальный поток тетрабеназина через эпидермис трупа человека анализировали с использованием описанного ниже метода ВЭЖХ.

[174] Подвижная фаза: 55/45 ацетонитрил/вода - 0,05% триэтиламин с доведенным рН до 6,5

Колонка ВЭЖХ: Kinetex С18, 150×4,6 мм, 5 мкм от Pheneomenex

Длин волны: 230 нм, поток: 1,2 мл/мин

[175] Было проведено испытание пластырей из примеров 1 и 2, и результаты трансдермального потока представлены на ФИГ. 1 и 2, соответственно.

[176] Как показано на ФИГ. 1, самый высокий трансдермальный поток наблюдался для пластырей, описанных в примере 1, представляющих собой адгезивную матрицу с 10% концентрацией тетрабеназина.

[177] Как показано на ФИГ. 2, изменение соотношения силиконового полимера и акрилатного сополимера существенно не меняет характеристики потока. Однако по сравнению с результатами, показанными на ФИГ. 1, поток, наблюдаемый для пластырей, изготовленных в соответствии с примером 2, заметно ниже, чем поток из пластыря с 10% концентрацией тетрабеназина, изготовленного в примере 1.

[178] Таким образом, добавление силиконового адгезива к акрилатному адгезиву (например, Durotak 87-2877) может снизить скорость потока тетрабеназина.

Пример 4А. Подготовка тетрабеназина в адгезивах без функциональных групп

[179] Композиция партии

[180] Plastoid В представляет собой сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата производства компании Evonik.

Процедура изготовления

[181] Для изготовления пластыря в примере 4А применяли описанную ниже процедуру. В химическом стакане на 50 мл растворяли пропилгаллат в этаноле с помощью ручного перемешивания. Отдельно в химический стакан на 250 мл добавляли этилацетат, перемешивали механической мешалкой на низкой скорости. При перемешивании добавляли TBZ, а затем порошок Plastoid В. После растворения Plastoid В при перемешивании добавляли навеску Duro Таk 87-900А. Перемешивали на умеренной скорости в течение 30 мин или до однородного состояния. Отливали раствор и наносили с помощью аппликатора толщиной 10 мил на защитную пленку - пленку Scotchpak 9723 производства компании 3М. Сушили отливку на воздухе в течение 10 мин, а также сушили в духовке при 85°С в течение 10 мин. Покрывали высушенный адгезив удаляемыми защитными покрытиями - разделительным покрытием Loparex. Нарезали покрытый слой на пластыри площадью 60 см², используя штамп в форме стальной линейки.

[182] Пластырь обладает хорошим прилипанием к коже, прочностью на сдвиг и плотно прилегает к коже в течение более 48 часов.

[183] Пластырь нарезали, чтобы закрепить на ячейках Франца для исследования проникновения через кожу. Результаты испытания представлены в примере 6.

[184] В течение 4 недель при температуре 40°С на пластыре не наблюдалось появление кристаллов, что указывает на хорошую физическую стабильность состава для трансдермального пластыря. В течение 4 недель при температуре 40°С на пластыре не наблюдалось разложения, что указывает на хорошую химическую стабильность состава для трансдермального пластыря.

Примеры 4 В и 4С. Подготовка тетрабеназина в адгезивах без функциональных групп

[185] Были приготовлены два аналогичных состава в соответствии с той же процедурой, что и в примере 4А. Они приведены в следующей таблице (композиция на основе сухого вещества):

[186] Пластыри, приготовленные в примерах 4В и 4С, также были испытаны на проникновение через кожу.

Пример 5. Исследования стабильности составов пластырей с тетрабеназином

[187] Были изготовлены и испытаны на химическую и/или физическую стабильность различные пластыри с тетрабеназином. Авторы изобретения обнаружили, что составы пластырей, изготовленных с применением адгезивов DuroTak 87-2287 или Duro-Tak 87-2677, которые содержат функциональные группы, после хранения при 40°С в течение 4 недель приобретают желтоватый цвет, что указывает на нестабильность активного ингредиента из-за окисления и/или другого вида разложения. DuroTak 87-2287 имеет гидроксильные функциональные группы -ОН и эпокси, a DuroTak 87-2677 имеет кислотную функциональную группу -СООН. Напротив, составы пластырей, изготовленных с использованием DuroTak 87-900А, который не имеет каких-либо функциональных групп, оказались стабильными в течение 4 недель при 40°С, см. пример 4А.

[188] Авторы изобретения также обнаружили, что составы пластырей, изготовленных без применения в качестве антиоксидантов пропилгаллата, приводят к разложению активных ингредиентов. Если антиоксидант не использовался, образовывались примеси (связанные с лекарственным средством), такие как TBZ 01, TBZ 02 и TBZ 04, которые обнаруживали с помощью ВЭЖХ. Антиоксиданты, которые могут предотвратить окисление и/или другой вид разложения TBZ, включают пропилгаллат, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, витамин Е (токоферола ацетат) и т.д.

[189] Тетрабеназин и родственные соединения анализировали с помощью изократической обращенно-фазовой ВЭЖХ с УФ-детектором.

Колонка: Gemini С18, 4,6×150 мм, 5 мкм размер частиц или эквивалентная.

Температура колонки: 45°С

Объем вводимой пробы: 10 мкл

Длина волны обнаружения: 210 нм

Подвижная фаза: соотношение подвижная фаза А / подвижная фаза В=44:56

Подвижная фаза А: 10 мМ K₂HPO₄ в Н₂О

Подвижная фаза В: ацетонитрил

Скорость потока: 1,2 мл/мин.

Время прогона: 12 мин

Время удерживания: около 5,5 мин для тетрабеназина

Время удерживания для примеси 1 (TBZ01) составляет около 1,95 мин; для примеси 2 (TBZ02) - около 3,10 мин; и для примеси 4 (TBZ04) - около 5,29 мин.

[190] Авторы изобретения также обнаружили, что без использования Soluplus или Plastoid В в качестве ингибитора кристаллизации/солюбилизатора (см., например, пример 4В), после хранения в течение 2 недель при температуре окружающей среды на пластыре появлялись кристаллы. Образование кристаллов замедляет проникновение составов пластырей через кожу.

[191] Таким образом, чтобы активный ингредиент оставался в адгезивной матрице в аморфной форме в течение по меньшей мере 12 месяцев хранения при комнатной температуре, предпочтительная композиция должна содержать ингибиторы кристаллизации. Предпочтительные ингибиторы кристаллизации включают:

• Полимеры ПВП (поливинилпирролидона): Kollidon K30 или K90F (производства компании BASF), Plasdone K20/32 или Plasdone K90 (производства компании Ashland Chemical).

• Сшитые полимеры ПВП: Kollidon CL.

• Сополимеры ПВП (коповидоны): Plasdone S-630 Copovidone (Asland).

• Полимеры на основе целлюлозы: гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ/Methocel), этилцеллюлоза (Ethocel производства компании Dow Chemical), например, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ, например, Klucel производства компании Ashland).

• Полимеры поликарбоновой кислоты: Carbopol (производства компании Lubrizol).

• Полиметакрилаты: Plastoid В, Eudragit Е100, Eudragit L100-55 (производства компании Evonik).

• Soluplus (BASF): привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ).

Пример 6. Исследования проницаемости через кожу

[192] Составы пластырей, изготовленных, как описано в примерах 4А-4С, использовали для исследования проницаемости через кожу с использованием следующего протокола:

• Комплект диффузионных ячеек Франца - Logan Instruments (блок из 6 ячеек)

• Каждая ячейка имеет объем 12 мл, отверстие диаметром 1,5 см.

• Рецепторная среда представляла собой фосфатный буферный раствор (ФБР) рН 7,4

• Температуру ячейки поддерживали на уровне 37°С

• Способ отбора проб: брали 1,5 мл для анализа ВЭЖХ, опорожняли ячейку, заменяли свежей средой

• Моменты времени для отбора проб: 2, 4, 8, 12, 24 и 48 часов

• Использовали кожу трупов, полученную из банка кожи для пожарных New York Fire Fighters Skin Bank.

• Способ анализа для среды: ВЭЖХ.

[193] РЕЗУЛЬТАТЫ исследования представлены в таблице и на графике ниже.

Представленные значения представляют собой совокупное количество TBZ, проникающего на см² (т.е. мкг/см²). См. также ФИГ. 3.

Пример 7. Фармакокинетические исследования in vivo

[194] Цель данного исследования заключалась в оценке сравнительной биодоступности исследуемого пластыря TBZ, 8 мг/96 часов (см. состав примера 4А) при однократном применении в течение 96 часов по сравнению с приемом доз препарата сравнения 3 раза в сутки, таблеток тетрабеназина, 12,5 мг (Lupin), принимаемых натощак с дня 1 по день 4 (общая доза 150 мг) у здоровых взрослых мужчин натощак.

[195] Это было открытое рандомизированное перекрестное исследование, включающее два метода лечения, два периода, две последовательности, перекрестное исследование, в котором сравнивались исследуемый препарат и препарат сравнения при применении натощак. В исследовании приняли участие 16 здоровых взрослых мужчин, не употребляющих табак и никотин. В одном из периодов исследования один (1) пластырь TBZ, 8 мг/96 часов, наклеивали на верхнюю наружную часть левой руки субъекта и держали на месте в течение 96 часов после воздержания от приема пищи ночью в течение не менее 10 часов. В другой период исследования 1×12,5 мг таблетки тетрабеназина (Lupin) принимали каждые 8 часов с дня 1 по день 4, что составляет общую суточную дозу 37,5 мг и общую дозу 150 мг для 12 доз в течение 4 дней. Для лечение В (препаратом сравнения) субъекты воздерживались от приема пищи ночью в течение ночи по меньшей мере 10 часов только до приема дозы в момент времени 0 (день 1). Последующие дозы препарата вводились после воздержания от приема пищи в течение по меньшей мере 2 часов. Порядок введения препарата соответствовал графику рандомизации с двумя последовательностями. Субъекты находились в клиническом учреждении по меньшей мере за 10 часов до введения дозы (момент времени 0) и по меньшей мере через 120 часов после дня 1, введения дозы в момент времени 0 в каждом периоде исследования. Интервал между дозами (момент времени 0) составлял 14 дней.

[196] Забор образцов крови проводили перед введением дозы и с интервалами более 120 часов после введения дозы (момент времени 0) исследуемого препарата в каждый период исследования. Анализ образцов проводили в биоаналитической лаборатории для тех субъектов, которые получали дозу по меньшей мере одного из исследуемых препаратов (лечение А или В).

[197] Концентрации TBZ в плазме (изомеры RR и SS) и его активных метаболитов (RRR, SSS, SRR и RSS) измеряли с помощью полностью утвержденной аналитической процедуры. Статистический анализ с использованием методологии дисперсионного анализа был проведен для оценки биодоступности исследуемого состава по сравнению с препаратом сравнения на основе концентраций этих шести анализируемых веществ в плазме.

[198] Данные исследования были собраны на основе исходных документов.

[199] Исследование было разработано на основе известной фармакокинетики таблеток тетрабеназина и его метаболитов, рекомендаций проекта руководства FDA по таблеткам тетрабеназина и общепринятых стандартов проведения исследований биодоступности/биоэквивалентности натощак и исследований адгезии.

[200] Для минимизации любой возможности эффекта переноса, для данного исследования был выбран период вымывания не менее 10 дней.

Лечение А

[201] Активным фармацевтическим ингредиентом является RR-стереоизомер тетрабеназина. Все пластыри (см. состав, показанный в примере 4А) наклеивали на наружную верхнюю часть левой руки, по меньшей мере, на 2 дюйма ниже плеча и выше локтя. Пластырь наклеивали на верхнюю наружную часть левой руки субъекта и держали на месте в течение 96 часов после воздержания от приема пищи ночью в течение не менее 10 часов.

Лечение В

[202] Активный фармацевтический ингредиент представляет собой рацемическую форму двух стереоизомеров (RR и SS) тетрабеназина. Введение проводили каждые 8 часов с дня 1 по день 4. Субъекты воздерживались от приема пищи ночью в течение ночи по меньшей мере 10 часов только до приема дозы в момент времени 0. Последующие дозы препарата вводились после воздержания от приема пищи в течение по меньшей мере 2 часов. Общая суточная доза препарата сравнения равнялась 37,5 мг за три 8-часовых интервала дозирования, а общая доза составила 150 мг за 12 доз в течение 4 дней.

[203] Меньшая общая доза TBZ, вводимого через исследуемый пластырь (8 мг) по сравнению с таблеткой препарата сравнения (150 мг), была основана на предположении, что абсорбция биологически активного RR-изомера TBZ из активного фармацевтического ингредиента будет более интенсивной при применении пластыря в результате снижения метаболизма TBZ в HTBZ из-за обхода метаболизма первого прохождения при местном применении. Активный фармацевтический ингредиент в таблетке тетрабеназина представляет собой рацемическую форму (RR, SS), тогда как активный фармацевтический ингредиент в исследуемом пластыре TBZ представляет собой RR-изомер.

[204] Были собраны данные о нежелательных явлениях и сведены в таблицу. Формальный статистический анализ не проводился.

[205] Для лечения А (исследуемый препарат) у каждого субъекта было взято 26 образцов крови в течение соответствующего периода исследования: перед введением дозы в течение 60 минут до наклеивания пластыря (момент времени 0 часов) и 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 32,0, 40,0, 48,0, 56,0, 64,0, 72,0, 80,0, 88,0, 96,0 (в течение 5 минут до удаления пластыря), 97,0, 98,0, 100,0, 104,0, 108,0, 114,0 и 120,0 часов после введения дозы. Все моменты времени указаны относительно минут дозирования (время применения пластыря). Для лечения В (препарат сравнения) 51 образец крови был взят у каждого субъекта в течение соответствующего периода исследования: перед введением дозы в течение 60 минут до введения дозы (день 1, момент времени 0 часов) и через 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1,0, 1,33, 1,67, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0^†, 8,33, 8,67, 9,0, 9,5, 10,0, 12,0, 16,0^†, 16,5, 17,0, 18,0, 20,0, 24,0^†, 25,0, 26,0, 28,0, 32,0^†, 34,0, 36,0, 40,0^†, 44,0, 48,0^†, 52,0, 56,0^†, 60,0, 64,0^†, 68,0, 72,0^†, 76,0, 80,0^†, 84,0, 88,0^†, 92,0, 96,0, 100,0, 104,0, 112,0 и 120,0 часов после введения дозы. Все моменты времени указаны относительно минуты дозирования (день 1, 0 часов). ^†Забор образцов проводили непосредственно перед каждым введением дозы с допустимым отклонением в -5 минут, чтобы приспособиться к действиям по дозированию, если это необходимо.

[206] Концентрации TBZ (изомеров RR и SS) и его метаболитов HTBZ (RRR, SSS, SRR и RSS) в плазме крови были измерены с помощью полностью валидированной аналитической процедуры для тех субъектов, которые получали по меньшей мере один из исследуемых препаратов (лечение А или В). Концентрации общего TBZ были выражены в молярных единицах как сумма молярных концентраций TBZ+RRR+SSS+SRR+RSS.

[207] Для каждого из шести анализируемых веществ (двух изомеров TBZ [RR и SS] и четырех метаболитов HTBZ [RRR, SSS, SRR и RSS]), комбинированного TBZ (RR+SS) и общего TBZ оценивались следующие параметры ФК: AUC_0-t, AUC_0-96, AUC_0-∞, C_max, T_max, K_el и Т_½. Кроме того, оценивалось метаболическое соотношение (AUC_0-t(met)/AUC_0-t(TBZ)) для каждого из четырех метаболитов HTBZ (RRR, SSS, SRR и RSS), а также кажущийся клиренс (CL/F) TBZ.

[208] Для каждого из шести анализируемых веществ, комбинированного TBZ (RR+SS) и общего TBZ был проведен дисперсионный анализ по логарифмически преобразованным показателям C_max, AUC_0-96 и AUC_0-∞ с использованием процедуры общей линейной модели (GLM) SAS^® (версия 9.4). Статистическая модель содержала основные эффекты последовательности, субъектов, сгруппированных по фактору последовательности, лечения и периода.

[209] Для проверки двух односторонних гипотез при уровне значимости α=0,05 были построены доверительные интервалы (90%) для геометрических средних отношений (полученных из логарифмически преобразованных данных) для AUC_0-96, AUC_0-∞ и C_max при сравнении исследуемого препарата с препаратом сравнения. Подобные анализы были выполнены для дополнительных ФК параметров: метаболического соотношения для четырех метаболитов и CL/F для TBZ. Описательная статистика приводится для всех ФК параметров в зависимости от лечения.

[210] ОБОБЩЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: Графики зависимости средней концентрации в плазме от времени (линейные) представлены ниже на ФИГ. 4А для TBZ (объединенные изомеры RR и SS), как на ФИГ. 4В для RRR HTBZ, как и на ФИГ. 4С для SRR HTBZ, а на ФИГ. 4D для общего TBZ. Средние арифметические значения фармакокинетических параметров (непреобразованные) представлены в таблице 1А для лечения А и в таблице 1В для лечения В. Представлены все доступные данные.

[211] Геометрические средние, отношение геометрических средних и соответствующие им 90% доверительные интервалы и значения внутрииндивидуального КВ (ВИКВ%) на основе ANOVA (логарифмически преобразованные) представлены в таблице 2А для TBZ (объединенные изомеры RR и SS), в таблице 2 В для RRR HTBZ, в таблице 2С для SRR HTBZ и в таблице 2D для общего TBZ.

[212] После применения пластыря в лечении А концентрации TBZ RR-изомера увеличились до средней пиковой экспозиции (C_max) 570 пг/мл при медианном значении T_max 20 часов, а затем медленно снижались до удаления пластыря через 96 часов, после чего концентрации снижались со средним конечным периодом полувыведения 8,5 часов. Все концентрации SS-изомера TBZ находились BLQ. Были обнаружены два из четырех метаболитов HTBZ (диастереомеры RRR и SRR), причем изомер SRR был примерно в 20 раз выше при пиковом (C_max) и общем (AUC_0-t) воздействии на плазму.

[213] После приема таблеток три раза в сутки в течение 96 часов при лечении В большинство концентраций RR и SS для всех субъектов находились BLQ. Для тех концентраций RR, которые превышали LLOQ 48,050 пг/мл, средняя C_max составляла 138 пг/мл, а медиана T_max составляла 16,5 часов после первой дозы или 0,5 часа после третьей дозы в день 1. Были обнаружены все четыре активных метаболита HTBZ с преобладанием изомера SSS на основании самых высоких средних значений AUC и C_max, за ним в порядке убывания следовали SRR, RSS и RRR. Метаболические отношения AUC (AUC_0-∞(met)/AUC_0-∞(TBZ)) не были рассчитаны по причине отсутствия данных AUC_0-∞(TBZ) для анализируемых веществ RR, SS и RR+SS, но оценки были выполнены с использованием данных AUC_0-t(met)/AUC_0-t(TBZ)).

[214] При сравнении лечения А (пластырь) и В (таблетка) степень метаболизма TBZ в HTBZ была меньше для лечения А, о чем свидетельствуют приблизительно в 500 раз меньшие отношения геометрических средних, рассчитанных методом наименьших квадратов (LSGM) AUC_0-t(met)/AUC_0-t(TBZ)) для RRR и SRR. Аналогично, значения AUC_0-96 и C_max для RRR и SRR в отношении лечения А (без поправки на разницу в дозах) были в 8-10 раз ниже, чем значения для лечения В, о чем свидетельствуют отношения LSGM А/В примерно 10-13% для параметров RRR и SRR. LSGM AUC_0-96 и C_max для RR+SS в отношении лечения А примерно в 38 раз и 3,4 раза выше, чем в отношении лечения В, соответственно. Соотношения LSGM А/В для общего TBZ AUC_0-96, AUC_0-∞ и C_max являются низкими и составляют 3-4%.

[215] ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Пластырь с TBZ, 8 мг/96 часов, применяемый в течение одного 96-часового периода, обеспечивал более высокие концентрации RR-тетрабеназина без взаимопревращения в SS-изомер и меньшую степень метаболизма в активные изомеры HTBZ при более низкой дозе по сравнению с приемом таблеток TBZ три раза в сутки натощак с дня 1 по день 4 (общая доза 150 мг) у здоровых субъектов-мужчин.

[216] Пластыри (лечение А [исследуемый препарат]) не удалялись во время исследования по причине реакций раздражения. Во время исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, и ни один субъект не был досрочно исключен из исследования по причине нежелательных явлений.

[217] Следует понимать, что раздел «Подробное описание», а не разделы «Сущность изобретения» и «Реферат», предназначен для применения в интерпретации формулы изобретения. В разделах «Сущность изобретения» и «Реферат» могут быть изложены один или более, но не все приводимые в качестве примера варианты осуществления настоящего изобретения, как предполагается изобретателем (изобретателями), и, таким образом, они не предназначены для ограничения каким-либо образом настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

[218] Настоящее изобретение было описано выше с помощью функциональных структурных элементов, иллюстрирующих реализацию определенных функций и их взаимосвязей. Границы этих функциональных структурных элементов были определены в данном документе произвольно для удобства описания. Альтернативные границы могут быть определены при условии, что указанные функции и их связи выполняются надлежащим образом.

[219] Что касается аспектов изобретения, описанных как род, все отдельные виды индивидуально считаются отдельными аспектами изобретения. Если аспекты изобретения описываются как «содержащие» признак, предусмотрено, что варианты осуществления изобретения также «состоят из» или «состоят по существу из» этого признака.

[220] Вышеприведенное описание конкретных вариантов осуществления изобретения будет настолько полно раскрывать общую природу изобретения, что другие лица могут, применяя знания в данной области техники, легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений такие конкретные варианты осуществления изобретения, без чрезмерных экспериментов, не отступая от общей концепции настоящего изобретения. Следовательно, такие адаптации и модификации предназначены для того, чтобы соответствовать значению и диапазону эквивалентов раскрытых вариантов осуществления изобретения, основываясь на представленных в данном документе инструкциях и руководствах. Следует понимать, что фразеология или терминология, описанные в данном документе, предназначены для целей описания, а не ограничения, в результате чего терминология или фразеология настоящего описания должны интерпретироваться специалистом в свете инструкций и руководств.

[221] Широта и объем настоящего изобретения не должны ограничиваться любым вышеописанным приводимым в качестве примера вариантом осуществления изобретения, а должны быть определены только в соответствии с нижеследующими пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

[222] Все различные аспекты, варианты осуществления изобретения и варианты, описанные в данном документе, могут быть объединены в любом и во всех вариантах.

[223] Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в настоящий документ путем ссылки в той же мере, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и отдельно указаны для включения путем ссылки. В той степени, в которой любое значение или определение термина в этом документе вступает в противоречие с любым значением или определением того же термина в документе, включенном путем ссылки, значение или определение, присвоенные этому термину в данном документе, должны регулироваться.

В настоящем изобретении представлены композиции, устройства для доставки и способы, относящиеся к доставке тетрабеназина и/или дейтерированного тетрабеназина, например, непрерывной или по существу непрерывной доставке, такой как трансдермальная доставка, для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. Также представлены устройства для трансдермальной доставки, содержащие тетрабеназин, дейтерированный тетрабеназин или их комбинацию, фармацевтические композиции, содержащие тетрабеназин и/или дейтерированный тетрабеназин, способы их получения и способы их применения, например, для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 пр., 6 табл., 7 ил.

1. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, где указанная фармацевтическая композиция включает адгезивную композицию, которая содержит активный ингредиент, диспергированный в чувствительном к давлению адгезиве, где указанное введение включает применение указанной фармацевтической композиции на коже субъекта для трансдермальной доставки субъекту от около 0,5 мг/сутки до около 20 мг/сутки R,R-тетрабеназина, где указанное гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта, синдрома беспокойных ног, поздней дискинезии, тика, дискинетического церебрального паралича/церебрального паралича, других нарушений по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинаций.

2. Способ по п. 1, в котором введение трансдермально доставляет субъекту от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина.

3. Способ по п. 1, в котором введение трансдермально доставляет субъекту от около 2 мг/сутки до около 6 мг/сутки R,R-тетрабеназина.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором адгезивная композиция содержит активный ингредиент, диспергированный в инертном акрилатном чувствительном к давлению адгезиве, где активный ингредиент находится в количестве от около 2% до около 20%, а инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив находится в количестве от около 50% до около 97% по массе.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором адгезивная композиция дополнительно содержит галлатный антиоксидант.

6. Способ по п. 5, в котором галлатный антиоксидант представляет собой пропилгаллат.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором адгезивная композиция дополнительно содержит ингибитор кристаллизации в количестве, эффективном для предотвращения образования кристаллов лекарственного средства после хранения в течение двух недель при температуре окружающей среды, где указанный ингибитор кристаллизации выбран из полимера поливинилпирролидона, сшитого полимера поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона, полимера на основе целлюлозы, полимера поликарбоновой кислоты, полиметакрилата, привитого сополимера на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (PVAc-PVCap-ПЭГ) и их комбинаций.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором единственный активный ингредиент в фармацевтической композиции представляет собой R,R-изомер тетрабеназина.

9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором введение осуществляют независимо от режима питания субъекта.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором человек характеризуется как быстрый метаболизатор.

11. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, где указанная фармацевтическая композиция включает адгезивную композицию, которая содержит активный ингредиент, диспергированный в чувствительном к давлению адгезиве, где указанное введение включает применение указанной фармацевтической композиции на коже субъекта для трансдермальной доставки субъекту указанного активного ингредиента и обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, где (1) отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме, C_max R,R-тетрабеназина/(C_max R,R,R-HTBZ + C_max S,R,R-HTBZ), составляет от около 1:1 до около 1:5, или отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии, C_ss R,R-тетрабеназина/(C_ss R,R,R-HTBZ + C_ss S,R,R-HTBZ), составляет от около 1:1 до около 1:5, (2) отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ к S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:5 до около 1:30, (3) отношение максимальной концентрации в плазме (C_max) или концентрации R,R-тетрабеназина:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии (C_ss) составляет около 17-40:3-10:50-80, (4) отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, и (5) отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, где введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ, где указанное гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта, синдрома беспокойных ног, поздней дискинезии, тика, дискинетического церебрального паралича/церебрального паралича, других нарушений по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинаций.

12. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает применение у субъекта устройства для трансдермальной доставки, включающего слой лекарственного средства в адгезиве, где слой лекарственного средства в адгезиве включает (1) активный ингредиент, включающий R,R-тетрабеназин, (2) инертный акрилатный чувствительный к давлению адгезив; (3) ингибитор кристаллизации; и (4) антиоксидант, где указанное гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта, синдрома беспокойных ног, поздней дискинезии, тика, дискинетического церебрального паралича/церебрального паралича, других нарушений по типу дистонии и дискинезии, а также их комбинаций, где:

(А) устройство для трансдермальной доставки обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, где (1) отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме, C_max R,R-тетрабеназина/(C_max R,R,R-HTBZ + C_max S,R,R-HTBZ), составляет от около 1:1 до около 1:5, или отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии, C_ss R,R-тетрабеназина/(C_ss R,R,R-HTBZ + C_ss S,R,R-HTBZ), составляет от около 1:1 до около 1:5, (2) отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ к S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:5 до около 1:30, (3) отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R-тетрабеназина:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет около 17-40:3-10:50-80, (4) отношение AUC_0-∞ SRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 1 до около 15, и (5) отношение AUC_0-∞ RRR-HTBZ к AUC_0-∞ R,R-тетрабеназина составляет от около 0,1 до около 0,75, где введение не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ;

(В) устройство для трансдермальной доставки применяется для трансдермальной доставки субъекту от около 0,5 мг/сутки до около 10 мг/сутки R,R-тетрабеназина;

(С) устройство для трансдермальной доставки применяется у субъекта для достижения терапевтически эффективной концентрации R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме в течение по меньшей мере 6 часов; или

(D) устройство для трансдермальной доставки применяют у субъекта для достижения по существу постоянной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии выше 150 пг/мл в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере 6 часов.

13. Способ по любому из пп.11-12, в котором (i) введение осуществляют независимо от режима питания субъекта; (ii) человек характеризуется как быстрый метаболизатор; и/или (iii) субъект представляет собой пациента детского возраста или подросткового возраста.

14. Способ идентификации фармацевтической композиции для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, причем способ включает введение субъекту исследуемой фармацевтической композиции, которая обходит метаболизм первого прохождения для непрерывной доставки R,R-тетрабеназина субъекту, и

(А) идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию R,R-тетрабеназина, R,R,R-дигидротетрабеназина (HTBZ) и S,R,R-HTBZ в плазме, причем (1) отношение максимальной концентрации R,R-тетрабеназина в плазме к объединенной максимальной концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме составляет от около 1:1 до около 1:5 или отношение концентрации R,R-тетрабеназина в плазме в равновесном состоянии к объединенной устойчивой концентрации R,R,R-HTBZ и S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:1 до около 1:5, (2) отношение максимальной концентрации в плазме или концентрации R,R,R-HTBZ к S,R,R-HTBZ в плазме в равновесном состоянии составляет от около 1:5 до около 1:30, где введение идентифицированной фармацевтической композиции не приводит к обеспечению обнаруживаемого уровня S,S-тетрабеназина, R,S,S-HTBZ или S,S,S-HTBZ;

(В) идентификацию фармацевтической композиции, которая при введении дозы около 2 мг/сутки в течение 4 суток обеспечивает фармакокинетический профиль у субъекта, характеризующийся

средним значением T_max R,R-тетрабеназина от около 10 часов до около 24 часов;

средним значением T_max R,R,R-HTBZ и средним значением T_max S,R,R-HTBZ более позднего периода, чем среднее значение T_max R,R-тетрабеназина;

средним значением C_max R,R-тетрабеназина от около 300 пг/мл до около 700 пг/мл;

средним значением C_max R,R,R-HTBZ от около 60 пг/мл до около 200 пг/мл;

средним значением C_max S,R,R-HTBZ от около 1000 пг/мл до около 3000 пг/мл;

средним значением AUC_0-96 R,R-тетрабеназина от около 20 нг*ч/мл до около 50 нг*ч/мл;

средним значением AUC_0-96 R,R,R-HTBZ от около 4 нг*ч/мл до около 12 нг*ч/мл; и

средним значением AUC_0-96 S,R,R-HTBZ от около 70 нг*ч/мл до около 200 нг*ч/мл;

(С) идентификацию фармацевтической композиции, которая при введении дозы около 4-6 мг/сутки в течение по меньшей мере одних суток обеспечивает фармакокинетический профиль у субъекта, характеризующийся

средним значением T_max R,R-тетрабеназина от около 10 часов до около 24 часов;

средним значением T_max R,R,R-HTBZ и средним значением T_max S,R,R-HTBZ более позднего периода, чем среднее значение T_max R,R-тетрабеназина;

средним значением C_max R,R-тетрабеназина от около 600 пг/мл до около 2100 пг/мл;

средним значением C_max R,R,R-HTBZ от около 120 пг/мл до около 600 пг/мл;

средним значением C_max S,R,R-HTBZ от около 2000 пг/мл до около 9000 пг/мл;

средним значением AUC_0-96 R,R-тетрабеназина от около 40 нг*ч/мл до около 150 нг*ч/мл;

средним значением AUC_0-96 R,R,R-HTBZ от около 8 нг*ч/мл до около 36 нг*ч/мл; и

средним значением AUC_0-96 S,R,R-HTBZ от около 140 нг*ч/мл до около 600 нг*ч/мл;

(D) идентификацию фармацевтической композиции, которая при введении дозы около 1-10 мг/сутки в течение по меньшей мере одних суток обеспечивает фармакокинетический профиль у субъекта, характеризующийся

средним значением T_max R,R-тетрабеназина от около 10 часов до около 24 часов;

средним значением T_max R,R,R-HTBZ и средним значением T_max S,R,R-HTBZ более позднего периода, чем среднее значение T_max R,R-тетрабеназина;

средним значением C_max R,R-тетрабеназина от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл;

средним значением C_max R,R,R-HTBZ от около 30 пг/мл до около 1000 пг/мл;

средним значением C_max S,R,R-HTBZ от около 500 пг/мл до около 15 нг/мл;

средним значением AUC_0-96 R,R-тетрабеназина от около 10 нг*ч/мл до около 250 нг*ч/мл;

средним значением AUC_0-96 R,R,R-HTBZ от около 2 нг*ч/мл до около 60 нг*ч/мл; и

средним значением AUC_0-96 S,R,R-HTBZ от около 35 нг*ч/мл до около 1000 нг*ч/мл; или

(Е) идентификацию фармацевтической композиции, которая обеспечивает фармакокинетический профиль у субъекта, характеризующийся тем, что (1) в течение первого периода времени максимальная концентрация R,R-тетрабеназина в плазме от около 150 пг/мл до около 3500 пг/мл достигается в течение первого периода времени в первый момент времени, при этом первый период времени составляет период от момента первого введения до около 24 часов после введения; и (2) после первого момента времени концентрация R,R-тетрабеназина в плазме остается по существу постоянной в течение длительного периода времени, составляющего около 24 часов, около 48 часов, около 72 часов, около 96 часов или более, и где средний конечный период полувыведения R,R-тетрабеназина составляет около 8,5 часов ±40% КВ.