СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА МИЦЕЛЛИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ В ПОРОШКООБРАЗНОМ ВИДЕ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/14 A61K31/00 A61K31/12 A61K31/375 A61K31/593 A61K31/122 B01F23/50 

Изобретение относится к технологии производства мицеллированных растворов в порошкообразном виде, в частности - производства порошкообразного мицеллированного куркумина.

Мицеллированные растворы в порошкообразной форме - это новая категория продуктов, которая позволяет мицеллированным растворам значительно расширить возможности и сферы применения, сохранив повышенную биодоступность. Преимуществами новой формы являются: возможность использования в продуктах, в которых жидкости не применяются по технологическим причинами; создание рецептур, совмещающих мицеллированные вещества и вещества неподдающиеся мицелляции, а также отсутствие посторонних привкусов в продукте. Последнее свойство убирает органолептические ограничения, связанные с появлением горького вкуса в продукте при вводе в него жидкой мицеллированной формы. Все это открывает возможность использования порошкообразных мицеллированных растворов конечными потребителями в повседневной жизни.

Сама технология мицеллирования - это уникальный способ инкапсуляции веществ в мицеллу, имеющую размеры от 5 до 40 нм. Структура такой мицеллы повторяет структуру физиологической мицеллы, которая образуется в человеческом организме во время процесса пищеварения и отвечает за усвояемость питательных веществ. Преимущество технологии заключается в том, что, мицеллы позволяют сохранить активное вещество внутри себя при различных воздействиях окружающей среды, при механическом воздействии в процессе дальнейшего производства продуктов питания, при химическом воздействии в желудочно-кишечном тракте, при этом структура самого активного вещества не меняется. Мицеллированные продукты в зависимости от используемого активного вещества могут применяться в различных областях: в пищевой промышленности, в косметической промышленности, в производстве кормов для животных, а также в фармацевтике. На основе технологии мицеллирования производятся антиокислители, красители, консерванты и вкусовые экстракты для оказания технологического эффекта в пищевой продукции. Кроме того, мицеллы используются для обогащения пищевых продуктов различными биологически активными веществами, а также при производстве БАД к пище.

Из вышесказанного со всей очевидностью следует, что при такой широкой сфере применения от мицеллированного продукта требуется иметь форму, удобную для применения в различных пищевых продуктах, технологиях производства и использовании различного оборудования. Обычно готовый мицеллированный продукт представляет собой вязкую жидкость, которую можно растворять в воде или в масле. В ряде случаев этого достаточно, чтобы мицеллированный продукт можно было использовать в производстве конечной продукции, не меняя существующий технологический процесс или оборудование. Однако существуют много продуктов, для которых использование жидкой формы невозможно или нетехнологично. В таких случаях обычно применяются микронизированные порошкообразные формы различных активных веществ, которые также усваиваются лучше по сравнению с исходной формой вещества, но размер частиц в них находится в диапазоне нескольких микрон, а значит биодоступность будет ниже, чем у мицеллированной формы. В качестве примера продукта, для которого применение порошкообразной формы было бы актуально, можно привести производство БАД к пище в мягких желатиновых капсулах. Технология производства таких капсул требует очень строгого соблюдения производственного регламента, а также применения дорогостоящего оборудования, при этом всегда существует риск возникновения протечек капсул, что приводит к большому проценту брака и потерям продукта. В тоже время производство твердых желатиновых капсул является более простым процессом, имеющим меньший процент потерь, однако для этого необходима порошкообразная форма активного вещества, которая будет пригодна для заполнения капсул.

Другим примером может быть использование сухой формы мицеллированного продукта для обогащения пищевых продуктов, как при промышленном производстве этих пищевых продуктов, так и непосредственно конечным потребителем. В случае потребителя мицеллированный порошок может добавляться в напитки, каши, молочные продукты и т.п. непосредственно перед их употреблением в пищу. Основным преимуществом порошкообразной формы, кроме удобства использования, является отсутствие посторонних привкусов от поверхностноактивных веществ, которые входят в состав мицелл. Благодаря порошкообразной форме такой продукт можно использовать в дозировках в десятки раз выше по сравнению с жидкой мицеллированной формой без ухудшения вкуса. Это особенно важно, когда для получения эффективной дозы активного вещества требуется использовать дозировку продукта в количестве 0,2-0,5%. При этом жидкая мицеллированная форма способна вызвать появление горечи уже в количестве свыше 0,04%. Более того, потребитель может индивидуально корректировать дозировку в зависимости от своих потребностей.

Еще одним преимуществом порошкообразной мицеллированной формы является возможность её сочетания с другими порошкообразными веществами. Этот вариант возможен, если комплексное воздействие нескольких активных веществ на организм человека имеет синергетическое действие или они дополняют друг друга, при этом одно из веществ возможно замицеллировать, а другое нет. В таком случае, удобно получить порошкообразную смесь в которой хотя бы одно из активных веществ будет в виде мицелл.

Смесь в виде порошка можно использовать в качестве содержимого для твердых желатиновых капсул, в составе таблетированной формы, использовать для приготовления витаминизированных напитков, непосредственного добавления в пищу т.п.

С учетом вышесказанного, задача, решаемая при создании заявленного изобретения, состояла в разработке такого способа получения порошкообразной формы мицеллированного раствора, в состав которой входили бы мицеллы с активным веществом, которые сохранили бы повышенную биодоступностью в степени, соизмеримой с жидкой формой. Технический результат, достигнутый при решении такой задачи, состоит в сохранении структуры мицелл при переводе продукта в форму порошка и, соответственно, в сохранении его повышенной биодоступности, а также в расширении сфер применения мицеллированных продуктов за счет возможностей их использования в тех областях, где ранее это было затруднительно или невозможно из-за жидкой консистенции по технологическим причинам.

Для достижения поставленного результата предлагается способ получения мицелл в порошкообразной форме, включающий первоначальное получение жидкой мицеллированной формы и последующий перевод такой формы в порошкообразную, при этом жидкую мицеллированную форму получают введением активного вещества в количестве не более 30 мас.% в избыток поверхностно активного вещества (ПАВ) в количестве более 70 мас.% с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) более 9 при температуре 60÷65°C с дальнейшим нагревом до 85÷87°C при постоянном перемешивании, последующие выдержку до прозрачности и однородности раствора и его охлаждение до комнатной температуры, а получение порошкообразной формы ведут путем смешивания полученной жидкой формы с сорбирующим веществом в соотношениях мицеллированного раствора от 1 до 60 мас.% и сорбента от 40 до 99 мас.% путем первоначального перемешивания сорбирующего вещества, последующего постепенного в него добавления при постоянном перемешивании жидкой формы, и после полного добавления жидкой формы - увеличения скорости перемешивания до полного распределения компонентов с получением готового продукта.

ПАВ может быть выбрано из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, полиэтиленгликоль и/или его производные, эфиры сахарозы и жирных кислот, или их смеси, а в качестве сорбционного вещества могут быть использованы диоксид кремния или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).

Для достижения поставленного результата предлагается также полученный согласно заявленному способу мицеллированный раствор в порошкообразном виде, содержащий мицеллы, например - мицеллы куркумина, и диоксид кремния при соотношении компонентов 56 мас.% мицелл к 44 мас.% сорбирующего вещества.

Сущность изобретения поясняется фиг.1, на которой показано распределение размеров частиц в жидкой и порошкообразной мицеллированной формах, и фиг.2, на которой показано изменение концентрации куркуминоидов в крови.

В общем виде, производство порошкообразной мицеллированной формы согласно заявленному изобретению происходит в два этапа. На первом этапе получают жидкую мицеллированную форму. В общем случае такой раствор получают путем введения активного вещества в избыток ПАВа более 80% с величиной ГЛБ больше 9 при повышенной температуре и дальнейшим нагревом при постоянном перемешивании. При комнатной температуре готовый продукт является прозрачной вязкой жидкостью, которая может быть разбавлена водой без помутнения, что достигается путем образования мицелл, размер которых меньше длины световой волны. Размер частиц находится в диапазоне от 5 до 40 нм в зависимости от применяемой рецептуры, что важно для стабильности мицеллированного раствора и повышения биодоступности активного вещества. Примерами применяемых ПАВов могут быть полисорбат 20, полисорбат 80, полиэтиленгликоль и его производные, эфиры сахарозы и жирных кислот, а также их смеси.

На втором этапе происходит перевод из жидкой в порошкообразную форму путем смешивания с сорбирующими веществами. Для этого рецептурное количество сорбирующего вещества помещают в емкость и с помощью погружной мешалки начинают процесс перемешивания. В это время постепенно начинают вводить мицеллированный продукт, после чего увеличивают обороты мешалки, чтобы достичь полного и равномерного распределения продукта в смеси. Наиболее подходящими сорбционными веществами являются диоксид кремния и микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Эти вещества являются разрешенными и безопасными для использования в пищевой промышленности, не имеют вкуса и запаха, а также имеют большое количество модификаций, подходящих для использования с различными веществами. Для специалиста, однако, очевидно, что подбор конкретного сорбционного вещества проводят исходя из различных наименований мицеллированных продуктов, их состава и требуемой итоговой концентрации вещества.

Пример 1. Приготовление жидкой мицеллированной формы: 93 г полисорбата 80 нагревают до температуры 60-65°C. При достижении указанной температуры в полисорбат добавляют 7 г куркумина и при постоянном перемешивании нагревают до достижения температуры 85-87°C. Выдерживают смесь при этой температуре до тех пор, пока продукт не станет прозрачным и однородным. После этого, мицеллированный раствор можно охладить до комнатной температуры.

Приготовление порошкообразной мицеллированной формы: в емкость объемом 0,5 литра помещают 88 г диоксида кремния Aeroperl^® 300 (производства компании Evonik, Германия) и начинают перемешивание с помощью погружной мешалки со скоростью 1000 об/мин. Постепенно в сорбент добавляют 112 г мицеллированного раствора куркумина и затем увеличивают скорость вращения мешалки до 6000 об/мин. На выходе получаем рассыпчатый порошок желтого цвета, который не образует комочков и пригоден для использования при производстве твердых желатиновых капсул.

Пример 2. Приготовление жидкой мицеллированной формы витамина D: 89 г полисорбата 80 нагревают до температуры 60-65°C. При достижении указанной температуры в полисорбат добавляют 11 г витамина D концентрацией 1,0 млн МЕ/г и при постоянном перемешивании нагревают до достижения температуры 85-87°C. Выдерживают смесь при этой температуре до тех пор, пока продукт не станет прозрачным и однородным. После этого, мицеллированный раствор можно охладить до комнатной температуры.

Приготовление порошкообразной мицеллированной формы: в емкость объемом 0,5 литра помещают 90 г диоксида кремния HDK® N20 (производства компании Wacker Chemie AG, Германия) и начинают перемешивание с помощью погружной мешалки со скоростью 1000 об/мин. Постепенно в сорбент добавляют 10 г мицеллированного раствора витамина D и затем увеличивают скорость вращения мешалки до 6000 об/мин. На выходе получаем рассыпчатый порошок белого цвета.

Пример 3. Приготовление жидкой мицеллированной формы витамина С: готовят 27 г 50%-ного водного раствора аскорбиновой кислоты при небольшом нагревании до 60°C. Далее в полученный раствор при постоянном перемешивании добавляют 30 г глицерина и опять нагревают смесь до 60°C. При достижении указанной температуры добавляют 43 г полисорбата 20 и по-прежнему при постоянном перемешивании нагревают до 85-87°C. Выдерживают смесь при этой температуре до тех пор, пока продукт не станет прозрачным и однородным. После этого, мицеллированный раствор можно охладить до комнатной температуры.

Приготовление порошкообразной мицеллированной формы: в емкость объемом 0,5 литра помещают 70 г диоксида кремния PROSOLV® SMCC HD90 (производства компании JRS PHARMA GmbH & Co., Германия) и начинают перемешивание с помощью погружной мешалки со скоростью 1000 об/мин. Постепенно в сорбент добавляют 30 г мицеллированного раствора витамина С и затем увеличивают скорость вращения мешалки до 6000 об/мин. На выходе получаем рассыпчатый порошок белого цвета.

Пример 4. Приготовление жидкой мицеллированной формы: 95 г полисорбата 80 нагревают до температуры 60-65°C. При достижении указанной температуры в полисорбат добавляют 5 г куркумина и при постоянном перемешивании нагревают до достижения температуры 85-87°C. Выдерживают смесь при этой температуре до тех пор, пока продукт не станет прозрачным и однородным. После этого, мицеллированный раствор можно охладить до комнатной температуры.

Приготовление порошкообразной мицеллированной формы: в емкость объемом 0,5 литра помещают 100 г диоксида кремния Aeroperl^® 300 (производства компании Evonik, Германия) и начинают перемешивание с помощью погружной мешалки со скоростью 1000 об/мин. Постепенно в сорбент добавляют 100 г мицеллированного раствора куркумина и затем увеличивают скорость вращения мешалки до 6000 об/мин. При производстве большого количества продукта на промышленной установке количество оборотов мешалки будет зависеть от её конструкции и возможностей оборудования.

После получения рассыпчатого порошка однородного желтого цвета в продукт добавляют 200 г гидролизованного порошка коллагена и 5 г витамина С. Продолжают перемешивание до получения однородной консистенции.

Пример 5. 10 г сухого экстракта зеленого чая с 50% содержанием эпигаллокатехин галлата смешивают с 22 г триглицеридов жирных кислот при комнатной температуре. Полученную смесь дозируют в 67 г полисорбата 80 (Е433), подогретого до 27°C, и при постоянном перемешивании нагревают до температуры не выше 87°C. После достижения этой температуры в продукт добавляют 1 г глицерина и снова нагревают до температуры не выше 87°C. После получения однородного продукта, начинают охлаждение до температуры ниже 60°C.

В отдельной емкости смешивают 30 г полисорбата 20 и 54 г полисорбата 80, и при постоянном перемешивании нагревают до 60°C. После достижения указанной температуры добавляют 5 г экстракта зеленого чая, приготовленного, как описано выше. Следом вносят 11 г 10%-ного масляного раствора астаксантина и при постоянном перемешивании нагревают до 87°C и сразу охлаждают до температуры ниже 60°C. Таким образом получают жидкую мицеллированную форму астаксантина, дополнительно стабилизированную зеленым чаем для защиты астаксантина от окисления.

Для приготовления порошкообразной мицеллированной формы астаксантина: в емкость объемом 0,5 литра помещают 150 г диоксида кремния Aeroperl^® 300 (производства компании Evonik, Германия) и начинают перемешивание с помощью погружной мешалки со скоростью 1000 об/мин. Постепенно в сорбент добавляют 20 г мицеллированного раствора астаксантина и затем увеличивают скорость вращения мешалки до 6000 об/мин. При производстве большого количества продукта на промышленной установке количество оборотов мешалки будет зависеть от её конструкции и возможностей оборудования. После получения однородного порошка оранжевого цвета в емкость вносится 100 г D-глюкозамина и продолжают перемешивание до получения однородной консистенции.

Для подтверждения сохранения мицеллированной структуры активного вещества в порошкообразной мицеллированной форме, проводился эксперимент по сравнению размеров и распределению частиц в растворах, полученных из жидкой мицеллированной и порошкообразной мицеллированной формы по данному изобретению. В лаборатории согласно примеру №1 были приготовлены обе формы мицеллированного куркумина и их водные растворы в 1000-кратном разбавлении. Измерение размеров частиц проводились анализатором размера частиц «NANO-flex II» с помощью метода динамического светорассеяния (DLS). На фиг.1 приведены графики для сравнения распределения частиц в проанализированных образцах, показывающие распределение порошкообразной формы в границах, аналогичных жидкой форме, а показатели распределения частиц в растворах приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Показатель Жидкая мицеллированная форма Порошкообразная мицеллированная форма Диаметр максимального количества частиц в растворе, нм 8,3 8,9 Q50, нм (диаметр 50% частиц в растворе) 7,7 8,4 Q10, нм (диаметр 10% частиц в растворе) 7,0 8,8 Q90, нм (диаметр 90% частиц в растворе) 7,1 10,8

Полученные значения доказывают сохранение мицеллированных частиц при переводе из жидкой формы в порошкообразную, при этом в виду того что частицы сохраняют свой размер, сохраняется и повышенная их биодоступность, что подтверждается результатами нижеследующего эксперимента.

В испытании по проверке биодоступности приняли участие две группы человек по 3 участника. Добровольцы принимали разовую дозу в количестве 500 мг куркуминоидов в виде твердых желатиновых капсул. Первая группа принимала капсулы с куркумином в нативной форме, вторая - с порошкообразным мицеллированным куркумином, полученным согласно заявленному изобретению.

Содержание куркуминоидов в крови определялось в 7 временных точках (до начала приема, через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов) и анализировалось методом ВЭЖХ/МС/МС.

На основании полученных результатов были рассчитаны фармакокинетические показатели (таблица 2 и фиг.2), которые показали значительное увеличение биодоступности порошкообразной мицеллированной формы.

Таблица 2.

Параметр Размерность Нативная форма куркумина Порошкообразная мицеллированная форма Значение Значение Т_1/2 ч - 10,17 Т_max ч 8 1 C_max нг/мл 34,26 2696,03 AUC_0-t нг/мл*ч 181,13 9954,94 AUC_0-∞ нг/мл*ч - 19071,74 MRT_0-∞ ч - 12,45

Т_1/2 - период полувыведения; C_max - максимальная концентрация; T_max - время достижения максимальной концентрации; AUC_0-t - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нулевой до крайней точки; AUC_0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нулевой точки до бесконечности; MRT_0-t - среднее время удерживания действующего вещества в крови от 0 точки до крайней точки.

Группа изобретений относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, а именно к способу получения мицеллированных растворов в порошкообразном виде и порошкообразной мицеллированной форме для добавки к пище. Способ получения порошкообразной мицеллированной формы, включающий первоначальное получение жидкой мицеллированной формы и последующий перевод такой формы в порошкообразную, при этом жидкую мицеллированную форму получают введением активного вещества в количестве не более 30 мас.% в избыток поверхностно активного вещества (ПАВ) в количестве более 70 мас.% с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) более 9 при температуре 60÷65°C с дальнейшим нагревом до 85÷87°C при постоянном перемешивании, последующие выдержку до прозрачности и однородности раствора и его охлаждение до комнатной температуры, а получение порошкообразной формы ведут путем смешивания полученной жидкой формы с сорбирующим веществом в соотношениях мицеллированного раствора от 1 до 60 мас.% и сорбента от 40 до 99 мас.% путем первоначального перемешивания сорбирующего вещества, последующего постепенного в него добавления при постоянном перемешивании жидкой формы, и после полного добавления жидкой формы – увеличения скорости перемешивания до полного распределения компонентов с получением готового продукта. Порошкообразная мицеллированная форма для добавки к пище, полученная вышеописанным способом, содержащая мицеллы и диоксид кремния при соотношении компонентов 56 мас.% мицелл к 44 мас.% сорбирующего вещества. Вышеописанная группа изобретений позволяет сохранять структуры мицелл при переводе продукта в форму порошка при сохранении его повышенной биодоступности. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 5 пр.

1. Способ получения порошкообразной мицеллированной формы, включающий первоначальное получение жидкой мицеллированной формы и последующий перевод такой формы в порошкообразную, при этом жидкую мицеллированную форму получают введением активного вещества в количестве не более 30 мас.% в избыток поверхностно активного вещества (ПАВ) в количестве более 70 мас.% с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) более 9 при температуре 60÷65°С с дальнейшим нагревом до 85÷87°С при постоянном перемешивании, последующие выдержку до прозрачности и однородности раствора и его охлаждение до комнатной температуры, а получение порошкообразной формы ведут путем смешивания полученной жидкой формы с сорбирующим веществом в соотношениях мицеллированного раствора от 1 до 60 мас.% и сорбента от 40 до 99 мас.% путем первоначального перемешивания сорбирующего вещества, последующего постепенного в него добавления при постоянном перемешивании жидкой формы, и после полного добавления жидкой формы – увеличения скорости перемешивания до полного распределения компонентов с получением готового продукта.

2. Способ по п.1, в котором ПАВ выбрано из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, полиэтиленгликоль и/или его производные, эфиры сахарозы и жирных кислот, или их смеси.

3. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве сорбционного вещества используют диоксид кремния или микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ).

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором активное вещество выбрано из группы, включающей куркумин, витамин D, витамин C, астаксантин.

5. Порошкообразная мицеллированная форма для добавки к пище, полученная способом по любому из пп.1-4, содержащая мицеллы и диоксид кремния при соотношении компонентов 56 мас.% мицелл к 44 мас.% сорбирующего вещества.

6. Порошкообразная форма по п.5, в которой в качестве мицелл использованы мицеллы, выбранные из группы, включающей куркумин, витамин D, витамин C, астаксантин.