Способ прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря по данным магнитно-резонансной томографии Российский патент 2023 года по МПК A61B6/00 

Изобретение относится к области медицины к онкологии, и касается способов прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря поданным магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В структуре онкологической заболеваемости рак мочевого пузыря (РМП) входит в десятку наиболее часто встречающихся локализаций, составляя от 3 до 5% всех новообразований. Ежегодно в мире заболевает около 430 тыс.человек, в России в 2018 году зарегистрировано 17,4 тыс.новых случаев, а за последние 10 лет прирост заболеваемости РМП в России по стандартизованным показателям составил 16.1%. [1]

Современные стандарты и схемы лечения рака мочевого пузыря предусматривают применение химиотерапии, как в самостоятельном варианте, так и в неоадъювантном режиме. Так, поверхностные опухоли, без инвазии мышечного слоя (стадия Т1), возможно лечить с помощью трансуретральной резекции с внутрипузырным введением химиотерапевтических препаратов; а при органосохраняющем хирургическом лечении мышечноинвазивных опухолей (стадии Т2а-b) применение новых схем неоадъювантной химиотерапии уменьшает вероятность возникновения рецидива на 20-30%, и улучшает показатели общей выживаемости; при стадиях T3b-T4b используются паллиативные сочетания химио- и лучевой терапии.

Безусловными составляющими в положительном прогнозе эффективности химиотерапии являются: стадия заболевания, гистологические характеристики опухоли [2], выраженность сопутствующей патологии, непосредственная эффективность используемых препаратов. Адекватная оценка данных составляющих дает возможность определить прогноз, целесообразность дальнейшего (хирургического) лечения, однако часто она представляет собой трудную задачу для клинициста, и иногда для патоморфолога. Так, непосредственно установление стадии опухолевого поражения до и в процессе лечения может представлять трудности, и в 10-20% случаев имеет место завышение или недооценка стадии заболевания [3], [4]. Соответственно и ожидаемая эффективность лечения, в т.ч. химиотерапевтического, во многих случаях не оправдывается.

Так или иначе, для возможности прогнозирования эффективности химиотерапии необходимо иметь минимум две контрольные точки в визуализации опухоли: до и после лечения. Первая - для непосредственного прогноза по определенным критериям. Вторая - для проверки состоятельности прогноза и оценки эффекта лечения. В частности, на сегодняшний день эффект от проведенного лечения оценивается по критериям международной классификации RECIST R1.1, основанной прежде всего на изменении линейных размеров опухоли и в сравнении данных размеров до и после проведенного лечения [5].

Для локальной оценки опухоли мочевого пузыря используются различные методы диагностики, и ведущую роль продолжает играть цистоскопия. Однако, изменчивость формы многих опухолей во время проведения цистоскопии не позволяет достоверно оценивать их линейные размеры. Также, при выполнении цистоскопии урологу нередко приходится видеть трудно отличимые от рака изменения слизистой оболочки мочевого пузыря, обусловленные другими, неопухолевыми процессами, визуализация может быть затруднена гематурией, послеоперационными Рубцовыми изменениями, а при наличии стриктуры уретры проведение цистоскопии становится практически невозможным. При опухолевом поражении Та-Т1-Т2а стадий, как при цистоскопии, так и по данным лучевых методов, визуализируемое образование часто представлено не только опухолевой тканью, часто имеет место так называемый «стебель» папиллярной опухоли, состоящий из подслизистой оболочки, с явлениями отека и фиброза, но без опухолевых клеток. Кроме того, размеры и визуальные (ad oculus) характеристики опухоли не имеют четкой корреляции со степенью патоморфоза и изменением ее структуры, соответственно зачастую не могут быть критерием эффективности химиотерапии.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет выявить количество, размеры, локализацию опухолевых образований мочевого пузыря, их сигнальные характеристики, состояние перивезикальной клетчатки, окружающих анатомических структур и лимфатических узлов. МРТ может помочь в разграничении инвазивной и неинвазивной форм рака мочевого пузыря, позволяя уточнить распространенность опухоли и вовлеченность в процесс окружающих органов. Однако, на сегодняшний день нет четких данных позволяющих судить об эффективности использования МРТ в мониторинге химиотерапии: точность, по разным источникам, составляет от 65 до 80% [6]. Последние достижения в области МРТ сделали возможным применение различных видов функциональных методик визуализации, которые косвенно отражают метаболизм и структуру опухоли, в частности, наиболее актуальным является применение диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) МРТ, с получением серии сканов с измеряемым коэффициентом диффузии (ИКД, apparent diffusion coefficient - ADC). Данная методика позволяет применять количественный параметр - коэффициент диффузии, который может быть полезным для прогнозирования эффективности лечения рака. Патофизиологические процессы, приводящие к изменению проницаемости клеточных мембран, вызывают и изменение диффузии молекул воды, что может быть выявлено на ДВИ и измерено при вычислении ИКД, который характеризуется средним квадратом расстояния, которое проходят молекулы за единицу времени. На ДВИ каждый воксель (трехмерный пиксель) изображения имеет интенсивность, отражающую степень свободы диффузии воды. Таким образом, ограничение диффузии, оптимально визуализирующееся на сканах с высоким b-фактором (800-1000) за счет контрастности, и характеризующееся численными значениями ИКД, может выступать основной характеристикой, позволяющей оценивать патофизиологические процессы (интенсивность метаболизма, фиброзирование, некроз, целлюлярность), а следственно, и патоморфоз, отражая эффективность проводимой химиотерапии при исследовании в динамике до и после лечения. Безусловным преимуществом диффузионно-взвешенных изображений является относительная быстрота выполнения и отсутствие необходимости внутривенного контрастирования, что позволяет включить эту методику в протокол МР-исследования [6].

Таким образом, несмотря на успехи лучевых и инструментальных методов в диагностике и стадировании рака мочевого пузыря, существует необходимость разработки оптимизированной методики для прогнозирования эффективности химиотерапии, чтобы при минимальном времени исследования получать необходимое количество адекватной и бесспорной диагностической информации.

Точное прогнозирование эффективности химиотерапии, и ее достоверный мониторинг являются определяющими факторами в тактике лечения при раке мочевого пузыря. Поэтому, все вышеперечисленное определило актуальность и целесообразность темы исследования.

Из литературных источников известен способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии до и после проведения курсов лечения по данным магнитно-резонансной томографии, с измерением ИКД выявленных образований «Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in predicting sensitivity to chemoradiotherapy in muscle-invasive bladder cancer» [7].

Той же группой авторов описывается подобный способ прогнозирования пролиферативного и инвазивного потенциала опухоли по данным измеряемого коэффициента диффузии в опухоли «Apparent Diffusion Coefficient Value Reflects Invasive and Proliferative Potential of Bladder Cancer» [8].

Недостатками указанных в статьях методах являются недостаточная точность и информативность вследствие выбора зон интереса (ROI) в ткани опухоли лишь на одном из срезов, что может приводить к погрешности измерения.

Найденные и отобранные для анализа патенты имеют ограниченное отношение к теме поиска:

Патент RU №2468088 Способ оценки эффективности терапии рака мочевого пузыря человека методом иммуноферментного анализа. Способ включает получение образцов мочи и/или крови от пациента. Выделяют смеси белковых компонентов мочи и крови. Проводят реакцию иммуноферментного анализа с моноклональными и/или поликлональными антителами против рекомбинантного белка UBE2C и/или его уникальных фрагментов длиной свыше 8 аминокислот. Определяют эффективность терапии путем определения содержания белка UBE2C в исследуемых образцах, при этом об эффективности проведенной терапии судят по снижению уровня белка UBE2C в моче и/или крови в 2 и более раз после проведенной терапии по сравнению с исходным уровнем данного белка в моче и/или крови, выявленным до начала лечения.

Недостатками данного метода являются высокая вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов, а также вероятная констатация опухолевого поражения, без возможности уточнения его стадии по полученным данным. Также предполагается высокая стоимость диагностических тестов.

Патент RU №2468372 Способ оценки эффективности терапии рака мочевого пузыря с помощью онкомаркера NUSAP1. Предложенный способ оценки методом иммуноферментного анализа включает получение образцов мочи и крови от пациента, выделение смеси белковых компонентов мочи и крови, проведение реакции иммуноферментного анализа с моноклональными и/или поликлональными антителами и/или их фрагментами против рекомбинантного белка NUSAP1 и/или его уникальных фрагментов длиной свыше 8 аминокислот и определение содержания белка NUSAP1 в исследуемых образцах. Снижение уровня белка NUSAP1 в моче и крови в 1,5-5 раз после проведенной терапии по сравнению с исходным уровнем данного белка, выявленным до начала лечения, является показателем эффективности терапии рака мочевого пузыря.

Недостатком данного способа, прежде всего, является сложность выполнения и низкая воспроизводимость, связанные с включением в алгоритм большого количества манипуляций с биологическими жидкостями, а также трудоемких вычислений.

Патент RU №2405157 Способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря. Для оценки эффективности химиотерапии производят забор мочи из мочевого пузыря, наполненного в течение 3-х часов, и определяют уровень маркера UBC в моче на этапе первичной диагностики и через 1 месяц после проведения предоперационной химиотерапии. При снижении уровня UBC на 30% и более от исходного определяют частичную регрессию опухоли, при уменьшении или увеличении уровня UBC до 29% определяют стабилизацию процесса, при увеличении уровня UBC свыше 30% и более от исходного определяют прогрессирование опухолевого процесса. Использование способа позволяет повысить эффективность оценки неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря. Недостатком данного метода является возможность погрешности в численных значениях указанных субстратов в биологических жидкостях, обусловленные в том числе ложноположительными и ложноотрицательными значениями, которые встречаются часто при сопутствующих заболеваниях.

Патент RU №2430374 Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря описывает способ, при котором производят регистрацию максимальной интенсивности аутофлюоресценции опухолевых тканей в зеленой области спектра на этапе первичной диагностики и через 1 месяц после проведения предоперационной химиотерапии и при увеличении у пациента значений максимальной интенсивности аутофлюоресценции опухолевой ткани на 15% от исходных, и более, эффективность лечения оценивают как частичную регрессию опухолевого процесса, при отсутствии изменений показателей интенсивности аутофлюоресценции опухолевой ткани от исходных определяют стабилизацию процесса, при уменьшении показателей интенсивности аутофлюоресценции опухолевой ткани на 15% и более от исходных отмечают прогрессирование опухолевого процесса. Недостатком данного способа является инвазивность, и высокая вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов, связанных с воспалительными изменениями слизистой, которые часто наблюдаются при опухолевом поражении.

Часть из найденных патентов описывают способы диагностики, и применимы для оценки эффекта лечения, если используются в динамике:

Патент №2202954 Способ диагностики новообразований мочевого пузыря - описывает проведение ультразвукового исследование и анализ томографических изображений мочевого пузыря, с перемещением ультразвукового датчика в одном направлении с одинаковой скоростью в течение 10-12 сек, а томографические изображения суммируют с получением объемных эхограмм, которые анализируют в программе 3D VIEW. Недостатком данного способа прежде всего является сложность выполнения и низкая воспроизводимость, связанные с вовлечением в диагностический алгоритм двух модальностей, с большим количеством затраченного времени, что еще более важно при исследованиях в динамике проводимого лечения.

Патент RU №2311128 Способ диагностики опухолевого поражения стенки мочевого пузыря и паравезикальной клетчатки, метастазов в региональные лимфатические узлы при раке мочевого пузыря и предстательной железы. Способ предполагает использование рентгеновской компьютерной томографии с ретроградным введением в мочевой пузырь рентгенконтрастной смеси и газа. Недостатком данного метода является лучевая нагрузка при исследовании, и в целом низкая специфичность модальности в оценке степени вовлечения стенки мочевого пузыря и перивезикальной клетчатки, обусловленные возможными воспалительными изменениями и трабекулярностью стенки, а также ее гипертрофией при сопутствующих заболеваниях предстательной железы.

Наиболее близким к предлагаемому является указанный выше способ (Патент RU №2430374), включающий регистрацию максимальной интенсивности аутофлюоресценции опухолевых тканей в зеленой области спектра - при первичной диагностике, и через 1 месяц после проведения предоперационной химиотерапии. Метод осуществляется в рамках выполнения цистоскопии. При увеличении у пациента значений максимальной интенсивности аутофлюоресценции опухолевой ткани на 15% от исходных и более эффективность лечения оценивают как частичную регрессию опухолевого процесса, при отсутствии изменений показателей интенсивности аутофлюоресценции опухолевой ткани от исходных определяют стабилизацию процесса, при уменьшении показателей интенсивности аутофлюоресценции опухолевой ткани на 15% и более от исходных отмечают прогрессирование опухолевого процесса. Недостатком данного способа является инвазивность, необходимость выполнять инструментальное исследование (цистоскопию), высока вероятность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов, связанных с воспалительными изменениями слизистой, часто наблюдающимися при опухолевом поражении, и изменяющими цистоскопическую картину, в том числе с использованием аутофлюоресценции. Недостатком метода также является очень низкая чувствительность в оценке степени инвазии стенки мочевого пузыря и перивезикальной клетчатки, соответственно глубокоинвазивная часть опухоли остается за пределами досягаемости данной методики визуализации. В ряде случаев цистоскопия с флюоресцентной методикой противопоказана урологическим пациентам, в частности при наличии стриктуры уретры, или при сопутствующих заболеваниях предстательной железы

Новый технический результат - повышение точности и информативности прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря.

Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря по данным магнитно-резонанасной томографии путем исследования пациента до и через месяц после проведения неоадъювантной химиотерапии опухоли проводят MP-исследование на высокопольном MP-томографе, с получением диффузионно-взвешенных изображений с b-фактором 50 и 800 с/мм², толщиной срезов 3 мм, затем осуществляют постпроцессинговую обработку с сегментацией опухоли на полученных сканах по границе интенсивности и формированием трехмерной реконструкции, с вычислением коэффициента

К=L/x/C*1000, где

L - расстояние от границы опухоли до границы стенки мочевого пузыря по оси опухоли,

х - максимальный поперечник опухоли по границе стенки мочевого пузыря

С - среднее значение коэффициента диффузии во всем объеме сегментированной опухоли и при значении K<0.51 прогнозируют негативную, при значении K≥0.51 и K<0.74 неопределенную, а при значении К>0.74 позитивную эффективность химиотерапии.

Для лучшего понимания сущности способ иллюстрирован фигурами 1-18 и, расположенными в Приложении:

Фиг. 1 Диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной плоскости при опухолевом поражении мочевого пузыря, в режимах DWI с b-фактором 50 с/мм2 (а), 800 с/мм2 (б), и ИКД (в).

Фиг. 2 Пример выбора зон интереса (ROI) на сканах с b-фактором 800 с/мм² по контуру опухоли, с отсечением значений меньше ее минимальной интенсивности (отмечена пунктирной рамкой).

Фиг. 3 Трехмерная сегментация и вычисление объема опухоли (6.04 см³) с ограничением MP-диффузии (ИКД, С=1103 мм²/с).

Фиг. 4 Схема определения размеров опухоли при объемной сегментации

Фиг. 5 Объемная сегментация образований с оценкой динамики изменения объема опухоли, до и после проведения химиотерапии (составляя соответственно, 4,37 и 2,23 мм³).

Фиг. 6 Измерение узла с получением значений L=25 мм, и х=26 мм.

Фиг. 7 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (7,98 мм³), и среднего значения ИКД 1074 мм²/с до лечения.

Фиг. 8 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (2,19 мм³) после химиотерапевтического лечения.

Фиг. 9 Измерение узла с получением значений L=14 мм, и х=29 мм.

Фиг. 10 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (2,32 мм³), и среднего значения ИКД 1259 мм²/с до лечения.

Фиг. 11. Рост опухоли после химиотерапии

Фиг. 12 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (3,59 мм³), после лечения.

Фиг. 13 Исходное среднее значение измеряемого коэффициента диффузии до химиотерапии в группах с разным эффектом лечения, мм²/с.

Фиг. 14 Среднее значение измеряемого коэффициента диффузии после проведения химиотерапии, мм²/с.

Фиг. 15 Степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД до химиотерапии в группах с разным эффектом лечения, мм²/с.

Фиг. 16 Степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД после химиотерапии, мм²/с.

Фиг. 17 Степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД после химиотерапии, мм²/с.

Фиг. 18 На диаграмме площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза положительного эффекта химиотерапии и коэффициента К.

Способ осуществляют следующим образом.

Подготовка пациента к исследованию соответствует общепринятой при стандартном MP-исследовании: сканирование необходимо проводить натощак, артефакты от перистальтики кишечника минимизируют применением таких препаратов, как глюкагон или бускопан, или приемом накануне капсулы имодиума, эспумизана. Рекомендуется не мочиться за 1.5 часа до выполнения исследования.

Исследование проводят на высокопольном MP-томографе, с возможностью использования диффузионно-взвешенных импульсных последовательностей, с использованием стандартной (мягкой) РЧ-катушки для исследования органов брюшной полости и малого таза. Пациент укладывается на спину. Проводят выбор зоны исследования с помощью локализатора, и сканирование в стандартных импульсных последовательностях (в режиме Т2, T1, STIR, в сагиттальной, аксиальной и коронарной плоскостях). Далее в протокол МРТ включают диффузионно-взвешенные изображения с подавлением сигнала от жировой ткани в аксиальной плоскости, со следующими характеристиками: серия с минимум двумя b-факторами 50 и 800 с/мм², толщина среза 3 мм, TR=2500-3000 ms, ТЕ=90-100 ms, матрица 128×128, FOV 250×250 мм. Полученную серию изображений считают пригодной для интерпретации при условии отсутствия артефактов (фиг. 1), на котором приведены диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной плоскости при опухолевом поражении мочевого пузыря, в режимах DWI с b-фактором 50 с/мм² (а), 800 с/мм² (б), и ИКД (в).

На изображениях визуально оценивают толщину стенки пузыря на протяжении, четкость и ровность ее контуров, наличие участков локального утолщения, либо экзофитных образований, однородность перивезикальной клетчатки. При наличии утолщений и образований оценивают их форму, размеры, структуру, отношение к стенке и перивезикальной клетчатке.

На этапе постпроцессинговой обработки осуществляют:

1 - На всех сканах с b-фактором 800 с/мм², содержащих в сечении патологическое образование, проводится полуавтоматический выбор зон интереса (ROI) по контуру опухоли, с отсечением значений меньше ее минимальной интенсивности (фиг. 2).

2 - Проводят объемную сегментацию выявленного образования, и по скопированным границам ROI на сканах ADC во всей массе опухоли оценивают среднее значение ИКД сегментированной опухоли (С) и ее объем (фиг. 3).

3 - Проводят измерения с получением значений: L (ось опухоли) - расстояние от границы опухоли до границы стенки мочевого пузыря, x - максимальный поперечник опухоли по границе стенки мочевого пузыря (фиг. 4).

4 - Вычисляют коэффициент К, который является производным L/x/C*1000 с оценкой прогноза эффективности предстоящего химиотерапевтического лечения. При значении K<0.51 прогноз негативный, при значении K≥0.51 и K<0.74 прогноз неопределенный, при значении K≥0.74 прогноз эффективности позитивный.

Через один месяц после окончания курса химиотерапевтического лечения повторяют MP-исследование с теми же импульсными последовательностями, постпроцессинговую обработку выполняют по указанной методике с дублированием значений отсечения интенсивности MP-сигнала, выявляя изменение объема сегментированной опухоли (фиг. 5). Оценка эффективности лечения проводится по критериям, аналогичным RECIST R1.1:

Полный эффект - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4х недель; Частичный эффект - уменьшение очагов на 30% и более;

Прогрессирование - увеличение очага на 20%, или появление новых очагов;

Стабилизация - нет уменьшения опухоли менее чем 30%, и увеличения более чем на 20%.

Фиг 2. Пример выбора зон интереса (ROI) на сканах с b-фактором 800 с/мм² по контуру опухоли, с отсечением значений меньше ее минимальной интенсивности (отмечена пунктирной рамкой).

Фиг 3. Трехмерная сегментация и вычисление объема опухоли (6.04 см³) с ограничением MP-диффузии (ИКД, С=1103 мм²/с).

Фиг 4. Схема определения размеров опухоли при объемной сегментации.

Фиг 5. Объемная сегментация образований с оценкой динамики изменения объема опухоли, до и после проведения химиотерапии (составляя соответственно, 4,37 и 2,23 мм³).

Клинический пример №1. Больной Б., 65 л.

Пациент поступил в клинику с жалобами на боли в животе и кровь в моче.

По данным ультразвукового исследования (от 20.04.2017): мочевой пузырь обычной формы, объем 410 мл. По левой боковой стенке определяется объемное образование до 25 мм с нечеткими неровными контурами. Заключение: опухоль мочевого пузыря.

По данным цистоскопии (от 21.04.2017): слева под устьем мочеточника определяется средневорсинчатая опухоль до 25 мм, с очагами некроза, которая контактно кровоточит. Заключение: опухоль мочевого пузыря.

По данным МРТ (от 19.05.2017): мочевой пузырь деформирова за счет мягкотканного опухолевого образования, исходящего из левой боковой стенки, размеры 24×27 мм, в основании опухоли - до 25 мм (Фиг. 6). Опухоль инфильтрирует стенку пузыря, с признаками инфильтрации паравезикальной клетчатки. В процесс вовлечено устье левого мочеточника, нижний сегмент мочеточника в зоне инфильтрации. В паравезикальной клетчатке на уровне опухоли единичные лимфоузлы до 6 мм. При контрастном усилении опухоль интенсивно неравномерно накапливает контрастное вещество, в режиме DWI отмечается ограничение диффузии до 1074 мм²/с.По ходу наружных подвздошных сосудов слева цепочка увеличенных лимфоузлов, размером до 16 мм. Заключение: опухоль мочевого пузыря, с признаками инфильтрации паравезикальной клетчатки и устья левого мочеточника. Паравезикальная и подвздошная лимфаденопатия.

Фиг. 6. Измерение узла с получением значений L=25 мм, и х=26 мм.

Проведена объемная сегментация образования и вычисление объема опухоли до лечения (Фиг. 7) Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (7,98 мм³), и среднего значения ИКД 1074 мм²/с до лечения.

Произведено вычисление коэффициента К, который составил (L/x/C*1000)=25/26/1074*1000=0.89

Результаты после химиотерапии:

По данным ультразвукового исследования (от 11.10.2017): состояние после XT. Мочевой пузырь правильной формы, достаточного наполнения, объем 320 мл. Внутренний контур неровный, четкий, содержимое однородное. По левой боковой стенке в проекции устья левого мочеточника визуализируется образование повышенной эхогенности размером до 21×18 мм, контуры внутрипузырного компонента неровные, нечеткие, структура неоднородная с гиперэхогенными включениями, кровоток не определяется. Заключение: состояние после химиотерапии. Регрессия опухолевого процесса мочевого пузыря.

По данным МРТ (от 13.10.2017): состояние после химиотерапии по поводу Cr мочевого пузыря. Мочевой пузырь деформирован за счет мягкотканого образования, исходящего из левой боковой стенки. Размеры в динамике уменьшились до 13×19 мм, в большей степени за счет внутрипузырного компонента. Опухоль инфильтрирует стенку пузыря. Заключение: состояние после химиотерапии. Опухоль мочевого пузыря, с инвазией мышечного слоя. Уменьшение размеров в динамике от 19.05.2017 г.

Фиг. 8. Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (2,19 мм³) после химиотерапевтического лечения.

Выполнено сравнение данных MP-диффузии, полученных при магнитно-резонансной томографии от 19.05.2017 и 13.10.2017 для оценки эффекта проведенного химиотерапевтического лечения. По данным объемной сегментации образований, объем опухоли, до и после лечения составлял 7,98 и 2,19 мм³, соответственно. Объем опухоли после лечения составил 27.44% от первоначального, т.е. уменьшился на 72.56%, что, по критериям RECIST R1.1 (уменьшение очагов на 30% и более), соответствует частичному эффекту от проведенного химиотерапевтического лечения.

Клинический пример №2. Больной Ш., 51 г.

Пациент поступил в клинику с жалобами на боли в животе и кровь в моче.

По данным ультразвукового исследования (от 10.08.2017): мочевой пузырь обычной формы, объем 430 мл. По левой боковой стенке определяется объемное образование до 30 мм с нечеткими неровными контурами. Заключение: опухоль мочевого пузыря.

По данным цистоскопии (от 12.08.2017): слева по боковой стенке определяется средневорсинчатая опухоль до 30 мм, с очагами некроза. Заключение: опухоль мочевого пузыря.

По данным МРТ (от 22.08.2017): мочевой пузырь деформирован за счет мягкотканного опухолевого образования, исходящего из левой боковой стенки, размеры 14×32 мм, в основании опухоли - до 29 мм (Фиг. 9). Опухоль инфильтрирует стенку пузыря. При контрастном усилении опухоль интенсивно неравномерно накапливает контрастное вещество, в режиме DWI отмечается ограничение диффузии до 1259 мм²/с.По ходу наружных подвздошных сосудов слева единично увеличены лимфоузлы до 13 мм в поперечнике. Заключение: опухоль мочевого пузыря. Подвздошная лимфоаденопатия.

Фиг. 9 Измерение узла с получением значений L=14 мм, и х=29 мм.

Фиг. 10 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (2,32 мм³), и среднего значения ИКД 1259 мм²/с до лечения.

Произведено вычисление коэффициента К, который составил (L/x/C*1000)=14/29/1259*1000=0.38

Результаты после химиотерапии:

По данным МРТ (от 25.02.2018): состояние после химиотерапии по поводу Сг мочевого пузыря. Мочевой пузырь деформирован за счет образования, с признаками инфильтрации мышечной стенки. Размеры в динамике увеличились до 16×37 мм. Заключение: состояние после химиотерапии. Опухоль мочевого пузыря, с инвазией мышечного слоя, увеличение размеров в динамике от 22.08.2017 (Фиг. 11).

На Фиг. 11 Рост опухоли после химиотерапии.

На Фиг. 12 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (3,59 мм³), после лечения.

Выполнено сравнение данных MP-диффузии, полученных при магнитно-резонансной томографии от 22.08.2017 и 25.02.2018 для оценки эффекта проведенного химиотерапевтического лечения. По данным объемной сегментации образований, объем опухоли, до и после лечения составлял 2,32 и 3,59 мм³, соответственно. Объем опухоли после лечения увеличился на 54.74%, что, по критериям RECIST R1.1 (увеличение очага на 20%, или появление новых очагов), соответствует прогрессированию.

Способ основан на анализе клинических исследований.

Исследования проведены на базе онкологической клиники НИИ онкологии Томского НИМЦ. Обследовано 125 пациента (105 м. и 20 ж., ср. возр. 62,6±11 лет) с морфологически верифицированным диагнозом переходно-клеточного рака мочевого пузыря. В группу исследования не включались пациенты после выполнения инвазивных вмешательств, биопсии, после внутрипузырного введения химиопрепаратов, или проведения лучевой терапии. Интервал после проведения диагностической цистоскопии до MP-томографии составлял не менее 4 дней. Исследования выполнялись на МР-сканере MAGNETOM ESSENZA (SIEMENS, Германия) с напряженностью магнитного поля 1.5 Т. Для адекватной оценки состояния стенок мочевого пузыря MP-томография, который включал диффузионно-взвешенные изображения, и динамическое контрастирование препаратами гадолиния (Омнискан) в дозе 0.1 ммоль/кг.

Для оценки точности предлагаемого способа выбраны 26 пациентов с наличием одной либо нескольких опухолей мочевого пузыря, с сопоставимым линейным размером в интервале от 17 до 46 мм. Данным пациентам при выполнении MP-исследования проводилась постпроцессинговая обработка с полуавтоматическим оконтуриванием опухоли и отсечением значений меньше ее минимальной интенсивности по данным DWI (b=800). Суммируя сканы с опухолевым узлом, имеющими признаки ограничения диффузии, становилось возможным выполнить объемную сегментацию выявленного образования, и по скопированным границам ROI, уже на сканах ADC оценить ИКД во всей массе сегментированной опухоли, а также ее объем.

Курсы химиотерапии проводились с использованием платиносодержащих схем (MVAC, CG). Исходное среднее значение ИКД до химиотерапии в группах с разным эффектом лечения показаны на Фиг. 13, Фиг. 15 и характеризуются: в группе с прогрессированием - относительно высокими средними цифрами (1297 мм²/с, невысокой целлюлярностью) и более выраженной неоднородностью структуры (стандартное отклонение составляет в среднем 320 мм²/с); в группах со стабилизацией и регрессом опухоли - относительно низкими средними цифрами (1119 и 1046 мм²/с, невысокой целлюлярностью) и менее выраженной неоднородностью структуры (стандартное отклонение составляет в среднем 207 и 221 мм²/с).

При последующей после проведенного XT-лечения оценке отмечалось: снижение ИКД в группе с прогрессированием, и повышение ИКД в группах со стабилизацией и регрессом опухоли. При этом, по значениям стандартного отклонения ИКД во всем объеме опухолевого узла предполагалось снижение неоднородности структуры в группе с прогрессированием, и более высокий разброс значений неоднородности в группе с регрессом опухоли (Фиг. 14, Фиг. 16). Данные показатели характеризуют разный эффект проводимой терапии на уровне структурных изменений опухолевой ткани.

На Фиг. 13 исходное среднее значение измеряемого коэффициента диффузии до

химиотерапии в группах с разным эффектом лечения, мм²/с.

На Фиг. 14 среднее значение измеряемого коэффициента диффузии после проведения химиотерапии, мм²/с.

На Фиг. 15 степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД до химиотерапии в группах с разным эффектом лечения, мм²/с.

На Фиг. 16 степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД после химиотерапии, мм²/с.

Несмотря на вариативность форм опухолевых узлов (преимущественно, варианты овоидных, в т.ч. уплощенных), практически во всех случаях возможно оценить три определяющих размера - максимальную высоту внутрипузырного компонента, максимальные поперечные размеры, и размер основания узла по внутреннему контуру, соединяющий края интактных частей стенки мочевого пузыря. Уже сами по себе данные измерения могут быть информативными в отношении характера роста опухоли, и степени инфильтрации мышечной стенки, особенно если имеют подтверждение на диффузионно-взвешенных изображениях.

Предлагаемый интегральный коэффициент К, по сути, может характеризовать степень инфильтрации стенки при большинстве вариантов форм узлов, и в сочетании с ИКД позволяет судить о степени дифференцировки (grade) опухоли.

Для прогнозирования эффективности химиотерапевтического лечения проведена оценка диагностической значимости коэффициента К с помощью метода ROC-кривых, с определением оптимального разделяющего значения, позволяющего классифицировать пациентов по степени риска неэффективности химиотерапии (Фиг. 17), а также предполагать благоприятный эффект лечения (Фиг. 18).

На Фиг. 17 площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза отрицательного эффекта химиотерапии и коэффициента К, составила 0,875±0,071 с 95% доверительным интервалом: 0,735-1,000. Полученная модель была статистически значимой (р=0,006). Пороговое значение в точке cut-off коэффициента К=0,51. При значении коэффициента К ниже данного значения прогнозировали высокий риск неэффективности проводимого лечения. Чувствительность и специфичность метода составили 85,0% и 83,3%, соответственно.

На Фиг 18 площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза положительного эффекта химиотерапии и коэффициента К, составила 0,976±0,024 с 95% доверительным интервалом: 0,929-1,000. Полученная модель была статистически значимой (р<0,001). Пороговое значение в точке cut-off составило 0,74. При коэффициенте К, равном или превышающем данное значение прогнозировали положительный эффект проводимого лечения. Чувствительность и специфичность метода составили 92,3% и 92,4%, соответственно.

Если результирующее значение К было менее 0.74 но больше либо равно 0.51 (0.51≤K<0.74) прогноз эффективности терапии неопределенный, и более вероятен эффект стабилизация. Чувствительность и специфичность метода составили 92,3% и 92,4%, соответственно.

Таким образом, проведенные анализ данных и оценка диагностической значимости коэффициента К при объемной сегментации опухоли по данным МРТ доказывают результативность и действенность предлагаемого способа прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря.

Преимуществами предлагаемого метода являются: хорошая переносимость пациентами и отсутствие лучевой нагрузки, воспроизводимость методики с возможностью сегментации всегда, когда есть ограничение диффузии в опухоли, возможность оценки непосредственно опухолевой ткани с ограничением диффузии, без включения в исследуемый объем участков фиброза/отека/«стебля»;независимость от степени наполнения мочевого пузыря, т.к. объем опухоли в целом стабилен, а ее линейные размеры на планарных сканах могут меняться, возможность использовать при больших площадях поражения и при множественных образованиях, возможность общей оценки процесса при разнонаправленной динамике по отдельным опухолевым узлам; возможность лучше дифференцировать опухоль / рецидив от воспалительных и Рубцовых изменений.

Таким образом, предлагаемый способ может быть успешно использован для прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря, позволяя с высокой достоверностью предполагать и оценивать результаты лечения.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания

[1] С. В. В. КАПРИН А.Д., ПЕТРОВА Г.В., "ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ В РОССИИ В 2018 ГОДУ (ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ)," ed: М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019, р. 250.

[2] С.J. Down, R. Nair, and R. Thurairaja, "Bladder cancer," Surgery (Oxford), vol. 34, no. 10, pp. 532-539, 2016, doi: https://doi.org/10.1016/j.mpsur.2016.08.001.

[3] E.Г. Григорьев, И.Г. Фролова, Е.А. Усынин, В. Окунев, and А. Гольдберг, "Рак мочевого пузыря: возможности высокопольной магнитно-резонансной томографии (обзор литературы)," Сибирский онкологический журнал, по. 3, 2014.

[4] P. J. Bostrom et al., "Staging and staging errors in bladder cancer," European Urology Supplements, vol. 9, no. 1, pp.2-9, 2010.

[5] E.L. Van Persijn Van Meerten, H. Gelderblom, and J. L. Bloem, "RECIST revised: implications for the radiologist. A review article on the modified RECIST guideline," European Radiology, vol. 20, no. 6, pp. 1456-1467, 2010-06-01 2010, doi: 10.1007/s00330-009-1685-y.

[6] И.Г. Фролова, Е.Г. Григорьев, С.А. Величко, А. В. Усова, and Н.Г. Трухачева, "Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография в диагностике и стадировании рака мочевого пузыря," Вестник рентгенологии и радиологии, vol. 100, no. 6, pp.379-386, 2020.

[7] S. Yoshida et al., "Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in management of bladder cancer, particularly with multimodal bladder-sparing strategy," (in eng), World J Radiol, vol. 6, no. 6, pp. 344-54, Jun 2014, doi: 10.4329/wjr.v6.i6.344.

[8] S. Kobayashi et al., "Apparent diffusion coefficient value reflects invasive and proliferative potential of bladder cancer," Journal of Magnetic Resonance Imaging, vol. 39, no. 1, pp. 172-178, 2014.

Приложение

Фиг. 1 Диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной плоскости при опухолевом поражении мочевого пузыря, в режимах DWI с b-фактором 50 с/мм2 (а), 800 с/мм2 (б), и ИКД (в).

Фиг. 2 Пример выбора зон интереса (ROI) на сканах с b-фактором 800 с/мм² по контуру опухоли, с отсечением значений меньше ее минимальной интенсивности (отмечена пунктирной рамкой).

Фиг. 3 Трехмерная сегментация и вычисление объема опухоли (6.04 см³) с ограничением MP-диффузии (ИКД, С=1103 мм²/с).

Фиг. 4 Схема определения размеров опухоли при объемной сегментации

Фиг. 5 Объемная сегментация образований с оценкой динамики изменения объема опухоли, до и после проведения химиотерапии (составляя соответственно, 4,37 и 2,23 мм³).

Фиг. 6 Измерение узла с получением значений L=25 мм, и х=26 мм.

Фиг. 7 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (7,98 мм³), и среднего значения ИКД 1074 мм²/с до лечения.

Фиг. 8 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (2,19 мм³) после химиотерапевтического лечения.

Фиг. 9 Измерение узла с получением значений L=14 мм, и х=29 мм.

Фиг. 10 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (2,32 мм³), и среднего значения ИКД 1259 мм²/с до лечения.

Фиг. 11. Рост опухоли после химиотерапии

Фиг. 12 Объемная сегментация, вычисление объема опухоли (3,59 мм³), после лечения.

Фиг. 13 Исходное среднее значение измеряемого коэффициента диффузии до химиотерапии в группах с разным эффектом лечения, мм²/с.

Фиг. 14 Среднее значение измеряемого коэффициента диффузии после проведения химиотерапии, мм²/с.

Фиг. 15 Степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД до химиотерапии в группах с разным эффектом лечения, мм²/с.

Фиг. 16 Степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД после химиотерапии, мм²/с.

Фиг. 17 Степень неоднородности структуры опухоли по данным стандартного отклонения ИКД после химиотерапии, мм²/с.

Фиг. 18 На диаграмме площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза положительного эффекта химиотерапии и коэффициента К.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Проводят МРТ-исследование на высокопольном МР-томографе с получением диффузионно-взвешенных изображений с b-фактором 50 и 800 с/мм², толщиной срезов 3 мм. Затем осуществляют постпроцессинговую обработку с сегментацией опухоли на полученных сканах по границе интенсивности и формированием трехмерной реконструкции. Вычисляют коэффициент К=L/x/C⋅1000, где L - расстояние от границы опухоли до границы стенки мочевого пузыря по оси опухоли, х - максимальный поперечник опухоли по границе стенки мочевого пузыря, С - среднее значение коэффициента диффузии во всем объеме сегментированной опухоли. При значении K<0.51 прогнозируют негативную эффективность химиотерапии. При значении K≥0.51 и K<0.74 прогнозируют неопределенную эффективность химиотерапии. При значении K≥0.74 прогнозируют позитивную эффективность химиотерапии. Способ обеспечивает повышение точности и информативности прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря за счет определения коэффициента К. 18 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) путем исследования пациента до и через один месяц после проведения неоадъювантной химиотерапии опухоли, отличающийся тем, что проводят МРТ-исследование на высокопольном МР-томографе с получением диффузионно-взвешенных изображений с b-фактором 50 и 800 с/мм², толщиной срезов 3 мм, затем осуществляют постпроцессинговую обработку с сегментацией опухоли на полученных сканах по границе интенсивности и формированием трехмерной реконструкции, с вычислением коэффициента

К=L/x/C⋅1000, где

L - расстояние от границы опухоли до границы стенки мочевого пузыря по оси опухоли,

х - максимальный поперечник опухоли по границе стенки мочевого пузыря,

С - среднее значение коэффициента диффузии во всем объеме сегментированной опухоли, и при значении K<0.51 прогнозируют негативную, при значении K≥0.51 и K<0.74 неопределенную, а при значении K≥0.74 позитивную эффективность химиотерапии.