ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПЛАЗМАФЕРЕЗА МАЛОГО ОБЪЕМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА НА РАННИХ И СРЕДНИХ СТАДИЯХ Российский патент 2023 года по МПК A61K38/38 A61K39/395 A61P25/28 

Настоящее изобретение относится к медицинской области, в частности к использованию плазмафереза малого объема для лечения болезни Альцгеймера на ранних и средних стадиях.

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой наиболее распространенную причину деменции у взрослого человека. Присутствие внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (NFT) отложений фосфорилированного белка тау, а также амилоидных бляшек, образованных из внеклеточных агрегатов амилоидных β-пептидов (Ар), являются отличительными признаками патологии AD. Хотя предполагается, что как NFT, так и амилоидные отложения ответственны за гибель клеток в головном мозге, пораженном AD, исходный биологический триггер патологии до настоящего времени не выявлен полностью. Гипотеза амилоидного каскада была широко изучена для объяснения патогенеза, наблюдаемого при AD. Он служил мишенью для многих программ разработки лекарственных средств в поисках агента с модифицирующими заболевание свойствами. Эта гипотеза предполагает, что продукция и отложение амилоидных бляшек в головном мозге приводит к патогенезу AD.

Большие количества Аβ являются нейротоксичными для клеток во многих отношениях, включая активацию апоптоза и индукцию окислительного стресса, связанного с продукцией свободных радикалов, что приводит к изменению окислительного метаболизма. Патологический метаболизм, приводящий к накоплению пептида Аβ в головном мозге, инициируется в белке-предшественнике амилоида (АРР), который процессируется несколькими отличающимися протеазами (секретазами) с последующим конститутивным не амилоидогенным путем или патогенным амило идо генным путем. При амилоид ore ином пути АРР расщепляется β-секретазой с высвобождением растворимого N-концевого фрагмента (sAPP-β) и связанного с мембраной С-концевого фрагмента (С99), который, в свою очередь, расщепляется γ-секретазой с получением внутриклеточного домена растворимого белка-предшественника амилоида (AICD) и гетерогенным образованием нерастворимых Аβ пептидов, причем наиболее распространенными являются Aβ_1-40 и Aβ_1-42. Гидрофобные свойства Аβ облегчают образование амилоидной бляшки в головном мозге, особенно Aβ_1-42, потому что она менее растворима и более токсична по сравнению с Aβ_1-40. И наоборот, при не амилоидогенном пути АРР конститутивно расщепляется α-секретазой в последовательности Аβ; таким образом предотвращается образование амилоидогенного Аβ.

Существуют только симптоматические способы лечения, одобренные для лечения AD, включающие ингибиторы холинэстеразы и антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). В настоящее время для лечения AD исследуются способы лечения для предотвращения накопления амилоидных отложений или уменьшения существующей бляшки, и тестируются или тестировались несколько молекулярных мишеней амилоидогенного пути. Следовательно, вмешательство при помощи факторов, которые регулируют вышестоящие стадии продукции АРР, может влиять на внутриклеточные уровни АРР и, таким образом, уменьшать общие уровни Аβ.

Аналогично, ингибирование или модуляция основных игроков, вовлеченных в нейротоксическое образование Аβ, таких как β-секретаза и γ-секретаза, по-видимому, являются ключевыми терапевтическими мишенями против AD. Альтернативно, последующие стратегии, направленные против амилоидных отложений в ткани головного мозга, могут ингибировать агрегацию Аβ или разрушать уже образованную бляшку. Наконец, существует клиренс Аβ с использованием как пассивной, так и активной иммунотерапии (соответственно прямое использование моноклонального антитела против Аβ и стимуляция иммунной системы путем вакцинации фрагментами пептида Аβ).

К сожалению, клинические исследования с низкомолекулярной фармакотерапией и иммунотерапией для уменьшения уровня Аβ в головном мозге не продемонстрировали эффективности. Постоянные неудачи привели исследователей к разработке новых терапевтических стратегий для AD, направленных на уменьшение накопления Аβ в головном мозге путем изменения транспортировки Аβ через гематоэнцефалический барьер.

Таким образом, все еще существует потребность в успешных способах лечения AD. Авторы настоящего изобретения провели клиническое исследование, включающее 496 пациентов, страдающих от AD от слабой до умеренной степени, из центров 41 учреждений, 19 в Испании и 22 в Соединенных Штатах Америки, в котором пациенты получали различные дозы альбумина путем терапевтического плазмафереза и плазмафереза малого объема (LVPE), возможно комбинированного с иммуноглобулином внутривенно (IVIG), и неожиданно обнаружили, что изменение относительно базового уровня в когнитивных оценках, измеренное с использованием Когнитивной Шкалы Оценки Болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Assessment Scale in cognition) (шкала ADAS-Cog), (Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry. 1984;141:1356-64) и Координированных Исследований Болезни Альцгеймера-Повседневных Активностей (Alzheimer Disease Cooperation Studies-Activities of Daily Living) (протокол ADCS-ADL) (Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, et al. An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer's Disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11:33-9) у пациентов, страдающих от слабой и умеренной AD, улучшается. Неожиданно, указанное улучшение усиливается у пациентов, страдающих от умеренной AD. Схема лечения путем LVPE требует меньших объемов, чем традиционный терапевтический плазмаферез, меньшую продолжительность и единичную венопункцию, уменьшение дискомфорта для пациента и уменьшение побочных эффектов лечения.

Для облегчения понимания настоящее изобретение более подробно будет описано ниже со ссылкой на сопутствующие графические материалы, которые приведены для примера, и со ссылкой на иллюстрирующий, а не ограничивающий объем изобретения пример.

Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение клинических исследований в соответствии с настоящим изобретением (ТРЕ: терапевтический плазмаферез; LVPE: плазмаферез малого объема; F: Флебогамма 5% ДИФ (иммуноглобулин внутривенно); А: Альбумин 5% - 20% (альбумин); S: лечение плацебо; В: базовый визит; IV: промежуточный визит: FV: окончательный визит).

Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADAS-Cog относительно базового уровня со временем у четырех групп пациентов, включенных в клиническое исследование.

Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADCS-ADL относительно базового уровня со временем у четырех групп пациентов, включенных в клиническое исследование.

Фиг. 4 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADAS-Cog относительно базового уровня со временем у всех пациентов, которых лечили, по сравнению с контрольной группой.

Фиг. 5 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADCS-ADL относительно базового уровня со временем у всех пациентов, которых лечили, по сравнению с контрольной группой.

Фиг. 6 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADAS-Cog относительно базового уровня со временем у пациентов, которых лечили, страдающих от слабой AD (MMSE (краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination)) 22-26), по сравнению с контрольной группой.

Фиг. 7 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADCS-ADL относительно базового уровня со временем у пациентов, которых лечили, страдающих от слабой AD (MMSE 22-26), по сравнению с контрольной группой.

Фиг. 8 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADAS-Cog относительно базового уровня со временем у пациентов, которых лечили, страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21), по сравнению с контрольной группой.

Фиг. 9 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADCS-ADL относительно базового уровня со временем у пациентов, которых лечили, страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21), по сравнению с контрольной группой.

Фиг. 10 представляет собой график, иллюстрирующий изменение ADCS-ADL относительно базового уровня со временем у пациентов, страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21), для трех групп, которых лечили, по сравнению с контрольной группой.

Фиг. 11 представляет собой график, иллюстрирующий уровни Aβ_1-42 в CSF (спинномозговой жидкости) в конце каждого из двух периодов лечения для всех пациентов, которых лечили (А), у пациентов, страдающих от слабой AD (MMSE 22-26) (В), и страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21) (С).

Фиг. 12 представляет собой график, иллюстрирующий уровни T-tau (А) и P-tau (В) в CSF в конце каждого из двух периодов лечения у пациентов, страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21).

В первом аспекте настоящее изобретение относится к использованию человеческого альбумина в концентрации от 5% (масс./об.) до 25% (масс./об.) для лечения слабой и умеренной болезни Альцгеймера (AD) путем плазмафереза малого объема (LVPE).

Использованный здесь термин «плазмаферез малого объема» относится к лечению путем плазмафереза, включающему объемы крови от 600 мл до 900 мл.

Использованный здесь термин «слабая AD» относится к индивидам, имеющим оценку в соответствии с краткой шкалой оценки психического статуса (MMSE) во время базового визита (Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state, A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12:189-98) от 22 до 26.

Использованный здесь термин «умеренная AD» относится к индивидам, имеющим оценку MMSE во время базового визита от 18 до 21.

В одном из воплощений лечение в соответствии с настоящим изобретением включает дополнительно введение иммуноглобулинов внутривенно (IGIV). Предпочтительно от 10 г до 20 г иммуноглобулинов используют при плазмаферезах в одном из раундов LVPE, но никогда не вводят вместе с альбумином.

В соответствии с конкретными воплощениями каждый раунд LVPE включает автоматический плазмаферез с использованием единичной венопункции. Любое устройство для экстракорпорального плазмафереза, известное в области техники, может быть использовано в соответствии с настоящим изобретением. Например, это устройство может включать входной порт для получения цельной крови у пациента, средства для отделения плазмы крови от клеточных компонентов крови, и средства для возвращения клеточных компонентов крови через входной порт, через который клеточные компоненты крови выходят из устройства, и выходной порт, через который плазма крови выходит из устройства. Предпочтительно, средства, отделяющие плазму крови от клеточных компонентов крови представляют собой средства для центрифугирования (т.е. центрифугу). Более предпочтительно, средства для отделения плазмы крови от клеточных компонентов крови представляют собой средства для фильтрования (т.е. фильтр, такой как фильтр, который используется при плазмаферезе с двойным фильтрованием).

В соответствии с конкретными воплощениями схема лечения включает проведение пациенту трех или более чем трех раундов LVPE, четырех или более чем четырех раундов LVPE, пяти или более чем пяти раундов LVPE, шести или более чем шести раундов LVPE, семи или более чем семи раундов LVPE, восьми или более чем восьми раундов LVPE, девяти или более чем девяти раундов LVPE или десяти или более чем десяти раундов LVPE, одиннадцати или более чем одиннадцати раундов LVPE или двенадцати или более чем двенадцати раундов LVPE.

В еще одном конкретном воплощении перед схемой лечения LVPE могут быть осуществлены предшествующие раунды обычного терапевтического плазмафереза (ТРЕ). Предпочтительно, указанная схема ТРЕ может быть проведена с частотой 1 ТРЕ в неделю, более предпочтительно по меньшей мере в течение 6 недель. Термин «ТРЕ» относится к плазмаферезу, при котором от 2500 до 3000 мл плазмы крови пациента заменяются тем же самым объемом восполняющей жидкости.

В соответствии с конкретными воплощениями каждый последующий раунд LVPE проводится через 10-45 суток после предшествующего раунда. Предпочтительно, каждый последующий раунд LVPE проводится через 15-35 суток после предшествующего раунда, более предпочтительно проводится через 30 суток после предшествующего раунда.

В соответствии с конкретными воплощениями от 10 г до 40 г альбумина могут быть использованы для плазмафереза в каждом раунде LVPE, предпочтительно от 20 г до 40 г альбумина в каждом раунде LVPE.

Пример 1. Клиническое исследование

Общий план исследования

Клиническое исследование представляло собой многоцентровое, рандомизированное, слепое и с плацебо в качестве контроля, с параллельными группами клиническое исследование, охватывающее 496 пациентов, страдающих от AD от слабой до умеренной, из центров 41 учреждений, 19 в Испании и 22 в Соединенных Штатах Америки. Это исследование включало четыре группы пациентов: три группы с лечением путем РЕ, получавшие различные дозы альбумина и IVIG, и одну контрольную группу (плацебо). Контрольных пациентов подвергали имитации РЕ при помощи неинвазивной процедуры (плацебо), которая имитирует плазмаферез, но никакая жидкость не заменяется, и не вводится ни альбумин, ни IVIG. Пациенты, лица, оказывающие помощь, и рейтеры были лишены информации относительно получаемой терапии. Для обезличивания пациентов использовали единичный код.

Исследование строго соответствовало этическим стандартам, адаптированным Декларацией XVIII всемирной медицинской ассамблеи в Хельсинки (XVIII World Medical Assembly Declaration of Helsinki) (и последующим редакциям), а также стандартам Евросоюза Надлежащей Клинической Практики (GCP), относящимся к исследованиям, включающим лекарственные продукты. Институциональный Наблюдательный Совет (Institutional Review Board) (IRB) или Этические Комитеты сайтов и органов здравоохранения обеих стран одобрили протокол, форму информированного согласия и информационные листки пациентов.

Безопасность вмешательства строго контролировалась. Сообщалось о всех серьезных и/или неожиданных побочных реакциях, а также любая дополнительная информация, которая может изменить план исследования или накладывает риск для пациента.

Отбор исследуемой группы

Участники клинического исследования представляли собой мужчин или женщин в возрасте 55-85 лет на момент подписания информированного согласия. Они должны иметь диагноз AD в соответствии с критериями Национального Института Неврологических и Коммуникативных Расстройств и Инсульта (National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke) и Ассоциации Болезни Альцгеймера и родственных нарушений (Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (NINCDS-ADRDA), иметь оценку в соответствии с краткой шкалой оценки психического статуса (MMSE) от 18 до 26, и пройти лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AchEIs) и/или мемантинами в течение предшествующих трех месяцев в постоянной дозе. Кроме того, пациенты не страдали от цереброваскулярного заболевания в соответствии с компьютерной аксиальной томографией головного мозга (CAT) или магнито-резонансной томографией (МРТ), проведенными в течение 12 месяцев перед отбором. МРТ, требующуюся во время периода отбора, используют для исключения какого-либо фактора, который мог бы повлиять на безопасность пациента, такого как микрогеморрагия, инфаркт, гематома, инсульт или опухоли головного мозга, включающие менингиому. Критерии исключения включают любое состояние, при котором плазмаферез противопоказан или не возможен, такое как расстройства поведения, сложный венозный доступ или аномальные параметры свертывания крови, или замещающие продукты не могут быть введены, такие как история частых побочных реакций или тромбоэмболических нарушений, ассоциирующихся с компонентами крови, в частности, гиперчувствительность к альбумину, или аллергии на любые из компонентов Альбутеин^® или Флебогамма^® ДИФ. Другие критерии исключения вследствие влияния на безопасность пациента включают дефицит IgA; низкий уровень гемоглобина (менее 10 г/дл); высокий уровень креатинина плазмы крови (более 2 мг/дл); неконтролируемая гипертензия (систолическое равное 160 мм Hg или выше, диастолическое равное 100 мм Hg или выше, несмотря на регулярное лечение в течение последних 3 месяцев), заболевание печени (ОРТ более 2,5 х ULN, или билирубин более 2 мг/дл), заболевания сердца, заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни меньше одного года, наркомания или алкоголизм; и беременность или кормление. Вмешательства РЕ

После визита для отбора пациентов случайным образом распределяли в одну из трех групп, подвергаемых лечению, или контрольную группу (плацебо) в соответствии со схемой [1:1:1:1]. Схема вмешательства включала сначала 6-недельную стадию интенсивного лечения с одним раундом обычного терапевтического плазмафереза (ТРЕ) в неделю, при котором все пациенты, распределенные в любую из обрабатываемых групп, следовали одинаковой схеме лечения, с последующей второй 12-месячной стадией поддерживающего лечения с одним раундом плазмафереза малого объема (LVPE) в месяц, в соответствии с тем, как обобщего на фиг. 1. Между этими двумя периодами лечения был промежуточный визит для оценки состояния пациента и сбора дополнительных данных, связанных с исследованием. Во время соответствующих раундов РЕ отбирали достаточное для проведения лабораторных тестов количество крови с EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота). Образцы CSF собирали до и после обоих периодов лечения для вех лабораторных тестов. Аликвоты как плазмы крови, так и CSF хранили при -70°С для последующего анализа. В конце поддерживающего периода пациент совершал окончательный визит, во время которого оценивались те же самые переменные, как во время отборочного визита и промежуточного визита.

В процессе ТРЕ от 2500 до 3000 мл плазмы крови пациента замещались тем же самым объемом Альбутеина^® 5% (GRIFOLS, S.A.), тогда как во время LVPE лишь от 650 мл до 880 мл плазмы крови пациента замещались 100 мл или 200 мл Альбутеина^® 20% (GRIFOLS, S.A.), в зависимости от от рандомизации групп, получающих лечение. Было три группы LVPE: в одной группе лишь 20 грамм Альбутеина^® 20% использовали для замены в LVPE, тогда как в других двух группах Альбутеину^® 20% (20 или 40 грамм) противопоставлялась Флебогамма^® ДИФ 5% (10 или 20 грамм; GRIFOLS, S.A.).

ТРЕ осуществляли с использованием имеющегося в продаже сепаратора с проточной ячейкой с технологией, основанной на центрифугировании или фильтровании. Использовали периферический (например радиальную/срединную локтевую вену) или центральный доступ (например подключичную/яремную вену), в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. Имплантирование для доступа к вене и обслуживанию осуществляли в соответствии со стандартными способами, используемыми в каждом центре, и правильное расположение центрального катетера всегда подтверждалось при помощи рентгенографии грудной клетки. Объем удаляемой и восстанавливаемой плазмы крови зависил от характеристик пациента (т.е. пола, роста, массы и гематокрита). Он составлял приблизительно 35-45 мл/кг, соответствуя объему 2500-3000 мл. LVPE осуществляли путем периферической линии при помощи прототипа устройства для афереза, основанного на устройстве Auto-C™ (Fenwal hie, Lake Zurich, IL, USA) или устройстве Aurora™ (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany), представляющем собой более новый вариант Auto-C™. Удаляемый объем плазмы крови был близок к объему донорской плазмы крови (650-880 мл) и зависел от массы пациента. Объем инфузируемого альбумина соответствовал группе пациентов по варианту лечения, как описано выше. Нормальный физиологический раствор использовали тогда, когда существовал отрицательный баланс между объемом удаляемой плазмы крови и инфузируемым альбумином.

Для контрольной группы (ТРЕ плацебо) кончик отрезанного катетера пришивали к липкому пластырю для колостомии (действующему в качестве «второй кожи»), который располагали над подключичной или яремной областью. Затем пластырь с пришитым наконечником катетера покрывали марлевой повязкой и адгезивной пленкой. Отрезанный катетер по характеристикам напоминал катетеры, используемые для группы, получающей лечение. Обычное устройство для РЕ заполняли физиологическим раствором, окрашенным железом для внутривенного введения, имитируя плазму крови, и он функционировал по закрытому контуру без какого-либо обмена жидкостями между устройством и субъектом. Для контрольной группы, представляющей собой LVPE плацебо, прототип, основанный на Autopheresis-C или Aurora, обеспечивал внешне реалистичное рабочее состояние, при котором человеческая кровь с истекшим сроком годности из местного банка крови циркулировала в закрытом контуре.

Критерии эффективности

Сопутствующие переменные эффективности представляли собой: 1) изменение относительно базового уровня в когнитивных оценках, измеренных при помощи шкалы ADAS-Cog; и 2) изменение относительно базового уровня в функциональных оценках, измеренных при помощи анкеты ADCS-ADL. В обоих случаях проводили 6 измерений: одно в неделю на -3, -2 или -1 неделях (базовое), одно в неделю на 7-8 неделях (окончание периода интенсивного лечения), и одно в месяц на 6, 9, 12 и 14 месяцы (окончание периода поддерживающего лечения). Четырнадцатый месяц представлял собой конечную точку для первичного анализа эффективности (смотри фиг. 1). Вторичные переменные эффективности представляли собой изменения в уровнях в плазме крови Aβ_1-40 и Aβ_1-42 до и после каждого РЕ, изменения в уровнях Аβ_1-40 и Aβ_1-42 в спинномозговой жидкости (CSF) между окончанием и началом каждого из двух периодов лечения, изменения уровней Т-тау и Р-тау в CSF в процессе исследования, оценка структурных изменений объема гиппокампа, объем поясной извилины и других областей, представляющих интерес, в соответствии с магнитно-резонансной томографией (МРТ), также производили оценку функциональных изменений в головном мозге, обнаруживаемых при помощи позитронно-эмиссионной томографии с 18F-флюдезоксиглюкозой.

Специфическая методология для оценки когнитивной способности/поведения

ADAS-Cog представляет собой инструмент, специально разработанный для оценки тяжести фундаментальных изменений когнитивной и поведенческой функции, которые характерны для пациентов, страдающих от AD. Функциональную способность оценивают при помощи теста ADCS-ADL, который предлагает подробные описания каждой из активностей и просит исследуемого описать наблюдаемые действия или поведение, как объясняется выше.

Соображения по безопасности

РЕ представляет собой безопасный способ, который может вызывать ожидаемые и, таким образом, предупреждаемые и контролируемые побочные реакции (например гипокальциемию, гипотензию). При рассмотрении особенной уязвимости исследуемых пациентов для минимизации рисков основные жизненно важные показатели и показатели лабораторных тестов контролировались чаще чем при типичном клиническом исследовании. Кроме того, от пациентов потребовали оставаться в центре до и после процедуры РЕ в течение более длительных периодов времени чем обычно, и присутствовало лицо, осуществляющее уход, за исключением реальной процедуры для соблюдения слепых характеристик исследования. В редких случаях взволнованных или обеспокоенных пациентов сопровождало лицо, осуществляющее уход, во время процедуры для облегчения тревоги у пациентов. Тем не менее, слепой протокол поддерживался как в отношении пациента, так и лица, осуществляющего уход.

Первичный критерий оценки безопасности представлял собой процентную долю процедур ТРЕ и LVPE (включая инфузию альбумина и IVIG), ассоциирующихся с по меньшей мере одним побочным действием (АЕ), которое может быть связано с процедурой исследования (нежелательная реакция). Кроме того, основные жизненно важные показатели (давление крови, частота сердцебиения, частота дыхания и температура тела) и параметры лабораторных тестов (подсчет клеток крови, подсчет тромбоцитов, протромбиновое время (по Квику), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, общее содержание белка и содержание кальция) регистрировались до, во время и после каждого раунда РЕ. АЕ кодировались в соответствии с классификацией нежелательных эффектов Всемирной Организации Здравоохранения (WHO) (текущая версия MeDRA), и описывались синонимом (Термин низкого уровня) и нарушенным органом/системой, интенсивностью, причинами и тяжестью.

Результаты

Изменения относительно базовых уровней оценок ADAS-Cog и анкеты ADCS-ADL анализировали с течением времени с использованием подхода смешанной модели для повторных измерений (MMRM). Эффективность определяли путем изменений общей оценки ADAS-Cog и оценки анкеты ADCS-ADL относительно базового уровня вплоть до 14 месяцев. Как показано на фиг. 2 изменение ADAS-Cog в трех группах, получающих дозу лекарственного средства (низкий уровень альбумина без IGIV; низкий уровень альбумина с IGIV; и высокий уровень альбумина с IGIV), было ниже чем в контрольной группе (соответственно -1,6; -2,4; и -2,4) после 14 месяцев лечения. То же самое обнаружено для ADCS-ADL (смотри фиг.3), (соответственно -2,8; -4,7; и 3,1). Не обнаружено никакой статистической разницы между всеми группами, которые подвергались лечению. На фиг. 4 и 5 продемонстрирован график, на котором группы, которые подвергались лечению, были сгруппированы и сравнивались с контрольной группой. Обнаружено изменение относительно базового уровня на 2,1 и 3,5 в соответствии с ADAS-Cog и ADCS-ADL, соответственно.

Дополнительно к вышеприведенным результатам, как продемонстрировано на фиг.6 и 7, пациентов, страдающих от слабой AD (MMSE 22-26), которых лечили, сравнивали с контрольной группой. Обнаружено изменение относительно базового уровня на 1,1 и 0,7 в соответствии с ADAS-Cog и ADCS-ADL, соответственно. Тем не менее, как продемонстрировано на фиг. 8 и 9, изменение относительно базового уровня в соответствии с ADAS-Cog и ADCS-ADL, у пациентов, страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21), которых лечили, составило 3,9 и 8.6, соответственно. Последний результат является весьма удивительным, поскольку он позволяет предположить, что более хорошие результаты могут быть достигнуты на более поздних стадиях AD.

Обнаружена модификация для уровней Aβ_1-42 в плазме крови, которые были ниже в группе, которую лечили РЕ, после каждого периода лечения (Р менее 0,05), и для уровней Aβ_1-42 в CSF (пограничный Р равен 0,072 после последнего РЕ по сравнению с базовым уровнем).

Кроме того, исследования путем нейровизуализации подвердили, что пациенты, которых лечили РЕ, демонстрировали меньшую недостаточную перфузию, во фронтальной, височной и теменной областях по сравнению с контролем, и стабилизацию перфузии в поле Бродмана FJA38-R в течение периода лечения РЕ (Р менее 0,05); предполагается, что ВА38 играет важную роль в речи.

С другой стороны, как представлено на фиг. 11, продемонстрированы изменения уровней Aβ_1-42 в CSF в конце каждого из двух периодов лечения.

На фиг. 11А показано, что уровни Aβ_1-42 в CSF уменьшаются у всех пациентов, которых лечили путем обычного терапевтического плазмафереза (ТРЕ), и пациентов, которых лечили путем плазмафереза малого объема (LVPE), по сравнению с пациентами, которых не лечили (группа плацебо) (N=299). На фиг. 11 В показано, что уровни Aβ_1-42 в CSF уменьшаются у пациентов, страдающих от слабой AD (MMSE 22-26), которых лечили при помощи ТРЕ, по сравнению с пациентами, которых не лечили (N=145). Тем не менее, на фиг. 11 В представлено, что уровни Aβ_1-42 в CSF поддерживаются у пациентов, страдающих от слабой AD (MMSE 22-26), которых лечили при помощи LVPE, по сравнению с пациентами, которых не лечили (N=145). Наконец, на фиг. 11С представлено, что уровни Аβ_1-42 в CSF уменьшаются у пациентов, страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21), которых лечили при помощи ТРЕ и LVPE, по сравнению с пациентами, которых не лечили (N=154).

Кроме того, как представлено на фиг. 12, продемонстрированы изменения уровней Т-тау и Р-тау в CSF в конце каждого из двух периодов лечения.

На фиг. 12 представлено, что уровни Т-тау (фиг. 12А) и Р-тау (фиг. 12В) в CSF уменьшаются у пациентов, страдающих от умеренной AD (MMSE 18-21), которых лечили при помощи ТРЕ и LVPE, по сравнению с пациентами, которых не лечили (группа плацебо) (N=154).

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению композиции, содержащей человеческий альбумин в концентрации от 5% (масс./об.) до 25% (масс./об.), для лечения слабой и умеренной болезни Альцгеймера путем плазмафереза малого объема. Применение композиции, содержащей человеческий альбумин в концентрации от 5% (масс./об.) до 25% (масс./об.) для лечения слабой и умеренной болезни Альцгеймера (AD) путем плазмафереза малого объема (LVPE), где указанная схема LVPE включает объемы крови от 600 мл до 900 мл. Вышеуказанное изобретение позволяет улучшить когнитивные функции у пациентов со слабой и умеренной болезнью Альцгеймера. 12 з.п. ф-лы, 12 ил.

1. Применение композиции, содержащей человеческий альбумин в концентрации от 5% (масс./об.) до 25% (масс./об.), для лечения слабой и умеренной болезни Альцгеймера (AD) путем плазмафереза малого объема (LVPE), где указанная схема LVPE включает объемы крови от 600 мл до 900 мл.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанная схема лечения включает проведение пациенту трех или более чем трех раундов LVPE.

3. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что перед схемой лечения LVPE осуществляют предшествующие раунды обычного терапевтического плазмафереза (ТРЕ).

4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанная схема ТРЕ может быть осуществлена с частотой 1 ТРЕ в неделю.

5. Применение по п. 3 или 4, отличающееся тем, что указанную схему ТРЕ проводят в течение по меньшей мере 6 недель.

6. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что каждый последующий раунд LVPE осуществляют через 10-45 суток после предыдущего раунда.

7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что каждый последующий раунд LVPE осуществляют через 15-35 суток после предыдущего раунда.

8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что каждый последующий раунд LVPE осуществляют через 30 суток после предыдущего раунда.

9. Применение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что от 10 г до 40 г альбумина используют для замещения в каждом раунде LVPE.

10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что от 20 г до 40 г альбумина используют для замещения в каждом раунде LVPE.

11. Применение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что указанное лечение включает дополнительно введение иммуноглобулинов внутривенно (IGIV).

12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что от 10 г до 20 г иммуноглобулинов используют для замещения в одном из раундов LVPE, но никогда не вводят одновременно с альбумином.

13. Применение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что оно предназначено для лечения пациентов, страдающих от умеренной болезни Альцгеймера (AD).