КОМБИНАЦИЯ АНТАГОНИСТА 5-HT-РЕЦЕПТОРА И ИНГИБИТОРА АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА У СУБПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ, КОТОРЫЕ ЯВЛЯЮТСЯ НОСИТЕЛЯМИ АЛЛЕЛЕЙ APOE4 Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4045 A61K31/445 A61P25/28 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к антагонистам 5-НТ₆-рецепторов и их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении болезни Альцгеймера, где лечение дополнительно включает применение ингибитора ацетилхолинэстеразы, а пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Деменция является клиническим синдромом, характеризующимся нарушениями в многочисленных областях когнитивной деятельности, которые нельзя объяснить нормальным старением, заметным снижением функции и отсутствием делирия. Кроме того, нейропсихиатрические симптомы часто присутствуют уже при первой постановке диагноза, а далее увеличивается их количество и интенсивность с течением времени по мере прогрессирования заболевания. Известно, что аллель ε4 гена аполипопротеина Е (АРОЕ4) является одним из наиболее важных генетических факторов риска развития болезни Альцгеймера (AD) (Roses A. Apolipoprotein Е alleles as risk factors in Alzheimer's disease. Ann Rev Med. 1996; 47; 387-400). Считается, что повышенный риск связан с изо-формой АРОЕ4, проявляющей сниженный клиренс Аβ-пептидов и способствующей их агрегации (Holzman DM et al. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2:a006312).

Сообщалось, что программа фазы III с использованием трамипрозата, модулятора GABA-рецептора, в качестве модификатора заболевания при лечении AD не достигла своей первичной конечной точки, но предварительно определенный анализ в подгруппах позволил предположить потенциальную эффективность у носителей аполипопротеина Е4 (Abushakra, S. Clinical Benefits of Tramiprosate in Alzheimer's disease Are Associated with Higher Number of APOE4 Alleles: The "APOE4 Gene-Dose Effect. J Prev Alz Dis 2016; 3(4):219-228).

Было предложено применение селективных антагонистов 5-НТ₆-рецепторов для лечения когнитивной дисфункции, и оно основано на ряде аргументов. Например, было показано, что селективные антагонисты 5-НТ₆-рецепторов модулируют холинергическую и глутаматергическую нейрональную функции.

N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин, название согласно INN идалопирдин, является сильным и селективным антагонистом 5-НТ₆-рецеп-тора и в настоящее время находится на стадии клинической разработки. N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин также раскрыт как Lu АЕ58054.

N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин был впервые раскрыт в WO 02/078693, и диапазон доз для N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламина предложен в WO 2014/037532.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание фазы II было зарегистрировано в Lancet Neurol 2014; 13:141-49 (опубликовано в сети 6 октября 2014 года; далее именуется исследованием LADDER). Исследование LADDER проводили с участием пациентов с умеренно выраженной AD (MMSE 12-19) с использованием идалопирдина, 90 мг/сутки, (30 мг TID), добавленного к стабильному донепезилу. При исследовании LADDER получили значительное улучшение когнитивных функций по сравнению с монотерапией донепезилом.

Последующая программа фазы III, состоящая из трех 24-недельных исследований (идентификационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01956151; NCT02006641; NCT02006654) идалопирдина в качестве вспомогательного лечения к ингибитору ацетилхолинэстеразы у пациентов со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной (MMSE 12-22) с фиксированной дозой идалопирдина (10, 30 и 60 мг QD), не повторила результаты эффективности фазы II.

Avineuro Pharmaceuticals разрабатывает пероральный низкомолекулярный антагонист 5-НТ₆-рецептора, AVN-211 (CD-008-0173), для потенциального лечения когнитивных симптомов, а также болезни Альцгеймера. AVN-211 является производным 3-сульфонилпи-разоло[1,5-а]пиримидина и раскрыт в WO 2009/093206 как 3-бензолсульфонил-5,7-диметил-2-метилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин.

Axovant Sciences Ltd разрабатывает пероральный низкомолекулярный антагонист 5-НТ₆-рецептора, интепирдин (RVT-101/SB-742457, регистрационный номер CAS 607742-69-8), для потенциального лечения болезни Альцгеймера. RVT-101 является производным 8-пиперазин-1-ил-хинолина и раскрыт в WO 2009/074607 как 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-илхинолин.

В настоящее время не существует лечения, которое замедляет или останавливает прогрессирование деменции. Существует потребность в улучшенных лекарственных средствах для лечения, которые будут улучшать качество жизни пациентов, страдающих от симптомов болезни Альцгеймера.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее предусматривает лечение болезни Альцгеймера с помощью антагониста 5-НТ₆-рецептора в качестве вспомогательной терапии к ингибиторам ацетилхолинэстеразы в группе субпопуляции пациентов с болезнью Альцгеймера, при этом пациенты являются носителями либо одного аллеля АРОЕ4 (гетерозиготные), либо двух аллелей АРОЕ4 (гомозиготные), при этом данная терапия включает введение эффективной дозы антагониста 5-НТ₆-рецептора для улучшения или усиления эффекта лечения ингибитором ацетилхолинэстеразы, в частности на когнитивные функции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в то время как идалопирдин в качестве вспомогательного лечения к ингибиторам ацетилхолинэстеразы у пациентов со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной не приводил к значительному улучшению когнитивных функций по сравнению с монотерапией донепезилом, было достигнуто значительное улучшение когнитивных функций по сравнению с монотерапией донепезилом при использовании идалопирдина в качестве вспомогательного лечения к донепезилу у пациентов, являющихся гомозиготами по АРОЕ4, и пациентов, являющихся гетерозиготами по АРОЕ4, со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной (MMSE 12-22).

Поскольку идалопирдин является антагонистом 5-НТ₆-рецептора с высокой специфичностью и практически не связывается с другими фармакологическими рецепторами, разумно предположить, что наблюдаемая повышенная активность обусловлена его антагонистической активностью в отношении 5-НТ₆-рецептора и, следовательно, общим свойством антагонистов 5-НТ₆-рецептора. Соответственно, ожидается, что антагонисты 5-НТ₆-рецепторов, такие как AVN-211 и RVT-101, также будут вызывать усиленный лечебный ответ при болезни Альцгеймера у пациентов, являющихся гомозиготами по АРОЕ4/4, и у пациентов, являющихся гетерозиготами по АРОЕ4, со степенью выраженности болезни Альцгеймера от легкой до умеренной.

Аспект настоящего изобретения относится к антагонисту 5-НТ₆-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении болезни Альцгеймера, при этом лечение дополнительно включает применение ингибитора ацетилхолинэстеразы, где пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.

Варианты осуществления настоящего изобретения

Далее, раскрыты варианты осуществления настоящего изобретения. Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант осуществления обозначен Е2 и так далее.

Е1. Антагонист 5-НТ₆-рецептора или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4, путем улучшения или усиления эффекта лечения ингибитором ацетилхолинэстеразы.

Е2. В варианте осуществления Е1 антагонист 5-НТ₆-рецептора выбран из группы, состоящей из идалопирдина, AVN-211 и RVT-101 или фармацевтически приемлемых солей указанных антагонистов 5-НТ₆-рецептора.

Е3. В варианте осуществления Е1 или Е2 антагонистом 5-НТ₆-рецептора является идалопирдин или его фармацевтически приемлемая соль.

Е4. В варианте осуществления Е1 или Е3 антагонист 5-НТ₆-рецептора представляет собой хлористоводородную соль идалопирдина.

Е5. В варианте осуществления Е1 или Е2 антагонистом 5-НТ₆-рецептора является AVN-211 или его фармацевтически приемлемая соль.

Е6. В варианте осуществления Е1 или Е2 антагонистом 5-НТ₆-рецептора является RVT-101 или его фармацевтически приемлемая соль.

Е7. В варианте осуществления Е1 ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина и галантамина или фармацевтически приемлемых солей указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Е8. В варианте осуществления Е1 или Е7 ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил или его фармацевтически приемлемая соль.

Е9. В варианте осуществления Е1 или Е8 ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль донепезила.

Е10. В варианте осуществления Е1 или Е7 ингибитором ацетилхолинэстеразы является ривастигмин или его фармацевтически приемлемая соль.

Е11. В варианте осуществления Е1 или Е10 ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль или тартратную соль ривастигмина.

Е12. В варианте осуществления Е1 или Е7 ингибитором ацетилхолинэстеразы является галантамин или его фармацевтически приемлемая соль.

Е13. В варианте осуществления Е1 или Е12 ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой гидробромидную соль галантамина.

Е14. В варианте осуществления Е1, Е3 или Е8 антагонист 5-НТ₆-рецептора представляет собой идалопирдин, а ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил.

Е15. В варианте осуществления Е1 или Е14 антагонист 5-НТ₆-рецептора представляет собой хлористоводородную соль идалопирдина, а ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль донепезила.

Е16. В варианте осуществления Е1, Е14 или Е15 диапазон доз идалопирдина составляет от 60 мг/сутки до 120 мг/сутки.

Е17. В варианте осуществления Е1, Е3, Е4, Е14 или Е15 диапазон доз идалопирдина составляет от 60 мг/сутки до 90 мг/сутки.

Е18. В варианте осуществления Е17 доза идалопирдина составляет 60 мг/сутки.

Е19. В варианте осуществления Е17 доза идалопирдина составляет 90 мг/сутки.

Е20. В варианте осуществления Е1, Е8, Е9, Е14 или Е15 диапазон доз донепезила составляет от 2 мг/сутки до 25 мг/сутки, предпочтительно от 5 мг/сутки до 23 мг/сутки.

Е22. В варианте осуществления любого из предыдущих вариантов осуществления антагонист 5-НТ₆-рецептора вводят один раз в день (QD) или два раза в день (BID) для получения необходимой суточной дозы.

Е23. В варианте осуществления любого из Е1, Е16, Е17, Е18 или Е19 идалопирдин является дозированным BID.

Е21. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист 5-НТ₆-рецептора, выбранный из группы, состоящей из идалопирдина, RVT-101 и AVN-211 или фармацевтически приемлемых солей указанных антагонистов 5-НТ₆-рецептора, и ингибитор ацетилхолинэстеразы, выбранный из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина и галантамина или их фармацевтически приемлемых солей, для лечения болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.

Е22. Применение антагониста 5-НТ₆-рецептора, выбранного из группы, состоящей из идалопирдина, RVT-101 и AVN-211 или их фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного препарата для лечения болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.

Е23. Применение антагониста 5-НТ₆-рецептора, выбранного из группы, состоящей из идалопирдина, RVT-101 и AVN-211 или фармацевтически приемлемых солей антагониста 5-НТ₆-рецептора, и ингибитора ацетилхолинэстеразы, выбранного из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина и галантамина или фармацевтически приемлемых солей ингибиторов ацетилхолинэстеразы, для изготовления лекарственного препарата для лечения болезни Альцгеймера, когда пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.

Е24. В варианте осуществления любого из предыдущих вариантов осуществления болезнь Альцгеймера находится на стадии от легкой до умеренной.

Е25. В варианте осуществления любого из предыдущих вариантов осуществления болезнь Альцгеймера находится на стадии от умеренной до тяжелой.

Е26. Способ лечения болезни Альцгеймера, при котором пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей АроЕ4 и при котором пациент подвергается лечению ингибитором ацетилхолинэстеразы, при этом способ включает дальнейшее введение антагониста 5-НТ₆-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

Е27. Режим дозирования для симптоматического лечения болезни Альцгеймера в популяции подгруппы пациентов с болезнью Альцгеймера, которые являются носителями одного или двух аллелей АроЕ4, включающий дополнительное применение антагониста 5-НТ₆-рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Е28. Антагонист 5-НТ₆-рецептора или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении болезни Альцгеймера у пациента, при этом пациент также получает лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы, и при этом пациент является носителем одного или двух аллелей АроЕ4.

Определения

Во всем описании предполагается, что термин "антагонист 5-НТ₆-рецептора", а также любой конкретный антагонист 5-НТ₆-рецептора, такой как идалопирдин, AVN-211 или RVT-101, включают в себя, если не указано иное, любую форму соединения, например свободное основание и фармацевтически приемлемые соли. Свободное основание и фармацевтически приемлемые соли включают в себя безводные формы и сольватированные формы, такие как гидраты. Безводные формы включают в себя аморфные и кристаллические формы, а сольваты включают в себя кристаллические формы. Кроме того, если не указано иное, термин "антагонист 5-НТ₆-рецептора" включает в себя антагонист 5-НТ₆-рецептора человека (который также можно обозначить как "антагонист h5-HT₆-рецептора").

Аналогично, предполагается, что термин "ингибитор ацетилхолинэстеразы" (сокращенно "AChEl"), а также любой конкретный ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как "донепезил", включают в себя любую форму соединения, например свободное основание и фармацевтически приемлемые соли и т.д.

Термин "ингибитор ацетилхолинэстеразы" (AChEl) известен специалистам в данной области и включает в себя соединения, выбранные из группы, состоящей из донепезила ((RS)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5,6-диметокси-2,3-дигидроинден-1-он), ривастигмина ((S)-3-[1-(диметиламино)этил]фенил-N-этил-N-метилкарбамат), и галантамина ((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-гексагид ро-3-метокси-11 -метил-4аН-[1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол), и такрина (1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амин). AchEl могут быть сокращены следующим образом: донепезил DON, ривастигмин RIV и галантамин GAL.

Термины "активный фармацевтический ингредиент" и "активный ингредиент" охватывают антагонисты 5-НТ₆-рецептора и AChEl.

Дозы ингибитора ацетилхолинэстеразы, одобренные FDA, охвачены настоящим изобретением. Например, в контролируемых клинических испытаниях лечения болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной показано, что эффективные дозы донепезила составляют 5 мг или 10 мг, введенные перорально один раз в сутки. Однократная пероральная суточная доза донепезила, составляющая 23 мг, также одобрена для лечения AD со степенью выраженности от умеренной до тяжелой.

В настоящем контексте, когда антагонист 5-НТ₆-рецептора, такой как идалопирдин (может быть сокращен как IDL), AVN-211 или RVT-101 или любой другой антагонист 5-НТ₆-рецептора, используется в комбинации с AChEl, таким как донепезил ривастигмин, такрин или галантамин, это указывает в одном варианте осуществления, что указанные два соединения могут вводиться одновременно, например в фармацевтической композиции, содержащей оба соединения. В другом варианте осуществления, когда антагонист 5-НТ₆-рецептора используется в комбинации с AChEl, это указывает на то, что указанные два соединения вводят раздельно в подходящих отдельных фармацевтических композициях. Эти отдельные композиции можно вводить одновременно, например через равные промежутки времени один раз в сутки либо утром, либо вечером, или их можно вводить независимо, например одно соединение через равные промежутки времени один раз в сутки утром, а другое соединение через равные промежутки времени один раз в сутки вечером.

"Терапевтически эффективная доза" антагониста 5-НТ₆-рецептора представляет собой количество, достаточное для обеспечения наблюдаемого терапевтического эффекта по сравнению с исходными клинически наблюдаемыми признаками и симптомами болезни Альцгеймера, измеренными по ADAS-cog (Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984; 141: 1356-64).

ADCS-ADL измеряется в соответствии с Galasko et al. Опросник для оценки повседневной активности для клинических испытаний при болезни Альцгеймера. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Suppl 2:S33-9

Термин "болезнь Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной" должен означать оценку от 12 до 22 (включая обе конечные точки) по шкале краткой оценки психического статуса (MMSE).

Результаты нейропсихиатрического опросника (NPI) оцениваются в соответствии с данными Cummings, J. L, Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S., Carusi, D.A., & Gornbein, J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44: 2308-2314.

Краткую оценку психического статуса (MMSE) определяют в соответствии с Folstein, М.F., Folstein, S.Е., & McHugh, P.R. "Mini-mental state": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research 1975 12(3): 189-198.

Пациентов с болезнью Альцгеймера, которые являются носителями одной мутации в гене ε4 аполипопротеина Е, могут иногда называть "пациентами, являющимися гетерозиготами по АРОЕ4"; пациентов с болезнью Альцгеймера, которые являются носителями двух мутаций в гене ε4 аполипопротеина Е, могут иногда называть "пациентами, являющимися гомозиготами по АРОЕ4" или "пациентами, являющимися гомозиготами по АРОЕ4/4".

Термин "ежедневно" означает определенный непрерывный период в двадцать четыре (24) часа.

Термин "доза" используется в данном документе для обозначения введения антагониста 5-НТ₆-рецептора или ингибитора ацетилхолинэстеразы в одной лекарственной форме пациенту, подлежащему лечению. В некоторых вариантах осуществления дозой является пероральный состав для однократного применения. В некоторых вариантах осуществления доза составлена в виде таблетки, капсулы, пилюли или пластыря, которые вводят пациенту.

В контексте настоящего изобретения "единичная лекарственная форма" относится к составленной единице фармацевтической композиции, например таблетке или капсуле.

Термин "эффективная суточная доза" означает общее количество антагониста 5-НТ₆-рецептора или AChEl, вводимых нуждающемуся в терапии пациенту за непрерывный период, равный двадцати четырем (24) часам. В качестве неограничивающего примера, используемого в данном документе исключительно для иллюстрации значения термина, эффективная суточная доза 90 мг будет обозначать и включать введение однократной дозы 90 мг в период, равный двадцати четырем часам, введение двух доз по 45 мг каждая в течение периода, равного двадцати четырем часам, и введение трех доз по 30 мг каждая в течение периода, равного двадцати четырем часам, и т.д. При введении антагониста 5-НТ₆-рецептора таким образом, т.е. более одного раза в период, равный двадцати четырем часам, такие введения могут распределяться равномерно в течение периода, равного двадцати четырем часам, или даже вводиться одновременно или почти одновременно.

Термин "диапазон дозы", используемый в данном документе, относится к верхней и нижней границам допустимого различия количества определяемого средства. Как правило, дозу средства в любом количестве в пределах определяемого диапазона можно вводить пациентам, подвергающимся лечению.

Термин "лечить" используется в данном документе для обозначения смягчения, снижения или уменьшения по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. Например, в отношении деменции термин "лечить" может означать смягчение или уменьшение выраженности когнитивного нарушения (такого как нарушение памяти и/или ориентации) или нарушения общего функционирования (функционирование в целом, включая повседневную деятельность) и/или замедление или обращение вспять прогрессирующего ухудшения в общем или когнитивном нарушении.

Фармацевтически приемлемые соли

Настоящее изобретение также включает соли антагонистов 5-НТ₆-рецептора, как правило, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты включают в себя соли неорганических кислот, а также органических кислот.

Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликолевую, п-амино-бензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин-уксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганической или органической кислоты включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в Berge, S.M. et al., J, Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения антагонист 5-НТ₆-рецептора находится в форме хлористоводородной соли идалопирдина.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество антагониста 5-НТ₆-рецептора и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество одного из антагонистов 5-НТ₆-рецептора и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Антагонист 5-НТ₆-рецептора можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами либо в однократной, либо в многократных дозах. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными средствами и вспомогательными веществами в соответствии с общепринятыми методиками, такими как методики, раскрываемые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.

Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе буккальный и сублингвальный), трансдермальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный и внутривенный) пути. Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки и гранулы. При необходимости, композиции можно получать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или же их можно составлять так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и настойки.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением. Другие подходящие формы введения включают без ограничения суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри и имплантаты.

Типичные дозы для перорального введения находятся в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. Пероральные дозы обычно вводят в виде одной или нескольких доз, как правило, от одной до трех доз в сутки. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению патологического состояния и каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, а также других факторов, очевидных специалистам в данной области.

Составы также могут быть обеспечены в виде единичной лекарственной формы с помощью способов, известных специалистам в данной области. В качестве примера типичная единичная лекарственная форма для перорального введения может содержать общее количество активного фармацевтического ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли от приблизительно 10 мг до приблизительно 200 мг, как, например, от приблизительно 60 мг до приблизительно 200 мг.

Антагонисты 5-НТ₆-рецептора согласно настоящему изобретению обычно используются в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является соль присоединения кислоты антагониста 5-НТ₆-рецептора, которая характеризуется такой же применимостью свободного основания. В тех случаях, когда антагонист 5-НТ₆-рецептора предусматривает свободное основание, тогда такие соли получают общепринятым способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания антагониста 5-НТ₆-рецептора фармацевтически приемлемой кислотой. Выше описаны типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот.

В случае парентерального введения можно использовать растворы антагониста 5-НТ₆-рецептора в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Антагонист 5-НТ₆-рецептора можно легко включать в известные стерильные водные среды с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или заполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают без ограничения сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным образом, носитель или разбавитель может включать любые материалы для замедленного высвобождения, известные из уровня техники, такие как глицерилмоностеарат или глицерил-дистеарат, отдельно или смешанные с воском. Затем фармацевтические композиции, образованные путем объединения антагониста 5-НТ₆-рецептора и фармацевтически приемлемого носителя, легко вводят в различных лекарственных формах, подходящих для раскрытых путей введения. В целях удобства составы могут быть представлены в виде единичной лекарственной формы с применением известных в области фармации способов.

Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут обеспечивать в качестве отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и необязательно подходящее вспомогательное вещество. Кроме того, подходящие для перорального введения составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.

Если для перорального введения применяется твердый носитель, то препарат может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллеты, или же он может быть в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Количество твердого носителя будет существенно изменяться, но будет находиться в диапазоне от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на единицу дозирования. Если применяют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать с помощью общепринятых в данной области способов. Например, таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами и/или разбавителями, а затем прессования смеси в стандартной таблетирующей машине для получения таблеток. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, виды камеди и т.п. Можно применять любые другие вспомогательные средства или добавки, обычно применяемые для таких целей, как, например, красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Антагонист 5-НТ6-рецептора обычно используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Выше описаны примеры подходящих органических и неорганических кислот.

Режим дозирования

Режим дозирования для антагониста 5-НТ₆ будет зависеть от фактического фармакокинетического профиля антагониста, но обычно диапазон доз будет составлять 5-200 мг/сутки, которые вводят один или два раза в день. Для идалопирдина предпочтительный диапазон доз составляет 10-120 мг/сутки, которые вводят один или два раза в день, предпочтительно один раз в день. Предпочтительный диапазон доз для идалопирдина составляет 60-120 мг/сутки, которые вводят BID или QD.

Режим дозирования для AChEl будет зависеть от фактического фармакокинетического профиля ингибитора, но обычно диапазон доз будет составлять 5-200 мг/сутки, которые вводят один или два раза в день. Галантамин обычно дозируют от 8 мг/сутки до 24 мг/сутки, ривастигмин обычно дозируют от 3 мг/сутки до 12 мг/сутки, а донепезил обычно дозируют от 5 мг/сутки до 23 мг/сутки.

В варианте осуществления этого аспекта настоящего изобретения лечение включает применение 60-90 мг/сутки идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 5-23 мг/сутки донепезила или его фармацевтически приемлемой соли. Антагонист 5-НТ₆ можно вводить одновременно с AChEl или антагонист 5-НТ₆ и AChEl можно вводить независимо друг от друга.

В случае, когда антагонист 5-НТ₆ вводят одновременно с AChEl, два соединения могут содержаться в одной и той же единичной лекарственной форме (например, в одной таблетке, содержащей как антагонист 5-НТ₆-рецептора, так и AChEl) или в отдельных единичных лекарственных формах (например, две таблетки, содержащие антагонист 5-НТ₆-рецептора и AChEl соответственно). Соответственно, аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую 60-90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 5-23 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащую 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 5, 7,5, 10, 15, 20 или 23 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли. В качестве альтернативы, фармацевтическая композиция, содержащая 30-50 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 2-15 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащая 30, 25, 40, 45 или 50 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и содержащая 2, 2,5, 3, 5, 10, 12 или 15 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли. Другой аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую 60-90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 8-24 мг галантамина или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащую 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 8, 9, 10, 15, 20 или 24 мг галантамина или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую 60-90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 3-12 мг ривастигмина или его фармацевтически приемлемой соли, как, например, содержащую 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг идалопирдина или его фармацевтически приемлемой соли и 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг ривастигмина или его фармацевтически приемлемой соли.

Если не указано иное, дозу рассчитывают на основе свободного основания активного фармацевтического ингредиента.

Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы было указано, что каждая ссылка индивидуально и конкретно включена посредством ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).

Заголовки и подзаголовки применяются в данном документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.

Использование всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе "так, например", "например", "к примеру" и "собственно") в данном описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не указано иное.

Использование терминов в единственном числе в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте следующей далее формулы изобретения) подразумевает включение единственного и множественного числа, если в данном документе не указано иное или отчетливо не противоречит контексту. Термины "предусматривающий", "имеющий," "включающий" и "содержащий" подразумевают открытые термины (т.е. значение "включающий без ограничения"), если не отмечено иное. Предполагается, что перечисление диапазонов значений в данном документе будет использоваться только в виде сокращенного способа отдельного упоминания каждого обособленного значения, входящего в диапазон, если в данном документе не указано иное, и каждое обособленное значение включено в описание так, как если бы оно было отдельно упомянуто в данном документе.

Цитирование и включение патентных документов в данный документ служит исключительно для удобства и не отражает какую-либо оценку значимости, патентоспособности и/или юридической силы таких патентных документов.

Настоящее изобретение предусматривает все модификации и эквиваленты объекта, изложенного в прилагаемой к данному документу формуле изобретения согласно действующему законодательству.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1. Аффинность связывания идалопирдина, анализ и результаты.

Ранее аффинность связывания идалопирдина в отношении 5-НТ определяли, как описано в Arnt J, et al. Lu AE58054, a 5-HT₆ receptor antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1021-1033. Из опубликованных результатов видно, что N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин является сильнодействующим и селективным антагонистом 5-НТ₆-рецептора человека с приведенными ниже значениями аффинности в отношении 5-НТ₆-рецептора человека и других подтипов 5-НТ-рецептора человека.

Пример 2. Исследования фазы III.

Программа фазы III была спонсирована Н. Lundbeck A/S (HLu) и состояла из трех 24-недельных двойных слепых с двумя параллельными группами плацебо-контролируемых с использованием фиксированных доз (10, 30 и 60 мг QD) исследований идалопирдина в качестве вспомогательного лечения к AChEl у пациентов в возрасте 50 лет и более с AD со степенью выраженности от легкой до умеренной (MMSE 12-22 при скрининге).

Первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня до 24 недели в шкале оценки тяжести болезни Альцгеймера - подшкале оценки когнитивных функций (ADAS-cog). Эта конечная точка относится к основной цели исследования, которая заключалась в установлении эффективности идалопирдина в качестве вспомогательной терапии к донепезилу для симптоматического лечения пациентов с AD со степенью выраженности от легкой до умеренной.

Ключевые вторичные конечные точки включали в себя изменение от исходного уровня до 24 недели в общей оценке кооперативного исследования болезни Альцгеймера - опросника повседневной деятельности (ADCS-ADL).

Краткую оценку психического статуса (MMSE) включили в качестве вторичной конечной точки, поддерживающей основную цель.

Нейропсихиатрический опросник (NPI) включили в качестве конечной точки, поддерживающей вторичную цель.

Пример 3. Эффект лечения идалопирдином согласно ADAS-cog, ADCS-ADL, MMSE и NPI у пациентов с AD, гетерозиготных или гомозиготных по АРОЕ4.

В таблицах ниже значение отрицательного эффекта согласно ADAS-cog и NPI отражает положительный эффект лечения, в то время как согласно ADL и MMSE значение положительного эффекта отражает положительный эффект лечения.

Из результатов, представленных в таблице 3, виден лучший эффект при 60 мг QD в качестве вспомогательного лечения к идалопирдину у пациентов с AD, которые являются носителями одного или двух аллелей АроЕ4, как согласно ADAS-cog, так и согласно ADCS-ADL, а также согласно MMSE и NPI, по сравнению с пациентами с AD без аллелей АроЕ4 в исследовании 14861А. Эффект взаимосвязи между статусом носителя АроЕ4 и лечением 60 мг идалопирдина является значимым согласно ADAS-cog при сравнении эффекта у пациентов с 1 или 2 аллелями и пациентов с 0 (р=0,0275).

Из таблицы 4 видно, что тенденция к лучшему эффекту при 60 мг QD в качестве вспомогательного лечения к идалопирдину у пациентов с AD, которые являются носителями одного или двух аллелей АроЕ4, также очевидна в исследовании 14863А, хотя взаимосвязь не является статистически значимой только в этом исследовании.

Объединенные оценочные показатели, основанные на исследованиях 14861А и 14863А (таблица 5), свидетельствуют о повышенной эффективности 60 мг идалопирдина с увеличением количества аллелей АроЕ4.

Эффект согласно ADAS-cog является значимым при наличии 2 аллелей (р=0,0277), и взаимосвязь при сопоставлении пациентов с 2 аллелями с пациентами с 0 аллелей является погранично значимой (р=0,052).

Оценочные показатели согласно ADCS-ADL согласуются с закономерностью, наблюдаемой в отношении ADAS-cog, с большим функциональным улучшением, связанным с большим количеством аллелей АроЕ4, хотя эффекты не являются статистически значимыми.

Эффект идалопирдина согласно MMSE является значимым как для 1, так и для 2 аллелей АроЕ4.

Эффект согласно NPI является погранично значимым для 2 аллелей АроЕ4 (р=0,0550), и, аналогично, взаимосвязь при сопоставлении пациентов с 2 аллелями АроЕ4 с пациентами с 0 аллелей является погранично значимой (р=0,0594).

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первое изобретение – применение комбинации антагониста 5-НТ6-рецептора, представляющего собой N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитора ацетилхолинэстеразы, представляющего собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения болезни Альцгеймера, где пациент является носителем одного или двух аллелей ApoE4. Второе изобретение – применение фармацевтической композиции, содержащей указанную комбинацию, для лечения болезни Альцгеймера, где пациент является носителем одного или двух аллелей ApoE4. Третье изобретение – способ лечения болезни Альцгеймера, при котором пациент является носителем одного или двух аллелей ApoE4 и подвергается лечению ингибитором ацетилхолинэстеразы, представляющим собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, при этом способ включает дополнительное введение антагониста 5-HT6-рецептора, представляющего собой N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин, или его фармацевтически приемлемой соли. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности комбинированной терапии болезни Альцгеймера для пациентов специфической группы (носителей одного или двух аллелей ApoE4). 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

1. Применение комбинации антагониста 5-НТ₆-рецептора, представляющего собой N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитора ацетилхолинэстеразы, представляющего собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения болезни Альцгеймера, где пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей ApoE4.

2. Применение по п. 1, где антагонист 5-НТ₆-рецептора представляет собой фармацевтически приемлемую соль N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламина.

3. Применение по п. 1, где антагонист 5-НТ₆-рецептора представляет собой хлористоводородную соль N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламина.

4. Применение по п. 1, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль донепезила.

5. Применение по п. 1, где антагонист 5-НТ₆-рецептора представляет собой хлористоводородную соль N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламина, а ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль донепезила.

6. Применение по п. 1, где пациент с болезнью Альцгеймера представляет собой пациента, являющегося гетерозиготой по APOE4.

7. Применение по п. 1, где пациент с болезнью Альцгеймера представляет собой пациента, являющегося гомозиготой по APOE4/4.

8. Применение по п. 1, где пациент с болезнью Альцгеймера представляет собой пациента, являющегося гомозиготой по APOE4/4, с диагнозом болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной.

9. Применение по п. 1, где пациент с болезнью Альцгеймера представляет собой пациента, являющегося гетерозиготой по APOE4, с диагнозом болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной.

10. Применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист 5-НТ₆-рецептора, представляющий собой N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ацетилхолинэстеразы, представляющий собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения болезни Альцгеймера, где пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей ApoE4.

11. Применение по п. 10, где антагонист 5-НТ₆-рецептора представляет собой хлористоводородную соль N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламина, а ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой хлористоводородную соль донепезила.

12. Способ лечения болезни Альцгеймера, при котором пациент с болезнью Альцгеймера является носителем одного или двух аллелей ApoE4, и где пациент подвергается лечению ингибитором ацетилхолинэстеразы, представляющим собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, при этом способ включает дополнительное введение антагониста 5-HT₆-рецептора, представляющего собой N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламин, или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ по п. 12, где диапазон доз N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-бензиламина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 мг/сутки до 120 мг/сутки.