Способ лечения фиброза миокарда у больных ишемической болезнью сердца Российский патент 2023 года по МПК A61K31/495 A61K31/315 A61K31/355 A61K31/375 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, конкретно, к кардиологии. Может быть использовано для лечения фибротических изменений миокрда у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) путем применения гиалуронидазы (Лонгидазы) в комплексе с другими препаратами, имеющими противофибротический эффект: ингибиторами АПФ (иАПФ), сартанами, антагонистами минералокортикоидных рецепторов, диуретиками (торасемид), статинами.

Интенсивность ремоделирования сердца при вышеупомянутых заболеваниях зависит от реактивности соединительнотканного компонента сердца - внеклеточного матрикса (ВКМ). ВКМ представляет собой основу соединительной ткани, в том числе является компонентом жидких соединительных тканей (кровь, лимфа), который обеспечивает механическую поддержку клеток, межклеточные взаимодействия, транспорт химических веществ и локомоцию клеток [1.Pozzi A., Yurchenco P.D., Iozzo R.V. The nature and biology of basement membranes. Matrix Biol 2017; 57-58: 1-11, https://doi.org/10.1016/j.matbio.2016.12.009; 2. Mouw J.K., Ou G., Weaver V.M. Extracellular matrix Маркеры состояния экстрацеллюлярного матрикса и методы их исследования 144 СТМ ∫ 2019 ∫ том 11 ∫ №2 Обзоры assembly: a multiscale deconstruction. Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15(12): 771-785, https://doi.org/10.1038/nrm3902].

Ранее полагали, что ВКМ является стабильной структурой, меняющейся преимущественно в соответствии с потребностями роста и репарации. Однако, исследования последних лет показали, что ВКМ метаболически активен и постоянно реконструируется.

В организме происходят одновременно два процесса: непрерывная деградация ВКМ под влиянием специальных ферментов и параллельно - синтез компонентов матрикса с его перестройкой. Данные изменения ВКМ оказывают влияние на клетки, регулируя их пролиферацию, миграцию и дифференцировку.

Основную часть молекул ВКМ сердца составляют коллагены, протеогликаны (ПГ), гликозаминогликаны ГАГ, гликопротеины (ГП) и матрицеллюлярные белки, которые в последнее время активно изучаются.

Основные функции ВКМ: 1) поддержание нормальной структуры кардиомиоцитов и сосудов и предотвращение их соскальзывания во время сокращения; 2) активная функциональная роль в качестве преобразователя силы во время систолы, что способствует удлинению кардиомиоцитов; 3) это основной фактор, определяющий диастолическую жесткость миокарда [Lamas GA, Pfeffer MA. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: clinical course and beneficial effects of angiotensin; converting enzyme inhibition. Am Heart J. 1991;4:1194-202. doi:10.1016/0002-8703(91)90682-8].

Известно, что в здоровом сердце у взрослых коллагены составляют 1-2 % от объема сердца. Коллагены I и III типов являются основными представителями коллагенов в сердце. Они отвечают за прочность (жесткость) (I тип) и растяжимость (эластичность) миокарда (III тип). Волокна коллагена образуют структурный каркас миокарда. Они переплетаются в сложную трехмерную сеть, которая обеспечивает поддержку кардиомиоцитов на протяжении всего сердечного цикла и способствует трансформации сокращений отдельных клеток в единый силовой вектор.

За поддержание ВКМ отвечают фибробласты. Синтезу коллагена фибробластами способствуют профиброгенные факторы роста, в том числе трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1), а деградация коллагена осуществляется членами семейства матриксных металлопротеиназ (ММР) [. Ivey M J, Tallquist MD. Defining the Cardiac Fibroblast. Circ J. 2016; 80: 2269-2276].

Коллаген I типа представляет собой трехспиральный белок, синтезирующийся в виде предшественника - проколлагена. В ходе образования последнего происходит ферментативное отщепление N- и С-терминальных пропептидов (PINP и PICP). Сформировавшаяся молекула коллагена I типа присоединяется к растущей коллагеновой фибрилле, а PICP и PINP остаются во внеклеточной жидкости. Соотношение между количеством коллагена, накапливающегося в ВМК и количеством РICP или РINP, поступающих в системный кpовоток, теоpетически pавняется 1, поэтому по уровню пропептидов можно судить о способности фибробластов синтезировать коллаген I типа в норме и при патологии. [ Savelieva, I. Update on atrial fibrillation: part I / I. Savelieva, Camm J. - Clin Cardiol. - 2008. - 31. - Р. 55-62].

ММР представляют собой семейство внеклеточных цинк-зависимых протеолитических ферментов (эндопептидаз), которые принимают участие в деградации различных компонентов ВКМ. Эти белки экспрессируются эндотелиальными, гладкомышечными клетками и клетками фибробластического ряда практически во всех тканях и на всех стадиях онтогенеза. Они секретируются в межклеточное пространство в виде неактивного профермента, затем активируются под действием других протеаз и функционируют в физиологических условиях тканевой перестройки. Семейство ММР на сегодняшний день включает более 28 представителей, объединенных в 6 подсемейств в зависимости от структуры и субстратной специфичности. В ремоделировании миокарда участвуют такие представители семейства эндопептидаз как ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-12, ММР-13 и МПР-23. Протеолитическая активность данных ферментов может регулироваться на уровне генной транскрипции, а также напрямую - их тканевыми ингибиторами (ТIМР) [1.Гасанов, А.Г. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечно-сосудистых заболеваний / А.Г. Гасанов, Т.В. Бершова // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, №2. - С. 155-168.; 2. Matrix metalloproteinases / O. Zitka [et al.] // Current Medical Chemistry. - 2010. - № 17. - P. 3751-3768].

Регуляция генов, координирующих активность ММР, осуществляется на уровне транскрипции основным фактором роста фибробластов. Так, обработка фибробластов миокарда человека основным фактором роста фибробластов способствовала повышению уровня мРНК коллагеназ и их секреции, а их обработка трансформирующим фактором роста (TGF-b) повышала уровни мРНК коллагена I и ТIМP, а также подавляла секрецию коллагеназ [Matrix metalloproteinases / O. Zitka [et al.] // Current Medical Chemistry. - 2010. - № 17. - P. 3751-3768].

В то же время другие цитокины, включая интелейкин 1 (IL-1), фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон γ (IFN-γ), могут потенцировать активность металлопротеиназ и/или уменьшить синтез коллагена фибробластами. Изменения метаболизма, возраст и эпигенетические механизмы оказывают четкое влияние на функции фибробластов, что важно учитывать при рассмотрении метаболизма ЭЦМ в условиях нормы и патологии [Eliseeva T.I., Geppe N.A., Tush E.V., Khaletskaya O.V., Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Kubysheva N.I., Ignatov S.K. Body height of children with bronchial asthma of various severities. Can Respir J 2017; 2017: 8761404, https://doi. org/10.1155/2017/8761404].

В условиях ишемии, вторичной перегрузки давлением и других патофизиологических нарушениях происходит стимулирование фибробластов и гиперпродукция коллагена I и III типов. Данные изменения также сопровождаются перестройкой ВКМ, что приводит к фиброзу, изменению геометрии камер сердца и определяется термином «ремоделирование миокарда».

“Ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ)” подразумевает изменения, которые приводят к перестройке структур, которые обеспечивают его нормальное функционирование.

С клинической точки зрения, в настоящее время фиброз является основным маркером сердечной недостаточности, ишемии и прогрессирования ИБС, а также решающим фактором, определяющим морфологическую гетерогенность миокарда, увеличение диастолической дисфункции и склонность к повторным аритмиям.

Термин «диффузный фиброз миокарда» - патологический процесс, который сопровождается избыточным отложением коллагена в миокарде за счет преобладания процесса его синтеза над распадом.

Термин «заместительный фиброз миокарда» - замещение погибших кардиомиоцитов с формированием рубцов, как правило, происходит при инфаркте миокарда.

Основным следствием того и другого фиброза является снижение растяжимости желудочков.

Термин «диастолическая дисфункция левого желудочка» - это нарушение работы сердечной мышцы и снижение заполнения кровью левого желудочка в период диастолы (ее расслабления).

Таким образом, “ремоделирование миокарда” - это обратимый процесс, но при условии, что причина подобной перестройки может быть частично или полностью устранена.

Ряд исследователей отмечает увеличение концентрации PICP в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) имеющих преимущественно систолическую дисфункцию. Причем, уровень PICP коррелировал с размерами ЛЖ, временем изоволемического расслабления и толщиной стенок [Biomarkers of collagen type I metabolism are related to B-type natriuretic peptide, left ventricular size, and diastolic function in heart failure / J. Löfsjögård [et al.] // Cardiovascular Medicine. - 2014. - № 6. - Р. 463-469].

Как известно, ММР участвуют в ферментативном расщеплении коллагена. Им противодействуют ТIМP, которые связывают ММР, образуя высокоаффинные необратимые комплексы и, тем самым, замедляют расщепление коллагена. Согласно современным представлениям, при фиброзе тканей уровень ММР снижается, а уровень ингибиторов возрастает. При разрушении коллагена, наоборот, содержание ММР увеличивается, а ингибиторов - снижается [Соломахина Н.И., Беленков Ю.Н. Прогностическое значение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ" 1 (TIMP"1) у больных ХСН // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 61, № 5. - С. 281-284].

В ряде работ установлена роль дисбаланса ММP-9 и ТIМP-1 в исходе ХСН с нарушением преимущественно систолической функции. Выявлено, что высокие значения ММР-9/TIMP-1 определяет клинический исход заболевания и является значимым предиктором основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией [. Deardorff, R. Cytokines and matrix metalloproteinases as potential biomarkers in chronic heart failure / R. Deardorff, F.G. Spinale // Biomark Med. - 2009. - 3. - Р. 513-523].

Ряд авторов исследовали концентрацию ММP-2,3,9 и ТIМP-1 у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности (СН). В результате исследования регистрировалось повышение уровня ММP-2,9, ТIМP- по сравнению с контрольной группой. Однако, только значения ММP-2 достоверно коррелировали с классами New York Heart Association (NYHA). В ходе исследования было установлено, что ММP-2 является независимым предиктором смертности от ХСН [Circulating matrix metalloproteinase-2 but not matrix metalloproteinase-3, matrix metalloproteinase-9, or tissue inhibitor of metalloproteinase-1 predicts outcome in patients with congestive heart failure / J. George [et al.] // American Heart Journal. - 2005. - Vol. 150 (3). - Р. 484-487].

Таким образом, металлопротеиназы также вносят вклад в развитие и прогрессирование СН.

При остром инфаркте миокарда (ОИМ) у пациентов с первых дней отмечены повышенные концентрации амино-терминального пропептида проколлагена III типа (PIIINP - маркера синтеза коллагена III типа) в сыворотке крови [ Uusimaa P., Risteli J., Niemelä M., Lumme J., Ikäheimo M., Jounela A., Peuhkurinen K. Collagen Scar Formation Аfter Acute Myocardial Infarction: Relationships to Infarct Size, Left Ventricular Function, and Coronary Artery Patency // Circulation. 1997. Vol. 96, № 8. P. 2565-2572].

В ряде работ показана связь высокого уровня карбокситерминального телопептида коллагена I типа (CITP - маркера деградации коллагена I типа) с поздней летальностью и другими серьезными клиническими событиями через год после ИМ [Barthélémy O., Beygui F., Vicaut E., Rouanet S., Van Belle E., Baulac C., Degrandsart A., Dallongeville J., Montalescot G., OPERA Investigators. Relation of High Concentrations of Plasma Carboxy-Terminal Telopeptide of Collagen Type I with Outcome in Acute Myocardial Infarction // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 104, № 7. P. 904-909].

ММР инициируют деградацию коллагена посредством гидролиза пептидной связи, следующей после остатка глицина на аминотерминальном конце коллагена, а образовавшийся в результате карбокситерминальный телопептид коллагена I типа (CITP) циркулирует в крови в количестве, пропорциональном отщепившемуся CITP от молекул коллагена. Таким образом, CITP можно считать маркером деградации коллагена I типа [Lopez B., Gonzalez A., Diez J. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P.1645-1654]

В исследовании D. Kelly et al. показано, что активность ММР, в частности ММР-2, у пациентов с ОИМ повышалась с первых часов и сохранялась до 4 сут. Активность ММР-9 была максимальной в интервале 12 ч и тесно коррелировала с количеством лейкоцитов и нейтрофилов. Причем, степень повышения ММР-9 коррелировала с неблагоприятным исходом ОИМ с подъемом сегмента ST [Печерина, Т.Б. / Роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в период пребывания в стационаре / Т.Б. Печерина, О.В. Груздева, В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 6. - С.18-24].

Кроме того, коронарная баллонная ангиопластика приводила к немедленному высвобождению ММР-9 в кровоток. К тому же было отмечено, что гиперэкспрессия ТIМP-1 снижает вероятность развития рестеноза, а ММP-9 наоборот, повышает [Active matrix metalloproteinase-9 is associated with clinical in-stent restenosis / S. Balta [et al.] // Cardiology. - 2013. - Vol. 7, № 125(2). - P. 86].

Таким образом, заместительный фиброз и постинфарктное ремоделирование ЛЖ - два одновременно протекающих процесса, отражающих синтез и деградацию молекул биополимеров ВКМ в первом случае и структурно-функциональное изменение сердца - во втором. Ремоделирование сердца нельзя рассматривать как общий стереотипный процесс.

Некоторые авторы отмечают гиперэкспрессию ММP (ММP-2, ММP-9) их тканевых ингибиторов (ТIМP-1, ТIМP-2) у пациентов со смешанным типом дислипидемии. Предикторами повышения концентрации ММP-2 и ММP-9 являлись высокий уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, и высокочувствительного С-реативного белка [Evaluation of metalloproteinase 2 and 9 levels and their inhibitors in combined dyslipidemia/ G. Derosa [et al.] // Clin Invest Med. - 2009. - 32 (2). - P. 124-132]. Повышение уровня ММР отмечено при семейной гиперхолестеринемии и семейной смешанной гиперлипидемии. Повышение уровня комплекса ММP-9/ТIМP-1 в плазме крови коррелировало со степенью поражения сосудистой стенки. У пациентов с гиперхолестеринемией без клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) увеличение концентрации ММP-9/ТIМP-1 обусловлено повышением атерогенных липидов. Причем повышение ММP-9/ТIМP-1 в крови происходит пропорционально тяжести ИБС, максимально высокие значения регистрировались у больных с инфарктом миокарда [Григориади, Н.Е. Особенности показателей фиброза у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от степени стеноза и количества пораженных коронарных артерий / Н.Е. Григориади, Л.М. Василец, А.В. Туев // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 3. - Электронный журнал. - http://www.science-education.ru/ 117-13182].

Усиленная экспрессия ММP выявлена в самой атеросклеротической бляшке и по всей видимости, активация данных ферментов способствует развитию атеросклероза, нестабильности бляшки и агрегации тромбоцитов. Источником образования этих цитокинов в атероме являются макрофаги. Толщина фиброзной капсулы сильно зависит от активности ММP, поскольку они способны расщеплять белки межклеточного матрикса при нейтральном рН. В частности, установлена роль ММP-2 в нестабильности и разрыве атеросклеротической бляшки, а также прогрессировании атеросклеротического поражения артерий [Potential role of selected biomarkers for predicting the presence and extent of coronary artery disease / M. Griva [et al.] // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2010. -154. - Р. 219-225].

Гиалуронидаза (Лонгидаза) обладает гиалуронидазной (ферментативной) активностью пролонгированного действия, хелатирующим, антиоксидантным, иммуномодулирующим и умеренно выраженным противовоспалительным действием.

Пролонгированное действие достигается ковалентным связыванием фермента с физиологически активным полимерным носителем (азоксимер). Лонгидаза проявляет противофиброзные свойства, ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует (повышает или снижает, в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и ФНОα), повышает гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции.

Выраженные противофиброзные свойства препарата Лонгидаза обеспечиваются конъюгацией гиалуронидазы с носителем, что значительно увеличивает устойчивость фермента к денатурирующим воздействиям и действию ингибиторов: ферментативная активность препарата Лонгидаза сохраняется при нагревании до 37°С в течение 20 сут, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. В препарате Лонгидаза обеспечивается одновременное локальное присутствие фермента гиалуронидазы и носителя, способного связывать освобождающиеся при гидролизе компонентов матрикса ингибиторы фермента и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и другие). Благодаря указанным свойствам Лонгидаза обладает не только способностью деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную регуляторную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани.

Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат), составляющие основу матрикса соединительной ткани. В результате деполимеризации (разрыва связи между С₁ ацетилгликозамина и С₄ глюкуроновой или индуровой кислот) гликозаминогликаны изменяют свои основные свойства: снижается вязкость, уменьшается способность связывать воду, ионы металлов, временно увеличивается проницаемость тканевых барьеров, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, увеличивается эластичность соединительной ткани, что проявляется в уменьшении отечности ткани, уплощении рубцов, увеличении объема движения суставов, уменьшении контрактур и предупреждении их формирования, уменьшении спаечного процесса.

Биохимическими, иммунологическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями доказано, что Лонгидаза не повреждает нормальную соединительную ткань, а вызывает деструкцию измененной по составу и структуре соединительной ткани в области фиброза.

Лонгидаза не оказывает мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия. Препарат хорошо переносится пациентами, не отмечено местных и общих аллергических реакций.

Лонгидазу активно применяют в лечении урологических, гинекологических, хирургических, пульмонологических заболеваний, при лечении артериальной гипертонии, артериосклероза, однако до сих пор было неизвестно, что Лонгидаза может оказывать влияние на фибротические изменения в миокарде у пациентов с ИБС.

Задача изобретения - разработка способа лечения фибротических изменений сердечно-сосудистой системы у больных ИБС.

Технический результат - уменьшение образования фиброза миокарда. Способ способствует обратному ремоделированию миокарда, что в свою очередь ведет к замедлению развития сердечной недостаточности и улучшению прогноза у пациентов с ИБС.

Заявляется способ лечения фибротических изменений сердечно-сосудистой системы у больных ИБС, заключающийся в том, что в дополнение к основной антифибротической терапии назначают внутривенно препарат Лонгидаза 3000 МЕ в течение 5 дней, затем назначают суппозитории Лонгидаза 3000 МЕ ректально по 1 штуке 1 раз в 3 дня после акта дефекации в течение 6 месяцев, назначают микроэлементы - цинк (Zn) 25 мг в сутки и витамины: Е 200 мг 1 раз в сутки и С 90 мг 1 раз в сутки прием витамина Е, витамина С 90 мг 1 раз в сутки.

Используется Лонгидаза 3000 МЕ (производитель ООО «НПО Петровакс фарм») ректально по 1 штуке 1 раз в 3 дня после акта дефекации в течение 6 месяцев.

Также к терапии добавлены микроэлементы - цинк (Zn) и витамины Е и С.

Стимуляция ММП осуществляется Zn - коферментом, который активирует ММП. При применении цинка предполагается увеличение активности ММП.

Предлагаемая дозировка - 25 мг в сутки. Данный вопрос в изученной медицинской литературе не описан. Применение Zn для активации ММП и как следствие уменьшения синтеза коллагена, предложено впервые.

Прием витамина Е 200 мг 1 раз в сутки, витамина С. Предлагаемая дозировка - 90 мг 1 раз в сутки.

Гиалуронидаза действует на гиалуроновую кислоту, которая является «цементом», связывающим нити коллагена. В результате этого воздействия увеличивается эластичность внеклеточного матрикса, снижаются проявления фиброза сердца и сосудов.

Лечение гиалуронидазой ведет к лечению фиброза всего организма и в частности фиброза простаты, что приводит к увеличению синтеза тестостерона и как следствие снижению показателей липидного спектра (ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ), повышению ЛПВП, сижению артериального давления и других факторов риска ИБС.

Гиалуронидаза способна подавлять стимуляторы синтеза коллагена (ИЛ-1 и ФНО), таким образом, реализуется ее выраженный противофиброзный и противовоспалительный эффект.

В результате применения гиалуронидазы ожидается снижение N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (РINP) - маркера синтеза коллагена 1 типа, увеличение карбокситерминального телопептида коллагена 1 типа (CITP) - маркера распада коллагена 1 типа, снижение уровня ФНОα.

Кроме лабораторных маркеров, в плане оценки степени фиброза миокарда, имеет место ультразвуковой метод. По данным эхокардиографии на фоне приема Лонгидазы имеем:

- уменьшение времени замедления пика Е трансмитрального диастолического потока от пика скорости потока до конца потока (DTe) по сравнению с исходным;

- увеличение времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT) по сравнению с первоначальными значениями;

- уменьшение соотношения скоростей раннего и позднего наполнения желудочков (Е/А) на митральном клапане у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка по первому типу;

- уменьшение соотношения Е/е' по тканевому Допплеру.

Предлагаемая схема применения препарата Лонгидаза (гиалуронидаза):

- В стационаре:

Внутривенное введение препарата Лонгидаза 3000 МЕ ( производитель ООО «НПО Петровакс фарм») в течение 5 дней.

- После выписки:

Суппозитории Лонгидаза 3000 МЕ (производитель ООО «НПО Петровакс фарм») ректально по 1 штуке 1 раз в 3 дня после акта дефекации в течение 6 месяцев.

Также к терапии добавлены микроэлементы - цинк (Zn) и витамины Е и С .

Стимуляция ММП осуществляется Zn - коферментом, который активирует ММП. При применении цинка предполагается увеличение активности ММП.

Предлагаемая дозировка - 25 мг в сутки. Данный вопрос в изученной медицинской литературе не описан. Применение Zn для активации ММП и как следствие уменьшение синтеза коллагена, предложено впервые.

Прием витамина Е 200 мг 1 раз в сутки, витамина С. Предлагаемая дозировка - 90 мг 1 раз в сутки.

Данные витамины препятствуют перекисному окислению белка коллагена и его гликированию. Перекисное окисление и гликирование коллагена приводит к повышению жесткости коллагена и уменьшению его эластичности.

Несколько пациентов с ИБС успешно прошли лечение гиалуронидазой. Ниже приведены данные, полученные в результате лечения двух пациентов.

Клинические примеры:

Пример 1. Пациент К., 55 лет. Страдал стабильной стенокардией I ф.к. в течение 1.5 лет. В анамнезе гипертоническая болезнь с максимальными цифрами АД до 150/100 мм.рт.ст , сахарный диабет 2 типа. Поступил с жалобами на давящие боли за грудиной при выполнении физических нагрузок, ускорении темпа ходьбы. В течение последних 1.5 лет принимал терапию: Престариум (Периндоприл) 5 мг, бисопролол 2.5 мг, розувастатин (Крестор) 20 мг, кардиомагнил 75 мг, спиронолактон (Верошпирон) 25 мг, дафаглифлозин (Форсига) 10 мг.

За время лечения в стационаре пациенту были проведены стандартные лабораторные и инструментальные и исследования.

Гипотензивную и липидснижающую терапию решено оставить прежней в связи с достижением целевых цифр показателей липидного спектра и артериального давления.

По данным коронароангиографии у пациента значимых стенозов коронарных артерий не выявлено.

В стационаре пациенту в дополнение к основной терапии была назначена терапия препаратом Лонгидаза 3000 МЕ ( производитель ООО «НПО Петровакс фарм») внутривенно в течение 5 дней, препараты Zn 25 мг/сут, витамин Е 200 мг/сут, витамин С 90 мг/сут перорально. Перед выпиской из стационара пациенту были даны рекомендации по приему основной медикаментозной терапии: Престариум (Периндоприл) 5 мг, бисопролол 2.5 мг, розувастатин (Крестор) 20 мг, кардиомагнил 75 мг, спиронолактон (Верошпирон) 25 мг, дафаглифлозин (Форсига) 10 мг, препараты нитроглицерина по требованию, а также рекомендовано продолжить терапию препаратами Zn 25 мг/сут, витамин Е 200 мг/сут, витамин С 90 мг/сут перорально, суппозитории Лонгидаза 3000 МЕ (производитель ООО «НПО Петровакс фарм») ректально по 1 штуке 1 раз в 3 дня после акта дефекации в течение 6 месяцев.

Спустя 6 месяцев у пациента были оценены интересующие лабораторные исследования и результаты эхокардиографии

1) Лабораторные исследования

а) Показатели липидограммы

Показатель До лечения После лечения Референсные значения ОХС, ммоль/л 4,2 4,0 3,0-5,2 ТГ, ммоль/л 1,8 1,75 0,45-1,9 ЛПВП, ммоль/л 1,02 1,1 0,9-1,9 ЛПНП, ммоль/л 1,45 1,37 0,9-2,8 ЛПОНП, ммоль/л 0,89 0,7 0,26-1,04

б) Уровень тестостерона, нмоль/л

До лечения После лечения Референсные значения 5,07 5,12 5,41 - 19,54

в) Показатели ВКМ

Показатель До лечения После лечения Референсные значения PINP, нг/мл 75 71 10,2 - 86 CITP, нг/мл 0,32 0,4 0 - 0,573 ФНО α, пг/мл 6,9 5,3 0 - 8,2

2) Результаты эхокардиографического исследования (выполнено при ЧСС 60-70 уд/мин)

Показатель До лечения После лечения Референсные значения Соотношение Е/А 0.76 0,82 >1 DTE, м/с 238 234 До 230 IVRT, м/с 75 79 76±11 Соотношение Е/е' 10,4 10,2 ≤ 10

В результате добавления гиалуронидазы к терапии ИБС в течение 6 месяцев, у пациента отмечено уменьшение показателей липидного спектра, повышение уровня тестостерона, снижение N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (РINP) - маркера синтеза коллагена 1 типа, увеличение карбокситерминального телопептида коллагена 1 типа (СIТP)- маркера распада коллагена 1 типа, снижение уровня ФНОα - маркера воспаления, а также уменьшение диастолической дисфункции миокарда левого желудочка. Также у пациента отмечено уменьшение симптомов стенокардии.

Пример 2. Пациент А., 61 год. Страдал стабильной стенокардией II ф.к в течение 2 лет. Из анамнеза известно, что он многолетний гипертоник с максимальными цифрами АД до 160/110 мм.рт.ст , год назад проведено стентирование гемодинамически - значимого стеноза правой коронарной артерии (ПКА), инфаркты миокарда не переносил. Поступил для уточнения состояния коронарных артерий, оценки проходимости стента, из жалоб отмечал периодические ощущения перебоев в работе сердца. Принимал терапию: Эналаприл 20 мг, Бисопролол 5 мг, Аторвастатин 80 мг, Кардиомагнил 75 мг, Клопидогрель (Плавикс) 75 мг, Торасемид (Диувер) 5 мг, Пантопразол (Нольпаза) 20 мг.

За время лечения в стационаре пациенту были проведены стандартные лабораторные и инструментальные и исследования. По данным коронароангиографии значимых стенозов коронарных артерий не выявлено, стент ПКА проходим.

В стационаре пациенту в дополнение к основной терапии была назначена терапия препаратом Лонгидаза 3000 МЕ (производитель ООО «НПО Петровакс фарм») внутривенно в течение 5 дней, препараты Zn 25 мг/сут, витамин Е 200 мг/сут, витамин С 90 мг/сут перорально.

Перед выпиской из стационара пациенту были даны рекомендации по приему основной медикаментозной терапии: Эналаприл 20 мг, Бисопролол 5 мг, Аторвастатин 80 мг, Кардиомагнил 75 мг, Торасемид (Диувер) 5 мг, Пантопразол (Нольпаза) 20 мг., препараты нитроглицерина по требованию, а также рекомендовано продолжить терапию препаратами Zn 25 мг/сут, витамин Е 200 мг/сут, витамин С 90 мг/сут перорально, суппозитории Лонгидаза 3000 МЕ (производитель ООО «НПО Петровакс фарм») ректально по 1 штуке 1 раз в 3 дня после акта дефекации в течение 6 месяцев.

Спустя 6 месяцев у пациента были оценены интересующие лабораторные исследования и результаты эхокардиографии

1) Лабораторные исследования

а) Показатели липидограммы

Показатель До лечения После лечения Референсные значения ОХС, ммоль/л 4,5 4,4 3,0-5,2 ТГ, ммоль/л 1,6 1,57 0,45-1,9 ЛПВП, ммоль/л 0,9 0,95 0,9-1,9 ЛПНП, ммоль/л 1,5 1,44 0,9-2,8 ЛПОНП, ммоль/л 0,91 0,89 0,26-1,04

б) Уровень тестостерона, нмоль/л

До лечения После лечения Референсные значения 4,6 4,68 5,41 - 19,54

в) Показатели ВКМ

Показатель До лечения После лечения Референсные значения PINP, нг/мл 88,5 87,2 10,2 - 86 СITP, нг/мл 0,26 0,31 0 - 0,573 ФНО α, пг/мл 8,3 8,1 0 - 8,2

3) Результаты эхокардиографического исследования (выполнено при ЧСС 65-75 уд/мин)

Показатель До лечения После лечения Референсные значения Соотношение Е/А 0.68 0,74 >1 DTE, м/с 244 240 До 230 IVRT, м/с 72 75 76±11 Соотношение Е/е' 10,8 10,6 ≤ 10

Также в связи с жалобами на перебои в работе сердца пациенту было выполнено холтеровское мониторирование в течение суток во время пребывания в стационаре и спустя 6 месяцев на фоне лечения гиалуронидазой.

*До лечения гиалуронидазой: ЧСС днем средняя 68 уд/мин, мин. 55, макс 80, ночью средняя 60 уд/мин, мин. 52 уд/мин. Желудочковая экстрасистолия 3 градации по Ryan, Одиночные ЖЭ всего 470, днем 181, ночью 289, Одиночные наджелудочковые экстрасистолы днем 10, ночью 4. Ишемических изменений ЭКГ не обнаружено.

*После лечения гиалуронидазой: ЧСС днем средняя 72 уд/мин, мин. 56, макс 84, ночью средняя 64 уд/мин, мин. 50 уд/мин. Желудочковая экстрасистолия 3 градации по Ryan, Одиночные ЖЭ всего 382, днем 144, ночью 238, Одиночные наджелудочковые экстрасистолы днем 12, ночью 3. Ишемических изменений ЭКГ не обнаружено.

В результате добавления гиалуронидазы к терапии ИБС в течение 6 месяцев, у пациента отмечается уменьшение показателей липидного спектра, повышение уровня тестостерона, снижение N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (РINP) - маркера синтеза коллагена 1 типа, увеличение карбокситерминального телопептида коллагена 1 типа (СITP) - маркера распада коллагена, снижение уровня ФНОα - маркера воспаления, а также уменьшение диастолической дисфункции миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии. Также у пациента отмечено уменьшение числа желудочковых экстрасистол, что имеет немаловажное значение в прогностическом плане ведения пациента.

В заключение следует отметить, что в настоящее время наблюдается неуклонный рост сердечно-сосудистых заболеваний с последующим развитием СН и, в большинстве случаев, фиброз миокарда является основой неблагоприятного течения этих заболеваний. В рамках этой концепции верификация фиброза, изучение скорости его прогрессирования, оценка антифибротической эффективности проводимой терапии представляют несомненную научную и практическую ценность.

Однако в современной практике наиболее реалистичной терапевтической целью является замедление прогрессирования фиброза, а не его регресс [Rockey DC, Bell PD, Hill JA. Fibrosis - a common pathway to organ injury and failure. New England Journal of Medicine. 2015;372:1138-1149]. В частности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины, применяемые для лечения больных с СН, оказывают антифибротические эффекты. Такая терапия способна вызывать «обратное ремоделирование» сердца, уменьшать частоту аритмических ослонений, в частности желудочковой тахикардии и внезапной смерти [Massare J, Berry JM, Luo X, et al. Diminished cardiac fibrosis in heart failure is associated with altered ventricular arrhythmia phenotype. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2010;21:1031-1037. doi:10.1111/j.1540-8167.2010.01736.x].

Дальнейшее изучение биомаркеров фиброза позволит существенно повысить возможности прогнозирования развития и прогрессирования ИБС, а также эффективность оптимальной лечебной тактики ведения пациентов с данной патологией.

В проведенной работе мы видим положительное влияние гиалуронидазы, Zn, вит Е и С, при добавлении их к стандартной антифибротической терапии, на маркеры фиброза миокарда и данные эхокардиографии у больных ИБС.

Так, отмечено снижение N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (РINP) - маркера синтеза коллагена 1 типа, увеличение карбокситерминального телопептида коллагена 1 типа (СITP) - маркера распада коллагена 1 типа, снижение уровня ФНОα, уменьшение диастолической дисфункции миокарда левого желудочка: уменьшение времени замедления пика Е трансмитрального диастолического потока от пика скорости потока до конца потока (DTe) по сравнению с исходным, увеличение времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT) по сравнению с первоначальными значениями,уменьшение соотношения скоростей раннего и позднего наполнения желудочков (Е/А) на митральном клапане у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка по первому типу, уменьшение соотношения Е/е' по тканевому Допплеру.

Кроме того, на фоне приема предлагаемой терапии отмечено уменьшение числа желудочковых экстрасистол, что также нам позволяет косвенно судить об уменьшении фиброза миокарда и уменьшении антиаритмических осложнений при данном заболевании.

Таким образом, добавление гиалуронидазы, Zn, вит Е и С к стандартной антифибротической терапии у больных с ИБС приводит к уменьшению образования фиброза миокарда, способствует обратному ремоделированию миокарда, что в свою очередь ведет к замедлению развития СН, улучшая прогноз пациентов с ИБС.

Изобретение относится к медицине, конкретно к кардиологии, и может быть использовано для лечения фибротических изменений миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Способ заключается в том, что в дополнение к антифибротической терапии принимают внутривенно препарат Лонгидаза 3000 МЕ в течение 5 дней, затем принимают суппозитории Лонгидаза 3000 МЕ ректально по 1 штуке 1 раз в 3 дня после акта дефекации в течение 6 месяцев, назначают микроэлементы - цинк (Zn) 25 мг в сутки и витамины: Е 200 мг 1 раз в сутки и С 90 мг 1 раз в сутки. Изобретение обеспечивает уменьшение образования фиброза миокарда, способствует обратному ремоделированию миокарда, что в свою очередь ведет к замедлению развития СН, улучшая прогноз пациентов с ИБС. 2 пр.

Способ лечения фибротических изменений миокарда у больных ишемической болезнью сердца, заключающийся в том, что в дополнение к антифибротической терапии принимают внутривенно препарат Лонгидаза 3000 МЕ в течение 5 дней, затем принимают суппозитории Лонгидаза 3000 МЕ ректально по 1 штуке 1 раз в 3 дня после акта дефекации в течение 6 месяцев, принимают микроэлементы – цинк (Zn) 25 мг в сутки и витамины: Е 200 мг 1 раз в сутки и С 90 мг 1 раз в сутки.