ПЛАСТЫРЬ С МИКРОИГЛАМИ ДЛЯ ДОСТАВКИ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА В КОЖУ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/70 A61K31/573 A61K31/593 A61K47/22 A61P17/06 

Изобретение относится к композиции пластыря с микроиглами, способной обеспечить замедленное высвобождение терапевтически активного ингредиента в кожу. Композиция предназначена для применения при лечении патологических состояний кожи.

Кожа человека, особенно внешний слой, роговой слой, обеспечивает эффективный барьер от проникновения в организм микробных патогенов и токсичных химических веществ. Хотя это свойство кожи, как правило, полезно, оно осложняет введение фармацевтических средств через кожу, потому что значительное количество, если не большая часть, активного ингредиента, который наносят на кожу пациента, страдающего от кожного заболевания, может не проникать в жизнеспособные слои кожи, где он проявляет свою активность. Одним способом для увеличения проникновения активного ингредиента в кожу является обеспечение поглощения путем включения активного ингредиента в гидрофобный носитель, такой как петролатум. Проникновение в дерму и эпидермис можно повысить путем перевода активного ингредиента в растворенное состояние вместе с низкомолекулярным растворителем, таким как этанол или пропиленгликоль, который также может действовать как вещество, способствующее проникновению, и/или также путем добавления к составу вещества, способствующего проникновению. Однако эти меры могут не приводить к удовлетворительному проникновению, и, дополнительно, составы, которые содержат высокую концентрацию гидрофобного вспомогательного вещества, например петролатума, как правило, липкие или жирные на ощупь в течение некоторого времени после нанесения, и поэтому их рассматривают как менее косметически приемлемые.

Традиционные составы для местного применения также необходимо наносить один или более раз в сутки. Это является обременительной задачей для многих пациентов, которые предпочли бы менее частое введение доз, и которые, следовательно, скорее бы придерживались терапии, включающей нанесение раз в 2 или 3 дня или более длительный период.

Композиции, содержащие микроиглы, были разработаны как альтернатива составам трансдермальных пластырей для доставки терапевтически активного ингредиента или вакцины через кожу. Композиции, содержащие микроиглы, в которые включен активный ингредиент, также были разработаны в качестве альтернативы традиционным составам для местного применения, таким как мази и кремы. Микроиглы представляют собой структуры микронных размеров, разработанные с возможностью проходить через роговой слой и осуществлять доставку активного ингредиента трансдермально или в эпидермис и дерму. Совокупности микроигл получают из большого количества различных материалов, таких как кремний, нержавеющая сталь и биодеградируемые полимеры. Один пример состава микроигл представляет собой твердые микроиглы, покрытые составом, содержащим активный ингредиент, который высвобождается в эпидермис и дерму, когда микроиглы проходят через роговой слой. Другой пример состава микроигл представляет собой растворяющиеся или биодеградируемые микроиглы, полученные из полимера, включающего активный ингредиент, который высвобождается в жизнеспособные слои кожи по мере разложения полимера.

WO 02/064193 описывает совокупности микроигл, состоящих из полимеров и/или металла, например биодеградируемого полимера, такого как полимолочная кислота или полигликолевая кислота. Полимер может включать терапевтически активный ингредиент, который высвобождается после введения микроигл в кожу.

WO 2008/130587 описывает совокупности микроигл, содержащих два слоя различных полимеров, например поливинилового спирта и поли(молочной-ко-гликолевой) кислоты, соответственно. Один из слоев может содержать терапевтически активный ингредиент. Другой полимерный слой заливают сверху на первый слой, растворитель удаляют, и совокупность микроигл извлекают из формы. Конкретно, WO 2008/130587 описывает микроиглы, которые содержат заостренный конец с лекарственным средством, состоящий из быстро растворяющегося полимера (например, поливинилового спирта) и нижнего слоя биодеградируемого полимера (поли(молочной-ко-гликолевой) кислоты).

WO 2012/153266 описывает способ получения совокупностей микроигл путем заполнения растворителем полостей, имеющих форму микроигл, в форме, нанесения раствора полимера, образующего микроиглы, на полости для смешивания растворителя и раствора полимера за счет диффузии, удаления растворителя и извлечения полученных микроигл из формы.

WO 2012/066506 описывает способ получения микроигл путем распыления композиции в форму, высушивания композиции и извлечения высушенной композиции из формы.

US 2007/0134829 описывает способ получения совокупностей микроигл с помощью влажного травления кремния раствором гидроксида калия с использованием маскирующего покрытия, содержащего некоторое количество отверстий, в течение периода времени, достаточного для получения микроигл конкретной формы и остроты. Эти совокупности микроигл можно использовать для применений в области медицины или в качестве шаблонов для отлива форм для изготовления микроигл из полимерных материалов.

Задачей данного изобретения является разработать композицию для местного применения, содержащую микроиглы из биодеградируемого полимера, с целью улучшения доставки терапевтически активного ингредиента в жизнеспособные слои кожи, особенно в дерму и/или эпидермис. Дополнительной задачей изобретения является разработка композиции микроигл, которая образует депо лекарственного средства в коже, из которого активный ингредиент высвобождается в течение длительного периода времени, так что композицию можно вводить реже, чем традиционные составы для местного применения, такие как кремы или мази.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В ходе исследования, которое привело к настоящему изобретению, была обнаружена возможность получить композицию микроигл со слоистой структурой, которая позволяет вводить в жизнеспособные слои кожи микроиглу, содержащую слой, образующий заостренный конец и содержащий биодеградируемый полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение, и один или более активных ингредиентов. Микроигла дополнительно содержит второй слой сверху на первом слое, при этом второй слой содержит полимер, который растворяется сразу после введения микроиглы, что позволяет удалить подложку, к которому присоединена микроигла. Композиция микроиглы демонстрирует требуемую физическую и химическую стабильность и требуемую скорость диффузии активного ингредиента из полимера, в котором он диспергирован, а также требуемую скорость разложения полимера для обеспечения высвобождения активного ингредиента в течение длительного периода времени, что позволяет вводить дозу реже, чем один или более раз в сутки, как это необходимо, когда композиция является мазью или кремом.

Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции пластыря с микроиглами, содержащей одну или более микроигл, каждая из которых содержит:

(a) часть, представляющую собой заостренный конец, содержащую терапевтически активный ингредиент, который диспергирован в матрице из биодеградируемого полимера, способного обеспечить замедленное высвобождение терапевтически активного ингредиента в течение периода, составляющего по меньшей мере два дня, после введения микроиглы или микроигл в кожу, и

(b) часть, представляющую собой быстро растворяющийся задний слой микроиглы, содержащую водорастворимый полимер, которая перекрывается с частью, представляющей собой заостренный конец,

при этом указанная микроигла или микроиглы присоединены к и выходят из клейкой поверхности удаляемой подложки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1a представляет собой графическое изображение пластыря с микроиглами по данному изобретению до введения в кожу. Часть микроиглы, показанная темно-серым цветом, представляет быстро растворяющийся задний слой, содержащий, например, поливинилпирролидон, а часть микроиглы, которая заштрихована, представляет заостренный конец, содержащий биодеградируемый полимер, смешанный с активным ингредиентом (ингредиентами) (показан в виде бледно-серых овалов).

Фиг. 1b представляет собой графическое изображение пластыря с микроиглами, показанного на фиг. 1a, после введения в кожу и после растворения быстро растворяющегося заднего слоя. Часть микроигл, представляющая собой заостренный конец, присутствует в жизнеспособном слое (слоях) кожи.

Фиг. 1c представляет собой графическое изображение пластыря с микроиглами, показанного на фиг. 1b, иллюстрирующее высвобождение активного ингредиента (ингредиентов) в кожу.

Фиг. 2a изображает схематическое представление способа получения композиции пластыря с микроиглами по данному изобретению («DMN» представляет собой сокращение для растворимой микроиглы (dissolvable microneedle)).

Фиг. 2b изображает схематическое представление альтернативного способа получения композиции пластыря с микроиглами по данному изобретению («DMN» представляет собой сокращение для растворимой микроиглы).

Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий отношение площадей пиков продукта разложения MC 1046 к общей концентрации кальципотриола в микроиглах, содержащих поли(лактид-ко-гликолид) со сложноэфирными концевыми группами (ПЛГ-Э) в части, представляющей собой заостренный конец, и поливинилпирролидон (ПВП) в заднем слое в присутствии или в отсутствие антиоксиданта бутилгидрокситолуола (БГТ) в образцах, отобранных после высушивания микроигл в течение 5 часов при 65°C±2°C в сушильной печи.

Фиг. 4 представляет собой график, иллюстрирующий концентрацию (мкМ) бетаметазон-17,21-дипропионата (БДП) и бетаметазон-17-пропионата (Б-17-П) в эксплантатах кожи человека, обработанных композицией пластыря с микроиглами по данному изобретению, по сравнению с эксплантатами кожи человека, обработанными гелем Daivobet^®, через 24 и 48 часов после нанесения. Б-17-П в основном образуется в биологических матрицах и поэтому рассматривается как суррогатный маркер БДП в коже.

Фиг. 5a представляет собой график, иллюстрирующий уровни мРНК для CYP24A1 (биомаркер воздействия кальципотриола) в эксплантатах кожи человека, обработанных композицией пластыря с микроиглами по данному изобретению, по сравнению с эксплантатами кожи человека, обработанными гелем Daivobet^®, через 24 и 48 часов после нанесения.

Фиг. 5b представляет собой график, иллюстрирующий уровни мРНК для CD14 (биомаркер воздействия кальципотриола) в эксплантатах кожи человека, обработанных композицией пластыря с микроиглами по данному изобретению, по сравнению с эксплантатами кожи человека, обработанными гелем Daivobet^®, через 24 и 48 часов после нанесения.

Фиг. 6a представляет собой график, иллюстрирующий уровни мРНК для CYP24A1 в эксплантатах кожи человека, обработанных композицией пластыря с микроиглами по данному изобретению по сравнению с эксплантатами кожи человека, обработанными гелем Daivobet^®, через 24 часа и 4 дня после нанесения.

Фиг. 6b представляет собой график, иллюстрирующий концентрацию (мкМ) БДП и Б-17-П в эксплантатах кожи человека, обработанных композицией пластыря с микроиглами по данному изобретению, по сравнению с эксплантатами кожи человека, обработанными гелем Daivobet^®, через 24 часа и 4 дня после нанесения.

Фиг. 7a-7e показывают серию изображений, полученных с помощью отражающей конфокальной микроскопии с использованием мультилазерной системы Vivascope 1500 при длине волны 785 нм, после нанесения пластыря с микроиглами размером 5×5 на кожу человека ex vivo и удаления подложки (медицинская лента) через 45 минут.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В контексте настоящего изобретения предполагается, что термин «кальципотриол» обозначает аналог витамина D формулы:

Установлено, что кальципотриол существует в двух кристаллических формах: в безводной форме и в форме моногидрата. Моногидрат кальципотриола и его получение описаны в WO 94/15912. Предполагается, что термин «кальципотриол» охватывает любую форму соединения, включая кристаллическую, аморфную и растворенную формы.

Предполагается, что термин «MC1046» обозначает соединение формулы:

MC1046 образуется как продукт разложения кальципотриола в окислительных условиях.

Предполагается, что термин «сложный эфир бетаметазона» обозначает сложный эфир карбоновой кислоты соединения формулы:

Примеры сложных эфиров бетаметазона, которые можно включать в композицию по настоящему изобретению, представляют собой бетаметазон-17-валерианат или бетаметазон-17,21-дипропионат. Предпочтительный сложный эфир бетаметазона для задач настоящего изобретения представляет собой бетаметазон-17,21-дипропионат (упоминаемый в дальнейшем как бетаметазона дипропионат).

Предполагается, что термин «диспергированный» обозначает, что активный ингредиент или диспергирован на молекулярном уровне, или присутствует в виде твердой дисперсии в полимерной матрице. Результаты рамановской спектроскопии композиций микроигл по настоящему изобретению говорят о том, что как бетаметазона дипропионат, так и кальципотриол присутствуют в виде стекловидных растворов, в которых вещество диспергировано в полимерной матрице на молекулярном уровне.

Предполагается, что термин «биодеградируемый» обозначает то, что полимер набухает после введения в кожу, а затем разлагается вследствие гидролиза сложноэфирных связей в присутствии воды.

Предполагается, что термин «замедленное высвобождение» обозначает то, что диффузия активного ингредиента из биодеградируемого полимера и/или высвобождение активного ингредиента в результате набухания, растворения и/или разложения биодеградируемого полимера происходит в течение продолжительного периода времени, такого как по меньшей мере два дня, что делает возможным доставку терапевтически эффективной дозы активного ингредиента в течение всего периода, таким образом давая возможность вводить дозы реже.

Предполагается, что термин «быстро растворяющийся» обозначает то, что часть микроиглы, представляющая собой задний слой, растворяется в течение периода времени, не превышающего 120 минут, предпочтительно не превышающего 60 минут, и который может составлять не более около 15 минут после введения в кожу.

Предполагается, что термин «химическая стабильность» или «химически стабильный» обозначает то, что не более 10%, предпочтительно не более 5%, активного ингредиента разлагается в течение срока годности продукта, который может составлять по меньшей мере 1 год, но предпочтительно по меньшей мере 1,5 года или более предпочтительно по меньшей мере 2 года. Приближение химической стабильности при 5°C получают подвергая композицию ускоренному исследованию стабильности при 25^oC. Если менее чем около 6% вещества разложилось через 3 месяца при 25^oC, обычно считают, что это соответствует сроку годности 2 года при 5^oC. Конкретнее, предполагается, что «химическая стабильность» кальципотриола означает, что кальципотриол не разлагается в значительной степени со временем до 24-эпикальципотриола, MC1046 или других продуктов разложения кальципотриола в готовом фармацевтическом продукте.

Предполагается, что термин «физическая стабильность» или «физически стабильный» обозначает, что композиция сохраняет свой макроскопический и микроскопический вид и физические свойства в течение срока годности продукта. Например, композицию считают физически стабильной, если микроиглы сохраняют свою форму и остроту с течением времени, наряду с механической прочностью, которая определяется как сила, необходимая для создания мгновенных разрывов (таких как трещины) в характеристике мгновенного разрушения структуры микроигл.

Подразумевается, что термин «со сложноэфирными концевыми группами» обозначает алкильный сложный эфир полимолочной, полигликолевой или поли(молочной-ко-гликолевой) кислот. Алкил предпочтительно представляет собой C_1-20 алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т. д.

Способ получения композиции пластыря с микроиглами по данному изобретению

Способ получения композиции пластыря с микроиглами по настоящему изобретению схематически представлен на фиг. 2. Для получения формы для отливки микроигл сначала изготавливают шаблон из подходящего материала, такого как кремний, или металл, такой как сталь или титан, или полимер, такой как поликарбонат или полиметакриловая кислота. Шаблон содержит большое количество микроигл, которые имеют размер и форму, соответствующую требуемой форме микроигл в композиции пластыря, т. е., как правило, или коническую, или пирамидальную с заостренным концом. Затем можно изготовить форму, заливая шаблон с микроиглами жидким полимерным материалом, таким как полидиметилсилоксан. Когда материал высох и затвердел, форма содержит микровпадины, которые сохраняют обратную форму микроигл, на которые заливали материал.

Длина и количество микровпадин в форме определяет длину и количество микроигл в готовом пластыре. Количество микроигл на единицу площади может сильно изменяться, как правило от 2 до 100 микроигл на см², но чаще в интервале 5-75 микроигл, чаще 10-50 микроигл, предпочтительно 15-30 микроигл, как например 20-25 микроигл на см². Аналогично может изменяться длина микроигл, но они должны быть достаточно длинными, чтобы проходить через роговой слой, но не настолько длинными, чтобы войти в иннервированную часть кожи ниже дермы, поскольку проникновение на такую глубину может вызывать ощущение боли при нанесении пластыря с микроиглами на кожу. Следовательно, микроиглы могут иметь длину 50-1000 мкм, например100-800 мкм, 300-700 мкм, 400-600 мкм или около 500 мкм. Такая длина микроигл обычно гарантирует, что часть, представляющая собой заостренный конец с лекарственным средством, разместится в жизнеспособных слоях кожи, т. е. дерме и эпидермисе, где оказывают свое действие активные ингредиенты. Как указано выше, форма микроигл также определяется формой микровпадин в форме для отливки, и она может быть конической или пирамидальной и с острым концом. Кроме того, когда форма микроиглы пирамидальная, она содержит несколько, как правило, 4-8 продольно удлиненных ребер для облегчения введения микроигл в кожу. Соотношение сторон микроиглы (длины к ширине у основания микроиглы) может изменяться в соответствии со способом, используемым для получения формы. Когда шаблон формы получают с помощью влажного травления (например, как описано в US 2007/0134829), соотношение сторон, как правило, составляет 3:2, т. е. длина в 1,5 раза больше чем ширина у основания.

Пластыри с микроиглами в соответствии с данным изобретением затем можно получать путем заполнения микровпадин в форме соответствующим растворителем, например диметилформамидом, и нанесения раствора активных ингредиентов и биодеградируемого полимера в том же растворителе сверху в микровпадины, позволяя смешиваться двум жидкостям. Затем растворитель удаляют, например, путем высушивания в сушильном шкафу под вакуумом и/или в сушильной печи при подходящей температуре. Затем сверху на частично заполненные микровпадины наносят второй раствор водорастворимого полимера в подходящем растворителе, после чего высушивают, например, в сушильном шкафу под вакуумом или в сушильной печи при подходящей температуре. В предпочтительном на данный момент варианте реализации изобретения раствор водорастворимого полимера наносят таким образом, что часть, представляющая собой задний слой, при высушивании перекрывается с основанием части, представляющей собой заостренный конец, так, что каждая микроигла отделена от других микроигл на пластыре и образует отдельный объект после удаления подложки при нанесении пластыря на кожу.

В зависимости от дозы активных ингредиентов, которая доставляется из каждого пластыря, часть, представляющая собой заостренный конец с лекарственным средством, может составлять 5-95% от общего объема микроиглы.

Высушенные микроиглы затем можно извлекать из формы путем нанесения клейкой ленты сверху на форму и приложения давления для обеспечения хорошего контакта между лентой и основанием микроигл с последующим вытягиванием микроигл из формы. Лента предпочтительно должна представлять собой клейкую медицинскую ленту, так как было установлено, что она обеспечивает хорошее прилипание к основанию микроигл, так что практически все микроиглы извлекаются из формы, когда ленту тянут. Композиция полученных микроигл графически показана на фиг. 1a. Форму можно или отливать так, чтобы она соответствовала требуемому размеру каждого пластыря, или ее можно сделать большего размера, а отдельные пластыри подходящего размера можно изготавливать, разрезая ленту на куски требуемой формы и размера. Последний вариант может быть предпочтительным при лечении псориаза, поскольку псориатические бляшки часто имеют различный размер и форму.

Пластыри с высушенными микроиглами можно хранить в герметично закрытом флаконе или блистерной упаковке, необязательно вместе с подходящим поглотителем влаги для предотвращения поглощения водяных паров в процессе хранения.

Дополнительные подробности получения микроигл и альтернативные варианты реализации изобретения раскрыты в WO 2012/153266, который включен в данный документ посредством ссылки.

Варианты реализации изобретения

В ходе исследования, которое привело к настоящему изобретению, для большого количества различных биодеградируемых полимеров изучали возможность их применения для получения матрицы, из которой можно изготовить микроиглы. Было установлено, что большинство изученных полимеров являлись непригодными для получения микроигл по настоящему изобретению или вследствие того, что микроиглы, полученные из них, не сохраняли свою форму, особенно свой острый конец, т. е. они физически нестабильны, или вследствие того, что терапевтически активный ингредиент (ингредиенты) высвобождался неприемлемо быстро из полимера из-за его быстрого растворения, или вследствие того, что терапевтически активный ингредиент (ингредиенты), как установлено, был химически нестабильным в этих полимерах. Таким образом, микроиглы, полученные из поливинилпирролидона и поли(мет)акрилатов или смесей этих полимеров, характеризовались неприемлемо быстрым высвобождением активного ингредиента (ингредиентов). Микроиглы, полученные только из поливинилпирролидона, были склонны к размягчению или плавлению при извлечении из первичной упаковки.

В конечном итоге эти разнообразные проблемы были решены путем разработки композиции микроиглы, содержащей часть, представляющую собой заостренный конец с лекарственным средством, содержащую полимолочную кислоту или ее производное, такое как полилактид со сложноэфирными концевыми группами, полигликолевую кислоту или ее производное, такое как полигликолид со сложноэфирными концевыми группами, или поли(молочную-ко-гликолевую) кислоту (ПМГК) или ее производное, такое как полимер поли(лактид-ко-гликолид) со сложноэфирными концевыми группами. Удовлетворительные результаты также были получены при использовании водорастворимого полимера, такого как поливинилпирролидон, в качестве заднего слоя. Установлено, что когда использовали полимеры полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту или поли(молочную-ко-гликолевую) кислоту (или производное этих полимеров со сложноэфирными концевыми группами), было возможно получить композицию, из которой активный ингредиент (ингредиенты) высвобождается в течение длительного периода времени, такого как по меньшей мере два дня. Установлено, что когда в качестве заднего слоя использовали поливинилпирролидон, полученные микроиглы были физически стабильными с твердым острым концом.

В особенно предпочтительном варианте реализации изобретения биодеградируемый полимер представляет собой ПМГК, который необязательно может иметь сложноэфирные концевые группы. ПМГК может предпочтительно иметь молекулярную массу >5000, как например молекулярную массу 7000-17000, 24000-38000, 38000-54000, 54000-69000 или 76000-116000, которая дает вязкость, позволяющую распределять состав по форме и обеспечивающую удовлетворительную физическую стабильность, особенно острый конец, после высушивания. Отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте предпочтительно изменяется от 85:15 до 50:50, как например 85:15, 82:18, 75:25, 65:35 или 50:50. Предпочтительное на данный момент отношение лактида к гликолиду составляет 50:50.

В некоторых случаях предпочтительным может являться добавление антиоксиданта к биодеградируемой полимерной матрице, например бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола, или α-токоферола, или их смеси, чтобы уменьшить образование продуктов разложения активного ингредиента в окислительных условиях. Целесообразно, чтобы антиоксидант присутствовал в концентрации в диапазоне 0,01-3% мас./мас., предпочтительно 0,03-2% мас./мас., как например 0,05-1% мас./мас., от части, представляющей собой сухой заостренный конец. Предпочтительный на данный момент антиоксидант представляет собой бутилгидрокситолуол, который можно добавлять в концентрации в диапазоне 0,03-2% по массе, например 0,05% по массе, от части, представляющей собой сухой заостренный конец.

Водорастворимый полимер, который включают в задний слой, может представлять собой любой полимер, который быстро растворяется в коже после нанесения композиции, и который совместим с другими компонентами. Водорастворимый полимер может быть выбран, например, из группы, состоящей из поливинилпирролидона, сахара, такого как сахароза или трегалоза, декстрана, карбоксиметилцеллюлозы или альгината натрия. Предпочтительный на данный момент водорастворимый полимер представляет собой поливинилпирролидон. Хотя в общем использование поливинилпирролидона придает полезные свойства части, представляющей собой задний слой, в отношении физической стабильности микроигл, он может быть немного ломким, и его свойства можно улучшить путем включения пластификатора, например глицерина, полиэтиленгликоля, дибутилсебацината, диэтилфталата, триэтилглицерина или триэтилцитрата, для уменьшения ломкости. Концентрация пластификатора в части, представляющей собой задний слой, целесообразно может находиться в диапазоне 0,5-6% по массе от сухого заднего слоя. Предпочтительный на данный момент пластификатор, который включают в часть микроигл, представляющую собой задний слой, представляет собой глицерин, который предпочтительно может присутствовать в концентрации около 2% по массе от сухого заднего слоя. Необходимо отметить, что остаточное количество растворителя, оставшееся в заднем слое после высушивания композиции, также может выступать в качестве пластификатора. Пример такого растворителя представляет собой этанол, который может присутствовать в остаточном количестве в композиции после высушивания.

В конкретном варианте реализации изобретения композиция по настоящему изобретению в заднем слое водорастворимого полимера может содержать активный ингредиент. Это будет обеспечивать немедленное (т. е. в течение 2 часов или предпочтительно 1 часа) высвобождение части активного ингредиента (ингредиентов), который вводят пациенту. Активный ингредиент, который включают в задний слой, может быть таким же или отличаться от активного ингредиента, который включают в часть микроиглы, представляющую собой заостренный конец.

Активный ингредиент (ингредиенты), который включен в композицию по настоящему изобретению, может представлять собой активный ингредиент (ингредиенты), который пригоден для лечения патологических состояний кожи, когда менее частое введение дозы (менее чем один раз в сутки) будет расцениваться пациентами как преимущество. Активный ингредиент целесообразно выбирать из группы, состоящей из аналога витамина D, модулятора глюкокортикоидного рецептора, ингенола или производного ингенола, ингибитора кальциневрина, ингибитора JAK, ингибитора PDE4, нестероидного противовоспалительного агента, антибиотика, противогрибкового агента, или местного анестетика, или их смеси.

Примеры аналогов витамина D представляют собой кальципотриол, кальцитриол, максакальцитол или такальцитол.

Примеры модуляторов глюкокортикоидных рецепторов представляют собой такие кортикостероиды, как амцинонид, бетаметазон, будесонид, клобетазол, клобетазон, кортизон, дезонид, дезоксикортизон, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлукортолон, дифлоразон, флукортизон, флуметазон, флунизолид, флуоцинонид, флуоцинолон, фторметолон, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, мепреднизон, метилпреднизон, мометазон, параметазон, предникарбат, преднизон, преднизолон и триамцинолон или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры или ацетониды. Кортикостероид предпочтительно может быть выбран из бетаметазона, будесонида, клобетазола, клобетазона, дезоксиметазона, дифлукортолона, дифлоразона, флуоцинонида, флуцинолона, галцинонида, галобетазола, гидрокортизона, мометазона предникарбата, или триамцинолона, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Сложный эфир кортикостероида может представлять собой, например, бетаметазона ацетат, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерианат, клобетазола пропионат, дексаметазона ацетат, флуметазона пивалат, флутиказона пропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират или мометазона фуроат. Ацетонид может быть выбран из флуоцинолона ацетонида или триамцинолона ацетонида.

Пример производного ингенола представляет собой ингенола мебутат.

Примеры ингибиторов кальциневрина представляют собой такролимус или пимекролимус.

Пример ингибитора JAK представляет собой тофацитиниб.

Примеры ингибиторов PDE4 представляют собой апремиласт, рофлумиласт или циломиласт.

Примеры нестероидных противовоспалительных агентов представляют собой ибупрофен, диклофенак, напроксен, индометацин, дексибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, пироксикам, теноксикам, лорноксикам или набуметон.

Примеры антибиотиков представляют собой фузидовую кислоту или мупироцин.

Примеры местных анестетиков представляют собой лидокаин, бупивакаин, мепивакаин или ропивакаин.

Примеры противогрибковых агентов представляют собой кетоконазол, тербинафин, миконазол, клотримазол, циклопирокс, бифоназол, нистатин, эконазол или аморолфин.

Терапевтически активный ингредиент также может быть выбран из антипролиферативных агентов, таких как метотрексат, или иммунодепрессантов, таких как циклоспорин.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения патологического состояния кожи, включающему:

(a) нанесение композиции пластыря, содержащей одну или более микроигл, как описано в данном документе, на участок поверхности кожи пациента, нуждающегося в лечении,

(b) приложение силы к композиции пластыря, достаточной для того, чтобы микроиглы могли проникнуть через роговой слой в жизнеспособные слои кожи, и

(c) удаление клейкой подложки из композиции пластыря.

Для предотвращения разрушения микроигл при введении в кожу, механическая прочность микроигл должна быть такой, что сила, необходимая для разлома микроиглы, значительно больше, чем сила, необходимая для введения микроиглы в кожу. Как правило, сила, необходимая для введения пластыря с микроиглами в кожу так, чтобы они проникли через роговой слой, находится в интервале 0,4-8 Н, например 2-7 Н, такая как 5 Н, для пластыря, содержащего 25 микроигл на см². Усилие разрыва микроиглы можно оценить или как разрушающее усилие, или как усилие, необходимое для сжатия микроиглы на определенную длину. Эти усилия можно определять с использованием анализаторов текстуры (например, анализатор текстуры TA. XT Plus, Stable Micro Systems, Суррей, Соединенное Королевство) или с использованием установки «сила-смещение», управляемой компьютером (модель 5565, Instron, Бакингемшир, Соединенное Королевство).

Как указано выше, задний слой, содержащий водорастворимый полимер, начинает растворятся после введения микроигл в кожу. Это позволяет удалять подложку в течение около 120 минут, предпочтительно в течение 60 минут или 45 минут или даже в течение всего лишь около 15 минут, после нанесения пластыря на кожу. Как правило, предпочтительно, чтобы по меньшей мере 90% микроигл отделялось от клейкой поверхности при удалении подложки в течение этого времени, чтобы исключить возможность того, что значительное количество микроигл снова будут извлечены при снятии подложки.

Установлено, что изобретение может обеспечить доставку терапевтически активных ингредиентов в течение длительного периода времени. Таким образом, терапевтически активные ингредиенты могут высвобождаться из микроигл в течение периода, составляющего 2-21 день, предпочтительно 2-14 дней, как например 2-7 дней или 4-7 дней. Как показано в примере 2 ниже, повышенные уровни мРНК для биомаркера CYP24A1 наблюдаются через 4 дня после нанесения пластыря с микроиглами, содержащими кальципотриол, что указывает на высвобождение кальципотриола из микроигл в течение по меньшей мере 4 дней.

В способе по настоящему изобретению стадию (b) можно осуществлять, прилагая давление с помощью пальца, или путем введения под воздействием, например, используя устройство для нанесения, последний вариант является предпочтительным, поскольку он улучшает воспроизводимость введения (см. van der Maaden et al., AAPS Journal 16(4), July 2014, pp. 681-684). Примеры устройств для нанесения описаны в US 2002/0123675 или WO 2008/091602.

Патологические состояния кожи, которые можно лечить с использованием композиции пластыря с микроиглами по данному изобретению, могут быть выбраны из псориаза, например бляшечного псориаза, обратного псориаза, псориаза ногтей или пятнистого псориаза, ладонно-подошвенного пустулеза, актинического кератоза, плоскоклеточной карциномы, базально-клеточной карциномы, контактного дерматита, атопического дерматита, экземы, экземы рук, бородавок, остроконечных бородавок, алопеции, акне, розацеа или кожных инфекций.

Псориаз представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи, которое характеризуется эритемой, сухостью, чешуйчатыми бляшками, возникающими из-за гиперкератоза. Бляшки наиболее часто находятся на локтях, коленях и волосистой части кожи головы, хотя более обширные поражения могут возникать и на других частях тела, особенно в пояснично-крестцовом отделе. Обычное лечение псориаза легкой и средней степени включает местное нанесение композиции, содержащей кортикостероид в качестве активного ингредиента. Несмотря на эффективность, применение кортикостероидов имеет недостаток, заключающийся в ряде побочных эффектов, таких как атрофия кожи, бороздки, угревидная сыпь, периоральный дерматит, чрезмерный рост кожных грибков и бактерий, гипопигментация пигментированной кожи и розацеа.

Комбинацию продуктов для лечения псориаза в течение нескольких лет продает LEO Pharma под торговыми названиями мазь Daivobet^® и гель Daivobet^®. Продукт содержит кальципотриол и бетаметазона дипропионат в качестве активных ингредиентов, введенных в основу для мази или геля, содержащую полиоксипропиленстеариловый эфир в качестве растворителя. Хотя эффективность комбинированных продуктов значительно выше, чем эффективность каждого активного ингредиента отдельно, продукты необходимо наносить раз в сутки, и много пациентов, особенно с обширными псориатическими поражениями, предпочли бы более простое применение, например менее частое применение. Считают необходимым дополнительно увеличивать биологическую эффективность комбинации двух активных ингредиентов путем использования основы для состава, доставка активных ингредиентов в кожу из которой будет длиться дольше по сравнению с коммерческим продуктом.

Таким образом, в предпочтительном на данный момент варианте реализации настоящее изобретение относится к композиции пластыря с микроиглами, содержащей одну или более микроигл, каждая из которых содержит:

(a) часть, представляющую собой заостренный конец, содержащую один или более терапевтически активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из кальципотриола и сложных эфиров бетаметазона, которые диспергированы в матрице из биодеградируемого полимера, выбранного из группы, состоящей из полилактида со сложноэфирными концевыми группами, полигликолида со сложноэфирными концевыми группами и поли(лактида-ко-гликолида) со сложноэфирными концевыми группами, и

(b) часть, представляющую собой быстро растворяющийся задний слой микроиглы, содержащую водорастворимый полимер, которая перекрывается с частью, представляющей собой заостренный конец,

при этом указанная микроигла или микроиглы присоединены к и выходят из клейкой поверхности удаляемой подложки.

В этом варианте реализации изобретения сложный эфир бетаметазона может представлять собой бетаметазона дипропионат или бетаметазона валерианат. Предполагается, что длительная доставка будет поддерживаться дозой кальципотриола, составляющей 0,08-30 мкг кальципотриола на см² пластыря, и дозой сложного эфира бетаметазона, составляющей 1-60 мкг сложного эфира бетаметазона на см² пластыря. Сложный эфир бетаметазона предпочтительно представляет собой бетаметазона дипропионат.

При разработке этого варианта реализации изобретения установлено, что кальципотриол химически нестабилен в матрице из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты или поли(молочной-ко-гликолевой) кислоты, вероятно, из-за присутствия в них кислотных остатков или примесей, в то же время кальципотриол был химически стабильным при использовании полилактида, полигликолида или поли(лактид-ко-гликолида) со сложноэфирными концевыми группами в качестве биодеградируемого полимера.

В этом варианте реализации изобретения биодеградируемый полимер предпочтительно представляет собой поли(лактид-ко-гликолид) со сложноэфирными концевыми группами. Поли(лактид-ко-гликолид) со сложноэфирными концевыми группами может предпочтительно иметь молекулярную массу >5000, как например молекулярную массу 7000-17000, 24000-38000, 38000-54000, 54000-69000 или 76000-116000, которая дает вязкость, позволяющую распределять состав по форме и обеспечивающую удовлетворительную физическую стабильность, особенно острый конец, после высушивания. Отношение лактида к гликолиду может предпочтительно изменяться от 85:15 до 50:50, как например 85:15, 82:18, 75:25, 65:35 или 50:50. Предпочтительное на данный момент отношение лактида к гликолиду составляет 50:50.

В этом варианте реализации изобретения предпочтительным может являться добавление антиоксиданта к биодеградируемой полимерной матрице, например бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола, или α-токоферола, или их смеси, чтобы уменьшить образование MC 1046. Целесообразно, чтобы антиоксидант присутствовал в концентрации в диапазоне 0,03-3% мас./мас., предпочтительно 0,05-2% мас./мас., как например 0,05-1% мас./мас., от части, представляющей собой сухой заостренный конец. Предпочтительный на данный момент антиоксидант представляет собой бутилгидрокситолуол, который можно добавлять в концентрации в диапазоне 0,05-2% по массе от части, представляющей собой сухой заостренный конец.

В этом варианте реализации изобретения водорастворимый полимер может быть выбран, например, из группы, состоящей из поливинилпирролидона, сахара, такого как сахароза или трегалоза, декстрана, карбоксиметилцеллюлозы и альгината натрия. Предпочтительный на данный момент водорастворимый полимер представляет собой поливинилпирролидон. Часть, представляющая собой задний слой, может дополнительно содержать пластификатор, например глицерин, полиэтиленгликоль, дибутилсебацинат, диэтилфталат, триэтилглицерин или триэтилцитрат, который можно включать в концентрации в диапазоне 0,5-6% по массе от сухого заднего слоя. Предпочтительный на данный момент пластификатор, который включают в часть микроигл, представляющую собой задний слой, представляет собой глицерин, который предпочтительно может присутствовать в концентрации около 2% по массе от сухого заднего слоя.

В конкретном варианте реализации изобретения композиция по настоящему изобретению может содержать кальципотриол и/или сложный эфир бетаметазона, которые диспергированы в заднем слое водорастворимого полимера.

В этом варианте реализации изобретения целесообразно, чтобы удаляемая подложка состояла из клейкой медицинской ленты.

Изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые не предназначены для ограничения заявленного объема изобретения каким-либо способом.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Композиции по данному изобретению

Форму для микроигл изготавливали путем смешивания около 45 г полидиметилсилоксановой (ПДМС) эластомерной основы (набор Sylgard 184 (силиконовый эластомер), часть A) и около 4,5 г отверждающего агента (набор Sylgard 184 (силиконовый эластомер), часть B) вручную с использованием шпателя и стакана до получения тщательно перемешанной смеси. Полученную смесь помещали в сушильный шкаф под вакуум на около 20 минут. ПДМС выливали на шаблон микроигл (кремниевая пластина с определенной структурой, полученная в Национальном институте имени Тиндаля, Ирландия, и изготовленная в общем и целом так, как описано в US 2007/0134829) и отверждали в сушильной печи при 100°C в течение около 60 минут. После охлаждения форму снимали с шаблона микроигл и разрезали на отдельные формы размером 1×1 см (содержащие 5×5 микровпадин).

Формы из ПДМС помещали в стеклянный стакан и очищали с использованием диметилформамида (ДМФА) под вакуумом в течение 30 минут и в ультразвуковой бане в течение еще 30 минут при комнатной температуре. Очищенные формы помещали в стеклянный стакан, и микровпадины предварительно заполняли ДМФА под вакуумом.

Раствор готовили, растворяя 300 мг поли(лактид-ко-гликолида) со сложноэфирными концевыми группами (лактид:гликолид 50:50, Mw 7000-17000, ПЛГ-Э) в 1 мл ДМФА с использованием вихревой мешалки в течение около 10 минут, пока ПЛГ-Э не растворился полностью. В некоторых вариантах реализации изобретения к раствору ПЛГ-Э добавляли 0,5 мг/мл бутилгидрокситолуола (БГТ). В 1 мл полученного раствора растворяли 20 мг кальципотриола и 40 мг бетаметазона дипропионата (БДП), используя вихревую мешалку в течение около 10 минут, пока активные ингредиенты не растворились полностью. Раствор ПЛГ-Э с лекарственными средствами выливали в микровпадины в формах из ПДМС, предварительно заполненные ДМФА, с использованием шприцевого насоса и дозатора с капиллярной трубкой при скорости потока 0,5 мкл/мин так, чтобы общий объем составил 0,15±0,03 мкл на форму.

Формы сушили в течение около 18 часов в сушильном шкафу под вакуумом, а затем в вакуумной печи при 500 мбар в течение около 5 часов при 60±2°C.

Второй раствор готовили, растворяя 400 мг поливинилпирролидона (ПВП, Kollidon® 17 PF) в 1 мл 96%-ного этанола с использованием вихревой мешалки в течение около 5 минут. Добавляли 10 мг глицерина и смесь перемешивали в течение 2-3 минут с использованием вихревой мешалки. Раствор ПВП выливали в микровпадины в формах из ПДМС, содержащие высушенный раствор ПЛГ-Э с лекарственными средствами, с использованием шприцевого насоса и дозатора с капиллярной трубкой при скорости потока 1,5 мкл/мин. так, чтобы перекачиваемый объем составил 0,75±0,15 мкл на форму.

Заполненные формы сушили в сушильном шкафу под вакуумом в течение около 2 часов.

Клейкую медицинскую ленту (3M) наносили на поверхность форм, надавливая пальцем, и микроиглы извлекали из формы.

Пластыри хранили во флаконах, которые продували азотом и герметично закрывали резиновыми пробками, алюминиевыми крышками и с использованием обжимных клещей.

Пластырь с высушенными микроиглами имел следующую композицию:

Ингредиент мкг/пластырь % мас./мас. мг/г Бетаметазона дипропионат 6 1,66 16,60 Кальципотриола моногидрат 3 0,83 8,30 ПЛГ-Э 45 12,45 124,48 ПВП 300 82,99 829,88 Глицерин, 99,5% 7,5 2,07 20,75 Всего 378,82 100 1000

Физическая и химическая стабильность композиции следует из нижеприведенной таблицы. Следует отметить, что хранение пластырей с микроиглами при 40^oC, что является обычной температурой для ускоренных исследований стабильности, невозможно осуществить практически, поскольку ПЛГ-Э физически нестабилен при 40°C.

Темпера-тура/
время хранения Внешний вид Кальци-потриол,% от исходного 24-эпикальци-потриол,% от площади MC1046,% от площади БДП,% от исход-ного Исходный момент времени Приемлемый 100,0% 0,8% 1,2% 100,0% 25°C/1 месяц Приемлемый 95,5% 1,0% 1,5% 98,3% 25°C/3 месяца Не оценивали 116,4% 0,7% 2,1% 118,6% 40°C/2 недели Неприемлемый 95,5% 0,9% Не оцени-вали 101,7%

Композиции пластыря с микроиглами готовили, как описано выше, за исключением того, что они содержали 0%, 0,5% или 1% БГТ по массе от сухого заостренного конца.

Результаты приведены на фиг. 3, на которой показано процентное отношение площади пика продукта разложения MC 1046 к общей площади пика кальципотриола для образцов без БГТ и образцов с 0,5% мас./мас. и 1% мас./мас. БГТ. Площадь пика в процентах для MC 1046 по отношению к общему количеству кальципотриола была значительно меньше, что указывает на то, что добавление БГТ к композиции значительно уменьшало разложение кальципотриола.

Пример 2

Воздействие на эксплантат кожи человека

Было выполнено два эксперимента для исследования воздействия на эксплантаты кожи человека в динамике по времени

Эксперимент 1.

Использовали полнослойную человеческую кожу, полученную от доноров женского пола, которым проводили абдоминопластику не позднее чем за 24 часа до начала эксперимента. Вырезанные образцы кожи размером 22 мм помещали во вкладыши Transwell® размером 24 мм и помещали в 6-луночные планшеты с 1 мл среды для тканевой культуры EpiLife®, дополненной 0,2 нг/мл человеческого эпидермального фактора роста (EGF), 0,2% экстракта гипофиза быка (BPE), 5 мкг/мл бычьего инсулина, 5 мкг/мл бычьего трансферрина, 0,18 мкг/мл гидрокортизона и гентамицина.

Местно в трехкратном повторении наносили композиции, полученные, как описано в примере 1, содержащие 2 мкг кальципотриола и 6 мкг БДП на см² пластыря с микроиглами, и 10 мкл на см² геля Daivobet^® и основы геля Daivobet^®. Исследовали следующие схемы обработки. Одну дозу геля Daivobet^® при t=0 ч, отбор образцов кожи через 24 ч и 48 ч. Две дозы геля Daivobet^® при t=0 и 24 ч, соответственно, отбор образцов кожи через 48 ч, один пластырь наносили при t=0 ч, отбор образцов кожи через 24 ч и 48 ч, заднюю ленту оставляли на коже в течение всего эксперимента, и один пластырь наносили при t=0 ч, отбор образцов кожи через t=48 ч, но заднюю ленту удаляли через 24 ч. Биопсии кожи поддерживали культивированием ex vivo при 37°C с 5% CO₂ в течение 48 часов, заменяя среду через 24 ч. В конце эксперимента вырезали образец кожи размером 14 мм, охватывающий область нанесения дозы, из каждого эксплантата, а затем разделяли на 2 части для анализа на содержание соединений (соскабливали липкой лентой 10 раз) и анализа на присутствие биомаркеров, соответственно.

Анализ на содержание соединений выполняли, экстрагируя активные соединения из образца кожи, используя органический растворитель, а затем анализируя экстракт с использованием ЖХ/МС-МС.

Совокупную РНК экстрагировали из клеток с использованием mirVana (Life Technologies, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США) в соответствии с предоставленными инструкциями. Синтез кДНК выполняли с использованием высокопроизводительного набора для обратной транскрипции кДНК (Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния, США). 2,5 мкл кДНК (эквивалент 5 нг РНК) из каждого образца амплифицировали в общем объеме 10 мкл с помощью количественной ПЦР в реальном времени с использованием наборов для анализа экспрессии генов Taqman (CYP24A1 (Hs00167999_m1), CD14 (Hs02621496_s1), PPIA (Hs99999904_m1) GAPDH (Hs99999905_m1), TBP (Hs99999910_m1) и HMBS (Hs00609297_m1)) и системы для установления последовательности PRISM7900HT (SDS 2.3) производства Applied Biosystems.

Для нормализации использовали PPIA, GAPDH, TBP и HMBS.

Из фиг. 4 следует, что после применения БДП может располагаться или внутри композиций пластыря с микроиглами, или в роговом слое кожи после нанесения геля Daivobet^®, и поэтому он не способен проявлять фармакологическое действие. Б-17-П в основном образуется в биологических матрицах и поэтому рассматривается как суррогатный маркер БДП, способного проявлять фармакологическое действие в коже. Оказалось, что количество Б-17-П, образующегося в коже, увеличивается со временем как для эксплантатов, обработанных гелем Daivobet^®, так и для тех, которые обработаны композициями пластыря с микроиглами по данному изобретению. Концентрации Б-17-П в коже, наблюдаемые после применения геля Daivobet^®, выше, чем те, которые наблюдались после применения композиций пластыря с микроиглами по данному изобретению, однако увеличение со временем может указывать на длительное высвобождение из пластырей.

Из фиг. 5(a) и 5(b) следует, что фармакодинамические (ФД) биомаркеры для кальципотриола, CYP24A1 и CD14, вырабатываются с течением времени под действием геля Daivobet^®. Уровень выработки биомаркера, достигаемый для пластыря с микроиглами, ниже, но увеличивается со временем, что указывает на более медленное начало, но потенциально длительное действие кальципотриола по сравнению с наблюдаемым для геля Daivobet^®.

Эксперимент 2.

Модельная кожа NativeSkin®Plus с доступной площадью поверхности 2,5 см² приобретена в Genoskin, Франция, и ее культивировали в соответствии со спецификацией производителя.

Местно в трехкратном повторении наносили композиции, полученные, как описано в примере 1, содержащие 0,5 мкг кальципотриола и 6 мкг БДП на см² пластыря с микроиглами, и 4,3 мкл на см² геля Daivobet^® и основы геля Daivobet^®. Исследовали следующие схемы обработки: Одну суточную дозу геля Daivobet^® или геля-плацебо, отбор образцов кожи через 24 ч и 96 ч. Один пластырь наносили при t=0 ч, отбор образцов кожи через 24 ч и 96 ч, заднюю ленту оставляли на коже на 24 ч, и два пластыря наносили при t=0 ч и t=48 ч, отбор образцов кожи при t=96 ч. В конце эксперимента вырезали два образца кожи размером 4 мм, а затем анализировали на содержание соединений (после соскабливания липкой лентой 10 раз) или присутствие биомаркера.

Из фиг. 6(a) следует, что биомаркер для кальципотриола, CYP24A1, индуцируется с течением времени под действием геля Daivobet^®, который наносят в моменты времени 0, день 1 и день 2 эксперимента, и отбирают образец в день 4. Уровень выработки биомаркера, достигаемый для пластыря с микроиглами, наносимого один раз, изначально ниже (в 1 день), но увеличивается со временем, что указывает на более медленное начало, но потенциально длительное действие кальципотриола в течение 4 дней по сравнению с наблюдаемым для геля Daivobet^®.

Из фиг. 6b следует, что количество Б-17-П, образующегося в коже, увеличивается со временем как для эксплантатов, обработанных гелем Daivobet^®, так и для тех, которые обработаны композицией пластыря с микроиглами по данному изобретению. Концентрации Б-17-П в коже, наблюдаемые после применения геля Daivobet^® в моменты времени 0, день 1 и день 2 эксперимента, выше в день 4, чем концентрации, которые наблюдались после однократного применения композиции пластыря с микроиглами по данному изобретению, однако увеличение со временем может указывать на длительное высвобождение из пластырей.

Пример 3

Отражающая конфокальная микроскопия композиции микроигл в эксплантате кожи человека

Пластырь с микроиглами, описанный в примере 1, наносили на свежую кожу человека ex vivo, приготовленную, как описано в примере 2. Через 45 минут после нанесения клейкую медицинскую ленту удаляли, и было подтверждено, что ни одна из микроигл не осталась на ленте, до получения изображений с помощью отражающей конфокальной микроскопии (ОКМ) с использованием мультилазерной системы Vivascope 1500 в соответствии с методикой, описанной в H. Skvara et al. Dermatol Pract Concept 2(1), 2012, pp. 3-12, и Calzavara-Pinton et al., Photochemistry and Photobiology, 84, 2008, pp. 1421-30. В этом способе лазерное излучение с длиной волны 785 нм проходит через светоделительную пластинку и оптическую линзу и попадает на кожу. На коже свет фокусируется на маленьком участке ткани диаметром в несколько микрометров. На границе между двумя структурами, имеющими различные показатели преломления, возникает отражение (обратное рассеяние). Свет, отраженный от фокальной точки, распространяется назад по направлению к линзе через малое отверстие. Свет, отраженный выше и ниже точки в фокусе, замаскирован малым отверстием, так что детектор получает свет только от тонкого участка образца, который в фокусе. Путем изменения высоты, на которой линза объектива фокусируется в вертикальной плоскости, можно получать горизонтальные изображения на конкретной глубине в коже.

Сканируемое поле обзора составляло 500×500 мкм. Измерения в глубину выполняли постадийно по 3 мкм с осевым разрешением < 5 мкм. Предел обнаружения ОКМ представляет собой глубину около 150 мкм.

Результаты следуют из фиг. 7, на которой:

фиг. 7a изображает микроиглу, которая проникла в роговой слой, на глубине 12 мкм. Задний слой из ПВП растворяется до удаления подложки, и только тонкий восьмиугольный слой полимера ПЛГ-Э отражает свет в этой плоскости.

фиг. 7b изображает микроиглу, которая проникла в роговой слой, на глубине 27 мкм. Задний слой из ПВП растворяется до удаления подложки и проявляется только в виде круга в центре тонкого восьмиугольного слоя биодеградируемого полимера ПЛГ-Э.

фиг. 7c изображает микроиглу, которая проникла в роговой слой, на глубине 45 мкм. Заостренный конец микроиглы из полимера ПЛГ-Э, как и тонкий восьмиугольный слой полимера ПЛГ-Э отражают свет в этой плоскости.

фиг. 7d изображает микроиглу, которая проникла в эпидермис, на глубине 96 мкм. Видно только заостренный конец иглы, состоящий из биодеградируемого полимера ПЛГ-Э.

фиг. 7e изображает микроиглу, которая проникла в эпидермис, на глубине 150 мкм. На этой глубине видно только заостренный конец иглы, состоящий из биодеградируемого полимера ПЛГ-Э.

Предложенная группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии. Предложены пластыри с микроиглами из поли(лактид-ко-гликолида) со сложноэфирными концевыми группами с отношением лактида к гликолиду 50:50 и молекулярной массой от 7000 до 17000 для доставки терапевтически активного ингредиента в кожу. Предложен способ лечения псориаза, включающий нанесение пластыря с микроиглами на кожу пациента, приложение силы к композиции пластыря, достаточной для того, чтобы микроиглы могли проникнуть через роговой слой в жизнеспособные слои кожи, и удаление клейкой подложки с пластыря. Предложенная группа изобретений обеспечивает улучшенную доставку и замедленное высвобождение терапевтически активного ингредиента за счет использования пластыря с микроиглами из биодеградируемого полимера и поливинилпирролидона. 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 3 пр.

1. Пластырь с микроиглами для доставки терапевтически активного ингредиента, содержащий микроиглы, каждая из которых содержит:

(a) часть, представляющую собой заостренный конец, содержащую один или более терапевтически активного ингредиента, который диспергирован в матрице из биодеградируемого полимера, способного обеспечить замедленное высвобождение одного или более терапевтически активного ингредиента в течение периода, составляющего по меньшей мере два дня, после введения микроигл в кожу, биодеградируемый полимер представляет собой поли(лактид-ко-гликолид) со сложноэфирными концевыми группами, характеризующийся отношением лактида к гликолиду 50:50, молекулярная масса биодеградируемого полимера составляет от 7000 до 17000, и

(b) часть, представляющую собой быстро растворяющийся задний слой микроиглы, содержащую водорастворимый полимер, которая перекрывается с частью, представляющей собой заостренный конец, где водорастворимый полимер представляет собой поливинилпирролидон,

при этом указанные микроиглы присоединены к и выходят из клейкой поверхности удаляемой подложки,

причем терапевтически активный ингредиент высвобождается из микроигл в течение периода, составляющего 2-6 день, после введения микроигл в кожу.

2. Пластырь по п. 1, содержащий 2 микроиглы на см².

3. Пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что биодеградируемая полимерная матрица дополнительно содержит антиоксидант, представляющий собой бутилгидрокситолуол.

4. Пластырь по п. 3, отличающийся тем, что концентрация антиоксиданта находится в диапазоне 0,5-1% мас./мас., от части, представляющей собой сухой заостренный конец.

5. Пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что часть, представляющая собой задний слой, содержит пластификатор, представляющий собой глицерин.

6. Пластырь по п. 5, отличающийся тем, что концентрация пластификатора составляет около 2% по массе от сухого заднего слоя.

7. Пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что задний слой содержит терапевтически активные ингредиенты, которые диспергированы в матрице из водорастворимого полимера.

8. Пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что подложка состоит из клейкой медицинской ленты.

9. Пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что часть, представляющая собой задний слой, перекрывается с основанием части, представляющей собой заостренный конец, так, что каждая микроигла отделена от других микроигл на пластыре и образует отдельный объект, когда подложку удаляют после нанесения пластыря на кожу.

10. Пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что микроиглы содержат продольно удлиненные ребра для облегчения введения микроигл в кожу.

11. Пластырь по п.1 или 2, отличающийся тем, что терапевтически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из аналога витамина D, модулятора глюкокортикоидного рецептора.

12. Пластырь по п.1 или 2, содержащий микроиглы, каждая из которых содержит:

(a) часть, представляющую собой заостренный конец, содержащую один или более терапевтически активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из кальципотриола и сложного эфира бетаметазона, которые диспергированы в матрице из биодеградируемого полимера, представляющего собой поли(лактид-ко-гликолид) со сложноэфирными концевыми группами, характеризующийся отношением лактида к гликолиду 50:50, ММ биодеградируемого полимера составляет от 7000 до 17000, и

(b) часть, представляющую собой быстро растворяющийся задний слой микроиглы, содержащую водорастворимый полимер, представляющий собой поливинилпирролидон, которая перекрывается с частью, представляющей собой заостренный конец,

при этом указанные микроиглы присоединены к и выходят из клейкой поверхности удаляемой подложки.

13. Пластырь по п. 12, отличающийся тем, что сложный эфир бетаметазона представляет собой бетаметазона дипропионат или бетаметазона валерианат, особенно бетаметазона дипропионат.

14. Пластырь по п. 12 или 13, содержащий 0,5-2 мкг кальципотриола на см².

15. Пластырь по п. 12 или 13, содержащий 1-6 мкг бетаметазона дипропионата на см².

16. Способ лечения патологического состояния кожи, выбираемого из псориаза, включающий:

(a) нанесение пластыря с микроиглами по любому из пп. 12-15 на участок поверхности кожи пациента, нуждающегося в лечении,

(b) приложение силы к композиции пластыря, достаточной для того, чтобы микроиглы могли проникнуть через роговой слой в жизнеспособные слои кожи, и

(c) удаление клейкой подложки с пластыря.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что сила, необходимая для введения композиции пластыря в кожу, находится в диапазоне 2-8 Н, например 5 Н, для пластыря, содержащего 25 микроигл на см².

18. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что по меньшей мере 90% микроигл отделяются от клейкой поверхности подложки при удалении подложки в течение периода времени, составляющего 120 минут, предпочтительно в течение периода времени, составляющего 60 минут.

19. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что терапевтически активный ингредиент высвобождается из микроигл в течение периода, составляющего 2-6 дней.

20. Способ по п. 16 или 17, отличающийся тем, что стадию (b) способа осуществляют путем приложения давления пальцем.

21. Пластырь для лечения патологического состояния кожи, выбираемого из псориаза, причем пластырь содержит микроиглы, каждая из которых содержит:

(a) часть, представляющую собой заостренный конец, содержащую терапевтически активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из кальципотриола и сложного эфира бетаметазона, который диспергирован в матрице из биодеградируемого полимера, способного обеспечить замедленное высвобождение терапевтически активного ингредиента в течение периода, составляющего по меньшей мере два дня, после введения микроигл в кожу, где биодеградируемый полимер представляет собой поли(лактид-ко-гликолид) со сложноэфирными концевыми группами, характеризующийся отношением лактида к гликолиду 50:50, молекулярная масса биодеградируемого полимера составляет от 7000 до 17000, и

(b) часть, представляющую собой быстро растворяющийся задний слой микроиглы, содержащую водорастворимый полимер, которая перекрывается с частью, представляющей собой заостренный конец, где водорастворимый полимер представляет собой поливинилпирролидон,

при этом указанные микроиглы присоединены к и выходят из клейкой поверхности удаляемой подложки,

причем терапевтически активный ингредиент высвобождается из микроигл в течение периода, составляющего 2-6 день, после введения микроигл в кожу.

22. Пластырь по п. 21, содержащий 2 микроиглы на см².

23. Пластырь по п. 21 или 22, отличающийся тем, что биодеградируемая полимерная матрица дополнительно содержит антиоксидант, например бутилгидрокситолуол.

24. Пластырь по п. 23, отличающийся тем, что концентрация антиоксиданта находится в диапазоне 0,5-1% мас./мас. от части, представляющей собой сухой заостренный конец.

25. Пластырь по п. 21 или 22, отличающийся тем, что часть, представляющая собой задний слой, содержит пластификатор, представляющий собой глицерин.

26. Пластырь по п. 25, отличающийся тем, что концентрация пластификатора составляет около 2% по массе от сухого заднего слоя.

27. Пластырь по п. 21 или 22, отличающийся тем, что задний слой содержит терапевтически активный ингредиент, который диспергирован в матрице из водорастворимого полимера.

28. Пластырь по п. 21 или 22, отличающийся тем, что подложка состоит из клейкой медицинской ленты.

29. Пластырь по п. 21 или 22, отличающийся тем, что часть, представляющая собой задний слой, перекрывается с основанием части, представляющей собой заостренный конец, так, что каждая микроигла отделена от других микроигл на пластыре и образует отдельный объект, когда подложку удаляют после нанесения пластыря на кожу.

30. Пластырь по п. 21 или 22, отличающийся тем, что микроиглы содержат продольные ребра для облегчения введения микроигл в кожу.