Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов прогнозирования статуса рецептора HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы.
Рецептор семейства эпидермального фактора роста HER2/neu играет важную роль в функционировании нормальных и опухолевых клеток, отвечая за процессы клеточного деления, дифференцировки, пролиферации, миграции и апоптоза [1]. Гиперэкспрессия данного молекулярного параметра выявляется в 15-20% случаев инвазивного рака молочной железы и характеризуется неблагоприятным прогнозом и агрессивным течением опухолевого процесса. Помимо этого, важной особенностью данного параметра является необходимость назначения таргетной терапии, существенно улучшающей показатели выживаемости у онкологических пациентов [2].
Важной проблемой современной онкологии и, в частности, злокачественных образований молочной железы является возможное несоответствие статуса HER2/neu между первичными опухолями и метастатическими регионарными лимфатическими узлами. По данным современной литературы подобное расхождение встречается до 35% случаев и может существенно влиять как на качество диагностики, так и на эффективность системного лечения [3].
Одним из способов определения статуса HER2/neu является таргетная радионуклидная визуализация с использованием альтернативных каркасных белков (АКБ) [4]. Данная группа таргетных синтетических протеинов имеет значительно меньшие размеры по сравнению со стандартными антителами [5], стабильную структуру и высокую специфичность и аффинность к мишени (рецептору). Одними из представителей альтернативных каркасных протеинов являются молекулы ADAPT6, Данные структуры представляют собой альбумин-связывающие домены стрептококкового протеина G и имеют небольшие размеры (46-59 аминокислотных остатков, молекулярная масса 5-7 кДа) [6, 7].
В настоящее время основными методами определения статуса HER2/neu являются иммуногистохимический метод (ИГХ) и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), к существенным недостаткам которых относятся невозможность одномоментной оценки всех выявленных опухолевых узлов в организме, необходимость выполнения инвазивных манипуляций, не всегда технически и финансово возможных в клинической практике, а также вероятность получения ложноположительных и ложноотрицательный результатов. Известен способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы (Патент № RU 2780943 С1 от 04.10.2022). В данном случае приводится использование возможности выявления метастатических лимфатических узлов у больных HER2-позитивным раком молочной железы. Недостатком данного способа является его использование только у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu без оценки статуса HER2 с метастатических аксиллярных лимфатических узлах [8].
Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы (Патент № RU 2757960 С1 от 25.10.2021). Способ заключается в том, что до проведения системной терапии проводят радионуклидное исследование метастатических лимфатических узлов, для чего пациенту вводят радиофармацевтический препарат «99mTc - DARPin9_29» в дозе 1200 мкг, через 2 часа после введения выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) органов грудной клетки, при этом оценивают накопление меченного протеина в пораженном аксиллярном лимфатическом узле и симметричном участке противоположной аксиллярной области, определяют соотношение узел/фон и оценивают в баллах, при этом при соотношении узел/фон менее или равно 5,0 значение оценивают в 1 балл, а при соотношении узел/фон более 5,0 значение оценивают в 2 балла, далее рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле. Далее определяют вероятность позитивного статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в метастатическом лимфатическом узле Р по формуле, где вероятность Р выражают процентах. При Р более или равно 50% прогнозируют высокую, а при Р менее 50% - низкую вероятность Нег2-позитивного статуса ткани метастатического опухолевого узла. Недостатками данного способа является недостаточная точность, обусловленная тем, альтернативный каркасный протеин DARPin9_29, обладает неоптимальной химической структурой, что ведет к неадекватному распределению препарата в организме больного и высокому накоплению в органах, например, печени (снижение возможности детекции печеночных метастазов). Также недостатком является слишком низкая дозировка используемого препарата, что существенно снижает качество полученных изображений [9].
Новый технический результат - повышение точности и информативности способа.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования статуса рецептора HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы, включающий введение радиофармацевтического препарата с последующим проведением сцинтиграфических исследований, отличающийся тем, что на этапе исследования до проведения системной терапии вводят радиофармацевтический препарат на основе меченных технецием 99m молекул ADAPT6 («[99mTc]Tc-ADAPT6») в дозе 500 мкг и через 2 часа выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ/КТ) органов грудной клетки, при которой оценивают накопление РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле X, затем рассчитывают значение уравнения регрессии Y, по формуле:
Y=-6,827+1,751*Х, где
6,827 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X - показатель количественного накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле;
1,751 - значение коэффициента регрессии этого признака,
вероятность Р статуса рецептора HER2/neu в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле определяют по формуле:
P=eY/(1+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72,
и при Р≥50% прогнозируют высокую, а при Р<50% - низкую вероятность HER2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла.
Способ осуществляют следующим образом. Препарат [99mTc]Tc-ADAPT6 готовят непосредственно перед введением в асептических условиях по трикарбонильной методике с использованием набора «CRS Isolink» (Center for Radiopharmaceutical Science, Paul Scherrer Institute, Villigen, Швейцария) [10, 11]. Для этого в набор «CRS Isolink» добавляли 500 мкл (2 ГБк) элюата 99mTcO4- и инкубируют в течение 30 минут при температуре 100°С. После чего 400 мкл трикарбонильного технеция помещают к 500 мкг альтернативного каркасного протеина ADAPT6 и инкубируют при температуре 50°С в течение 60 минут. Очищенный препарат разбавляют в 10 мл стерильного 0,9% раствора NaCl, забирают через стерилизующий фильтр и после измерения активности медленно вводят пациенту внутривенно.
Через 2 часа после введения выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ/КТ) органов грудной клетки с оценкой накопления [99mTc]Tc-ADAPT6 SUV в аксиллярном метастатическом лимфатическом узле - X, затем рассчитывают значение уравнения регрессии Y, по формуле:
Y=-6,827+1,751*Х, где
-6,827 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X - показатель количественного накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле;
1,751 - значение коэффициента регрессии этого признака,
вероятность Р оценки статуса рецептора HER2/neu в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле определяют по формуле:
P=eY/(1+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72.
и при Р≥50% прогнозируют высокую, а при Р<50% - низкую вероятность Her2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла.
Значение площади под кривой составил 0,9688 (95% доверительный интервал 0,8985-1,000), р=0,0005. Степень достоверности модели: р=0,0005. Чувствительность модели - 91,7% и специфичность модели - 100%.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больная К. (46 лет), по результатам выполненного морфологического и иммуногистохимического исследований ткани первичного опухолевого узла и метастатического аксиллярного лимфатического узла, полученного при биопсии, пациентке был поставлен диагноз рака правой молочной железы IIB стадия (T2N1M0) с метастатическим поражением аксиллярных лимфатических узлов. Статус HER2/neu метастатического лимфатического узла по данным ИГХ - HER2 1+ (отрицательный).
До проведения системной терапии пациентке было выполнено радионуклидное исследование с препаратом [99mTc]Tc-ADAPT6 в дозе 500 мкг и через 2 часа выполнена (ОФЭКТ/КТ) органов грудной клетки с оценкой показателя X в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле. Показатель количественного накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом X составил - 1.31.
Для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu была использована разработанная модель логистической регрессии:
Y=-6,827+1,751*Х, где
Значение Р вероятности рассчитывали по формуле Р=2,72-4,53/(1+2,72-4,53)=0,010.
Согласно полученной модели, вероятность наличия HER2-позитивного статуса метастатического аксиллярного лимфатического узла у данной больной составила 10% (Фигура 1).
Фигура 1. Аккумуляция препарата [99mTc]Tc-ADAPT6 в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле с отрицательной экспрессией HER2/neu
Пример 2. Больная Л., 35 лет по результатам выполненного морфологического и иммуногистохимического исследований ткани первичного опухолевого узла и метастатического аксиллярного лимфатического узла, полученного при биопсии, пациентке был поставлен диагноз рака правой молочной железы ПВ стадия (T2N1M0) с метастатическим поражением аксиллярных лимфатических узлов. Статус HER2/neu метастатического лимфатического узла по данным ИГХ - HER2 3+ (положительный).
До проведения системной терапии пациентке было выполнено радионуклидное исследование с препаратом [99mTc]Tc-ADAPT6 в дозе 500 мкг и через 2 часа выполнена (ОФЭКТ/КТ) органов грудной клетки с оценкой показателя X в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле. Показатель накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле составил - 6.52.
Для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu была использована разработанная модель логистической регрессии:
Y=-6,827+1,751*Х, где
Значение Р вероятности рассчитывали по формуле: Р=2,724.59 (1+2,724,59)=0,98.
Вероятность наличия НЕК2-позитивного статуса метастатического аксиллярного лимфатического узла у больной составила 100% (Фигура 2).
Фигура 2. Аккумуляция препарата [99mTc]Tc-ADAPT6 в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле с гиперэкспрессией HER2/neu
Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических наблюдений.
В настоящее исследование было включено 20 больных раком молочной железы стадии T1-4N1-3М0-1, 10 с гиперэкспрессией рецептора HER2/neu в первичной опухоли и метастатическом аксиллярном лимфатическом узле, 10 пациенток с отрицательным статусом маркера. [99mTc]Tc-ADAPT6 в дозе 500 мкг и через 2 часа выполнена (ОФЭКТ/КТ) органов грудной клетки с оценкой показателя накопления РФП X в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле.
Все полученные показатели сравнивались между пациентками с позитивным статусом и негативным статусом HER2/neu. Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ Statistica 10.0 for Windows.
Для оценки прогностической значимости показателя накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле как критерия для определения статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы использовался ROC анализ. Значение площади под кривой составил 0,9688 (95% доверительный интервал 0,8985-1,000), р=0,0005. Далее с помощью простой логистической регрессии была построена вероятностная математическая модель, позволяющая прогнозировать статус HER2/neu.
Значение уравнения регрессии представлено в виде формулы:
Y=-6,827+1,751*Х, где
-6,827 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X - показатель количественного накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле;
1,751 - значение коэффициента регрессии этого признака,
Затем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е) разрабатывают математическую модель в виде формулы для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы.
Общий вид математической модели представлен в виде формулы:
P=eY/(1+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72.
и при Р≥50% прогнозируют высокую, а при Р<50% - низкую вероятность HER2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла.
Значение площади под кривой составил 0,9688 (95% доверительный интервал 0,8985-1,000), р=0,0005. Степень достоверности модели: р=0,0005. Чувствительность модели - 91,7% и специфичность модели - 100%.
В результате проведенного исследования показано, что параметр SUV в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле через 2 часа после введения препарата [99mTc]Tc-ADAPT6 в дозе 500 мкг может рассматриваться в качестве важного фактора прогноза для оценки статуса рецептора HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокими показателями специфичности и чувствительности прогнозировать статус рецептора HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы, что несомненно будет способствовать повышению информативности диагностического этапа и позволит оптимизировать назначаемую системную терапию данной категории пациенток.
Источники информации
1. Babyshkina N., Malinovskaya Е., Cherdyntseva N., Patalyak S., Bragina O., Tarabanovskaya N., Doroshenko A., Slonimskaya E., Perelmuter V. Neoadjuvant chemotherapy for different molecular breast cancer subtypes: a retrospective study in Russian population // Medical Oncology. - 2014. - Vol. 31. - №9. - P. 1-12.
2. Zavyalova M., Vtorushin S., Krakhmal N., Savelieva O., Tashireva L., Kaigorodova E., Perelmuter V., Telegina N., Denisov E., Bragina O., Slonimskaya E., Choynzonov E. Clinicopathological features of nonspecific invasive breast cancer according to its molecular subtypes // Experimental Oncology. - 2016. - Vol. 38. - №2. - P. 122-127.
3. Брагина О.Д., Чернов В.И., Зельчан P.B., Синилкин И.Г., Медведева А.А., Ларькина М.С. Альтернативные каркасные белки в радионуклидной диагностике злокачественных образований // Бюллетень сибирской медицины. 2019. - Т. 18. - №3. - С. 125-133.
4. Брагина О.Д., Чернов В.И., Деев С.М., Толмачев В.М. Клинические возможности диагностики HER2-позитивного рака молочной железы с применением альтернативных каркасных белков // Бюллетень сибирской медицины. 2019. - Т. 21. - №3. - С. 132-139.
5. Брагина О.Д., Чернов В.И., Деев С.М., Толмачев В.М. Эволюция таргетной радионуклидной диагностики HER2-позитивного рака молочной железы // Acta Naturae. 2022. Т. 14. - №2. - С. 4-15.
6. Брагина О.Д., Ларькина М.С., Стасюк Е.С, Чернов В.И., Юсубов М.С.О., Скуридин B.C., Деев С.М., Зельчан Р.В., Булдаков М.А., Подрезова Е.В., Белоусов М.В. Разработка высокоспецифичного радиохимического соединения на основе меченных 99mTc рекомбинантных адресных молекул для визуализации клеток с гиперэкспрессией Her-2/neu // Бюллетень сибирской медицины. 2017. - Vol. 16. - №3. - Р. 25-33.
7. Garousi J., Lindbo S., Nilvebrant J., Åstrand M., Buijs J., Sandström M., Honarvar H., Orlova A., Tolmachev V., Hober S. ADAPT, a novel scaffold Protein-based probe for radionuclide imaging of molecular targets that are expressed in disseminated cancers. Cancer Res. 2015; 75: 4364-4371. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3497.
8. Брагина О.Д., Чернов В.И., Таширева Л.А., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Лукина Н.М., Гольдберг В.Е., Толмачев В.М. Определение наиболее информативных прогностических параметров для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в основном опухолевом узле у больных раком молочной железы при использовании таргетного радионуклидного препарата [99mTc]Tc-ADAPT6 // Вопросы онкологии. 2021. - Т. 67. - №3. - С. 368-373.
9. Брагина О.Д., Чернов В.И., Толмачев В.М., Деев С.М., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Лукина Н.Н. Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы // Патент на изобретение RU 2780943 С1, 04.10.2022 Заявка №2022102996, 07.02.2022.
10. Брагина О.Д., Чернов В.И., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Толмачев В.М., Деев С.М., Таширева Л.А. Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы // Патент RU 2757960 С1, 25.10.2021 Заявка №2021100088 от 11.01.2021.
11. Bragina О., Witting Е., Garousi J., Zelchan R., Sandström M., Medvedeva A., Orlova A., Doroshenko A., Vorobyeva A., Lindbo S., Borin J., Tarabanovskaya N., Sorensen J., Hober S., Chernov V., Tolmachev V. Phase I study of 99mTc-ADAPT6, a scaffold protein-based probe for visualization of HER2 expression in breast cancer. J Nucl Med. 2021. - Vol. 42. - №4. - P. 493-499.
12. Брагина О.Д., Чернов В.И., Гарбуков Е.Ю., Дорошенко А.В., Воробьева А.Г., Орлова A.M., Толмачев В.М. Возможности радионуклидной диагностики Her2-позитивного рака молочной железы с использованием меченных технецием-99m таргетных молекул: первый опыт клинического применения. Бюллетень сибирской медицины. 2021. - 2021. - Т. 20. - №1. - С. 23-30.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2021 |
|
RU2762317C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2021 |
|
RU2757960C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2022 |
|
RU2779751C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2021 |
|
RU2766248C1 |
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU | 2022 |
|
RU2800818C1 |
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU | 2022 |
|
RU2800864C1 |
СПОСОБ ОЦЕНКИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU | 2022 |
|
RU2785387C1 |
Способ радионуклидной диагностики рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu | 2019 |
|
RU2720801C1 |
Способ диагностики рака желудка с гиперэкспрессией Her2/neu | 2020 |
|
RU2739107C1 |
Способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu | 2019 |
|
RU2702294C1 |
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования статуса рецептора HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы. На этапе клинического обследования до начала системного лечения больным раком молочной железы с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах вводят радионуклидный фармацевтический препарат [99mTc]Tc-ADAPT6 в дозе 500 мкг. Через 2 часа выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ/КТ) органов грудной клетки, при которой оценивают накопление РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле – X. Рассчитывают значение уравнения регрессии Y, по формуле Y = -6,827 + 1,751*Х, где -6,827 - значение коэффициента регрессии свободного члена; X - показатель количественного накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле; 1,751 - значение коэффициента регрессии этого признака. Вероятность Р оценки статуса рецептора HER2/neu в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле определяют по формуле P = eY/(1 + eY). При Р≥50% прогнозируют высокую, а при Р<50% - низкую вероятность HER2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла. Способ обеспечивает повышение точности прогноза статуса рецептора HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы. 2 ил., 2 пр.
Способ прогнозирования статуса рецептора HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы, включающий введение радиофармацевтического препарата с последующим проведением сцинтиграфических исследований, отличающийся тем, что на этапе исследования до проведения системной терапии вводят радиофармацевтический препарат на основе меченных технецием 99m молекул ADAPT6 ([99mTc]Tc-ADAPT6) в дозе 500 мкг и через 2 часа выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ/КТ) органов грудной клетки, при которой оценивают накопление РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле - X, затем рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле
Y = -6,827 + 1,751*Х,
где -6,827 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X - показатель количественного накопления РФП в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле;
1,751 - значение коэффициента регрессии этого признака,
вероятность Р статуса рецептора HER2/neu в метастатическом аксиллярном лимфатическом узле определяют по формуле
P = eY/(1 + eY),
где е - математическая константа, равная 2,72,
и при Р≥50% прогнозируют высокую, а при Р<50% - низкую вероятность HER2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла.
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2022 |
|
RU2779751C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2021 |
|
RU2762317C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2021 |
|
RU2757960C1 |
US 20220260576 A1, 18.08.2022 | |||
US 20090221010 A1, 03.09.2009 | |||
БРАГИНА О | |||
Д | |||
и др | |||
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
Бюллетень сибирской медицины | |||
Способ получения продуктов конденсации фенолов с формальдегидом | 1924 |
|
SU2022A1 |
Способ получения нерастворимых лаков основных красителей в субстанции и на волокнах | 1923 |
|
SU132A1 |
Авторы
Даты
2023-09-21—Публикация
2023-06-06—Подача