КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АМИОТРОФИЧЕСКОГО ЛАТЕРАЛЬНОГО СКЛЕРОЗА (ALS) Российский патент 2023 года по МПК A61K9/08 A61K38/08 A61P25/28 A61P25/00 

Родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет перед предварительной заявкой на выдачу патента США №62/678316, поданной 31 мая 2018 года, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Заявление касательно перечня последовательностей

Файл в формате ASCII, под названием 77740SequenceListing.txt, созданный 29 мая 2019 года, содержащий 485 байт, представленный одновременно с подачей настоящей заявки, включен в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение, в соответствии с некоторыми вариантами его осуществления, относится к композициям и способам их применения для лечения амиотрофического латерального склероза (ALS).

Амиотрофический латеральный склероз (ALS) представляет собой мультисистемное нейродегенеративное заболевание, при котором у пациентов развивается прогрессирующий паралич, затрагивающий все скелетные мышцы, а также бульбарные и респираторные мышцы, участвующие в дыхании, разговоре и глотании. Заболевание в типичном случае поражает взрослых в возрасте старше 50 лет, причем самая высокая распространенность наблюдается среди лиц в возрасте от 70 лет.Этиология заболевания до сих пор полностью не выяснена. Принято считать, что неправильно свернутые белки, в первую очередь TDP43 при спорадической негенетической форме заболевания, и другие белки, такие как супероксиддисмутаза 1 типа (SOD1) при генетической форме заболевания, накапливаются в центральной нервной системе (ЦНС) и приводят к ответу несвернутых белков, также известному как стресс эндоплазматической сети (ER). ER-стресс первоначально вызывает повышенное продуцирование шаперонов, отвечающих за укладку белков, и снижение продуцирование белка, однако по мере продолжения стресса он ведет к апоптозу (Walker 2011, Lautenschlaeger 2012, Verma 2013, Mori 2013).

В настоящее время FDA одобрило два лекарственных препарата для лечения FDA: Rilutek® (рилузол) и Radicava® (эдаравон), которые, по оценкам, обладают умеренным эффектом продления выживаемости пациентов на три месяца. Другие виды лечения, такие как Nuedexta, доступны для лечения симптомов и улучшения качества жизни пациентов; Nuedexta была одобрена для лечения псевдобульбарного аффекта (эмоциональной лабильности) у пациентов с ALS. Однако на сегодняшний день средств, приводящих к излечению ALS, не существует.

Дисфункция в процессе передачи сигналов с участием Akt является общей для основных возрастных нейродегенеративных заболеваний (Wu 2010). Недавно опубликованные исследования продемонстрировали тесные связи между уровнями Akt и трофическими факторами, естественными активаторами пути Akt и скоростью прогрессирования заболевания у пациентов с ALS (Koh 2012, Yin 2012): Пациенты с ALS с высоким уровнем общего Akt в мышечных тканях имеют более благоприятную общую выживаемость. Таким образом, восстановление эффективной передачи сигналов с участием Akt может вызывать процессы выживания клеток и ингибировать дегенерацию тканей.

Пептид LPPLPYP (SEQ ID NO: 1, также известный как стрессин-1 и IPL344) представляет собой короткий пептид из 7 аминокислот, который защищает клетки различных типов от проапоптотического давления и активирует систему передачи сигналов с участием Akt. Структура IPL344 напоминает сайты связывания адаптерных белков; и его механизм действия, по-видимому, заключается в имитации таких белков и активации клеточных защитных процессов посредством Akt и, возможно, других путей.

В публикациях международной заявки на патент: WO 2006/021954 и WO 2012/160563 раскрыто применение пептида LPPLPYP (SEQ ID NO: 1) лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как ALS.

Краткое описание сущности изобретения

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает внутривенное (в/в) введение субъекту 2-5 мг/кг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, тем самым происходит лечение ALS у субъекта.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает повторное внутривенное (в/в) введение субъекту 1,7-5 мг/кг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, в возрастающей дозе, тем самым происходит лечение ALS у субъекта.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения способ предусматривает мониторинг субъекта с помощью функциональной оценки шкалы ALS (ALSFRS); дыхательной функции; мышечной силы и/или когнитивной функции.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрен пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1 для применения в лечении амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом пептид вводят субъекту внутривенно (в/в) в дозе, содержащей 2-5 мг/кг пептида.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрен пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1 для применения в лечении амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом пептид вводят субъекту повторно внутривенно (в/в) в возрастающей дозе, содержащей 1,7-5 мг/кг пептида.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения доза возрастает на 0,3-0,5 мг/кг.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения возрастание дозы осуществляется каждые 2-7 дней.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения возрастание дозы прекращается в случае гиперчувствительности или нежелательного явления (АЕ), связанного с пептидом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения ALS представляет собой депрессию, ассоциированную с ALS.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения ALS представляет собой ALS с быстрым прогрессированием.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения ALS не представляет собой ALS с быстрым прогрессированием.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрена композиция, содержащая 5% пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, при этом композиция имеет рН 4,5-5,5.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения композиция содержит PBS и/или dPBS.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения композиция содержит физиологический раствор.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения пептид составлен в композиции, содержащей 5% пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, при этом композиция имеет рН 4,5-5,5.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения композиция упакована в стеклянный флакон.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения композиция является экстрагируемой.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения введение осуществляется ежедневно.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения введение осуществляется путем болюсной инъекции.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения введение осуществляется путем внутривенной инфузии.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения пептид вводят субъекту ежедневно.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения пептид вводят субъекту путем болюсной инъекции.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения пептид вводят субъекту путем внутривенной инфузии.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения 1,7-5 мг/кг представляет собой 2-5 мг/кг.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения 2-5 мг/кг представляет собой 2,5-4,5 мг/кг.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения 2-5 мг/кг представляет собой 3-4 мг/кг.

В соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения субъект имеет ALS с быстрым прогрессированием и/или депрессию, ассоциированную с ALS.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрена стандартная лекарственная форма, содержащая 140-350 мг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, составленная для внутривенного (в/в) введения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения 140-350 мг/кг представляет собой 140-315 мг/кг.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения 140-350 мг/кг представляет собой 210-280 мг/кг.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрена стандартная лекарственная форма, содержащая 35-90 мг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, составленная для внутривенного (в/в) введения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения 35-90 мг/кг представляет собой 35-80 мг/кг.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения 35-90 мг/кг представляет собой 50-70 мг/кг.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения пептид составлен в композиции, содержащей 5% пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, при этом композиция имеет рН 4,5-5,5.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения стандартная лекарственная форма упакована в стеклянный флакон.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения стандартная лекарственная форма является экстрагируемой.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения пептид составлен в композиции, содержащей PBS и/или dPBS.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения PBS и/или dPBS содержат кальций и магний.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения пептид составлен в композиции, содержащей физиологический раствор.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же самое значение, которое обычно понятно специалисту в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Несмотря на то, что способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам или материалам, описанным в настоящем документе, могут быть применимы при практическом осуществлении или исследовании вариантом осуществления настоящего изобретения, иллюстративные способы и/или материалы описаны ниже. В случае противоречий описание патента, в том числе определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не носят ограничительного характера.

Описание конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение, в соответствии с некоторыми вариантами его осуществления, относится к композициям и способам их применения для лечения амиотрофического латерального склероза (ALS).

Амиотрофический латеральный склероз (ALS) представляет собой мультисистемное нейродегенеративное заболевание, при котором у пациентов развивается прогрессирующий паралич, затрагивающий все скелетные мышцы, а также бульбарные и респираторные мышцы, участвующие в дыхании, разговоре и глотании.

Пептид LPPLPYP (SEQ ID NO: 1, также известный как IPL344 и стрессин-1) представляет собой короткий пептид из 7 аминокислот, который защищает клетки различных типов от проапоптотического давления и активирует систему передачи сигналов Akt; и был предложен для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как ALS.

В результате тщательных экспериментов и скрининга авторы настоящего изобретения разработали новую эффективную терапевтическую дозу и режим, а также состав, в котором используется LPPLPYP (SEQ ID NO: 1) для лечения ALS у пациентов-людей.

Таким образом, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает внутривенное (в/в) введение субъекту 2-5 мг/кг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, тем самым происходит лечение ALS у субъекта.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1 для применения в лечении амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом указанный пептид вводят указанному субъекту внутривенно (в/в) в дозе, содержащей 2-5 мг/кг указанного пептида.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1 при изготовлении лекарственного препарата для внутривенного (в/в) введения для лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом указанный лекарственный препарат вводят указанному субъекту в дозе, содержащей 2-5 мг/кг указанного пептида.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает повторное внутривенное (в/в) введение субъекту 1,7-5 мг/кг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, в возрастающей дозе, тем самым происходит лечение ALS у субъекта.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1 для применения в лечении амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом указанный пептид вводят указанному субъекту повторно внутривенно (в/в) в возрастающей дозе, содержащей 1,7-5 мг/кг указанного пептида.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1 при изготовлении лекарственного препарата для внутривенного (в/в) введения для лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом указанный лекарственный препарат вводят указанному субъекту повторно в возрастающей дозе, содержащей 1,7-5 мг/кг указанного пептида.

Используемый в настоящем документе термин «лечение» относится к ингибированию, предупреждению или остановке развития патологии (т.е., ALS) и/или к уменьшению, ремиссии или регрессии патологии. Специалистам в данной области техники будет понятно, что можно применять различные методологии и анализы для оценки развития патологии или уменьшения, ремиссии или регрессии патологии, как дополнительно раскрыто в настоящем документе.

Амиотрофический латеральный склероз (ALS), также известный как болезнь Лу Герига и болезнь двигательных нейронов (MND), представляет собой прогрессирующее, летальное нейродегенеративное заболевание, вызванное дегенерацией двигательных нейронов, нервных клеток в центральной нервной системе, которые контролируют произвольные движения мышц. ALS обычно вызывает мышечную слабость и атрофию по всему телу, так как как верхние, так и нижние двигательные нейроны дегенерируют, переставая посылать сигналы мышцам. Неспособные функционировать, мышцы постепенно ослабевают, развивают фасцикуляции (подергивания) в результате денервации и в конечном итоге атрофируются вследствие этой денервации. Пораженные субъекты могут в конечном итоге потерять способность инициировать и контролировать любое произвольное движение; сфинктеры мочевого пузыря и кишечника, а также мышцы, отвечающие за движение глаз, обычно, но не всегда, продолжают функционировать. Когнитивная или поведенческая дисфункция также ассоциирована с заболеванием; около половины пациентов с ALS испытывают незначительные изменения в мышлении и поведении, а у 10-15% проявляются признаки лобно-височной деменции. Речевая дисфункция, исполнительная дисфункция и проблемы с социальным познанием и вербальной памятью являются наиболее часто сообщаемыми когнитивными симптомами при ALS.

Термин «ALS», используемый в настоящем документе, включает все классификации ALS, известные в данной области техники, включая без ограничения классический ALS (обычно поражающий как нижние, так и верхние двигательные нейроны), первичный латеральный склероз (PLS, обычно поражающий только верхние двигательные нейроны), прогрессирующий бульбарный паралич (РВР или бульбарную манифестацию, вариант ALS, который обычно начинается с затруднения глотания, жевания и речи) и прогрессирующую мышечную атрофию (РМА, обычно поражающая только нижние двигательные нейроны).

В соответствии с конкретными вариантами осуществления ALS представляет собой классический ALS.

Термин «ALS» включает спорадический и семейный (наследственный) ALS, ALS с любой скоростью прогрессирования (т.е., быстрым, не медленным или медленным прогрессированием) и ALS на любой стадии (например, до начала наступления, на начальной и поздней стадиях ALS).

В соответствии с конкретными вариантами осуществления ALS представляет собой спорадический ALS.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления ALS представляет собой семейный ALS.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления ALS представляет собой ALS с быстрым прогрессированием.

Как используется в настоящем документе, фраза «быстрое прогрессирование ALS» относится к ALS, при котором симптомы прогрессируют непрерывно, и значительная деградация двигательных нейронов может наблюдаться в течение менее чем года с выживаемостью субъекта до 4 лет с момента постановки диагноза. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, ALS с быстрым прогрессированием характеризуется изменением более чем на 0,65 баллов по шкале ALSFRS-R в течение 1 месяца.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления, ALS представляет собой ALS с не медленным прогрессированием.

Как используется в настоящем документе, фраза «ALS с не медленным прогрессированием» относится к ALS с выживаемостью субъекта до 5 лет с момента постановки диагноза. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, ALS с не медленным прогрессированием характеризуется изменением более чем на 0,55 баллов по шкале ALSFRS-R в течение 1 месяца.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления ALS представляет собой депрессию, ассоциированную с ALS.

Как используется в настоящем документе, фраза «депрессия, ассоциированная с ALS» относится к депрессии и/или тревожности, которые начинаются после начала ALS. В соответствии с конкретными вариантами осуществления депрессия, ассоциированная с ALS, является частью механизма развития ALS и может быть связана, например, с псевдобульбарным поражением и деменцией лобных долей. Способы диагностики и мониторинга депрессии хорошо известны в настоящей области техники и включают без ограничения шкалу оценки депрессии при ALS (ADI-12), шкалу оценки депрессии Бека (BDI); и Госпитальную шкалу тревожности и депрессии (HADS).

Как упоминалось выше, способ настоящего изобретения направлен, среди прочего, на лечение ALS. Лечение можно начинать на любой стадии заболевания, в том числе после выявления симптомов ALS.

Обнаружение ALS может определяться появлением различных симптомов в зависимости от того, какие двигательные нейроны в организме повреждаются первыми (и, следовательно, какие мышцы тела повреждаются первыми). Как правило, симптомы ALS включают самые ранние симптомы, которые в типичном случае представляют собой очевидную слабость и/или атрофию мышц. Другие симптомы включают фасцикуляцию (подергивание) мышц, спазмы или скованность пораженных мышц, мышечную слабость, поражающую верхнюю конечность или нижнюю конечность, и/или невнятную речь или гнусавость. Большинство пациентов с ALS испытывают первые симптомы в верхних конечностях или нижних конечностях. Другие пациенты сначала замечают трудности с четкой речью или глотанием. Другие симптомы включают затруднение глотания, потерю подвижности языка и затрудненное дыхание.

Симптомы также могут быть классифицированы по той части нейрональной системы, которая дегенерировала, а именно по верхним двигательным нейронам и нижним двигательным нейронам. Симптомы дегенерации верхних двигательных нейронов включают напряженные и скованные мышцы (спастичность) и чрезмерные рефлексы (гиперрефлексия), включая гиперактивный рвотный рефлекс.Симптомы дегенерации нижних двигательных нейронов включают мышечную слабость и атрофию, мышечные судороги и быстрые подергивания мышц, которые можно заметить под кожей (фасцикуляции). Для постановки диагноза ALS пациенты должны иметь признаки и симптомы повреждения верхних и/или нижних двигательных нейронов, которые нельзя отнести к другим причинам.

В качестве альтернативы лечение можно начинать на прогрессирующих стадиях заболевания, например, когда мышечная слабость и атрофия распространяются на различные участки тела и у субъекта возникают все большие проблемы с движением [например, субъект может страдать от напряженных и скованных мышц (спастичность), от чрезмерных рефлексов (гиперрефлексия), от мышечной слабости и атрофии, от мышечных судорог и/или от быстрых подергиваний мышц, которые можно увидеть под кожей (фасцикуляции)], глотанием (дисфагия), говорением или формированием слов (дизартрия).

Способы мониторинга прогрессирования ALS хорошо известны в данной области техники и дополнительно описаны в разделе «Примеры», который следует ниже. Неограничивающие примеры таких способов включают физическую оценку врачом; массу тела; электрокардиограмму (ЭКГ); оценку функциональной рейтинговой шкалы ALS (ALSFRS или ALSFRS-R); респираторную функцию, которая может быть измерена, например, жизненную емкость (форсированную жизненную емкость или медленную жизненную емкость); мышечную силу, которую можно измерить, например, ручной динамометрией (HHD), динамометрией силы захвата руки, мануальным мышечным тестированием (ММТ), электроимпедансной миографией (EIM) и тестированием максимального произвольного изометрического сокращения (MVICT); оценку количества моторных единиц (MUNE); когнитивную/поведенческую функцию, которую можно измерить, например, с помощью шкалы оценки депрессии ALS (ADI-12), шкалы оценки депрессии Бека (BDI) и Госпитальной шкалы тревожности и депрессии (HADS); качество жизни, которое можно оценить, например, с помощью шкалы ALS (ALSAQ-40); анализ речи; и уровень Akt, фосфорилирование Akt и/или соотношение pAkttAkt (см. публикацию международной заявки на патент № WO 2012/160563, содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки).

В соответствии с конкретными вариантами осуществления, субъект подлежит мониторингу в отношении функциональной рейтинговой шкалы ALS (ALSFRS); дыхательной функции; мышечной силы и/или когнитивной функции.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления, мышечную силу оценивают с помощью способа, выбранного из группы, состоящей из ручной динамометрии (HHD), динамометрии силы захвата руки, мануального мышечного тестирования (ММТ) и электроимпедансной миографии (EIM); каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления, мышечную силу оценивают с помощью способа, выбранного из группы, состоящей из ручной динамометрии (HHD), динамометрии силы захвата руки и электроимпедансной миографии (EIM); каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Как используется в настоящем документе, термин «субъект» относится к человеку в любом возрасте и любого пола, у которого диагностировано заболевание (т.е., ALS) или который находится в группе риска развития заболевания (т.е., ALS).

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет ALS с быстрым прогрессированием и/или депрессию, ассоциированную с ALS.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект соответствует критериям Эль-Эскориала для вероятного и определенного ALS, т.е., субъект представляет:

1. Признаки дегенерации нижних двигательных нейронов (LMN) при клиническом, электрофизиологическом или невропатологическом обследовании,

2. Признаки дегенерации верхних двигательных нейронов (ВМН) при клиническом обследовании, и

3. Прогрессирующее распространение признаков в пределах одного участка или в другие участки при отсутствии:

Электрофизиологических доказательств других патологических процессов, которые могут объяснять признаки дегенерации LMN и/или UMN; и

Нейровизуальных данных о других патологических процессах, которые могут объяснять наблюдаемые клинические и электрофизиологические признаки.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет показатель ALSFRS-R > 20 до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет показатель ALSFRS-R ≤ 42 до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет показатель ALSFRS-R 26-42 до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет показатель ALSFRS-R 20-42 до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет показатель прогрессирования заболевания более чем 0,65 балла по шкале ALSFRS-R в месяц в течение последних 3-12 месяцев до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет показатель прогрессирования заболевания более чем 0,55 балла по шкале ALSFRS-R в месяц в течение последних 3-12 месяцев до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет показатель прогрессирования заболевания более чем 0,55 балла по шкале ALSFRS-R в месяц в течение последних 4 месяцев до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет снижение на по меньшей мере 3 балла по шкале ALSFRS-R в течение последних 3-12 месяцев до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет снижение на по меньшей мере 3 балла по шкале ALSFRS-R в течение последних 4 месяцев до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения. В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект находится в возрасте от 18 до 80 лет.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления возраст субъекта составляет от 18 до 75, от 30 до 75, от 40 до 75, от 40 до 60, от 18 до 50 или от 30 до 50 лет.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления субъект находится в возрасте от 18 до 75 лет.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления масса тела субъекта составляет по меньшей мере 50 кг.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления масса тела субъекта составляет не более 100 кг.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект имеет BMI от 18,5 до 30 или от 18,5 до 25 кг/м² .

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъекта лечат стабильной дозой рилузола или эдаравона в течение по меньшей мере 30 дней до лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект не является беременным или кормящим субъектом женского пола.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект не имеет психического нарушения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект не имеет психического нарушения, которое началось до начала ALS.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления психическое нарушение не включает депрессию (которая была диагностирована до ALS) и/или тревожное расстройство.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект не применяет трахеостомию, инвазивную механическую вентиляцию легких (TIMV).

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект не страдает активным инфекционным заболеванием.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект в анамнезе не имеет HIV, положительных серологических тестов на HBV или HCV.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления субъект не имеет рака.

Как используется в данном документе, фраза «пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1», относится к пептиду IPL344 (LPPLPYP, SEQ ID NO: 1, также известному как стрессин-1) (см. публикацию международной заявки на патент: WO 2006/021954 и WO 2012/160563, содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки).

В соответствии с одним вариантом осуществления пептид имеет аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления пептид изложен в SEQ ID NO: 1.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления пептид состоит из SEQ ID NO: 1.

В соответствии с другими конкретными вариантам осуществления настоящего изобретения пептид присоединен к небелковой части.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления выделенный пептид и присоединенный небелковый фрагмент соединены ковалентной связью непосредственно или через спейсер или линкер.

Фраза «небелковый фрагмент», как используется в настоящем документе, относится к молекуле, не содержащей связанных пептидной связью аминокислот, которая присоединена к вышеописанному пептиду. В соответствии с конкретными вариантом осуществления небелковый фрагмент представляет собой нетоксичный фрагмент. Примеры небелковых фрагментов, которые можно применять в соответствии с идеями настоящего изобретения, включают без ограничения лекарственное средство, химическое соединение, малую молекулу, полинуклеотид, детектируемый фрагмент, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливинилпирролидон (PVP), поли(стирол-комалеиновый ангидрид) (SMA) и сополимер дивинилового эфира и малеинового ангидрида (DIVEMA). В соответствии с конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения небелковый фрагмент содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ).

Пептиды в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть синтезированы с помощью любых методик, которые известны специалистам в области синтеза пептидов, таких как без ограничения твердофазные и рекомбинантные методики.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид синтезируется на твердой фазе. Для твердофазного синтеза пептидов краткое изложение многих методик можно найти в J.М. Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co. (San Francisco), 1963, и J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973. Касательно синтеза в классическом растворе см. К. Lupke, The Peptides, vol. 1, Academic Press (New York), 1965.

Как правило, эти способы включают последовательное добавление одной или нескольких аминокислот или соответственно защищенных аминокислот к растущей пептидной цепи. Обычно либо амино-, либо карбоксильная группа первой аминокислоты защищена соответствующей защитной группой. Защищенная или дериватизированная аминокислота затем может быть либо присоединена к инертному твердому носителю, либо использована в растворе путем добавления следующей аминокислоты в последовательности, имеющей комплементарную (амино- или карбоксильную) группу, защищенную соответствующим образом, в условиях, подходящих для образования амидной связи. После этого с этого вновь добавленного аминокислотного остатка удаляют защитную группу и затем добавляют следующую аминокислоту (соответственно защищенную) и так далее. После того, как все необходимые аминокислоты были связаны в надлежащей последовательности, любые оставшиеся защитные группы (и любую твердую подложку) удаляют последовательно или одновременно с получением конечного пептидного соединения. Путем простой модификации этой общей процедуры можно добавлять более одной аминокислоты за раз к растущей цепи, например, путем связывания (в условиях, которые не рацемизируют хиральные центры) защищенного трипептида с должным образом защищенным дипептидом с образованием после снятия защиты пентапептид и так далее. Дополнительное описание синтеза пептидов раскрыто в патентах США №6472505.

Предпочтительный способ получения пептидных соединений в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения включает твердофазный синтез пептидов.

Крупномасштабный синтез пептидов описан в работе Andersson Biopolymers 2000; 55(3):227-50.

Поскольку пептиды в соответствии с настоящим изобретением применяются in vivo, пептид, лекарственное средство и содержащие их композиции имеют высокую чистоту и по сути не содержат потенциально вредных контаминантов, например, по меньшей мере, степени чистоты GMP, по меньшей мере, фармацевтической степени чистоты. В той степени, в которой данное соединение должно быть синтезировано перед применением, такой синтез или последующая очистка должны предпочтительно приводить к получению продукта, который по сути не содержит каких-либо потенциально загрязняющих токсичных средств, которые могли быть использованы во время процедур синтеза или очистки.

Пептид в соответствии с некоторыми вариантами изобретения можно вводить в организм как таковой или в фармацевтической композиции, в которой он смешан с соответствующими носителями или вспомогательными веществами.

Как используется в настоящем документе, термин «фармацевтическая композиция» относится к препарату, содержащему пептид в соответствии с настоящим изобретением (т.е., активный ингредиент) с другими химическими компонентами, такими как физиологически пригодные носители и вспомогательные вещества. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм.

Далее в настоящем документе фразы «физиологически приемлемый носитель» и «фармацевтически приемлемый носитель», которые могут использоваться взаимозаменяемо, относятся к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения организма и не устраняет биологическую активность и свойства вводимого соединения. В эти фразы включен адъювант.

В настоящем документе термин «вспомогательное вещество» относится к инертному веществу, добавляемому к фармацевтической композиции для дальнейшего облегчения введения пептида (т.е., активного ингредиента). Примеры вспомогательных веществ без ограничения включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

Методики составления и введения лекарственных средств можно найти в последней редакции "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, применяемый в способах и композициях в соответствии с настоящим изобретением составлен в композиции, содержащей 2,5-8% пептида, 2,5-6% пептида, 2,5-5,5% пептида, 3-8% пептида, 3-6% пептида, 3-5,5% пептида, 4-8% пептида, 4-6% пептида или 4,5-5,5% пептида, каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, используемый в способах и композициях в соответствии с настоящим изобретением, составлен в композиции, содержащей 5% пептид.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления композиция, содержащая пептид, имеет рН > 4.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления композиция, содержащая пептид, имеетрН 4,1-6, 4,2-5,8, 4,2-5,6, 4,2-5,5, 4,3-5,5, 4,5-5,5, 4,5-5, 5-5,5, 5,5-6 или 4,3-4.4, каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления композиция, содержащая пептид, имеет рН 4,5-5,5.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусмотрена композиция, содержащая 5% пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, при этом композиция имеет рН 4,5-5,5.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления композиция, содержащая пептид, содержит PBS и/или dPBS.

Как используется в настоящем документе, термины «PBS (фосфатно-солевой буфер)» и «dPBS (фосфатно-солевой буфер в модификации Дульбекко)» относятся к солевому раствору на водной основе, содержащему гидрофосфат натрия, хлорид натрия и, в некоторых составах, хлорид калия и дигидрофосфат калия с изотонической осмоляльностью и концентрация ионов. dPBS имеет более низкую концентрацию фосфата, чем PBS, и обычно содержит 8,1 мМ Na₂HPO₄, в то время как PBS содержит 10 мМ Na₂HPO₄.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления PBS и/или dPBS содержат кальций и магний.

В типичном случае концентрации кальция (CaCl₂) и магния (MgCl₂) в PBS или dPBS составляют 0,9 мМ и 0,5 мМ соответственно.

PBS и dPBS могут быть получены с помощью способов, хорошо известных в данной области техники и раскрываемых, например, в Sambrook, Fritsch, and Maniatis (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, volume 3, appendix B. 12; и Dulbecco, R.; et al. (1954). J. Exp. Med. 99 (2): 167-182. В качестве альтернативы или в качестве дополнения PBS и dPBS коммерчески доступны, например, OTGibco, Sigma-Aldrich, Biological industries и Thermo Fisher Scientific.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления композиция, содержащая пептид, содержит физиологический раствор.

Подходящие пути введения могут, например, включать внутримышечные, подкожные и интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, внутривенные, прямые внутрижелудочковые, внутрисердечные, например, в полость правого или левого желудочка и в общую коронарную артерию.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственное средство или содержащая их композиция вводится внутривенно (в/в).

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственное средство или содержащая их композиция вводится субъекту с помощью канюли, периферически введенного центрального катетера (PICC) или центрального венозного порта или катетера (CVC), такого как Hickman.

В качестве альтернативы можно вводить фармацевтическую композицию местным, а не системным образом, например, путем инъекции фармацевтической композиции непосредственно в область ткани пациента.

Композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники, например, с помощью обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или лиофилизации.

Таким образом, фармацевтические композиции для применения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть составлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных ингредиентов в препараты, которые можно применять фармацевтически. Соответствующий состав зависит от выбранного пути введения.

В случае инъекции пептиды фармацевтической композиции могут быть составлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция, описанные в настоящем документе, составлены для парентерального (например, внутривенного) введения, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственное средство или содержащая их композиция вводится путем болюсной инъекции.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственное средство или содержащая их композиция вводится путем внутривенной инфузии.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственное средство или содержащая их композиция вводится в течение нескольких минут с применением электронного инфузионного насоса; например, в течение 1-5 минут.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится с применением электронного инфузионного насоса со скоростью потока 20-400 мл/час, 100-350 мл/час, 100-300 мл/час, 150-350 мл/час, 150-300 мл/час или 100-200 мл/час.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления внутривенная инфузия представляет собой быстро капающую внутривенную инфузию, например, в течение периода времени менее 30 минут, например, в течение периода времени менее 10 минут, например, в течение приблизительно 5 минут.

В соответствии с другими конкретными вариантами осуществления внутривенная инфузия представляет собой медленно капающую внутривенную инфузию, например, в течение более 30 минут.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления композиции могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях.

Композиции для парентерального введения включают водные растворы активного препарата в водорастворимой форме. В качестве дополнения суспензии пептидов могут быть приготовлены в виде соответствующих суспензий для инъекций на масляной или водной основе. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат, триглицериды или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость пептидов, что позволяет приготовить высококонцентрированные растворы.

В качестве альтернативы активная композиция может быть представлена в форме порошка для смешивания перед применением с подходящим носителем, например, стерильным апирогенным раствором на водной основе.

Таким образом, в соответствии с другими конкретными вариантами осуществления композиция является экстрагируемой (т.е., лиофилизированной).

Композиции могут также содержать средства для составления составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.

Составы, содержащие пептид, раскрываемый в настоящем документе, могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах с необязательно добавленным консервантом. В такой форме препарат подразделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества пептида, например, для однократного введения, что позволяет получить эффективную концентрацию пептида, как дополнительно раскрыто в настоящем документе (например, 2-5 мг/кг, 2,5-4,5 мг/кг или 3-4 мг/кг). Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, например, стеклянный флакон.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусмотрена стандартная лекарственная форма, содержащая 140-350 мг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, составленная для внутривенного (в/в) введения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления стандартная лекарственная форма содержит 140-315 мг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления стандартная лекарственная форма содержит 210-280 мг пептида.

Количество стандартной дозы препарата, вводимой субъекту, можно варьировать или регулировать в зависимости от массы тела субъекта. Следовательно, единичные дозированные формы, охватываемые настоящим изобретением, включают также стандартные лекарственные формы с более низкими количествами пептида, где 2-4 стандартные лекарственные формы вводятся субъекту в соответствии с массой тела субъекта, чтобы обеспечить эффективную концентрацию пептида, как дополнительно раскрыто в настоящем документе (например, 2-5 мг/кг, 2,5-4,5 мг/кг или 3-4 мг/кг).

Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрена стандартная лекарственная форма, содержащая 35-90 мг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, составленная для внутривенного (в/в) введения.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления стандартная лекарственная форма содержит 35-80 мг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления стандартная лекарственная форма содержит 50-70 мг пептида.

Композиции, подходящие для применения в контексте некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, включают композиции, в которых пептид в соответствии с настоящим изобретением содержится в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество пептида, эффективное для предупреждения, облегчения или нормализации симптомов нарушения (т.е., ALS) или продления выживаемости субъекта, подвергаемого лечению.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится в дозе, содержащей 2-5 мг/кг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится в дозе, содержащей 2,2-4,5 мг/кг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится в дозе, содержащей 2,5-4,5 мг/кг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится в дозе, содержащей 2,7-4,5 мг/кг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится в дозе, содержащей 2,5-4 мг/кг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится в дозе, содержащей 2,2-3,5 мг/кг пептида.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления пептид, лекарственный препарат или содержащая их композиция вводится в дозе, содержащей 3-4 мг/кг пептида.

Количество вводимой композиции, безусловно, будет зависеть от пациента, который подлежит лечению, тяжести заболевания, способа введения, решения лечащего врача и т.д.

В зависимости от тяжести и восприимчивости состояния, которое подлежит лечению, дозирование может быть однократным или многократным, с курсом лечения, продолжающимся от нескольких дней до нескольких недель или до тех пор, пока не произойдет излечение или не будет достигнуто уменьшение патологического состояния.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления введение осуществляется ежедневно.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления введение осуществляют повторно с возрастанием дозы.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления доза возрастает на 0,2-1 мг/кг, на 0,2-0,5 мг/кг, 0,3-1 мг/кг, 0,3-0,5 мг/кг или 0,5-1 мг/кг на каждом этапе.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления доза возрастает на 0,3-0,5 мг/кг.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления возрастание дозы осуществляется каждые 2-60 дней, каждые 2-30 дней, каждые 2-14 дней, 2-10 дней, каждые 2-7 дней или каждые 3-4 дня.

В соответствии с конкретными вариантам осуществления возрастание дозы осуществляется каждые 2-7 дней.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления возрастание дозы прекращается при достижении дозы 5 мг/кг.

В соответствии с другими конкретными вариантами осуществления возрастание дозы прекращается в случае гиперчувствительности или нежелательного явления (АЕ), связанного с пептидом, лекарственным препаратом или композицией.

Конкретные варианты осуществления, относящиеся к гиперчувствительности и АЕ, и способам действия при их возникновении, описаны в Примерах 1-2 ниже, которые следует понимать как составляющие неотъемлемую часть настоящего раздела.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления в случае АЕ, связанного с пептидом, лекарственным препаратом или композицией (например, АЕ с токсичностью ≥ 3 степени), дозу уменьшают до ранее введенной дозы, которая не сопровождается АЕ.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления в случае гиперчувствительности, связанной с пептидом, лекарственным препаратом или композицией [подтвержденной, например, синусовой тахикардией, тяжелым дыханием или сыпью (вдоль вен или в других участках)], пептид, лекарственный препарат или композицию вводят с помощью процедуры десенсибилизации.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления десенсибилизация осуществляется путем медленной капельной внутривенной инфузии последней вводимой дозы.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления после десенсибилизации возрастание дозы продолжается.

Пептиды и композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения при необходимости могут быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, таком как одобренный FDA набор, который может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих пептид. Упаковка, например, может содержать металлическую или пластиковую фольгу, например, такая как блистерная упаковка. В соответствии с конкретными вариантами осуществления композиция упакована в стеклянный флакон, чтобы предупредить прилипание пептида к флакону. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями для введения. На упаковке или дозаторе также может быть размещено уведомление, связанное с контейнером, в форме, предписанной государственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем это уведомление отражает одобрение агентством формы композиций или введения человеку или животным. Такое уведомление, например, может относиться к маркировке, одобренной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для рецептурных лекарственных средств, или к утвержденной инструкции по применению лекарственного препарата. Композиции, содержащие препарат в соответствии с настоящим изобретением, составленный в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть приготовлены, помещены в соответствующий контейнер и помечены для лечения указанного состояния, как дополнительно подробно описано выше.

В настоящем изобретении также дополнительно предусмотрено введение субъекту других терапевтических препаратов. Примеры лекарственных средств, которые можно вводить, включают без ограничения окислительные средства, негалогенактивированные соединения кислорода, неактивированные кислородом соединения галогенов, соединения N-галогеновые соединения, рилузол и эдаравон.

Как используется в настоящем документе, термин «около» относится к ± 10%.

Термины «содержит», «содержащий», «включает», «включающий», «имеющий» и близкие к ним по значению означают «включающий без ограничений».

Термин «состоящий из» означает «включающий и ограниченный следующим».

Термин «состоящий по сути из» означает, что композиция, способ или структура могут включать дополнительные ингредиенты, этапы и/или части, однако только если дополнительные ингредиенты, этапы и/или части не изменяют существенно основные и новые характеристики заявляемой композиции, способа или структуры.

Как используется в настоящем документе, формы существительного единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если контекст четко не определяет иное. Например, термин «соединение» или «по меньшей мере одно соединение» может включать множество соединений, в том числе их смеси.

В настоящей заявке различные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона дается лишь для удобства и краткости и не должно рассматриваться как жесткое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, следует считать, что описание диапазона конкретно раскрывает все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в этом диапазоне. Например, описание диапазона, такого как от 1 до 6, должно рассматриваться как особо раскрываемые поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3. до 6 и т.д., а также отдельные числа в этом диапазоне, например 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Это применимо независимо от широты диапазона.

Всегда, когда в настоящем документе указывается числовой диапазон, подразумевается, что он включает любое процитированное число (дробное или целое) в пределах указанного диапазона. Фразы «диапазон/диапазоны между» первым указанным числом и вторым указанным числом и «диапазон/диапазоны от» первого указанного числа «до» второго указанного числа используются в настоящем документе взаимозаменяемо и предназначены для включения первого и второго указанных чисел и всех дробных и целых чисел между ними.

Как используется в настоящем документе, термин «способ» относится к методам, средствам, методикам и процедурам для выполнения данной задачи, в том числе, помимо прочего, тем методам, средствам, методикам и процедура, которые либо известны, либо легко могут быть разработаны из известных методов, средств, методик и процедур практикующими специалистами в области химии, фармакологи, биологии, биохимии и медицины.

Если делается отсылка на конкретные списки последовательностей, следует понимать, что такая ссылка также включает последовательности, которые по сути соответствуют ее комплементарной последовательности, в том числе незначительные вариации последовательности, возникающие, например, в результате ошибок секвенирования, ошибок клонирования или других изменений, приводящих к замене оснований, делеции оснований или добавлению оснований при условии, что частота таких изменений составляет менее 1 из 50 нуклеотидов, в качестве альтернативы, менее 1 из 100 нуклеотидов, в качестве альтернативы, менее 1 из 200 нуклеотидов, в качестве альтернативы, менее 1 нуклеотидов из 500, в качестве альтернативы, менее 1 нуклеотида из 1000, в качестве альтернативы менее 1 нуклеотида из 5000, в качестве альтернативы менее 1 нуклеотида из 10000.

Будет понятно, что определенные свойства настоящего изобретения, которые для наглядности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предусмотрены в комбинации в одном варианте осуществления. И, наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предусмотрены отдельно или в любой подходящей подкомбинации или как подходящие в любом другом описанном варианте осуществления настоящего изобретения. Определенные признаки, описанные в контексте различных вариантов осуществления, не следует рассматривать как существенные особенности этих вариантов осуществления, если только вариант осуществления не функционирует без этих элементов.

Различные варианты осуществления и аспекты настоящего изобретения, описанные выше и заявленные в приведенном ниже разделе формулы изобретения, находят экспериментальную поддержку в следующих примерах.

ПРИМЕРЫ

В настоящем разделе выполняется отсылка на следующие примеры, которые вместе с приведенными выше описаниями иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения без ограничительного характера.

Как правило, номенклатура, используемая в настоящем документе, и лабораторные процедуры, используемые в настоящем изобретении, включают молекулярные, биохимические, микробиологические методики и методики рекомбинантной ДНК. Такие методики подробно описаны в литературе. См., например, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998); методологии изложены в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659 и 5272057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J.E., ed. (1994); "Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique" by Freshney, Wiley-Liss, N.Y. (1994), Third Edition; "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J.E., ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W.H. Freeman and Co., New York (1980); доступные иммунологические анализы подробно описаны в патентной и научной литературе, см., например, патенты США №№3791932; 3839153; 3850752; 3850578; 3853987; 3867517; 3879262; 3901654; 3935074; 3984533; 3996345; 4034074; 4098876; 4879219; 5011771 и 5281521; "Oligonucleotide Synthesis" Gait, М.J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B.D., and Higgins S.J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, В.D., and Higgins S.J., eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R.I., ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, В., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol.1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996); все из которых включены посредством ссылки, как если бы были полностью изложены в настоящем документе. Другие общие ссылки представлены во всем настоящем документе. Считается, что процедуры, описанные в настоящем документе, хорошо известны в данной области техники и предназначены для удобства читателя. Вся информация, содержащаяся в нем, включена в настоящий документ посредством ссылки.

Пример 1

Материал и способы

Состав и доза IPL344 - IPL344, синтетический пептид из 7 аминокислот [LPPLPYP (SEQ ID NO: 1), обозначаемый в настоящем документе как основной пептид] составлен в водном растворе [пептид, растворенный в dPBS (с Са++ и Mg++] в концентрации 50 мг/мл (т.е., 5% основной пептид, не содержащий ацетат и примеси). Концентрацию пептидов определяли по поглощению при 280 нм (А280, Thermo Fisher Scientific) за вычетом примесей, которые определяли при высвобождении лекарственной субстанции (DS) с помощью HPLC.

Лекарственный препарат (DP) выпускается в стеклянных флаконах по 1,4-1,5 мл на флакон (экстрагируемый) для хранения при 5±3°С. Исследования стабильности DP, заполненного в одноразовых стеклянных флаконах, показали, что DP можно хранить при 5±3°С в течение по меньшей мере 18 месяцев.

IPL344 вводили внутривенно (в/в) один раз в день, доставляли через канюлю, периферически введенный центральный катетер (PICC) или центральный венозный порт или катетер (CVC), такой как порт Хикмана; в виде болюса с использованием электронного инфузионного насоса или путем быстрой инфузии препарата, разведенного в 50 мл физиологического раствора.

Дозоограничивающая токсичность (DLT): DLT определяли как степень ≥ 3 для каждого субъекта, что является нежелательным явлением, связанным с лекарственным препаратом IPL344 (с использованием СТСАЕ версии v.4.03), возникающим при любом дозировании, за исключением:

• Нежелательного явления гиперчувствительности 3 степени (определенного как синусовая тахикардия, тяжелое дыхание или сыпь по ходу вен или в других участках).

• Временного (разрешающееся в течение 6 часов после начала) нежелательного явления 3 степени, связанного с исследуемым лекарственным препаратом.

DLT считалось связанным с IPL344, если отсутствовало четкое, хорошо задокументированное альтернативное объяснение токсичности.

Корректировки дозы, задержки инфузии и пропущенные дозы возрастание или снижение дозы разрешено в рамках лечения каждого субъекта (как подробно описано, например, в Табл. 3 ниже). Допускаются корректировки дозы, например, если у субъекта наблюдается DLT или реакция гиперчувствительности.

В случае пропущенных доз, в типичном случае, если задержка составляла 1 день, процедуры выполняли в соответствии с первоначально запланированным визитом. В случае, если инъекцию или инфузию нельзя было провести во время запланированного визита, ее вводили как можно скорее.

Нежелательные явления (АЕ) FDA определяет АЕ как «любое нежелательное медицинское происшествие, ассоциированное с применением лекарственного препарата у людей, независимо от того, считается ли оно связанным с лекарственным препаратом или не считается» (US Department of Health and Human Services, December 2012). Медицинские состояния, имевшие место до первого введения IPL344, считали ранее существовавшими состояниями и документировали как историю болезни. Новое состояние, событие или ухудшение ранее существовавшего состояния считали АЕ от первой дозы введения.

Каждое АЕ оценивали с точки зрения серьезности, тяжести и отношения к лечению, как показано в Табл. 1-2 ниже. АЕ кодируются СТСАЕ версии v4.03.

Серьезные нежелательные явления (SAE) - SAE представляет собой любое АЕ, возникающее при любой дозе IPPL344, которое предполагает значительную опасность или побочный эффект, независимо от связи с IPPL344, и которое приводит без ограничения к любому из следующих результатов:

■ смерть (независимо от причины);

■ опасное для жизни нежелательное явление или предполагаемая побочная реакция;

■ если участник госпитализирован или продление существующей госпитализации, ассоциированной с клиническим АЕ (любая госпитализация участника, которая включает как минимум ночевку в медицинском учреждении);

■ устойчивая или значительная инвалидность/недееспособность или существенное нарушение способности выполнять нормальные жизненные функции;

■ врожденная аномалия или порок развития.

Важные медицинские события, которые могут не привести к смерти, быть опасными для жизни или потребовать госпитализации, могут быть серьезными, когда на основании соответствующего медицинского заключения они могут поставить под угрозу участника и могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предупреждения одного из результатов, перечисленных выше.

Жизненно важные показатели - Жизненно важные показатели включали артериальное давление, частоту сердечных сокращений, температуру во рту, частоту дыхания и показатели пульсоксиметрии. Жизненно важные показатели можно было измерить, как указано, например, в графике оценок (Табл. 3 ниже): Эти измерения проводили перед любым введением и через 15-20 минут, 1 час и 4 часа после введения. Для визитов, проводимых на дому, измерения проводили перед любым введением и через 15-20 минут и 1 час после введения.

Физическое обследование - медицинский осмотр, включая общий статус передвижения, проводили врачом-исследователем, как указано, например, в графике оценок (Таблица 3 ниже). Физическое обследование включали в себя изучение внешнего вида, глаз, ушей, носа, головы, горла, шеи, груди, легких, сердца, живота, конечностей, кожи и опорно-двигательного аппарата. Дополнительное обследование проводили по усмотрению исследователя/врача.

Электрокардиограмма (ЭКГ) - ЭКГ в 12 отведениях записывали, как указано, например, в графике оценок (Табл. 3 ниже): в период лечения ЭКГ снимали до назначения любого возрастания дозы IPL344 и через 15-20 минут, 1 и 4 часа после введения.

Лабораторные исследования - Все стандартные клинические лабораторные исследования выполняли местной лабораторией исследовательского центра. Лабораторные тесты в отношении безопасности проводили, как указано, например, в графике оценок (Табл. 3 ниже), в том числе:

1. Клинический анализ крови: содержание эритроцитов, уровень гемоглобина (HGB), гематокрит (НСТ), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС), средний корпускулярный объем (MCV), общее содержание лейкоцитов (WBC) и лейкоцитарная формула, содержание тромбоцитов и PT/INR.

2. Биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), гамма-глутамилтрансфераза (GGT), лактатдегидрогеназа (LDH), креатинфосфокиназа (СРК), щелочная фосфатаза, глюкоза, натрий, калий, BUN и креатинин, а также электролиты: кальций, калий, натрий и хлорид.

3. Антитела к лекарственному препарату: сбор крови для дополнительного тестирования.

4. Общий анализ мочи (индикаторная полоска): белок, глюкоза, удельная плотность, кетоны, уробилиноген, билирубин, рН, кровь (гемоглобин) и лейкоциты.

Все клинически значимые лабораторные тесты, выходящие за пределы нормального диапазона значений нормального диапазона, повторяли в соответствии с клиническими показаниями до тех пор, пока значения не возвращались к норме или пока не определяли этиологию и состояние не считалось стабильным. Аномальные результаты лабораторных тестов, которые, по мнению исследователя/врача, считались клинически значимыми, описывали в качестве АЕ. Лабораторное отклонение не рассматривали АЕ, если не:

• Требовалось вмешательство;

• Требовались изменения дозы (снижение, прекращение, прерывание);

• Требовалось другое лечение/терапия;

• Имела место ассоциация с другими диагнозами или медицинским состоянием;

• Отсутствовало решение исследователя после рассмотрения клинической значимости результата.

Исследование сыворотки крови на наличие беременности - Женщин с детородным потенциалом исследовали на наличие беременности на основе сыворотки крови с использованием коммерчески доступного набора, как указано, например, в графике оценок (Табл. 3 ниже).

Масса тела/рост - Субъект не был одет в объемную одежду, такую как куртка, и был без обуви. Оценка массы тела с помощью кресельных весов (многофункциональные весы для инвалидных колясок Шекеля).

Сопутствующие лекарственные препараты - Любые лекарственные препараты (в том числе рецептурные, безрецептурные, растительные добавки и продукты из магазинов здоровья), которые подлежали приему во время лечения, проверялись врачом. Лекарственные препараты, выписанные по рецепту или без рецепта, проверяли при каждом посещении и записывали, предпочтительно по их генерическому названию.

Фармакокинетика (РК)) - Образцы крови для РК исследований собирали в заранее определенные временные точки: например, до введения IPL344 (время = 0) и через 5, 10, 20, 30, 45, 60 и 120 минут после введения. Примерно 3,0-4,0 мл образцов цельной крови отбирали от каждого пациента в пробирки с плазмой крови с антикоагулянтом K₂EDTA и помещали на влажный лед. Далее образцы превращали в плазму крови в течение 30 минут путем центрифугирования при охлаждении (от 2 до 8°С), супернатант переносили в четыре флакона (примерно 0,5 мл в 4 аликвотах) и хранили при -20°С до дальнейшего анализа.

Физическая сила, оцениваемая по шкале ALSFRS-R - Функциональная рейтинговая шкала амиотрофического латерального склероза (ALSFRS) представляла собой валидированную шкалу на основе опросника, которая измеряла физическую функцию при выполнении повседневной деятельности (ADL) субъектов с ALS. ALSFRS-R обеспечила произведенную врачом оценку степени функционального нарушения у субъекта, которую можно оценивать последовательно, чтобы объективно оценить любой ответ на лечение или прогрессирование заболевания. Компоненты шкалы группировались в четыре фактора или домена, которые включали в себя грубые моторные задачи, мелкие моторные задачи, бульбарные функции и респираторную функцию. ALSFRS-R включала 12 вопросов, в которых экзаменатора просили оценить его/ее впечатление об уровне функциональных нарушений субъекта при выполнении одной из двенадцати общих задач (речь, слюноотделение, глотание, почерк, порезка еды и гастрономические возможности, одевание и гигиена, поворот в постели, ходьба, подъем по лестнице, одышка, одышка в положении лежа и дыхательная недостаточность). Каждое задание оценивали по пятибалльной шкале от 0 = невозможно выполнить до 4 = нормальные способности. Баллы по отдельным пунктам суммировали, чтобы получить отчетную оценку от 0 = худшее до 48 = лучшее.

Дыхательная функция - оценивали с помощью медленной жизненной емкости легких (SVC): Жизненная емкость легких (VC), которая измеряла объем воздуха, выдыхаемого без силы за один вдох.

Мышечная сила - оценивали с помощью:

(a) Ручной динамометрии (HHD)/силы захвата руки - динамометрия представляла собой способ исследования силы с использованием сложных специализированных устройств для измерения силы (например, динамометра с ручным захватом, с ручным удерживанием). В динамометре с ручным захватом изогнутая ручка динамометра имитировала паттерн руки при сжатии кулака. Ручка была гибкой и восприимчивой к давлению на нее. К рукоятке был прикреплен монитор, демонстрирующий силу сжатия.

Необязательно или в качестве альтернативы

(b) Мануального мышечного тестирования (ММТ) Мануальное мышечное тестирование представляло собой процедуру оценки функции и силы отдельных мышц и групп мышц, основанную на эффективном выполнении движения по отношению к силам тяжести и силам рук. С помощью ММТ оценивали мышечную силу в зависимости от того, могла ли мышца перемещать плечо рычага против силы тяжести (3/5-5/5), без силы тяжести (2/5) или демонстрировать ощутимое сокращение (1/5).

Когнитивная функция - оценивали с помощью оценки депрессии и/или тревожности с применением анкеты в соответствии со шкалой оценки дпрессии ALS (ADI-12), шкалой оценки депрессии Бека (BDI); и/или Госпитальной шкалой тревожности и депрессии (HADS).

Статистический анализ - Статистический анализ выполняли с использованием SAS® v9.4 или выше (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США). Предусмотрена описательная статистика для непрерывных переменных с использованием среднего, стандартного отклонения и/или стандартной ошибки среднего, минимального значения, максимального значения и количества наблюдений. Описательная статистика для дискретных данных предусмотрена с использованием частот (n) и процентов (%). При необходимости предусмотрены 95% двусторонние доверительные интервалы. Значения исходного уровня определяли как последнее действительное значение перед первым введением исследуемого лекарственного препарата. Уровень исходного уровня для параметров безопасности определяли как последнее доступное и поддающееся оценке значение параметра до введению лекарственного средства в каждом периоде дозирования и ближе всего к нему. Если повторно проверенное значение применяли для исходного уровня, его собирали при тех же условиях, что и для запланированного исходного уровня (например, при условии голодания). Размер выборки составлял 8-15 участников.

Анализ безопасности: Популяция для оценки безопасности была основана на участниках, получивших по меньшей мере одну дозу IPL344 (популяция, подверженная воздействию), в том числе участниках, преждевременно отозванных. АЕ классифицировали в зависимости от системно-органного класса и предпочтительного термина, а затем обобщали в зависимости от количества и процента участников, испытывающих АЕ. АЕ, связанные с исследуемым лекарственные препаратом и несвязанные АЕ, представляли в табличном формате в зависимости от доз; оценку СТС представляли в виде дозы. Показатели токсичности представляли в зависимости от класса, уровня дозы и заносили в табличном виде отдельно для наблюдений, происходящих в течение 1 часа после введения, и других наблюдений. Оценивали и представляли DLT IPL344 и максимальную переносимую дозу (MTD). Медицинские осмотры, анализы крови и мочи, а также показатели жизненно важных функций представляли в табличной форме в зависимости от доз.

РК анализ: Фармакокинетический анализ проводили для участников без серьезных отклонений, связанных с введением лекарственного препарата (например, неполная инфузия IPL344). В анализ включали участников, у которых отсутствовали данные об образцах плазмы крови в некоторых, но не во всех временных точках.

После РК анализа популяции следовал алгоритм байесовской подгонки для оценки РК характеристик каждого субъекта и реконструкции каждой индивидуальной полной РК кривой. Эти отдельные РК кривые затем использовали для последующего некомпартментального анализа (NCA), на основании которого определяли Tmax, Cmax, Т-1/2, CL, λz и AUC (0-t).

AUC_0-t: Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени от момента времени 0 до момента времени (t) последней поддающейся количественной оценке концентрации (Ct), рассчитанной по линейному правилу трапеций.

Cmax: Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови.

Tmax: Наблюдаемое время для достижения максимальной концентрации в плазме крови.

λz: Константа экспоненциальной скорости конечной фазы, рассчитанная по отрицательному наклону линии регрессии для конечной линейной части кривой LN-трансформированной концентрации в плазме крови в зависимости от времени.

Т_1/2: Кажущийся конечный экспоненциальный период полураспада, рассчитанный как ln(2)/λz.

Временные профили индивидуальных концентраций IPL344 в плазме крови после введения каждой дозы представлены цифрами субъектов, включая всех пациентов для каждой дозы. Также нанесены средние (SD) концентрации в плазме крови, полученные для каждого уровня дозы.

Фактическое время отбора образцов использовали для РК анализа (когда фактическое время отбора образцов недоступно, вместо него использовали теоретическое время).

Рассчитанные фармакокинетические параметры, описанные выше (AUC, Tmax, Cmax и Т_1/2), сводили в табличном виде вместе с обобщенной статистикой, включая количество наблюдений, средние арифметические и геометрические значения, стандартное отклонение, коэффициент вариации (CV %), медианное, минимальное и максимальное значение для каждой дозы.

Пример 2 Протокол лечения IPL344

В Табл. 4 ниже обобщен протокол внутривенного (в/в) введения IPL344 для лечения ALS в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.

Несмотря на то, что изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, очевидно, что многие альтернативы, модификации и вариации будут очевидны для специалистов в данной области техники. Соответственно, предполагается, что оно охватывает все такие альтернативы, модификации и вариации, которые находятся в пределах сути и широкого объема прилагаемой формулы изобретения.

Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме в описание, в той же степени, в которой каждая отельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и отдельно указана для включения посредством ссылки в настоящем документе в полном объеме. Кроме того, цитирование или идентификация любой ссылки в этой заявке не должно толковаться как признание того, что такая ссылка доступна в качестве известного уровня техники для настоящего изобретения. В той степени, в которой используются заголовки разделов, их не следует рассматривать как обязательные ограничения.

Кроме того, любой приоритетный (приоритетные) документ (документы) настоящей заявки включен (включены) в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Имьюнити Фарма Лтд.

ОВАДИА, Эран

<120> КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

АМИОТРОФИЧЕСКОГО ЛАТЕРАЛЬНОГО СКЛЕРОЗА (ALS)

<130> 77740

<150> US 62/678316

<151> 31 мая 2018 г.

<160> 1

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический пептид

<400> 1

Leu Pro Pro Leu Pro Tyr Pro

1 5

<---

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии и терапии, и предназначена для лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом. Способ лечения ALS предусматривает внутривенное (в/в) введение путем болюсной инъекции субъекту 2-5 мг/кг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, причем указанный пептид находится в композиции, включающей фосфатно-солевой буфер в модификации Дульбекко (DPBS), в концентрации 50 мг/мл, тем самым происходит лечение ALS у субъекта. Также представлена композиция для лечения ALS, содержащая фосфатно-солевой буфер в модификации Дульбекко (DPBS) и пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, при этом пептид в композиции находится в концентрации 50 мг/мл. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение ALS у субъекта-человека, нуждающегося в этом. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

1. Способ лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает внутривенное (в/в) введение путем болюсной инъекции субъекту 2-5 мг/кг пептида, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, причем указанный пептид находится в композиции, включающей фосфатно-солевой буфер в модификации Дульбекко (DPBS), в концентрации 50 мг/мл, тем самым происходит лечение ALS у субъекта.

2. Способ по п. 1, предусматривающий мониторинг указанного субъекта с помощью функциональной оценки шкалы ALS (ALSFRS); дыхательной функции; мышечной силы и/или когнитивной функции.

3. Композиция для лечения амиотрофического латерального склероза (ALS), содержащая фосфатно-солевой буфер в модификации Дульбекко (DPBS) и пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, при этом пептид в композиции находится в концентрации 50 мг/мл.

4. Способ по п. 1, где указанное введение осуществляют ежедневно.

5. Способ по п. 1, где указанные 2-5 мг/кг представляют собой 2,5-4,5 мг/кг.

6. Способ по п. 1, где указанные 2-5 мг/кг представляют собой 3-4 мг/кг.