ЛИПИДНАЯ ПРЕКОМПОЗИЦИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ В ФОРМЕ ЛИПИДНОГО РАСТВОРА Российский патент 2023 года по МПК A61K9/10 A61K47/12 A61K47/14 A61K47/22 A61K47/24 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к липидному первичному концентрату с замедленным высвобождением и содержащей его инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора. В частности, настоящее изобретение относится к липидному первичному концентрату с замедленным высвобождением, содержащему комбинацию имеющей 14-20 атомов углерода (С₁₄~C₂₀) ненасыщенной жирной кислоты, фосфолипида и α-токоферола ацетата, а также к содержащей его инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Многие фармакологически активные вещества, в том числе макромолекулярные биопрепараты, такие как пептиды, белки, нуклеиновые кислоты и вирусы, а также низкомолекулярные синтетические соединения, особенно те, что с кратковременным пребыванием в организме, должны неоднократно вводиться в течение короткого периода времени для того, чтобы поддерживать их терапевтически эффективную концентрацию. Такое повторное введение может приводить к снижению комплаентности пациента, увеличению максимальной концентрации в крови вследствие повторного введения и, таким образом, увеличению побочных эффектов, а также неадекватным терапевтическим эффектам. Для того, чтобы решить эти проблемы, были изучены различные методы, которые относятся к пероральным и парентеральным дозированным лекарственным формам для замедленного высвобождения фармакологически активных веществ. Например, были предложены составы для перорального применения, такие как таблетки с пролонгированным действием с использованием полимеров и удерживаемые в желудке таблетки, а также парентеральные препараты, такие препараты пролонгированного высвобождения через кожу (например, трансдермальный пластырь) и инъекционные препараты (например, таблетки для подкожной имплантации, липосомы и микросферы).

Что касается инъекционных лекарственных форм для замедленного высвобождения лекарственного вещества, в основном изучались лекарственные формы, которые могут вводиться внутримышечно или подкожно. Инъекционные лекарственные формы для замедленного высвобождения лекарственного вещества высвобождают физиологически активное вещество в течение длительного времени за счет однократного введения в течение от нескольких дней до нескольких недель или месяцев, тем самым обеспечивая возможность поддержания терапевтически эффективной концентрации лекарственного вещества в течение длительного периода времени и предотвращая побочные эффекты, обусловленные повторным введением. Большинство из инъекционных лекарственных форм для замедленного высвобождения лекарственного вещества, из которых высвобождение лекарственного вещества продолжается в течение нескольких дней или больше, представляют собой лекарственную форму, выполненную с возможностью образования лекарственного депо в организме и постепенного вывода лекарственного вещества в системный кровоток. Репрезентативно была предложена лекарственная форма, в которой фармакологически активное вещество инкапсулировано в микросферы ПЛГА (полилактид-ко-гликолида, биоразлагаемого полимера). В организме указанные микросферы постепенно разлагаются на молочную кислоту и гликолевую кислоту, результатом чего является замедленное высвобождение активного вещества. Полицианамид наравне с ПЛГА также используют в качестве биоразлагаемого полимера, применяемого для изготовления микросфер. Микросферные лекарственные формы с замедленным высвобождением, изготовленные из биоразлагаемого полимера, обусловливают замедленное высвобождение лекарственного вещества и тем самым обеспечивают возможность увеличения эффективности лекарственного вещества. Однако биоразлагаемые полимерные частицы могут вызывать воспаление в месте инъекции. Учитывая тот факт, что при этом сложно применять обычный метод стерилизующей фильтрации (который является одним из самых удобных методов с точки зрения промышленного производства) в процессе работы по приготовлению необходимой для инъекции стерильной лекарственной формы существует проблема, потому что ее следует изготавливать на специальном производственном оборудовании, например, в закрытой системе процесса асептической обработки при стерилизации.

В качестве лекарственной формы, способной к преодолению недостатков биодеградируемых лекарственных форм на основе полимеров, WO 2005/117830 раскрывает лекарственную форму жидкого депо, содержащую по меньшей мере один нейтральный диациллипид (например, диацилглицерин, такой как глицерилдиолеат) и/или по меньшей мере один токоферол, по меньшей мере один фосфолипид и по меньшей мере один биологически совместимый кислородосодержащий органический растворитель низкой вязкости. Тем не менее, лекарственные формы, содержащие нейтральные диациллипиды, такие как глицерилдиолеат, имеют недостаток в виде низкой биоразлагаемости. И, учитывая то, что нейтральные диациллипиды не являются веществом, выводимым из организма, их биосовместимость ограничена и существует высокая вероятность инициирования воспаления.

В корейском патенте №10-1494594 раскрыт липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, содержащий сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты, фосфолипид, такой как фосфатидилхолин, и отвердитель жидких кристаллов, не содержащий ионогенной группы (такой как карбоксильная группа или аминогруппа), имеющей гидрофобную часть из 15-40 атомов углерода с триацильной группой или кольцевой углеродной структурой. А также в корейском патенте №10-1586789 раскрыт липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, содержащий сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты, фосфолипид, такой как фосфатидилхолин, отвердитель жидкого кристалла, такой как триглицерид и токоферола ацетат, и анионное якорное средство, такое как пальмитиновая кислота. Тем не менее, поскольку сорбитана моноолеат обладает высокой вязкостью (около 1000 мПа⋅с, 25°C), лекарственная форма, полученная с его использованием, также имеет высокую вязкость, что приводит к проблеме проявления низкой инъекционной способности. Причем сорбитана моноолеат не является ни компонентом организма, ни веществом, выводимым из организма, и, следовательно, может вызвать проблемы с безопасностью, например, воспаление в месте введения.

Таким образом, в данной области техники существует необходимость в разработке инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, которая обеспечивает возможность предотвращать раннее высвобождение лекарственного вещества и обладает превосходной биоразлагаемостью, биосовместимостью и инъекционной способностью, в качестве инъекционной лекарственной формы, которая обеспечивает замедленное высвобождение лекарственного вещества в течение более чем одной недели.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования для разработки инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора с отличной биоразлагаемостью, биосовместимостью и инъекционной способностью. В результате вышеуказанного авторы настоящего изобретения установили, что когда прекомпозицию (т.е. первичный концентрат) готовят путем комбинации ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀) (которая присуща организму или выводима из него и эффективно поддается биологическому разложению) с фосфолипидом и α-токоферола ацетатом, вместо диацилглицерина и/или сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты, и затем подвергают процессу приготовления лекарственной формы вместе с фармакологически активным веществом, это позволяет получить инъекционную фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, обладающую превосходной инъекционной способностью, биосовместимостью и биоразлагаемостью.

Поэтому целью данного изобретения является создание липидного первичного концентрата с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего комбинацию ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипида и α-токоферола ацетата.

Другой целью данного изобретения является создание инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего фармакологически активное вещество и первичный концентрат.

Техническое решение

В соответствии с одним аспектом данного изобретения предложен липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипид и α-токоферола ацетат, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде.

В первичном концентрате согласно настоящему изобретению ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипид и α-токоферола ацетат могут присутствовать в количестве в пределах от 30 до 70 масс. %, в количестве в пределах от 25 до 50 масс. % и в количестве в пределах от 5 до 20 масс. % от общей массы, соответственно.

Первичный концентрат согласно настоящему изобретению может также содержать один или несколько органических растворителей, выбранных из группы, содержащей этанол, пропиленгликоль, N-метилпирролидон и бензиловый спирт; или водный раствор органического растворителя в качестве биологически совместимого растворителя. Биосовместимый растворитель может присутствовать в количестве в пределах от 5 до 10 масс. %, от общей массы, соответственно. В одном варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.

Первичный концентрат согласно настоящему изобретению может также содержать среднецепочечный триглицерид. Среднецепочечный триглицерид может присутствовать в количестве в пределах от 1 до 5 масс. %, от общей массы, соответственно. В другом варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида. В еще одном дополнительном варианте осуществления данного изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30 55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С₁₄~C₂₀), 25-15 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения предложена инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащая фармакологически активное вещество и первичный концентрат, причем инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению фармакологически активное вещество может иметь растворимость в первичном концентрате 0,1 мг/мл или более, например, лейпролид или его фармацевтически приемлемая соль, гозерелин или его фармацевтически приемлемая соль, энтекавир или его фармацевтически приемлемая соль, аналог соматостатина или его фармацевтически приемлемая соль, аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) или его фармацевтически приемлемая соль, дутастерид или его фармацевтически приемлемая соль, донепезил или его фармацевтически приемлемая соль, арипипразол или его фармацевтически приемлемая соль, палиперидон или его фармацевтически приемлемая соль, или рисперидон или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (С₁₄~С₂₀), 25-50 масс. % фосфолипида и 5-20 масс. % α-токоферола ацетата. В другом варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С₁₄~С₂₀), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя. В другом еще варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С₁₄~С₂₀), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора имеют низкую вязкость и, следовательно, проявляют превосходную инъекционную способность по сравнению с обычными первичными концентратами и содержащими их фармацевтическими композициями с замедленным высвобождением. В частности, липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора содержат ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (С₁₄~С₂₀), которая присуща организму или выводима из него и эффективно поддается биологическому разложению, вместо диацилглицерина и сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты, и, следовательно, проявляют отличную биосовместимость и биоразлагаемость, тем самым позволяя полностью исключить возможность воспалительного процесса в месте введения препарата, что является одним из недостатков обычных инъекционных лекарственных форм с замедленным высвобождением. Таким образом, настоящее изобретение может обеспечить фармацевтическую композицию в виде инъекционной лекарственной формы с замедленным высвобождением с отличной безопасностью, которая позволяет обеспечить замедленное высвобождение в течение по крайней мере 7 дней. Кроме того, липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора могут быть легко приготовлены за счет осуществления различных стерильных технологических процессов, в том числе стерилизующей фильтрации и т.п.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 демонстрирует результаты, полученные при измерении и сравнении вязкостей первичных концентратов, приготовленных в примерах 14, 15 и сравнительных примерах 3, 4, 7 и 8.

Фиг. 2а-2с демонстрируют органолептические свойства первичных концентратов, приготовленных в примерах 10, 11, 14 и 15 (фиг. 2а), сравнительных примерах 1-4 (фиг. 2b), сравнительных примерах 5-8 (фиг. 2с), когда ими заполнили шприц объемом 1 мл и затем ввели в 10 мл фосфатного буфера с рН 7,4 через иглу калибра 26.

Фиг. 3 демонстрирует результаты (кратность увеличения 250), полученные при анализе с помощью поляризационного микроскопа структуры жидкого кристалла, образуемого введением первичного концентрата, приготовленного в примере 15, в избыток водной фазы.

Фиг. 4 демонстрирует результаты, полученные путем измерения вязкостей для того, чтобы подтвердить время, допускающее формирование стабильной матрицы, даже несмотря на воздействие внешних сил, когда фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением, приготовленную в примерах 120-123, подвергают воздействию водной фазы.

Фиг. 5 демонстрирует результаты испытаний на высвобождение in vitro для фармацевтических композиций с замедленным высвобождением, содержащих лейпролида ацетат, приготовленных в примерах 122 и 123.

Фиг. 6 демонстрирует результат испытания на высвобождение in vitro для фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей гозерелина ацетат, приготовленной в примере 126.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложен липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащий ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипид и α-токоферола ацетат, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде.

В контексте настоящего документа термин «первичный концентрат» относится к композиции, имеющей форму липидного раствора, которая образует пористую жидкокристаллическую матрицу с большим количеством пор в ней 100 нм или меньше, предпочтительно 1-30 нм, при нахождении в условиях воздействия избытка водной среды (в том числе воды, биологической жидкости и т.д.).

В первичном концентрате, согласно настоящему изобретению, ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), являющаяся одним из компонентов, присутствующих в организме человека, влияет на формирование пористой жидкокристаллической матрицы с большим количеством пор в нанометровых единицах (100 нм или меньше, предпочтительно от 1 до 30 нм) в водной среде, вместе с фосфолипидами. Насыщенные жирные кислоты обладают низкой способностью образовывать жидкокристаллическую матрицу в водной среде. А также насыщенные жирные кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀) существуют в твердой форме при комнатной температуре и проявляют высокую вязкость будучи обработанными до получения нужного первичного концентрата, что приводит к низкой инъекционной способности. При этом было обнаружено с помощью данного изобретения, что ненасыщенные жирные кислоты с 14 до 20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀) существуют в жидкой форме при комнатной температуре и проявляют высокую способность к образованию жидкокристаллической матрицы в водной среде. С точки зрения отличной биосовместимости и способности формировать жидкий кристалл ненасыщенная жирная кислота, имеющая 14 20 атомов углерода (C₁₄~C₂₀), может быть предпочтительно олеиновой кислотой, линолевой кислотой, миристолеиновой кислотой, пальмитолеиновой кислотой, 11-эйкозеновой кислотой или их смесью, более предпочтительно олеиновой кислотой, линолевой кислотой или их смесью, и еще более предпочтительно олеиновой кислотой. Ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (С₁₄~С₂₀), которая представляет собой ненасыщенную кислоту с одной или двумя двойными связями, является компонентом, выводимым из организма, который широко представлен в организмах животных и растениях и обладает превосходной биосовместимостью и биоразлагаемостью. Ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), включая олеиновую кислоту, линолевую кислоту, миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту или 11-эйкозеновую кислоту, быстро образует липидный раствор с низкой вязкостью, имея тем самым возможность обеспечить превосходную инъекционную способность. То есть, в случае, если первичный концентрат согласно настоящему изобретению приводят в контакт с избытком водной фазы, стало возможным создать стабильную жидкокристаллическую матрицу в течение 1 часа (предпочтительно по истечении примерно 30 минут). Кроме того, первичный концентрат согласно настоящему изобретению имеет низкую вязкость (например, 1500 мПа⋅с или меньше, предпочтительно 1000 мПа⋅с или меньше) при комнатной температуре (около 25°C), так что их можно легко ввести в живой организм через иглу шприца калибра 24-26. Ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀) может присутствовать в количестве в пределах от 30 до 70 масс. % от общей массы, соответственно. Если количество ненасыщенной жирной кислоты составляет меньше, чем 30 масс. %, или превышает 70 масс. % от общей массы первичного концентрата, способность к образованию жидкого кристалла может быть значительно снижена при введении в живой организм и способность к замедленному высвобождению активного вещества может быть снижена и, таким образом, может быть трудно обнаружить способность к контролируемому высвобождению более недели.

Фосфолипид вместе с ненасыщенной жирной кислотой, имеющей 14-20 атомов углерода (С₁₄~С₂₀), влияет на формировании жидкокристаллической матрицы с порами в нанометровых единицах, которая может служить в качестве лекарственного депо в водной среде, и играет роль в содействии повышению растворимости фармакологически активного вещества. Фосфолипид, который содержит полярную головку и две неполярные хвостовые группы, включает фосфолипиды различного происхождения или синтетические, такие как фосфолипиды, полученные из сои или яичного желтка. Фосфолипид может быть фосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином, фосфатидилглицерином или их синтетическим производным (например, дипальмитоилфосфатидилхолином, дистеароилфосфатидилхолином и т.д.) и включает смесь одного или нескольких из них. Предпочтительно фосфолипид может быть фосфатидилхолином, полученным из яичного желтка или сои. Фосфолипид может присутствовать в количестве в пределах от 25 до 50 масс. % от общей массы, соответственно. Если количество фосфолипида составляет менее, чем 25 масс. % от общей массы первичного концентрата, может быть трудно сформировать жидкий кристалл при введении в организм, и способность к контролируемому пролонгируемому высвобождению может быть снижена. Когда количество фосфолипида превышает 50 масс. % от общей массы первичного концентрата, способность формировать жидкий кристалл также может быть снижена, а способность к контролируемому высвобождению лекарственного вещества может ухудшиться из-за образования слоистых сфер.

Указанный α-токоферола ацетат помогает сохранить внутреннюю структуру жидкого кристалла устойчивой (то есть жесткой) и играет роль в замедлении скорости высвобождения фармакологически активного вещества. Указанный α-токоферола ацетат включает D-α-токоферола ацетат, DL-α-токоферола ацетат или их смесь. Указанный α-токоферола ацетат может присутствовать в количестве в пределах от 5 до 20 масс. % от общей массы, соответственно.

Первичный концентрат согласно настоящему изобретению может также содержать биосовместимый растворитель, если необходимо. Биосовместимый растворитель включает растворитель, который может быть введен в организм человека в виде инъекционного состава, например, один или несколько органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, N-метилпирролидона и бензилового спирта, или водный раствор органического растворителя, но не ограничен ими. Предпочтительно биосовместимый растворитель может быть этанолом или водным раствором этанола. Биосовместимый растворитель служит для улучшения растворимости или инъекционной способности активного вещества. Когда в организм вводят первичный концентрат, содержащий биосовместимый растворитель, растворитель разбавляется и удаляется биологической жидкостью в процессе образования жидкого кристалла в виде депо с замедленным высвобождением. Биосовместимый растворитель может присутствовать в количестве в пределах от 5 до 10 масс. % от общей массы, соответственно. В одном варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С₁₄~С₂₀), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.

Первичный концентрат, согласно настоящему изобретению, может также содержать среднецепочечный триглицерид, если необходимо. Среднецепочечный триглицерид помогает поддерживать внутреннюю структуру жидкого кристалла, а также способствует дополнительному снижению вязкости первичного концентрата и содержащей его фармацевтической композиции. Среднецепочечный триглицерид состоит из 3 молекул жирных кислот с 6 или 12 атомами углерода, и 1 молекулы глицерина. Среднецепочечный триглицерид включает, например, трикапроин, трикаприлин, трикаприн, трилаурин или их смесь, но не ограничен ими. Среднецепочечный триглицерид может присутствовать в количестве в пределах от 1-5 масс. % от общей массы, соответственно. В одном варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30 65 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), 25-50 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида. В другом варианте осуществления изобретения первичный концентрат согласно настоящему изобретению может содержать 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5 10 масс. % биологически совместимого растворителя.

Первичный концентрат согласно настоящему изобретению не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты. Примеры диацилглицерина включают глицерилдипальмитат, глицерилфитанат, глицерилпальмитолеат, глицерилдистеарат, глицерилдиолеат, глицерилдиэлаидиат, глицерилдилинолеат и т.п. Примеры сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты включают сорбитана моноолеат, сорбитана монолинолеат, сорбитана монопальмитолеат, сорбитана мономиристолеат, сорбитана сесквиолеат, сорбитана сесквилинолеат, сорбитана сесквипальмитолеат, сорбитана сесквимиристолеат, сорбитана диолеат, сорбитана дилинолеат, сорбитана дипальмитолеат, сорбитана димиристолеат и т.п. Первичный концентрат согласно настоящему изобретению не содержит любого из вышеупомянутых диацилглицерина и сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты.

Настоящее изобретение также предлагает инъекционную фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащую фармакологически активное вещество и первичный концентрат, причем инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению фармакологически активное вещество (активный фармацевтический ингредиент) может быть лекарственным веществом с растворимостью в первичном концентрате 0,1 мг/мл или больше. Фармакологически активное вещество с растворимостью меньше, чем 0,1 мг/мл в первичном концентрате приводит к увеличению объема введения инъекционной композиции с замедленным высвобождением и поэтому может вызывать сильную инъекционную боль и усложнять приготовление композиции с замедленным высвобождением. Примеры фармакологически активного вещества с растворимостью 0,1 мг/мл или больше в первичном концентрате включают лейпролид или его фармацевтически приемлемую соль (например, лейпролида ацетат), гозерелин или его фармацевтически приемлемую соль (например, гозерелина ацетат), энтекавир (включая его моногидрат) или его фармацевтически приемлемую соль, аналог соматостатина (например, октреотид, ланреотид и пасиреотид) или его фармацевтически приемлемую соль, аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (например, эксенатид, лираглутид, албиглутид, ликсисенатид и семаглутид) или его фармацевтически приемлемую соль, дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль, донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, арипипразол или его фармацевтически приемлемую соль, палиперидон или его фармацевтически приемлемую соль, или рисперидон или его фармацевтически приемлемую соль и т.п., но не ограничены ими. В одном варианте осуществления изобретения фармакологически активное вещество может быть производным гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), например, лейпролид или его фармацевтически приемлемая соль (например, лейпролида ацетат), или гозерелин или его фармацевтически приемлемая соль (например, гозерелина ацетат). Фармакологически активное вещество может быть включено в терапевтически эффективном количестве в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению. Например, фармакологически активное вещество может быть включено в количестве в пределах от 0,1 до 10 масс. % (предпочтительно от 0,9 до 7 масс. %) от общей массы композиции.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (C₁₄~C₂₀), 25-50 масс. % фосфолипида и 5-20 масс. % α-токоферола ацетата. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (C₁₄~C₂₀), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя. В еще одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества, 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты, имеющей 14-20 атомов углерода (C₁₄~C₂₀), 25-45 масс. % фосфолипида, 5-20 масс. % α-токоферола ацетата, 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.

Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора согласно настоящему изобретению и содержащая его инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора могут быть подвергнуты обычному стерильному технологическому процессу, например, стерилизующей фильтрации с использованием мембранного фильтра.

Настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры служат только для наглядности и не предназначены для ограничения технического объема настоящего изобретения

Примеры 1-119. Приготовление липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением

Первичные липидные концентраты с замедленным высвобождением были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблицах 17. Количества, согласно таблицам 17, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в липидном первичном концентрате с замедленным высвобождением. В частности, фосфатидилхолин или фосфатидилэтаноламин, полученные из сои, ненасыщенную жирную кислоту с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀) (олеиновую кислоту, линолевую кислоту, миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту или 11-эйкозеновую кислоту), DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или биологически совместимый растворитель (этанол, пропиленгликоль или N-метилпирролидон) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить каждый липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением. Общий объем партии соответственно был приготовлен по 20 г в расчете на один первичный концентрат.

Примеры 120-123. Приготовление инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат лейпролида.

Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат лейпролида, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 8. Количества, согласно таблице 8, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или водный раствор этанола (этанол: вода для инъекций=4,81 мг: 2,89 мг) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Ацетат лейпролида добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение около 10 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.

Примеры 124-126. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат гозерелина

Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего ацетат гозерелина, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 9. Количества, указанные в таблице 9, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или водный раствор этанола (этанол: вода для инъекций = 5,56 мг: 4,00 мг или 5,76 мг: 4,14 мг) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Ацетат гозерелина добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение около 10 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.

Примеры 127-130. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего лираглутид

Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего лираглутид, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 10. Количества согласно таблице 10 отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или водный раствор этанола (этанол: вода для инъекций = 4,65 мг: 3,05 мг) добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Лираглутид добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение примерно 10 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.

Примеры 131-134. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего дутастерид

Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего дутастерид, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 11. Количества согласно таблице 11 отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ] и/или этанол добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Дутастерид добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин примерно 20 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.

Примеры 135-136. Приготовление и оценка инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего палиперидон

Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, содержащего палиперидон, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 12. Количества, указанные в таблице 12, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в фармацевтической композиции. В частности, фосфатидилхолин, олеиновую кислоту, DL-α-токоферола ацетат, среднецепочечный триглицерид [Kollisolv™ МСТ 70 (смесь трикаприлина и трикаприна, примерно 68:32 в весовом соотношении), БАСФ], этанол и бензиловый спирт добавляли в стеклянный сосуд, а затем смешивали в условиях перемешивания при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. Каждую получаемую смесь гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора (POLYTRON РТ1200Е, KINEMATICA) при условии примерно 5000 об/мин в течение примерно 5 минут. Палиперидон добавляли в каждую смесь, которую гомогенизировали при комнатной температуре с помощью гомогенизатора при условии примерно 3000 об/мин в течение примерно 20 минут, а затем оставляли при комнатной температуре примерно на 3 часа, чтобы приготовить инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора.

Сравнительные примеры 1-8. Приготовление липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением

Липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением были приготовлены в соответствии с компонентами и объемами, указанными в таблицах 13 и 14. Количества, указанные в таблицах 13 и 14, отражают массовый процент (масс. %) каждого компонента в липидном первичном концентрате с замедленным высвобождением. Липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением из сравнительных примеров 1-4 были приготовлены таким же образом, как в примерах 1-20, с использованием глицерилдиолеата вместо олеиновой кислоты, в соответствии с компонентами и объемами, указанными в таблице 13. Причем, липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением из сравнительных примеров 5 8 были приготовлены таким же образом, как в примерах 1 20, с использованием сорбитана моноолеата вместо олеиновой кислоты, в соответствии с компонентами и объемами, указанными в таблице 14.

Экспериментальный пример 1. Оценка инъекционной способности липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением

Для того, чтобы оценить инъекционную способность липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением, приготовленных в примерах 120 и сравнительных примерах 18, была измерена вязкость каждого липидного первичного концентрата с замедленным высвобождением с помощью ротационного вискозиметра с системой конус-плоскость (RM-100 touch, Ramy). Результаты примеров 14 и 15 и сравнительных примеров 3, 4, 7 и 8 показаны на ФИГ. 1. Как видно из вышеупомянутых результатов, липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, содержащий сорбитана моноолеат, показал примерно в 5-10 раз более высокие вязкости в сравнении с первичным концентратом с замедленным высвобождением, содержащим олеиновую кислоту или глицерилдиолеат, и, таким образом, проявил исключительно низкую инъекционную способность. Кроме того, липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, содержащие олеиновую кислоту, показали более низкие вязкости при тех же условиях по сравнению с липидными первичными концентратами с замедленным высвобождением, содержащими глицерилдиолеат, и, таким образом, проявили самую превосходную инъекционную способность.

Экспериментальный пример 2. Оценка способности к формированию матрицы в водной фазе липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением

Липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, приготовленные в примерах 10, 11, 14 и 15 и сравнительных примерах 18, набирали в шприц емкостью 1 мл и вводили в 10 мл фосфатного буфера с рН 7,4 через иглу калибра 26. Полученные в результате их изображения показаны на ФИГ. 2α-2с. Как видно из результатов, приведенных на ФИГ. 2, все липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением при комнатной температуре были в форме жидкого липидного раствора до пребывания под воздействием водной фазы и образовывали жидкокристаллическую матрицу, когда впрыскивались в водную фазу. Тем не менее, по сравнению с липидными первичными концентратами с замедленным высвобождением, содержащими глицерилдиолеат (первичными концентратами сравнительных примеров 1-4), липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, содержащие олеиновую кислоту (первичные концентраты примеров 10, 11, 14 и 15), и липидные первичные концентраты с замедленным высвобождением, содержащие сорбитана моноолеат (первичные концентраты сравнительных примеров 5-8), образовывали идеальную сферическую жидкокристаллическую матрицу, проявляя таким образом превосходную способность к формированию матрицы (жидкокристаллической).

Экспериментальный пример 3. Подтверждение жидкокристаллической структуры внутри матрицы из липидных первичных концентратов с замедленным высвобождением в водной фазе

На предметное стекло микроскопа экономно нанесли 20 мкл липидного первичного концентрата с замедленным высвобождением, приготовленного в примере 15, и затем поместили в чашку Петри, содержащую 20 мл фосфатного буфера с рН 7,4, и оставили при комнатной температуре примерно на 3 часа. Чтобы подтвердить жидкокристаллическую структуру, образованную при воздействии водной фазы, воду на предметном стекле тщательно удалили, и покровное стекло накрыли так, чтобы не образовалось ни одного пузырька воздуха, и затем это рассматривали при 250-кратном увеличении с помощью поляризационного микроскопа (S38, MIC). Соответствующий результат приведен на ФИГ. 3. Исходя из результата на ФИГ. 3 можно утверждать, что липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением, приготовленный в соответствии с настоящим изобретением, образует обращенную гексагональную фазу, которая обеспечивает замедленное высвобождение фармакологически активного вещества под воздействием водой фазы.

Экспериментальный пример 4. Оценка способности к формированию стабильной матрицы инъекционных фармацевтических композиций с замедленным высвобождением в форме липидного раствора

Инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, приготовленные в примерах 120-123, набирали в 1 мл шприц, и затем 100 мг их вводили в стеклянный сосуд, содержащий 10 мл фосфатного буфера с рН 7,4, через иглу калибра 26 так, чтобы сформировать матрицу. Каждый стеклянный сосуд выдерживали в печи, нагретой до 37°С. Матрицу во флаконе аккуратно извлекали при каждом времени измерения, с поверхности удаляли влагу и затем измеряли вязкость матрицы при помощи ротационного вискозиметра с системой конус-плоскость (RM-100 touch, Ramy). Результаты соответственно показаны на ФИГ. 4. Исходя из результатов на ФИГ. 4, вязкость матрицы быстро увеличивалась в течение 30 минут (0,5 часа), что говорит о том, что фармацевтические композиции, полученные согласно настоящему изобретению, образуют стабильную матрицу, способную сохранять свою форму даже несмотря на внешние факторы в течение 30 минут, когда они контактируют с водной фазой. Таким образом, когда инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, полученные согласно настоящему изобретению, вводят путем инъекции в живой организм, матрица также быстро образуется, тем самым эффективно предотвращая раннее «взрывное» высвобождение фармакологически активного вещества.

Экспериментальный пример 5. Испытания высвобождения ацетата лейпролида in vitro

Эффекты замедленного высвобождения были подтверждены путем проведения испытаний in vitro на высвобождение инъекционных фармацевтических композиций с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, приготовленных в примерах 122 и 123. В частности, пробоотборный сосуд, способный загружать фармацевтическую композицию, был приготовлен путем прикрепления сит 16 меш и 100 меш и к одной, и к другой боковым поверхностям акриловой пробирки (внутренний диаметр: 14 мм, высота: 15 mm). А также, был приготовлен испытуемый раствор с рН 7.0, содержащий 200 мг полисорбата 80, 21 мл триэтиламина и 11 мл фосфорной кислоты. Указанный пробоотборный сосуд, загруженный 100 миллиграммами каждой инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, и указанный испытуемый раствор помещали в 40-миллитровый контейнер для испытания (внешний диаметр: 25 мм, высота: 100 мм), который устанавливали на устройство для вращения флакона с водяной баней (BDSHWB-980R, Bandi Tech). Некоторое время указанное устройство взбалтывали при 37.5°С со скоростью 25 об/мин, пробы отбирали в течение 28 дней и затем анализировали с помощью ВЭЖХ при следующих условиях.

Условия ВЭЖХ

Колонка: 100×4,6 мм, 3 мкм заполнение колонки L1

Подвижная фаза: раствор триэтиламина с рН 3,0, содержащий 5% (масс/об.) Тритон Х-100 : ацетонитрил : n-пропиловый спирт = 80:12:8 (об./об./об.)

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Температура: 20°С

Инъекционный объем: 20 мкл

Длина волны: 220 нм (ультрафиолетовый спектрофотометр)

Результаты, полученные при выполнении испытаний на высвобождение in vitro, как описано выше, показаны на ФИГ. 5. На основании результатов ФИГ. 5 можно подтвердить, что инъекционные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, полученные согласно настоящему изобретению, демонстрируют эффективный профиль замедленного высвобождения в течение длительного периода времени.

Экспериментальный пример 6. Испытания высвобождения ацетата гозерелина in vitro

Эффект замедленного высвобождения был подтвержден путем проведения испытания высвобождения приготовленной в примере 126 инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора in vitro. В частности, пробоотборный сосуд, способный загружать липидный раствор с замедленным высвобождением был приготовлен путем прикрепления сит 16 меш и 100 меш и к одной, и к другой боковым поверхностям акриловой пробирки (внутренний диаметр: 14 мм, высота: 15 мм). А также был приготовлен фосфатный буфер, содержащий 200 мг полисорбата 80 с рН 7,4 в качестве испытуемого раствора. Указанный пробоотборный сосуд, загруженный 200 миллиграммами инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, и испытуемый раствор поместили в 40-миллитровый контейнер для испытания (внешний диаметр: 25 мм, высота: 100 мм), который устанавливали на устройство для вращения флакона с водяной баней (BDSHWB-980R, Bandi Tech). Некоторое время указанное устройство взбалтывали при 37.5°С со скоростью 25 об/мин, пробы отбирали в течение 21 дня и затем анализировали с помощью ВЭЖХ при следующих условиях.

Условия ВЭЖХ

Колонка: 150 × 4,6 мм, 5 мкм заполнение колонки L1

Подвижная фаза: 0,1%-ный водный раствор трифторуксусной кислоты, содержащий 5% (масс./об.) Тритон Х-100: ацетонитрил=75: 25 (об./об.)

Скорость потока: 1,4 мл/мин

Температура: 40°С

Инъекционный объем: 100 мкл

Длина волны: 220 нм

(ультрафиолетовый спектрофотометр) Результат, полученный путем выполнения испытания на высвобождение in vitro, как описано выше, показан на ФИГ. 6. На основании результата ФИГ. 6 можно подтвердить, что инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, полученная согласно настоящему изобретению, демонстрирует эффективный профиль замедленного высвобождения в течение длительного времени.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к липидному первичному концентрату с замедленным высвобождением и содержащей его инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора. Раскрыт липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14–20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипида и α-токоферола ацетата при определенном соотношении, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде. Предложены также варианты липидного первичного концентрата, дополнительно содержащие один или несколько органических растворителей, среднецепочечный триглицерид или их сочетание. Изобретение касается также инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящей из фармакологически активного вещества и указанного липидного концентрата. Предложенные липидные концентраты обеспечивают получение инъекционной фармацевтической композиции, которая обладает превосходной способностью к формированию жидкокристаллической матрицы и превосходной инъекционной способностью наряду с эффективным профилем замедленного высвобождения, отличной биосовместимостью и биоразлагаемостью, позволяя исключить возможность воспаления в месте введения. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 14 табл., 136 пр.

1. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипида и α-токоферола ацетата, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 70 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 50 масс. % от общей массы и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы.

2. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипида, α-токоферола ацетата и одного или нескольких органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, N-метилпирролидона и бензилового спирта; или водного раствора органического растворителя в качестве биологически совместимого растворителя, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 65 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 50 масс. % от общей массы, и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы, и при этом биологически совместимый растворитель присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 10 масс. % от общей массы.

3. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипида, α-токоферола ацетата и среднецепочечного триглицерида, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (С₁₄~C₂₀) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 65 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 50 масс. % от общей массы, и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы, и при этом среднецепочечный триглицерид присутствует в количестве в диапазоне от 1 до 5 масс. % от общей массы.

4. Липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящий из ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀), фосфолипида, α-токоферола ацетата, одного или нескольких органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, N-метилпирролидона и бензилового спирта; или водного раствора органического растворителя в качестве биологически совместимого растворителя и среднецепочечного триглицерида, причем липидный первичный концентрат с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты и формирует жидкий кристалл в водной среде, причем ненасыщенная жирная кислота с 14-20 атомами углерода (С₁₄~C₂₀) присутствует в количестве в диапазоне от 30 до 65 масс. % от общей массы, причем фосфолипид присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 45 масс. % от общей массы, и при этом α-токоферола ацетат присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 20 масс. % от общей массы, причем биологически совместимый растворитель присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 10 масс. % от общей массы, и при этом среднецепочечный триглицерид присутствует в количестве в диапазоне от 1 до 5 масс. % от общей массы.

5. Инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме липидного раствора, состоящая из фармакологически активного вещества и первичного концентрата по любому одному из пп. 1-4, причем инъекционная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением не содержит диацилглицерин и сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой фармакологически активное вещество имеет растворимость в первичном концентрате 0,1 мг/мл или более.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой фармакологически активным веществом является лейпролид или его фармацевтически приемлемая соль; гозерелин или его фармацевтически приемлемая соль; энтекавир или его фармацевтически приемлемая соль; аналог соматостатина или его фармацевтически приемлемая соль; аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) или его фармацевтически приемлемая соль; дутастерид или его фармацевтически приемлемая соль; донепезил или его фармацевтически приемлемая соль; арипипразол или его фармацевтически приемлемая соль; палиперидон или его фармацевтически приемлемая соль или рисперидон или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Фармацевтическая композиция по п. 5, состоящая из 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества; 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀); 25-50 масс. % фосфолипида и 5-20 масс. % α-токоферола ацетата.

9. Фармацевтическая композиция по п. 5, состоящая из 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества; 30-60 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (C₁₄~C₂₀); 25-45 масс. % фосфолипида; 5-20 масс. % α-токоферола ацетата и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.

10. Фармацевтическая композиция по п. 5, состоящая из 0,1-10 масс. % фармакологически активного вещества; 30-55 масс. % ненасыщенной жирной кислоты с 14-20 атомами углерода (С₁₄~C₂₀); 25-45 масс. % фосфолипида; 5-20 масс. % α-токоферола ацетата; 1-5 масс. % среднецепочечного триглицерида и 5-10 масс. % биологически совместимого растворителя.