Способ прогнозирования степени гипотензивного эффекта медикаментозной терапии больных артериальной гипертензией Российский патент 2023 года по МПК A61B5/02 A61B5/225 A61B5/285 A61B5/29 A61K31/4422 A61K31/4045 A61P9/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии и может быть использовано для прогнозирования степени снижения артериального давления (АД) при использовании схем гипотензивной терапии, включающих амлодипин и индапамид, у больных артериальной гипертензией (АГ).

Актуальность заявляемого способа прогнозирования гипотензивного эффекта заключается в том, что АГ, являясь самостоятельным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), относится к основным факторам риска болезней системы кровообращения, определяющих высокую инвалидизацию и смертность населения индустриально-развитых стран, в том числе трудоспособного возраста [Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. - 2014. - №1 (105). - С. 5-92].

Распространенность АГ в нашей стране, несмотря на активные действия по внедрению с 2002 г. в России Федеральной Программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», выросла и составляет по последним данным 43,5%, среди мужской части населения - 47,8% [Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким нормальным артериальным давлением в Российской Федерации (по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ) / Ю.Е. Ефремова, Е.В. Ощепкова, Ю.В. Жернакова [и др.] // Системные гипертензии. - 2017. - Т. 14, №1. - С. 6-11].

АГ является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых (СС) (инфаркт миокарда, инсульт, ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) и почечных (хроническая болезнь почек (ХБП)) заболеваний [Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. [от имени экспертов]. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019;16(1):6-31]. Уровень САД ≥140 мм рт.ст. ассоциируется с повышением риска смертности и инвалидности в 70% случаев, при этом наибольшее число смертей в течение года, связанных с уровнем САД, возникают вследствие ИБС, ишемических и геморрагических инсультов [Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J. Hypertens 2018;36(10):1953-2041.].

Известны следующие способы прогнозирования уровня систолического артериального давления (САД) при артериальной гипертензии.

Известна математическая имитационная модель динамики САД, по которой можно пронаблюдать, как изменяется систолическое давление у здорового человека в моменты стрессовых ситуаций [Гаврилова М.С. Математическая модель динамики систолического артериального давления в моменты стрессовых ситуаций у здорового человека // Молодой ученый. - 2009. - №8. - С. 6-8. - URL https://moluch.ni/archive/8/587/ (дата обращения: 25.03.2019)]. Недостатком данной модели является оценка только уровня САД у здоровых лиц.

Известна математическая модель изменения среднего артериального давления у всех возрастных групп, представляющая физиологические параметры через совокупность детерминированных функций и стохастических шумов, позволяющая строить автоматический краткосрочный и долгосрочный прогнозы текущего состояния пациентов по данным медицинского мониторинга любой временной выборки [Подладчикова, Т.В. Долгосрочное мониторирование и математическое моделирование хронобиологических изменений среднего артериального давления у различных возрастных групп/ Т.В. Подладчикова, М.В. Рагульская, С.М Чибисова, Д.Г. Стрелков //Фундаментальные исследования. - 2009, №5. - с. 82-93]. Недостатком данной модели является оценка только уровня среднего АД у здоровых лиц.

Известна математическая модель, отражающая механизм формирования АГ в зависимости от интенсивности и продолжительности шумовой экспозиции у работников предприятий по добыче калийных солей [Шляпников, Д.М. Гигиеническая оценка риска развития артериальной гипертензии и эффекта профилактических мер по его минимизации у работников предприятий по добыче калийных солей в условиях подземных горных работ: автореф. дис. … канд. мед. наук.: 14.02.01 - Пермь, 2016. - 25 с]. Прогнозирование, выполненное с использованием трехмерных математических моделей зависимости «экспозиция-стаж-эффект», показало нарастание риска с увеличением стажа работы в условиях шумовой нагрузки выше допустимого уровня. Прогнозирование риска здоровью машинистов горных выемочных машин (ГВМ), связанного с развитием артериальной гипертензии при воздействии шума выше допустимого уровня, проведенное на основе параметризированных закономерностей с учетом тяжести выявленных донозологических нарушений, позволило установить, что при стаже работы в исследуемых условиях менее 6 лет, уровень риска здоровью будет находиться в пределах приемлемого для профессиональных групп (1*10^-3). Недостатком данной модели является то, что производится только прогнозирование риска развития АГ.

Наиболее близким к заявляемому решению (прототипом) является способ прогнозирования уровня систолического артериального давления у работников химических производств, описанный З.Ф. Гимаевой, Л.К. Каримовой, А.Б. Бакировым, Р.М. Гимаевым, П.В. Серебряковым, Д.О. Каримовым (патент № 2712012). Авторы предлагают прогнозировать систолическое артериальное давление у обследуемых, определяя возраст, индекс курильщика, индекс массы тела, концентрацию общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в сыворотке венозной крови. Полученные анамнестические данные и результаты обследования подставляют в разработанную ими математическую модель:

САД=107,525+0,45×Возр+0,323×ИК-0,61×ИМТ+3,376×ОХ+1,882×ЛПНП,

где: САД - среднее систолическое артериальное давление, мм рт.ст., Возр - возраст, лет, ИК - индекс курильщика, пачка/лет, ИМТ - индекс массы тела, кг/м², ОХ - концентрация общего холестерина в сыворотке крови, ммоль/л, ЛПНП - концентрация липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови, ммоль/л.

Недостатком известного способа является невысокий коэффициент детерминации (R²=0,448), показывающий долю общего разброса (относительно выборочного среднего зависимой переменной), которая объясняется построенной регрессией, а также то, что прогнозируется только уровень САД.

Техническим результатом изобретения является повышение точности прогнозирования степени снижения АД при лечении больных АГ с использованием схем лекарственной терапии, включающих амлодипин и индапамид.

Технический результат достигается тем, что полученные значения исходного уровня САД и ДАД, параметров жесткости сосудистой стенки (ЕТ - время изгнания, ABI - лодыжечно-плечевой индекс, РЕР - период напряжения, tba - время между началом подъема пульсовой волны плеча и началом подъема пульсовой волны голени, UTb - время подъема пульсовой волны на плече) вносятся в соответствующие уравнения регрессии для САД, ДАД и вычисляется гипотетическая степень снижения артериального давления у пациентов с АГ при назначении им лекарственной терапии, включающей амлодипин и индапамид:

1. Δ%САД=-58,98+0,309⋅САД+0,111⋅ET+0,073⋅tba-14,81⋅ABI+0,084⋅PEP-0,041⋅UTb

2. Δ%ДАД=-57,46+0,529⋅ДАД+0,096⋅tba +0,046⋅PEP+0,059⋅UTb

где: - Δ%САД - степень снижения систолического артериального давления, выраженная в процентах, от исходного уровня;

- Δ%ДАД - степень снижения диастолического артериального давления, выраженная в процентах, от исходного уровня;

- САД - исходное систолическое артериальное давление;

- ДАД - исходное диастолическое артериальное давление;

- ЕТ - время изгнания;

- ABI - лодыжечно-плечевой индекс;

- РЕР - период напряжения;

- tba - время между началом подъема пульсовой волны плеча и началом подъема пульсовой

волны голени;

- UTb - время подъема пульсовой волны на плече.

Заявляемый способ основывается на учете исходных значений САД, ДАД, а также на ряде показателей, отражающих жесткость артерий, что позволяет более точно спрогнозировать реакцию сердечно-сосудистой системы на лекарственное воздействие. Повышение точности прогноза обусловлено оценкой комплекса патогенетически взаимосвязанных параметров, отвечающих за реакцию сосудистой системы в аспекте изменения АД, проводимой с использованием множественного регрессионного анализа, основанного на применении метода последовательного включения переменных в модель - Forwardstepwise - позволяющего минимизировать набор переменных, входящих в регрессионное уравнение, при сохранении высокой степени достоверности построенной модели и возможности точного прогнозирования исследуемых показателей АД у не менее 80% больных АГ (с аппроксимацией на генеральную совокупность).

Показатели жесткости артерий оцениваются с помощью аппарата для объемной сфигмографии VaSeraVS-1500 [Баранов А.А., Бойцов С.А., Галявич А.С., Кобалава Ж.Д., Кожевникова О.В., Конради А.О., Лопатин Ю.М., Мареев В.Ю., Новикова Д.С., Оганов Р.Г., Рогоза А.Н., Ротарь О.П., Сергацкая Н.В., Скибицкий В.В. // Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике / Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2016; 15(2): 4-19 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2016-2-4-19].

Артериальное давление определяют с помощью стандартного метода Короткова [Правила измерения артериального давления из Приказа Минздрава № 4 от 24 января 2003 г. «О мерах по совершенствованию организации медицинской помощи больным с артериальной гипертонией в Российской Федерации». Приложение № 2].

Данные методы исследования подходят для широкого использования, т.к. они являются легко доступными, неинвазивными, могут проводиться многократно, позволяют быстро дать заключение сразу после завершения исследования и могут быть проведены любым врачом.

Способ осуществляется следующим образом.

Способ измерения артериального давления с помощью стандартного метода Короткова основан на нагнетании давления воздуха в манжете, надетой вокруг руки человека и сжимающей артерию до тех пор, пока артерия не окажется сдавленной. После этого воздух из манжеты медленно выпускается с помощью клапана и давление в манжете уменьшается со скоростью 2-4 мм рт.ст. в секунду. Когда кровь начинает проходить через частично сдавленную артерию, она вызывает вибрации стенок артерии. Звуки, соответствующие этим вибрациям, принято называть тонами Короткова, которые могут прослушиваться с помощью стетоскопа, накладываемого на артерию ниже манжеты. Систолическим артериальным давлением принято считать давление воздуха в манжете, соответствующее моменту резкого нарастания интенсивности тонов Короткова, прослушиваемых с помощью стетоскопа. По мере дальнейшего уменьшения давления в манжете восстанавливается беспрепятственный ток крови в артерии, что ведет к резкому снижению интенсивности прослушиваемых тонов Короткова. Диастолическим артериальным давлением принято считать давление воздуха в манжете, соответствующее резкому снижению интенсивности либо полному исчезновению прослушиваемых тонов Короткова.

Специфическую жесткость артериальной стенки на основе определения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) с помощью аппарата для объемной сфигмографии VaSeraVS-1500 определяют путем неинвазивного измерения артериального давления на 4х конечностях (наложение манжет на плечи и голени) с одновременной записью ЭКГ (наложение ЭКГ электродов на запястья для записи ЭКГ), ФКГ (прикрепление микрофона ФКГ во 2м межреберье слева для получения ФКГ-сигнала) и пульсовых волн на артериях 4х конечностей, что дает возможность исследовать растяжимость артерий и степень нарушения кровотока в сосудах нижних конечностей пациента.

Полученные значения исходного уровня САД, ДАД, ET, ABI, PEP, tba, UTb подставляются в соответствующие уравнения, полученные на исследуемой когорте пациентов с АГ, с помощью метода множественной регрессии (Шарашова Е.Е., Холматова К.К., Горбатова М.А., Гржибовский А.М. Применение множественного линейного регрессионного анализа в здравоохранении c использованием пакета статистических программ SPSS / / Наука и Здравоохранение. 2017. №3. С. 5-31.):

1. Δ%САД=-58,98+0,309⋅САД+0,111⋅ET+0,073⋅tba-14,81⋅ABI+0,084⋅PEP-0,041⋅UTb

2. Δ%ДАД=-57,46+0,529⋅ДАД+0,096⋅tba +0,046⋅PEP+0,059⋅UTb

Где: Δ%САД - степень снижения систолического артериального давления, выраженная в процентах, от исходного уровня,

Δ%ДАД - степень снижения диастолического артериального давления, выраженная в процентах, от исходного уровня,

ЕТ - время изгнания,

ABI - лодыжечно-плечевой индекс,

РЕР - период напряжения,

tba - время между началом подъема пульсовой волны плеча и началом подъема пульсовой волны голени,

UTb - время подъема пульсовой волны на плече

Параметры математической модели:

1. Для Δ%САД - F=18,88, р<0,001 - расчетный критерий Фишера (больше табличного значения F, что свидетельствует о значимости модели для всей генеральной совокупности исследуемых показателей САД и параметров жесткости артерий); R=0,928 - коэффициент множественной корреляции (характеризует тесноту связи зависимой переменной САД с совокупностью независимых переменных, значение R=0,928 свидетельствует о том, что между результативным признаком САД и предикторами существует сильная связь); R²=0,863- коэффициент детерминации (является одной из основных статистик, показывающей долю общего разброса (относительно выборочного среднего зависимой переменной), которая объясняется построенной регрессией. Значение коэффициента детерминации R²=863 говорит о том, что уравнение регрессии хорошо описывает зависимость между исследуемыми переменными в 86,3% случаев.

2. Для Δ%ДАД - F=32,37, р<0,001 - расчетный критерий Фишера (больше табличного значения F, что свидетельствует о значимости модели для всей генеральной совокупности исследуемых показателей ДАД и параметров жесткости артерий); R=0,930 - коэффициент множественной корреляции (характеризует тесноту связи зависимой переменной ДАД с совокупностью независимых переменных, значение R=0,930 свидетельствует о том, что между результативным признаком ДАД и предикторами существует сильная связь); R²=0,866- коэффициент детерминации (является одной из основных статистик, показывающей долю общего разброса (относительно выборочного среднего зависимой переменной), которая объясняется построенной регрессией. Значение коэффициента детерминации R²=866 говорит о том, что уравнение регрессии хорошо описывает зависимость между исследуемыми переменными в 86,6% случаев.

Статистический анализ демонстрирует высокий уровень значимости модели как для прогнозирования степени снижения систолического, так и диастолического АД у пациентов с АГ, получавших схемы лекарственной терапии, включавшие амлодипин и индапамид.

Изобретение иллюстрируется таблицей (таблица 1) сравнения реальных значений АД с рассчитанными по математической модели для пациентов рассмотренной выборки (n=25).

Таблица 1. Сравнение фактических и прогнозируемых значений АД, достигнутых в процессе фармакотерапии пациентов с АГ. Δ%САД фактический Δ%САД прогнозируемый Δ%ДАД фактический Δ%ДАД прогнозируемый Пациент Л. 20,59 19,74 12,50 13,96 Пациент Е. 7,80 8,16 13,79 11,78 Пациент К. 21,21 21,71 20,00 19,27 Пациент Г. 17,11 18,14 5,49 6,22 Пациент Б. 17,72 15,84 9,09 10,47 Пациент С. 25,13 23,68 21,57 21,41 Пациент Б. 13,19 14,36 13,58 9,47 Пациент А. 18,18 18,92 8,05 8,79 Пациент Ч. 22,65 24,93 22,33 23,73 Пациент П. 16,13 16,07 17,65 13,18 Пациент Б. 17,83 14,62 8,33 7,76 Пациент Б. 18,75 14,87 11,11 9,80 Пациент П. 23,08 20,30 11,11 13,98 Пациент Л. 26,63 27,83 23,81 26,29 Пациент В. 7,98 13,14 11,11 14,82 Пациент Л. 21,05 21,68 27,27 23,72 Пациент С. 19,08 18,95 3,61 7,89 Пациент К. 20,59 19,74 12,50 13,96 Пациент М. 7,80 8,16 13,79 11,78 Пациент И. 21,21 21,71 20,00 19,27 Пациент В. 17,11 18,14 4,44 5,69 Пациент А. 17,72 15,84 9,09 10,47 Пациент Л. 25,13 23,68 21,57 21,41 Пациент Р. 13,19 14,36 12,50 8,94 Пациент К. 18,18 18,92 8,05 8,79 М±SD 18,20±5,11 18,14±4,75 13,69±6,43 13,71±6,0 р >0,05 >0,05

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациент К. До начала фармакотерапии, включавшей арифам (фиксированная комбинация амлодипина 5мг и индапамида 1,5мг), уровень систолического АД составлял 165 мм.рт.ст., ДАД -100 мм рт.ст. Исходные значения параметров жесткости артерий, необходимые для расчета степени гипотензивного эффекта были: ЕТ – 295 мс, ABI - 0,86, РЕР – 118 мс, tba – 90 мс, UTb - 165,5 мс.

В конце 8 недельной терапии систолическое АД снизилось до 130 мм.рт.ст., ДАД - до 80 мм рт.ст. Фактическая степень (%), снижения САД (по сравнению с исходным уровнем) составила 21,21%, фактическая степень (%) , снижения ДАД (по сравнению с исходным уровнем) составила 20,0%.

Расчет прогнозируемых степеней снижения АД осуществляется по формулам:

Δ%САД=-58,98+0,309⋅165+0,111⋅295+0,073⋅90-14,81⋅0,86+0,084⋅118-0,041⋅165,5=21,71%

Δ%ДАД=-57,46+0,529⋅100+0,096⋅90 +0,046⋅118+0,059⋅165,5=19,27%

Пример 2. Пациент Л. До начала фармакотерапии, включавшей арифам (фиксированная комбинация амлодипина 10 мг и индапамида 1,5 мг), уровень систолического АД составлял 185 мм рт.ст., ДАД -105 мм рт.ст. Исходные значения параметров жесткости артерий, необходимые для расчета степени гипотензивного эффекта были: ЕТ - 343мс, ABI - 1,075, РЕР – 114 мс, tba - 101,5 мс, UTb – 224 мс.

В конце 8 недельной терапии систолическое АД снизилось до 135 мм рт.ст., ДАД - до 80 мм.рт.ст. Фактическая степень (%), снижения САД (по сравнению с исходным уровнем) составила 26,63%, фактическая степень (%), снижения ДАД (по сравнению с исходным уровнем) составила 23,81%.

Расчет прогнозируемых степеней снижения АД осуществляется по формулам:

Δ%САД=-58,98+0,309⋅185+0,111⋅343+0,073⋅101,5-14,81⋅1,075+0,084⋅114-0,041⋅224=27,83%

Δ%ДАД=-57,46+0,529⋅105+0,096⋅101,5 +0,046⋅114+0,059⋅224=26,29%

Пример 3. Пациент И. До начала фармакотерапии, включавшей арифам (фиксированная комбинация амлодипина 5мг и индапамида 1,5мг), уровень систолического АД составлял 164 мм рт.ст., ДАД -99 мм рт.ст. Исходные значения параметров жесткости артерий, необходимые для расчета степени гипотензивного эффекта были: ЕТ – 295 мс, ABI - 0,86, РЕР – 118 мс, tba – 90 мс, UTb - 165,6 с.

В конце 8 недельной терапии систолическое АД снизилось до 130 мм.рт.ст., ДАД - до 80 мм.рт.ст. Фактическая степень (%), снижения САД (по сравнению с исходным уровнем) составила 21,21%, фактическая степень (%) , снижения ДАД (по сравнению с исходным уровнем) составила 20,0%.

Расчет прогнозируемых степеней снижения АД осуществляется по формулам:

Δ%САД=-58,98+0,309⋅164+0,111⋅295+0,073⋅90-14,81⋅0,86+0,084⋅118-0,041⋅165,6=21,71%

Δ%ДАД=-57,46+0,529⋅99+0,096⋅90 +0,046⋅118+0,059⋅165,6=19,27%

Таким образом, фактические и прогнозируемые значения степени уменьшения САД и ДАД близки друг к другу. Прогнозируемая степень снижения АД позволяет рассчитывать на достижение целевого уровня АД, следовательно, схема фармакотерапии с использованием амлодипина и индапамида (в составе арифама) будет эффективной и может быть использована у пациентов.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. Больным артериальной гипертензии (АГ) применяют схему лекарственной терапии, включающих амлодипин и индапамид. При этом предварительно получают значения исходного уровня САД и ДАД, параметров жесткости сосудистой стенки. Полученные данные вносятся в соответствующие уравнения регрессии для САД, ДАД и вычисляется гипотетическая степень снижения АД. Способа позволяет спрогнозировать степень снижения АД у пациентов с АГ с использованием схем фармакотерапии, включающих амлодипин и индапамид с целью повышения эффективности лекарственной терапии. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования степени гипотензивного эффекта медикаментозной терапии больных артериальной гипертензией, включающий определение параметров жесткости артерий и исходного уровня систолического, диастолического артериального давления (САД, ДАД), отличающийся тем, что полученные значения исходного уровня САД и параметров жесткости сосудистой стенки вносят в соответствующее уравнение регрессии для САД и вычисляют гипотетическую степень снижения САД у пациентов с АГ при назначении им лекарственной терапии, включающей амлодипин и индапамид по формуле:

Δ%САД=-58,98+0,309⋅САД+0,111⋅ET+0,073⋅tba-14,81⋅ABI+0,084⋅PEP-0,041⋅UTb

и полученные значения исходного уровня ДАД и параметров жесткости сосудистой стенки вносят в соответствующее уравнение регрессии для ДАД, и вычисляют гипотетическую степень снижения ДАД у пациентов с АГ при назначении им лекарственной терапии, включающей амлодипин и индапамид по формуле:

Δ%ДАД=-57,46+0,529⋅ДАД+0,096⋅tba +0,046⋅PEP+0,059⋅UTb,

где: - Δ%САД – степень снижения систолического артериального давления, выраженная в процентах, от исходного уровня;

- Δ%ДАД – степень снижения диастолического артериального давления, выраженная в процентах, от исходного уровня;

- САД – исходное систолическое артериальное давление;

- ДАД – исходное диастолическое артериальное давление;

- ЕТ – время изгнания;

- ABI – лодыжечно-плечевой индекс;

- РЕР – период напряжения;

- tba – время между началом подъема пульсовой волны плеча и началом подъема пульсовой волны голени;

- UTb – время подъема пульсовой волны на плече.