СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СУГАММАДЕКСА Российский патент 2023 года по МПК C08B37/16 C08B37/12 A61K31/724 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИе

Настоящее изобретение относится к новому способу получения фармацевтического продукта сугаммадекса.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сугаммадекс представляет собой модифицированный циклодекстрин, имеющий следующую структуру:

сугаммадекс

Сугаммадекс был одобрен в 2008 году EMEA и в 2015 году USFDA для снятия нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом и векурония бромидом у взрослых, подвергаемых хирургическому вмешательству. Его выпускают в форме стерильного раствора для внутривенной инъекции под зарегистрированным патентованным наименованием Брайдан®. Сугаммадекс раскрыт в заявке WO2001/040316, опубликованной 7 июня 2001 года, вместе со способом его синтеза. В уровне техники сохраняется потребность в улучшенном синтезе сугаммадекс. Натоящее изобретение относится к этой потребности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены способы получения сугаммадекса. В одном аспекте предложен способ получения сугаммадекса:

сугаммадекс

включающий:

растворение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина в растворителе;

добавление 3-меркаптопропионовой кислоты с получением первого раствора;

добавление водного раствора основания к первому раствору со скоростью, достаточной для поддержания температуры получаемого раствора приблизительно в пределах 5-40°C;

перемешивание полученного раствора при нагревании;

доведение pH полученной смеси до 7-13; и

выделение сугаммадекса в качестве продукта.

В другом аспекте предложен способ получения сугаммадекса

сугаммадекс

включение:

растворение повышающего растворимость реагента в смеси растворителей с получением первого раствора;

добавление 3-меркаптопропионата динатрия к первому раствору с получением второго раствора;

добавление 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина ко второму раствору с получением третьего раствора;

перемешивание третьего раствора при нагревании; и

выделение сугаммадекса в качестве продукта.

В другом аспекте предложен способ получения 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина формулы:

8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин

включающий:

получение раствора, включающего γ-циклодекстрин формулы:

γ-циклодекстрин

органический растворитель; и

бромирующий агент;

нагревание полученного раствора; и

выделение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. Продукт 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин, полученный из γ-циклодекстрина, может применяться в качестве исходного соединения в любом из вышеуказанных аспектов изобретения для получения сугаммадекса.

В другом аспекте предложен альтернативный способ получения 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина формулы:

8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин

включающий:

реакцию γ-циклодекстрина формулы:

γ-циклодекстрин

с электрофильным бромирующим агентом, дезоксигенирующим агентом и кислотой в присутствии органического растворителя;

нагревание полученной смеси;

добавление к смеси раствора, включающего воду и кислоту, и перемешивание полученного раствора; и

выделение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. Продукт 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин, полученный из γ-циклодекстрина, может применяться в качестве исходного соединения в любом из вышеуказанных аспектов изобретения при получении сугаммадекса.

Примеры, представленные в настоящем документе, предназначены для иллюстративных целей, чтобы изобретение могло быть понято в более полной мере. Эти примеры не следует считать ограничением изобретения каким-либо образом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокращения

к.т. (или К.Т.): Комнатная температура

ДЭФА: N, N-диэтилформамид

ДМФА: N, N-диметилформамид

DMA: N, N-диметилацетамид

DMI: 1,3-диэтил-2-имидазолидинон

DMPU: 1,3-диэтил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон

ДМСО: диметилсульфоксид

ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан

ч: час(ы)

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

КФ: титрование по Карлу Фишеру

NMP: 1-метил-2-пирролидинон

Py: пиридин

ТММ: 1,1,3,3-тетраметилмочевина

ТЭГ: триэтиленгликоль

об: объем(ы) определяется как используемое количество растворителя в расчете на количество соответствующего лимитирующего реагента; т.е. 1 об=1 мл растворителя на каждый грамм лимитирующего реагента.

Растворители и реагенты, которые доступны в продаже, использовали в том виде, в каком они были получены. Все растворители и реагенты, обозначенные как доступные в продаже, могут быть получены от многих коммерческих поставщиков, включая, например, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA.

ПОЛУЧЕНИЕ СУГАММАДЕКСА ИЗ 8-ПЕР-ДЕЗОКСИ-8-БРОМ-ГАММА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА И 3-МЕРКАПТОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

В одном аспекте предложен способ получения сугаммадекса:

сугаммадекс

включающий:

растворение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина в растворителе;

добавление 3-меркаптопропионовой кислоты с получением первого раствора;

добавление водного раствора основания к первому раствору со скоростью, достаточной для поддержания температуры получаемого раствора приблизительно в пределах 5-40°C;

перемешивание полученного раствора при нагревании;

доведение pH полученной смеси до 7-13; и

выделение сугаммадекса в качестве продукта.

Целесообразно, чтобы водный раствор основания и первый раствор могли быть получены в отдельных реакторах (или других подходящих контейнерах или сосудах) перед их объединением. Подходящие реакторы, контейнеры или сосуды хорошо известны специалистам в данной области.

Как отмечено выше, 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин растворяли в растворителе и добавляли 3-меркаптопропионовую кислоту с получением первого раствора. Подходящие растворители, подходящие для получения первого раствора, доступны в продаже. В одном варианте осуществления растворитель является органическим растворителем. В другом варианте осуществления растворителем является 1-метил-2-пирролидинон (NMP), N, N-диметилформамид (ДМФА); N, N-диэтилформамид (ДЭФА); 1,3-диэтил-2-имидазолидинон (DMI); 1,3-диэтил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (DMPU); пиридин (Py); 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ); 1,1,3,3-тетраметилмочевина (ТММ); триэтиленгликоль (ТЭГ); диметилсульфоксид (ДМСО); вода; диэтилкарбонат; метанол; N, N-дибутилформамид; N, N-диметилацетамид (DMA); N, N-диэтилацетамид; 1-этил-2-пирролидон; 1-октил-2-пирролидон; или 1-циклогексил-2-пирролидон; или их смесь. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является 1-метил-2-пирролидинон (NMP).

В одном варианте осуществления температуру первого раствора, включающего 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин, растворитель и 3-меркаптопропионовую кислоту, регулируют в ходе добавления водного раствора основания. В одном варианте осуществления температуру первого раствора поддерживают (или регулируют) в пределах 18-35°C. В еще одном таком варианте осуществления температуру первого раствора поддерживают в пределах 25-32°C. В другом таком варианте осуществления температуру первого раствора поддерживают в пределах 5-40°C. В другом таком варианте осуществления температуру первого раствора поддерживают в пределах 10-30°C. В другом таком варианте осуществления температуру первого раствора поддерживают в пределах 15-25°C. В другом таком варианте осуществления температуру первого раствора поддерживают на уровне 20°C.

Водный раствор основания, подходящий для применения в настоящем изобретении, можно приобрести или получить способами, известными специалистам в данной области. В одном неограничивающем варианте осуществления водный раствор основания может быть приготовлен путем смешивания подходящего основания и воды. Подходящие основания для применения в водном растворе основания доступны в продаже. В одном варианте осуществления основанием является гидроксид натрия, карбонат натрия, фосфат натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутилат натрия или трет-пентилат натрия или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления основанием является гидроксид натрия. В альтернативном варианте каждого из предыдущих вариантов осуществления концентрация основания в воде изменяется в пределах от 6% до 24%. В другом альтернативном варианте каждого из предыдущих вариантов осуществления концентрация основания в воде изменяется в пределах от 10% до 15%. В альтернативном варианте каждого из предыдущих вариантов осуществления концентрация основания в воде изменяется в пределах от 13% до 14%.

В одном варианте осуществления водный раствор основания согласно любому из вариантов осуществления, описанных выше, медленно добавляют к первому раствору. В одном таком варианте осуществления водный раствор основания согласно любому из вариантов осуществления, описанных выше, добавляют по меньшей мере в течение одного часа или больше.

После добавления водного раствора основания согласно любому из вариантов осуществления, описанных выше, к первому раствору, полученный раствор перемешивают при нагревании. В одном варианте осуществления после завершения добавления водного раствора основания к первому раствору полученный раствор нагревают до температуры по меньшей мере 20°C. В другом варианте раствор нагревают до температуры от 20°C до 100°C. В другом варианте раствор нагревают до температуры от 40°C до 70°C. В другом варианте раствор нагревают до температуры от 40°C до 60°C. В другом варианте раствор нагревают до температуры от 45°C до 65°C. В одном варианте раствор нагревают до температуры приблизительно 50°C. В одном варианте раствор перемешивают по меньшей мере 1 час (в другом варианте осуществления по меньшей мере 2 часа), при этом температуру поддерживают в соответствии с любым из вариантов осуществления, описанных в предыдущем абзаце. В другом варианте осуществления раствор перемешивают от 1 часа до 30 часов (в другом варианте от 2 часов до 30 часов), при этом температуру поддерживают в соответствии с любым из вариантов осуществления, описанных в предыдущем абзаце. В другом варианте осуществления раствор перемешивают примерно 10 часов при примерно 50°C. В другом варианте раствор перемешивают приблизительно 4 часа при температуре приблизительно 50°C.

Затем pH полученного раствора доводят до 6-13 путем добавления подходящего количества кислоты или основания при необходимости. В одном варианте осуществления pH полученного раствора доводят до 6,7-13. В другом варианте pH полученного раствора доводят до 7-13. В одном варианте pH полученного раствора доводят до 7-9,5. В другом варианте pH полученного раствора доводят до 7-10. В другом варианте pH полученного раствора доводят до 7,5-8. В другом варианте pH полученного раствора доводят до 8,5-9,5. Подходящие кислоты и основания доступны в продаже и известны среднему специалисту. В одном варианте осуществления кислота выбрана из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, бромоводородной кислоты, уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты (все кислоты доступны в Sigma Aldrich) и их смесей; основание (в случае необходимости) является гидроксидом натрия, карбонатом натрия, фосфатом натрия, бикарбонатом натрия, гидрофосфатом натрия, этилатом натрия или метилатом натрия (все основания доступны в Sigma Aldrich) и их смесями. В одном варианте осуществления кислота является соляной кислотой, а основание (в случае необходимости) является гидроксидом натрия.

Полученный таким образом сугаммадекс необязательно выделяют. В одном варианте осуществления выделение производят путем добавления антирастворителя к раствору для осаждения сугаммадекса. Подходящие антирастворители доступны в продаже. В одном варианте осуществления антирастворителем является метанол, этанол, изопропанол или тетрагидрофуран. В предпочтительном варианте осуществления антирастворителем является метанол.

Предпочтительно антирастворитель добавляют медленно. В одном варианте осуществления антирастворитель, который может быть выбран из любого из вариантов осуществления, описанных выше, добавляют в течение по меньшей мере 20 минут.

После завершения добавления антирастворителя полученный раствор необязательно перемешивают с получением суспензии. В одном варианте осуществления раствор перемешивают в течение по меньшей мере 30 минут. В другом варианте осуществления раствор перемешивают в течение от 30 минут до 24 ч. В предпочтительном варианте осуществления раствор перемешивают в течение 2 часов после добавления антирастворителя.

Образовавшуюся суспензию фильтруют и промывают собранное твердое вещество растворителем или смесью воды и растворителем. Подходящие растворители доступны в продаже и включают, без ограничения, метанол, этанол, изопропанол, NMP и их смеси, а также смеси таких растворителей и воды. Полученное твердое вещество может быть высушено, например, в вакууме, с получением требуемого продукта.

Пример 1: Получение сугаммадекса из 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина и 3-меркаптопропионовой кислоты

В реакторе объемом 10 л 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин (400,0 г, 196,64 ммоль, 88,5 вес.%) растворяли в NMP (2 000 мл), и добавляли 3-меркаптопропионовую кислоту (273,6 мл, 3 144 ммоль). Раствор охлаждали до 20°C. Водный раствор гидроксида натрия (1600 мл, 6080 ммоль, 13,4 вес.%) добавляли к раствору в 10 л реакторе в течение 1,5 ч, поддерживая температуру в пределах 20-23°C. После завершения добавления реакцию нагревали до 50°C и перемешивали в течение 3 ч. Выделяли требуемый продукт. Выделение проводили путем доведения pH до 7-8 с использованием 6Н водной HCl (231,2 мл, 1141,4 ммоль). Затем добавляли метанол (2800 мл) при 18-20°C в течение 2 часов и смесь перемешивали в течение 2 часов при 18-20°C. Суспензию фильтровали и промывали твердое вещество смесью 8:1 метанола:воды (об/об) (2000 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением требуемого продукта сугаммадекса в количестве 449,2 г (87,74 вес.%, выход выделенного продукта 92%). Аналитические данные, характеризующие полученный сугаммадекс, соответствовали показателям, приведенным в литературе (Adam, J. M., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 1806-1816).

Пример 1А: Получение сугаммадекса из 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина и 3-меркаптопропионовой кислоты

В реакторе объемом 30 л 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин (1000,0 г, 493,8 ммоль, 88,9 вес.%) растворяли в NMP (5L) и добавляли 3-меркаптопропионовую кислоту (721 мл, 8 292 ммоль). Раствор охлаждали до 20°C. Водный раствор гидроксида натрия (4 л, 16,06 моль, 13,8 вес.%) добавляли к раствору в 30 л реакторе в течение 4 часов, поддерживая температуру в пределах 18-23°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 3 ч. Выделяли требуемый продукт. Выделение проводили путем доведения pH до 8,5-9,5 с использованием 6Н водной HC1 (597 мл, 3,581 моль). Затем при 18-20°C добавляли метанол (6 л) в течение 4 ч и перемешивали смесь в течение приблизительно 2 ч при 18-20°C. Затем суспензию фильтровали и твердое вещество промывали смесью 8:1 метанола:воды (об/об) (5 л). Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением требуемого продукта сугаммадекса в количестве 1,041 кг (93,76 вес.%, выход выделенного продукта 91,4%).

ПОЛУЧЕНИЕ СУГАММАДЕКСА ИЗ 8-ПЕР-ДЕЗОКСИ-8-БРОМ-ГАММА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА И 3-МЕРКАПТОПРОПИОНАТА ДИНАТРИЯ

В другом аспекте предложен способ получения сугаммадекса,

сугаммадекс

включающий:

растворение повышающего растворимость реагента в смеси растворителей с получением первого раствора;

добавление 3-меркаптопропионата динатрия к первому раствору с получением второго раствора;

добавление 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина ко второму раствору с получением третьего раствора;

перемешивание третьего раствора при нагревании; и

выделение сугаммадекса в качестве продукта.

Повышающие растворимость реагенты, подходящие для применения в способе, доступны в продаже. В одном варианте осуществления повышающий растворимость реагент выбран из 4-тозилата натрия, 3-тозилата натрия, 2-тозилата натрия, 2,4-диметилбензолсульфоната натрия, 4-изопропилбензолсульфоната натрия, 4-этилбензолсульфоната натрия, 3-этилбензолсульфоната натрия, 2-этилбензолсульфоната натрия, 4-монобромбензолсульфоната натрия, 3-монобромбензолсульфоната натрия, 2-монобромбензолсульфоната натрия, 4-хлорбензолсульфоната натрия, 3-хлорбензолсульфоната натрия, 2-хлорбензолсульфоната натрия, 4-фторбензолсульфоната натрия, 3-фторбензолсульфоната натрия, 2-фторбензолсульфоната натрия, 4-метоксибензолсульфоната натрия, 3-метоксибензолсульфоната натрия, 2-метоксибензолсульфоната натрия, 1-гексансульфоната натрия, 1-гептансульфоната натрия, N-лауроилсаркозина, додецилсульфата натрия, таурохолата натрия, бензолсульфоната натрия, 3,5-диметилбензолсульфоната, 4-изопропилбензолсульфоната и бензоата натрия. В предпочтительном варианте осуществления повышающим растворимость реагентом является 4-тозилат натрия.

Подходящие растворители, применимые для получения первого решения, доступны в продаже. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой смесь воды и органического растворителя. В другом варианте осуществления растворитель является органическим растворителем. В одном варианте осуществления органический растворитель выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (МеТГФ), 1,2-диметоксиэтана (ДМЭ), дихлорметана (ДХМ), диэтилового эфира (Et₂O), анизола, циклопентилметилового эфира (ЦПМЭ), трет-амилового спирта, диэтилового эфира этиленгликоля, диметилового эфира этиленгликоля или смеси двух или более любых из предыдущих, необязательно в виде смеси с водой. В предпочтительном варианте осуществления растворитель представляет собой смесь воды и тетрагидрофурана (ТГФ).

Как отмечено выше, третье раствор перемешивают при нагревании. В одном варианте осуществления раствор нагревают до температуры от 20°C до 100°C. В другом варианте осуществления раствор нагревают до температуры от 40°C до 60°C. В одном варианте осуществления раствор нагревают до температуры приблизительно 50°C. В одном варианте осуществления раствор перемешивают в течение по меньшей мере 2 часов, при этом температуру поддерживают в соответствии с любой из предыдущих температур. В другом варианте осуществления раствор перемешивают в течение 2-30 часов, при этом температуру поддерживают в соответствии с любой из предыдущих температур. В другом варианте осуществления раствор перемешивают в течение приблизительно 10 часов при температуре приблизительно 50°C.

Сугаммадекс выделяют при осаждении антирастворителем. Подходящие антирастворители доступны в продаже. В одном варианте осуществления антирастворитель выбран из метанола, этанола, изопропанола и тетрагидрофурана. В предпочтительном варианте осуществления антирастворитель является метанолом. Предпочтительно антирастворитель добавляют медленно. В одном варианте осуществления антирастворитель добавляют в течение по меньшей мере 20 минут. В другом варианте осуществления антирастворитель добавляют в течение от 20 минут до 20 часов. В другом варианте осуществления антирастворитель добавляют в течение приблизительно 50 минут.

После добавления антирастворителя согласно любому из вышеописанных вариантов осуществления, полученный раствор необязательно перемешивают с получением суспензии. В одном варианте осуществления раствор перемешивают в течение по меньшей мере 30 минут. В другом варианте осуществления раствор перемешивают в течение от 30 минут до 24 часов. В предпочтительном варианте осуществления раствор перемешивают в течение приблизительно 16 часов после добавления антирастворителя.

Затем образовавшуюся суспензию фильтруют и промывают антирастворителем или смесью воды и антирастворителя. Полученное таким образом твердое вещество может быть высушено, необязательно в вакууме, с получением выделенного сугаммадекса в качестве продукта. В одном варианте осуществления 1 объем антирастворителя согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления используют для промывки твердого вещества. В предпочтительном варианте осуществления 3 объема смеси антирастворителя/воды согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления используют для промывки твердого сугаммадекса.

Пример 2: Получение сугаммадекса из 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина и 3-меркаптопропионата динатрия

4-тозилат натрия (1,53 г, 7,50 ммоль, 95 вес.%) растворяли в смеси ТГФ (42,5 мл) и воды (10 мл) с получением первого раствора. 3-меркаптопропионат динатрия (9,04 г, 37,5 ммоль, 62 вес.%) вносили в первый раствор двумя порциями с получением второго раствора. 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин (5,00 г, 2,50 ммоль, 85 вес.%) вносили во второй раствор пятью порциями с получением третьего раствора. Полученный раствор нагревали до 50°C и поддерживали такую температуру в течение 10 часов при перемешивании. Выделяли требуемый продукт. Выделение проводили путем доведения pH до 7-14 с использованием 18% водной HCl или 19% водного раствора NaOH. После доведения pH добавляли воду (5 мл), при этом образовались водный слой и органический слой. Водный слой собирали. Затем к собранному слою при 23°C добавляли метанол (18 мл) с образованием осадка. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 23°C, затем в суспензию медленно вводили метанол (11 мл) в течение 45 минут. Суспензию фильтровали и промывали твердое вещество смесью метанола и воды (15 мл, 8:1). Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением сугаммадекса в качестве требуемого продукта. Аналитические данные, характеризующие полученный сугаммадекс, соответствовали показателям, приведенным в литературе (Adam, J. M., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 1806-1816).

ПОЛУЧЕНИЕ 8-ПЕР-ДЕЗОКСИ-8-БРОМ-ГАММА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЗ ГАММА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА

В другом аспекте предложен способ получения 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина формулы:

8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин из γ-циклодекстрина

включающий:

получение раствора, включающего γ-циклодекстрин формулы:

γ-циклодекстрин

органический растворитель; и

бромирующий агент;

нагревание полученного раствора; и

выделение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. В предпочтительном варианте осуществления, количество воды, достаточное для остановки реакции, добавляют к полученному раствору перед выделением.

Подходящий γ-циклодекстрин доступен в продаже. Типичный доступный в продаже γ-циклодекстрин содержит приблизительно 10% воды по весу. Предпочтительно γ-циклодекстрин является безводным, включающим воду в количестве меньше 10000 м.д. по весу. Более предпочтительно γ-циклодекстрин включает воду в количестве меньше 1000 м.д. по весу. Соответственно γ-циклодекстрин может быть получен из коммерческих источников и высушен до необходимой степени способами, известными средним специалистам в данной области. Такие способы включают, без ограничения, азеотропную перегонку с подходящим органическим растворителем (таким как ДМФА) или сушку над P₂O₅ при повышенных температурах (например, 100°C) в вакууме. В одном варианте осуществления γ-циклодекстрин высушен путем азеотропной перегонки с ДМФА до тех пор, пока значение KF (титрование по Карлу Фишеру) не составит меньше 0,1%.

Подходящие органические растворители доступны в продаже. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой N, N-диметилформамид (ДМФА), N, N-диэтилформамид (ДЭФА), N, N-дибутилформамид, N, N-диметилацетамид (ДМА), 1-метил-2-пирролидинон (NMP), 1-этил-2-пирролидон, 1-октил-2-пирролидон или 1-циклогексил-2-пирролидон или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления органическим растворителем является N, N-диметилформамидом (ДМФА). В другом предпочтительном варианте осуществления γ-циклодекстрин является безводным, а органическим растворителем является N, N-диметилформамид (ДМФА). Как будет очевидно специалисту в данной области, объем раствора γ-циклодекстрина и растворителя может изменяться в значительной степени, в зависимости от требуемого количества. Как правило, и в одном варианте осуществления, объем изменяется в пределах 5-20 Об. В другом варианте осуществления объем составляет 12 Об.

Подходящие бромирующие агенты включают, без ограничения, бромиды N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия, которые доступны в продаже или могут быть получены согласно способам, известным средним специалистами. См., например, Giles, P. R. and Marson, C. M. (2001). Бромид диметилбромметиленаммония. В Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, (Ed.). doi:10.1002/047084289X.rd317m. Примеры бромидов N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия включают соединения, имеющие структурную формулу:

в которой каждый R¹ независимо является (C₁-С₆) алкилом. В одном варианте осуществления каждый R¹ независимо представляет собой метил (коммерческий), этил, н-пропил или н-бутил. В одном варианте осуществления каждый R¹ независимо представляет собой метил, этил или н-бутил. Подходящие бромирующие агенты также включают, без ограничения, бромид бромметиленморфолиния (альтернативно именуемый бромидом N-(бромметилен)-N-морфолиния), имеющий структуру:

. См., например, Chmurski, K.; Defaye, J.; Tetrahedron Letters 1997, 38, 7365-7368.

Таким образом, в одном варианте осуществления бромирующий агент выбран из бромида N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия формулы:

, в которой каждый R¹ независимо представляет собой метил, этил или н-бутил, и бромида бромметиленморфолиния (альтернативно именуемого бромидом N-(бромметилен)-N-морфолиния) формулы:

.

В предпочтительном варианте осуществления бромирующим агентом является бромид N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия формулы:

, в которой каждый R¹ представляет собой метил. В таких вариантах осуществления бромид N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия именуется в настоящем документе бромидом N-(бромметилен)-N-метилметанамминия.

Специалисту в данной области будет очевидно, что количество используемого бромирующего агента будет изменяться пропорционально количеству бромируемого γ-циклодекстрина. Например, количество бромида N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия, как правило, будет изменяться в пределах от 12 до 24 эквивалентов относительно количества γ-циклодекстрина. В предпочтительном варианте осуществления количество бромида N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия составляет 20 эквивалентов относительно количества γ-циклодекстрина.

Раствор, включающий γ-циклодекстрин, органический растворитель и бромид N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия, может быть получен при добавлении в любом порядке. Таким образом, в одном варианте осуществления γ-циклодекстрин добавляют к органическому растворителю перед добавлением бромида N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия. В другом варианте осуществления бромид N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия добавляют к органическому растворителю перед добавлением γ-циклодекстрина. В предпочтительном варианте осуществления безводный γ-циклодекстрин добавляют к органическому растворителю и к этому раствору порциями добавляют твердый бромид N-(бромметилен)-N-алкилметанамминия.

Затем полученную смесь нагревают при температуре и в течение времени, достаточных для замещения каждой из первичных гидроксильных групп γ-циклодекстрина бромом. Минимальные и оптимальные время и температуры для бромирования могут быть оценены с помощью способов, известных специалистам, например, путем измерения (например, с помощью ВЭЖХ) количества 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина, полученного в описанном способе, в выбранные моменты времени в каждом диапазоне температур, затем подбора комбинации времени и температуры реакции, которые приводят к приемлемому (или требуемому) количеству и степени превращения. Требуемое время обычно обратно пропорционально температуре. В одном варианте осуществления смесь нагревают до температуры от 40°C до 80°C. В другом варианте осуществления смесь нагревают до температуры 70°C. В одном варианте осуществления время реакции составляет от 4 часов до 48 часов, и температуру реакции поддерживают при 40-80°C. В другом варианте осуществления время реакции составляет 6 часов, а температура составляет 70°C.

Нагретой смеси позволяют прореагировать при подходящей температуре и времени в соответствии с любым из вариантов осуществления, описанных выше, после чего реакцию останавливают путем перемешивания полученной смеси с водой перед выделением 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. Количество воды обычно составляет от 10 до 500 эквивалентов (в некоторых вариантах осуществления от 10 до 300 эквивалентов) по отношению к количеству γ-циклодекстрина. В одном варианте воду добавляют, поддерживая температуру от 25°C до 70°C. В другом варианте воду добавляют, поддерживая температуру при 50°C. После добавления водного раствора смесь затем перемешивают в течение от 1 часа до 24 часов (в другом варианте осуществления от 2 часов до 24 часов) при выбранной температуре. В одном неограничивающем варианте осуществления смесь перемешивают в течение приблизительно 2 часа при температуре приблизительно 50°C. Затем смеси перед выделением необязательно позволяют охладиться до комнатной температуры.

Затем полученный таким образом 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин выделяют. Выделение производят путем осаждения 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина из раствора при добавлении антирастворителя, необязательно с последующей фильтрацией и сушкой.

Подходящие антирастворители включают воду, смеси воды и метанола, воды и этанола, и воды и простых эфиров. Неограничивающие примеры простых эфиров включают диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 2-метокси-2-метилпропан-1-ол, циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метил-тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, эфиры этиленгликоля, такие как диметоксиэтан, метиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и проглим. Каждое отношение воды:метанола, воды:этанола и воды:эфира может независимо изменяться от 1:99 до 99:1. Подходящие, неограничивающие количества антирастворителя могут изменяться от 3 объемов до 20 объемов по отношению к количеству 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. В одном варианте осуществления раствор перемешивают при добавлении антирастворителя. В предпочтительном варианте осуществления антирастворителем является вода.

В одном варианте осуществления температура раствора, включающего 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин, поддерживают (или охлаждают до) при первом диапазоне температуры, необязательно с добавлением антирастворителя, с образованием некоторого количества осадка, после чего необязательно еще охлаждают до второго диапазона температуры, необязательно при добавлении дополнительного антирастворителя, с образованием дополнительного осадка 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. В другом варианте осуществления антирастворитель добавляют в течение по меньшей мере за 30 минут до охлаждения до второго диапазона температуры. В одном варианте осуществления первый диапазон температуры составляет от 20°C до 70°C. В другом варианте осуществления первая температура составляет от 30°C до 70°C. В другом варианте осуществления первая температура составляет 40°C. В одном варианте осуществления второй диапазон температуры составляет от 0°C до 40°C. В другом варианте осуществления вторая температура является комнатной температурой. В другом варианте осуществления дополнительный антирастворитель согласно любому из описанных выше вариантов осуществления добавляют при охлаждении до второго диапазона температуры. В одном варианте осуществления раствор выдерживают перед фильтрацией и сушкой. В случае использования дополнительного охлаждения до второй температуры, раствор необязательно выдерживают перед дополнительным охлаждением. В каждом случае, каждый из который включает дополнительные варианты осуществления, раствор выдерживают в течение по меньшей мере одного часа. В другом варианте осуществления раствор выдерживают от одного часа до 24 часов перед этим. В предпочтительном варианте осуществления воду добавляют при 40°C, затем охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение по меньшей мере 1 часа.

Осажденный 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин необязательно фильтруют и промывают, необязательно один, два или больше раз, антирастворителем. Как указано выше, подходящие антирастворители включают воду, смеси воды и метанола, воды и этанола, и воды и простых эфиров. Неограничивающие примеры простых эфиров включают диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 2-метокси-2-метилпропан-1-ол, циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2 метил-тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, эфиры этиленгликоля, такие как диметоксиэтан, метиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и проглим. Каждое отношение воды:метанола, воды:этанола и воды:эфира может независимо изменяться от 1:99 до 99:1. В предпочтительном варианте осуществления осадок промывают водой. Отфильтрованный осадок затем необязательно сушат в вакууме для последующего использования. Специалисту в данной области будет очевидно, что отрезок времени, требуемый для сушки, будет обратно пропорционален температуре. Неограничивающие примеры температур сушки изменяются в пределах от 20°C до 60°C (или от 25°C до 50°C), и неограничение примеры времени сушки могут изменяться приблизительно от одного часа до 5 или больше дней. Продукт 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин из γ-циклодекстрина может использоваться в качестве исходного соединения в любом из вышеуказанных аспектов изобретения для производства сугаммадекса.

Пример 3: Получение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина из γ-циклодекстрина

Твердый бромид N-(бромметилен)-N-метилметанамминия (35,2 г, 154 ммоль) порциями добавляли к раствору безводного γ-циклодекстрина (10 г, 7,71 ммоль) и ДМФА (120 мл) при 10°C. После завершения добавления раствор нагревали до 70°C в течение 6 часов. Затем раствор охлаждали до 50°C и добавляли воду (12,5 мл, 694 ммоль), и перемешивали раствор при 50°C в течение 2 ч. Раствору позволяли охладиться до 40°C и осаждали продукт путем медленного добавления воды (80 мл). Затем полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение по меньшей мере одного часа, позволяя образоваться осадку 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. Осадок отфильтровывали и два раза промывали водой (60 мл). Твердый 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин из γ-циклодекстрина, полученный таким образом, сушили в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта (13,85 г). Аналитические данные, характеризующие полученный продукт 8-пер-дезокси-8-бром--γ-циклодекстрин, соответствовали показателям, приведенным в литературе (Gorin, B. I.; Riopelle, R. J.; Thatcher, G. R. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4647-4650).

Пример 3А: Получение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина из γ-циклодекстрина

Твердый бромид N-(бромметилен)-N-метилметанамминия (3,18 кг, 14,65 моль) порциями добавляли к раствору безводного γ-циклодекстрина (1 кг, 0,77 моль) и ДМФА (16 л) при 0°C. После завершения добавления раствор нагревали при 70°C в течение 6 часов. Затем раствор охлаждали до 40°C и добавляли воду (1,4 л, 77 ммоль), и раствор перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Продукт осаждали путем медленного добавления воды (12 л). Затем полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение по меньшей мере одного часа, позволяя образоваться осадку 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина. Осадок отфильтровывали и три раза промывали водой (4 л). Твердый 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин из γ-циклодекстрина, полученный таким образом, сушили в вакууме при комнатной температуре с получением требуемого продукта (1,44 кг). Аналитические данные, характеризующие полученный продукт 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин, соответствовали показателям, приведенным в литературе (Gorin, B. I.; Riopelle, R. J.; Thatcher, G. R. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4647-4650).

ПОЛУЧЕНИЕ 8-ПЕР-ДЕЗОКСИ-8-БРОМ-ГАММА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЗ ГАММА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА

В другом аспекте предложен альтернативный способ получения 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина формулы:

8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин

включающий:

реакцию γ-циклодекстрина формулы:

с электрофильным бромирующим агентом, дезоксигенирующим агентом и кислотой в присутствии органического растворителя;

нагревание полученной смеси;

добавление к этой смеси раствора, включающего воду и кислоту, и перемешивание полученного раствора; и

выделение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина.

В предпочтительном варианте осуществления электрофильный бромирующий агент объединяют с органическим растворителем, и полученный раствор медленно добавляют к раствору, включающему γ-циклодекстрин, дезоксигенирующий агент, кислоту и органический растворитель. Затем полученный раствор нагревают при температуре по меньшей мере 30°C в течение времени, достаточного для полного бромирования первичных гидроксильных групп γ-циклодекстрина бромом.

Подходящий γ-циклодекстрин доступен в продаже. Типичный доступный в продаже γ-циклодекстрин содержит приблизительно 10% воды по весу. Предпочтительно γ-циклодекстрин, используемый в способе, является безводным, с содержанием воды меньше 10000 м.д. по весу. Более предпочтительно γ-циклодекстрин содержит меньше 1000 м.д. воды по весу.

Подходящие электрофильные бромирующие агенты доступны в продаже. В одном варианте осуществления электрофильный бромирующий агент представляет собой 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, N-бромацетамид, N-бромсукцинимид, N-бромфталимид, N-бромсахарин, дибромизоциануровую кислоту, гидрат бромизоцианурата мононатрия, бромдиметилсульфонийбромид, 5,5-дибромзамещенную кислоту Мельдрума, 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиенон или гексафторфосфат бис(2,4,6-триметилпиридин)бромония. В предпочтительном варианте осуществления электрофильным бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.

Количество используемого электрофильного бромирующего агента, дезоксигенирующего агента, кислоты и растворителя будет изменяться пропорционально количеству бромируемого γ-циклодекстрина. Количество электрофильного бромирующего агента, который может быть выбран из любого из агентов, указанных выше, как правило, будет изменяться от 6 до 16 эквивалентов γ-циклодекстрина. В одном варианте осуществления количество электрофильного бромирующего агента составляет 10 эквивалентов. В другом варианте осуществления электрофильным бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, и количество изменяется в пределах от 6 до 16 эквивалентов. В другом варианте осуществления электрофильным бромирующим агентом является 10,5 эквивалента 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина.

Подходящие дезоксигенирующие агенты доступны в продаже. В одном варианте осуществления дезоксигенирующим агентом является необязательно замещенное монофенильное, дифенильное и трифенильное соединение, выбранное из:

где каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из H, F, Cl, CH₃, OCH₃ и CF₃;

R⁴ выбран из метила, этила и бензила;

каждый R⁵ независимо выбран из метила и этила; и

каждый R⁶ независимо выбран из метила, этила, н-бутила и O-фенила. В одном варианте осуществления дезоксигенирующим агентом является метилдифенилфосфин.

Количество используемого дезоксигенирующего агента, который может быть выбран из любого агента из указанных выше, как правило, составляет от 12 до 32 эквивалентов (γ-циклодекстрина). В одном варианте осуществления количество дезоксигенирующего агента составляет 20 эквивалентов. В другом варианте осуществления дезоксигенирующим агентом является метилдифенилфосфин в количестве в пределах от 12 до 32 эквивалентов. В другом варианте осуществления дезоксигенирующим агентом являются 20 эквивалентов метилдифенилфосфина.

Подходящие органические растворители доступны в продаже. В одном варианте осуществления органическим растворителем является N, N-диметилформамид (ДМФА), N, N-диэтилформамид (ДЭФА), N, N-дибутилформамид, N, N-диметилацетамид (ДМА), N, N-диэтилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), 1-этил-2-пирролидон, 1-бутил-2-пирролидон, 1-октил-2-пирролидон, 1-циклогексил-2-пирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI) или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (DMPU) или смесь любого из предыдущих. В предпочтительном варианте осуществления органическим растворителем является N, N-диметилформамид (ДМФА).

После объединения электрофильного бромирующего агента, дезоксигенирующего агента, кислоты и органического растворителя, как описано выше, смеси позволяют реагировать в течение времени, достаточного для бромирования каждой из первичных ОH-групп γ-циклодекстрина. Минимальное и оптимальное время и температуры для бромирования могут быть оценены с помощью способов, известных специалистам в данной области, например, путем измерения (например, с помощью ВЭЖХ) количества 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина, полученного описанным способом, в выбранные моменты времени в каждом диапазоне температур, затем выбора комбинации времени и температуры реакции, которые приводят к приемлемому (или требуемому) количеству и степени превращения. Требуемое время обычно обратно пропорционально температуре. Минимально смесь нагревают по меньшей мере до приблизительно 30°C. В одном варианте осуществления смесь нагревают до температуры от 30 до 80°C. В другом варианте осуществления смесь нагревают до температуры от 50 до 70°C. В одном варианте осуществления время реакции составляет от 4 до 48 часов, и температуру реакции поддерживают при 30-80°C. В другом варианте осуществления время реакции составляет от 4 до 12 часов, и температура составляет от 50 до 70°C.

В некоторых вариантах осуществления, в которых используются некоторые комбинации электрофильного бромирующего реагента, дезоксигенирующего агента и растворителя, может быть выгодным использовать кислоту. В таких вариантах осуществления подходящие кислоты включают органические и неорганические кислоты. Неограничивающие примеры таких кислот доступны в продаже и включают, например: метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и бромоводородную кислоту. В предпочтительном варианте осуществления кислота является метансульфоновой кислотой. Количество такой используемой кислоты, которая может быть выбрана из любой из указанных выше, как правило изменяется в пределах от 0,1 мол.% (0,001 эквивалента) до 10 эквивалентов γ-циклодекстрина. В одном варианте осуществления кислота выбрана из любой из указанных выше, и количество используемой кислоты составляет 2 мол.% (0,02 эквивалента). В одном варианте осуществления кислота является метансульфоновой кислотой, и используемое количество составляет 2 мол.%.

Горячей смеси позволяют реагировать при подходящей температуре и в течение подходящего времени в соответствии с любым из вариантов осуществления, описанных выше, после чего реакцию останавливают путем перемешивания полученной смеси с раствором, содержащим воду и кислоту. Необязательно, после добавления раствора, содержащего воду и кислоту, добавляют дополнительное количество воды. Подходящие кислоты доступны в продаже. Неограничивающие примеры таких кислот включают бромоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и трифторметансульфоновую кислоту. В одном варианте осуществления кислота является водной бромоводородной кислотой (например, 48% водной бромоводородной кислотой). Количества такого водного раствора кислоты, как правило, изменяются в пределах от 6 до 20 эквивалентов, предпочтительно 10 эквивалентов, относительно количества γ-циклодекстрина. В одном варианте осуществления водный раствор кислоты добавляют, поддерживая температуру на уровне от 25°C до 70°C. В другом варианте осуществления температуру повышают до 60°C. После добавления водного раствора кислоты смесь перемешивают в течение 2-24 часов при выбранной температуре. В одном неограничивающем варианте осуществления смесь перемешивают в течение приблизительно 6 часов при температуре приблизительно 60°C. Затем смеси необязательно позволяют охладиться до комнатной температуры перед выделением.

Выделение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина может быть выполнено путем осаждения. Осаждение может быть выполнено путем медленного добавления антирастворителя. Как указано выше, подходящие антирастворители включают воду, смеси воды и метанола, воды и этанола, и воды и простых эфиров. Неограничивающие примеры простых эфиров включают диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 2-метокси-2-метилпропан-1-ол, циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метил-тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, эфиры этиленгликоля, такие как диметоксиэтан, метиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и проглим. Каждое отношение воды:метанола, воды:этанола и воды:эфира может независимо изменяться в пределах от 1:99 до 99:1. В одном варианте осуществления антирастворитель представляет собой смесь 1:9 (об:об) метанола:воды. Полученную суспензию необязательно выдерживают в течение по меньшей мере 1 часа, до 24 часов. Осажденный таким образом 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин необязательно несколько раз промывают антирастворителем. В одном варианте осуществления антирастворитель включает раствор воды и метанола.

Осажденный 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин необязательно фильтруют и промывают, необязательно один, два или больше раз, антирастворителем. Как указано выше, подходящие антирастворители включают воду, смеси воды и метанола, воды и этанола, и воды и простых эфиров. Неограничивающие примеры простых эфиров включают диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 2-метокси-2-метилпропан-1-ол, циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метил-тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, эфиры этиленгликоля, такие как диметоксиэтан, метиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и проглим. Каждое отношение воды:метанола, воды:этанола и воды:эфира может независимо изменяться в пределах от 1:99 до 99:1. В предпочтительном варианте осуществления осадок промывают метанолом:водой, а затем метанолом. Затем отфильтрованный осадок необязательно сушат в вакууме для последующего применения. Как будет очевидно специалисту в данной области, время, требуемое для сушки, будет обратно пропорционально температуре. Неограничивающие примеры температур сушки изменяются в пределах от 20°C до 60°C (или от 25°C до 50°C), и неограничивающие примеры времени сушки могут изменяться приблизительно от одного часа до 5 или больше дней. Продукт 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин из γ-циклодекстрина может использоваться в качестве исходного соединения в любом из представленных выше аспектов изобретения для получения сугаммадекса.

Пример 4: Получение 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрина из γ-циклодекстрина

Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (24,0 г, 84,0 ммоль) в ДМФА (23,4 мл) медленно добавляли к раствору безводного γ-циклодекстрина (10,4 г, 8,0 ммоль), метилдифенилфосфина (29,8 мл, 160 ммоль) в ДМФА (105 мл) при 0°C. После завершения добавления смесь нагревали при 55°C в течение 9 ч.

Затем смесь нагревали до 60°C. Последовательно добавляли 48% бромоводородную кислоту в воде (9 мл, 80 ммоль) и воду (15 мл, 1,5 объема). Затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт осаждали при медленном добавлении смеси 1/9 (об/об) метанола/воды (228 мл). Суспензию выдерживали в течение по меньшей мере 1 ч; осадок отфильтровывали, затем два раза промывали водой:метанолом 1/1 (об/об) (40 мл) и два раза метанолом (30 мл). Затем твердое вещество сушили в вакууме при 50°C с получением требуемого продукта (14,8 г). Аналитические данные, характеризующие полученный продукт 8-пер-дезокси-8-бром-γ-циклодекстрин, соответствовали показателям, приведенным в литературе (Gorin, B. I.; Riopelle, R. J.; Thatcher, G. R. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4647-4650).

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к новому способу получения фармацевтического продукта сугаммадекса. Раскрывается способ получения сугаммадекса, включающий: растворение 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина в растворителе; добавление 3-меркаптопропионовой кислоты с получением первого раствора; добавление водного раствора основания к первому раствору со скоростью, достаточной для поддержания температуры получаемого раствора в пределах приблизительно от 5 до 40°C; перемешивание полученного раствора при нагревании; доведение pH полученной смеси до 7-13 и выделение сугаммадекса в качестве продукта, где растворителем является 1-метил-2-пирролидинон, и основанием в водном растворе основания является гидроксид натрия, карбонат натрия, фосфат натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутилат натрия или трет-пентилат натрия или их смесь. Кроме того, раскрывается способ получения сугаммадекса с использованием повышающего растворимость реагента, выбранного из группы, состоящей из 4-тозилата натрия, 3-тозилата натрия и 2-тозилата натрия в смеси ТГФ и воды, также раскрыты способы получения исходного 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина. Группа изобретений обеспечивает получения сугаммадекса с высоким выходом. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения сугаммадекса:

Сугаммадекс,

включающий:

растворение 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина в растворителе;

добавление 3-меркаптопропионовой кислоты с получением первого раствора;

добавление водного раствора основания к первому раствору со скоростью, достаточной для поддержания температуры получаемого раствора в пределах приблизительно от 5°C до 40°C;

перемешивание полученного раствора при нагревании;

доведение pH полученной смеси до 7-13; и

выделение сугаммадекса в качестве продукта,

где растворителем является 1-метил-2-пирролидинон и основанием в водном растворе основания является гидроксид натрия, карбонат натрия, фосфат натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутилат натрия или трет-пентилат натрия, или их смесь.

2. Способ по п.1, где концентрация основания в водном растворе основания изменяется в пределах от 6% до 24%.

3. Способ по п.2, где концентрация основания в водном растворе основания изменяется в пределах от 13% до 14%.

4. Способ по п.2, где водный раствор основания добавляется к первому раствору в течение по меньшей мере 1 часа.

5. Способ по п.4, где полученный раствор нагревают до температуры от 20 до 100°C и затем перемешивают в течение от 1 часа до 30 часов.

6. Способ по п.5, где сугаммадекс выделяют при добавлении антирастворителя или смеси антирастворителя и воды.

7. Способ получения сугаммадекса

Сугаммадекс,

включающий:

растворение повышающего растворимость реагента, выбранного из группы, состоящей из 4-тозилата натрия, 3-тозилата натрия и 2–тозилата натрия в смеси ТГФ и воды с образованием первого раствора;

добавление 3-меркаптопропионата динатрия к первому раствору с получением второго раствора;

добавление 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина ко второму раствору с получением третьего раствора;

перемешивание третьего раствора при нагревании; и

выделение сугаммадекса в качестве продукта.

8. Способ по п.7, где повышающий растворимость реагент представляет собой 4-тозилат натрия или 3-тозилат натрия.

9. Способ по п.8, где повышающим растворимость реагентом является 4-тозилат натрия.

10. Способ по п.7, где третий раствор нагревают до температуры от 20 до 100°C.

11. Способ по п.10, где третий раствор перемешивают в течение по меньшей мере 2 часов.

12. Способ по п.11, где сугаммадекс выделяют при осаждении антирастворителем или смесью антирастворителя и воды.

13. Способ по п.11, где антирастворитель выбран из метанола, этанола, изопропанола и тетрагидрофурана.

14. Способ получения 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина формулы

6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрин,

где 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрин получают способом, включающим:

получение раствора, включающего:

γ-циклодекстрин формулы:

γ-циклодекстрин,

органический растворитель, выбранный из N,N-диметилформамида, N,N-диэтилформамида, N,N-дибутилформамида, N,N-диметилацетамида, 1-метил-2-пирролидинона, 1-этил-2-пирролидона, 1-октил-2-пирролидона или 1-циклогексил-2-пирролидона или их смесей; и

бромирующий агент, выбранный из бромида N-(бромметилен)-N-алкилметанаминия и бромида бромметиленморфолиния;

нагревание полученного раствора до температуры от 40 до 80°C; и

выделение 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина.

15. Способ по п.14, где γ-циклодекстрин был высушен посредством азеотропной перегонки с ДМФА с получением значения титрования по Карлу Фишеру меньше 0,1%.

16. Способ по п.14, где смесь является смесью, которой позволяют реагировать от 4 часов до 48 часов, при этом температуру реакции поддерживают на уровне от 40 до 80°°C.

17. Способ по п.16, где реакцию останавливают водой.

18. Способ по п.17, где воду добавляют, поддерживая при этом температуру в пределах от 25 до 70°C.

19. Способ по п.18, где смесь перемешивают в течение от 1 часа до 24 часов.

20. Способ по п.19, где 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрин выделяют при осаждении антирастворителем.

21. Способ получения 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина формулы

,

где 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрин получают способом, включающим:

реакцию γ-циклодекстрина формулы

γ-циклодекстрин,

который был высушен посредством азеотропной перегонки с ДМФА до значения титрования по Карлу Фишеру менее 0,1%,

с электрофильным бромирующим агентом, выбранным из 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, N-бромацетамида, N-бромсукцинимида, N-бромфталимида, N-бромсахарина, дибромизоциануровой кислоты, гидрата бромизоцианурата натрия, бромида бромдиметилсульфония, 5,5-дибромзамещенной кислоты Мельдрума, 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиенона, гексафторфосфата бис(2,4,6-триметилпиридин)-бромония или N-(бромметилен)-N-метилметанаминия,

дезоксигенирующим агентом, выбранным из необязательно замещенных монофенильных, дифенильных и трифенильных соединений, выбранных из

, , и ,

где каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из H, F, Cl, CH₃, OCH₃ и CF₃;

R⁴ выбран из метила, этила и бензила;

каждый R⁵ независимо выбран из метила и этила; и

каждый R⁶ независимо выбран из метила, этила, н-бутила и O-фенила,

и кислотой, выбранной из метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты, трифторметансульфокислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и бромистоводородной кислоты,

в присутствии органического растворителя, выбранного из N,N-диметилформамида (ДМФА), N,N-диэтилформамида (ДЭФ), N,N-дибутилформамида, N,N-диметилацетамида (ДМА), N,N-диэтилацетамида, 1-метил-2-пирролидинона (NMP), 1-этил-2-пирролидона, 1-бутил-2-пирролидона, 1-октил-2-пирролидона, 1-циклогексил-2-пирролидона, 1,3-диметил-2-имидазолидинона (DMI) или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинона (DMPU), или их смеси;

нагревание полученной смеси;

добавление к смеси раствора, включающего воду и кислоту, и смешивание полученного раствора; и

выделение 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрина.

22. Способ по п.21, где электрофильный бромирующий агент объединяют с органическим растворителем и медленно добавляют полученный раствор к раствору, включающему γ-циклодекстрин, дезоксигенирующий агент, кислоту и органический растворитель.

23. Способ по п.21, где электрофильным бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.

24. Способ по пп.21, 22, где дезоксигенирирующим агентом является метилдифенилфосфин.

25. Способ по п.22, где смесь нагревают по меньшей мере до приблизительно 30°C.

26. Способ по п.25, где горячей смеси позволяют реагировать от 4 до 48 часов.

27. Способ по п.26, где реакцию останавливают добавлением воды и кислоты.

28. Способ по п.27, где смесь перемешивают в течение 2-24 часов после добавления воды и кислоты.

29. Способ по п.28, где смесь перемешивают, поддерживая при этом температуру от 25 до 70°C.

30. Способ по п.29, где 6-пер-дезокси-6-бром-γ-циклодекстрин выделяют при осаждении антирастворителем.

31. Способ по п.30, где смеси позволяют охладиться до комнатной температуры перед выделением.