ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ С ИНГИБИТОРОМ CDC7 Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/4985 A61K47/38 A61K47/26 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[1] Данное раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.

Соединение 1

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] Cdc7 представляет собой эволюционно хорошо консервативную серин/треониновую киназу и играет важную роль в инициации репликации ДНК (EMBO J. 1999, 18 (20), p.5703-5713). Киназная активность Cdc7 контролируется связыванием с его активирующим партнером. На поздней стадии фазы G1 в фазу S Cdc7 образует комплекс с Dbf4 (также известный как ASK) и фосфорилирует субстрат Cdc7 для управления переходом из фазы G1 в фазу S (J Cell Physiol. 2002, 190 (3), с.287-296). Более того, недавние исследования показали, что Cdc7 играет важную роль как в репликации ДНК, так и в сигнальных путях повреждения ДНК (Oncogen. 2008, 27 (24), p.3475-3482).

[3] Киназа Cdc7 привлекла внимание как привлекательная мишень для лечения рака. Сверхэкспрессия Cdc7 наблюдается в клинических опухолях, таких как рак груди, колоректальный рак, рак легких и т.п., и во многих линиях раковых клеток (Neoplasia. 2008, 10 (9), p.920-931). В некоторых линиях раковых клеток обнаруживается увеличение числа хромосомных копий активирующего фактора Dbf4. Интересно, что линия раковых клеток и линия нетрансформированных фибробластов демонстрируют разные ответы на подавление экспрессии Cdc7 с использованием миРНК. Подавление экспрессии Cdc7 с использованием миРНК вызывает остановку фазы S в линиях раковых клеток и индуцирует апоптоз, тогда как в нормальных клетках оно вызывает остановку фазы G1 зависимым от активности p53 образом (Cancer Res.2004, 64 (19), стр. 7110-7116). Кроме того, киназа Cdc7 активируется в клетках при репликационном стрессе, и апоптоз, индуцированный гидроксимочевиной и этопозидом, увеличивается в клетках с пониженной регуляцией Cdc7 (J Biol Chem. 2007, 282 (1), p.208-215). Таким образом, ингибитор Cdc7 в виде отдельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами полезен для селективного лечения рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] В одном аспекте данное раскрытие обеспечивает таблетку, содержащую Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

Соединение 1

и прессуемый наполнитель.

[5] В некоторых вариантах реализации прессуемый наполнитель представляет собой внутригранулярный прессуемый наполнитель, присутствующий в виде внутригранулярного компонента таблетки.

[6] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю превышает 1:1.

[7] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю составляет от около 2:1 до около 10:1.

[8] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю составляет от около 3:1 до около 6:1.

[9] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель присутствует в количестве от около 2% масс. до около 15% масс. в пересчете на массу таблетки.

[10] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель присутствует в количестве от около 3% масс.до около 10% масс. в пересчете на массу таблетки.

[11] В некоторых вариантах реализации прессуемый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (MCC).

[12] В некоторых вариантах реализации MCC представляет собой силикатизированную MCC (SMCC).

[13] В некоторых вариантах реализации таблетку производят способом, включающим процесс сухой грануляции.

[14] В некоторых вариантах реализации таблетка дополнительно содержит от около 5% масс. до около 20% масс. наполнителя с низкой прессуемостью.

[15] В некоторых вариантах реализации наполнитель с низкой прессуемостью представляет собой маннит.

[16] В некоторых вариантах реализации таблетка дополнительно содержит от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества.

[17] В некоторых вариантах реализации связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон (PVP).

[18] В некоторых вариантах реализации таблетка дополнительно содержит от около 25% масс. до около 80% масс. внегранулярного прессуемого наполнителю.

[19] В некоторых вариантах реализации внегранулярный прессуемый наполнитель представляет собой безводную лактозу.

[20] В некоторых вариантах реализации таблетка дополнительно содержит от около 2% масс. до около 3% масс. разрыхлителя.

[21] В некоторых вариантах реализации разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

[22] В некоторых вариантах реализации таблетка дополнительно содержит от около 1% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества.

[23] В некоторых вариантах реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

[24] Другой аспект данного раскрытия относится к таблетке, содержащей внутригранулярный компонент и внегранулярный компонент, где внутригранулярный компонент включает Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и внутригранулярный прессуемый наполнитель.

[25] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю превышает 1:1.

[26] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю составляет от около 2:1 до около 10:1.

[27] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю составляет от около 3:1 до около 6:1.

[28] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель присутствует в количестве от около 10% масс. до около 25% масс. от массы внутригранулярного компонента.

[29] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель присутствует в количестве от около 10% масс. до около 20% масс. от массы внутригранулярного компонента.

[30] В некоторых вариантах реализации внутригранулированный прессуемый наполнитель представляет собой MCC.

[31] В некоторых вариантах реализации МCC представляет собой силикатизированную MCC.

[32] В некоторых вариантах реализации таблетку производят способом, включающим процесс сухой грануляции.

[33] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный компонент дополнительно содержит от около 20% масс. до около 40% масс. наполнителя с низкой прессуемостью в пересчете на массу внутригранулярного компонента.

[34] В некоторых вариантах реализации наполнитель с низкой прессуемостью представляет собой маннит.

[35] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный компонент дополнительно содержит от около 1% масс. до около 3% масс. связующего вещества в пересчете на массу внутригранулярного компонента.

[36] В некоторых вариантах реализации связующее вещество представляет собой PVP.

[37] В некоторых вариантах реализации внегранулярный компонент дополнительно содержит от около 90% масс. до 100% масс. внегранулярного прессуемого наполнителю в пересчете на массу внегранулярного компонента.

[38] В некоторых вариантах реализации внегранулярный прессуемый наполнитель представляет собой безводную лактозу.

[39] В некоторых вариантах реализации таблетка дополнительно содержит от около 2% масс. до около 3% масс. разрыхлителя в пересчете на массу таблетки, причем разрыхлитель присутствует как во внутригранулярном компоненте, так и во внегранулярном компоненте.

[40] В некоторых вариантах реализации разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

[41] В некоторых вариантах осуществления таблетка дополнительно содержит от около 1% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества в пересчете на массу таблетки, при этом смазывающее вещество присутствует как во внутригранулярном компоненте, так и во внегранулярном компоненте.

[42] В некоторых вариантах реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

[43] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение внутригранулярного компонента к внегранулярному компоненту составляет от около 1:10 до около 3:1

[44] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение внутригранулярного компонента к внегранулярному компоненту составляет от около 1:3 до около 2:1.

[45] В некоторых вариантах реализации таблетка согласно данному раскрытию содержит:

от около 10% масс. до около 30% масс. Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата

от около 3% масс. до около 10% масс. SMCC,

от около 5% масс. до около 20% масс. маннита,

от около 0,25% масс. до около 2% масс. PVP,

от около 25% масс. до около 80% масс. безводной лактозы,

от около 2% масс. до около 3% масс. кроскармеллозы натрия, и

от около 1% масс. до около 2% масс. стеарата магния.

[46] В некоторых вариантах осуществления таблетку производят способом, включающим процесс сухой грануляции.

[47] В некоторых вариантах реализации таблетка по данному раскрытию содержит внутригранулярный компонент и внегранулярный компонент,

при этом внутригранулярный компонент включает:

от около 40% масс. до около 60% масс. Соединения 1 и/или его таутомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата,

от около 10% масс. до около 20% масс. SMCC,

от около 20% масс. до около 40% масс. маннита,

от около 1% масс. до около 3% масс. ПВП PVP,

от около 1% масс. до около 3% масс. кроскармеллозы натрия, и

от около 0,5% масс. до около 2% масс. стеарата магния; и

при этом внегранулярный компонент включает:

от около 90% масс. до около 98% масс. безводной лактозы,

от около 2% масс. до около 5% масс. кроскармеллозы натрия, и

от около 1% масс. до около 3% масс. стеарата магния.

[48] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение внутригранулярного компонента к внегранулярному компоненту составляет от около 1:3 до около 2:1.

[49] В некоторых вариантах осуществления таблетку производят способом, включающим процесс сухой грануляции.

[50] Другой аспект данного раскрытия обеспечивает способ изготовления таблетки, содержащей Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, причем способ включает смешивание Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и внутригранулярного прессуемого наполнителю для образования сухой смеси, гранулирование сухой смеси с образованием смеси, гранулированной сухим способом, и прессование смеси, полученной сухим гранулированием, с образованием таблетки.

[51] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю превышает 1:1.

[52] В некоторых вариантах реализации массовое соотношение Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата к внутригранулярному прессуемому наполнителю составляет от около 3:1 до около 6:1.

[53] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель представляет собой силикатизированную MCC.

[54] В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает смешивание Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, внутригранулярного прессуемого наполнителю и одного или нескольких эксципиентов, выбранных из смазывающего вещества (например, стеарата магния), наполнителя с низкой прессуемостью (например, маннита) и связующего вещества (например, PVP) для образования сухой смеси.

[55] В некоторых вариантах реализации гранулирование включает уплотнение смеси сухого гранулирования с образованием уплотненной смеси сухого гранулирования и измельчение уплотненной смеси сухого гранулирования с образованием измельченной смеси сухого гранулирования (измельченная смесь сухого гранулирования может называться внутригранулярной).

[56] В некоторых вариантах реализации измельчение дает средний размер частиц измельченной смеси сухого гранулирования от около 120 микрон до около 180 микрон.

[57] В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает добавление внегранулярного наполнителя к измельченной смеси сухих гранул.

[58] В некоторых вариантах реализации таблетка согласно данному раскрытию содержит:

Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат 12,5% масс. Маннит 7,5% масс. SMCC 3,75% масс. PVP 0,5% масс. Кроскармеллоза натрия 2,5% масс. MgSt 1,25% масс. Безводная лактоза 72% масс.

[59] В некоторых вариантах реализации таблетка согласно данному раскрытию содержит:

Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат 25% масс. Маннит 15% масс. SMCC 7,5% масс. PVP 1% масс. Кроскармеллоза натрия 3% масс. MgSt 1,5% масс. Безводная лактоза 47% масс.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[60] На Фиг.1 представлен график прессуемости лекарственной субстанции и кандидатов в наполнители.

[61] На Фиг. 2A-C представлены графики прочности на разрыв таблетки, пористости и коэффициента сыпучести предварительно смешанной и сухой гранулы. На Фиг. 2С, когда давление прессуемости составляет 0 МПа, точка означает коэффициент сыпучести предварительной смеси. И, когда давление прессуемости превышает 0 МПа, точка означает коэффициент сыпучести сухих гранул, полученных в условиях давления сжатия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[62] Данное раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.

Соединение 1

Определения

[63] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой относится это раскрытие. Соответственно, предполагается, что следующие термины имеют следующие значения.

[64] Используемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст явно не диктует иное.

[65] Используемый в данном документе термин «прессуемый наполнитель» относится к фармацевтическому наполнителю, который имеет высокую прочность на разрыв при прессовании в таблетку. В некоторых вариантах реализации прессуемый наполнитель имеет предел прочности на разрыв более или равный 3 МПа при сжатии в таблетку при давлении сжатия 200 МПа. Неограничивающими примерами прессуемых наполнителей являются силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (SMCC) и безводная лактоза. Другие формы микрокристаллической целлюлозы (MCC) и лактозы, а также определенные формы крахмала с высокой прессуемостью также являются подходящими неограничивающими примерами прессуемых наполнителей.

[66] Например, при прессовании в таблетку при давлении сжатия 200 МПа SMCC имеет предел прочности на разрыв около 9,5 МПа, а безводная лактоза имеет предел прочности на разрыв около 5 МПа. Другие наполнители, обладающие хорошей прессуемостью, приводящей к высокой прочности на разрыв при прессовании таблеток, известны специалистам в данной области.

[67] Используемый в данном документе термин «наполнитель с низкой прессуемостью» относится к фармацевтическому наполнителю, который имеет низкую прочность на разрыв при прессовании в таблетку. В некоторых вариантах реализации наполнитель с низкой прессуемостью имеет предел прочности на разрыв менее 3 МПа при сжатии в таблетку при давлении сжатия 200 МПа. Неограничивающим примером наполнителя с низкой прессуемостью является маннит. Например, при прессовании в таблетку при давлении сжатия 200 МПа маннит имеет предел прочности на разрыв около 2 МПа. Другие наполнители, имеющие низкую прессуемость, приводящую к низкой прочности на разрыв при прессовании таблеток, известны специалистам в данной области. Например, можно использовать формы лактозы с низкой прессуемостью.

[68] Используемый в данном документе термин «внутригранулярный» наполнитель для таблетки относится к наполнителю, который присутствует в компоненте таблетки, образованной прессованием гранул. Например, «внутригранулярный прессуемый наполнитель» («IGCF») в таблетке относится к прессуемому наполнителю, который был сформирован в гранулы (например, вместе с другими внутригранулярными наполнителями), причем гранулы были спрессованы в таблетку.

[69] Используемый в данном документе термин «внегранулярный» наполнитель относится к наполнителю, который присутствует в компоненте таблетки, образованной прессованием негранулярного материала. Например, «внегранулярный наполнитель» относится к наполнителю, который не был гранулирован и был спрессован в таблетку. Например, внегранулярные наполнители добавляют к гранулам (содержащим внутригранулярные наполнители), которые вместе прессуются в таблетку, имеющую внутригранулярные и внегранулярные области.

[70] Используемый в данном документе термин «сухая грануляция» относится к процессу формирования гранул, то есть сухих гранул, без использования жидкости для облегчения гранулирования. В типичном процессе сухого гранулирования сухая смесь ингредиентов проходит через роликовый уплотнитель и мельницу перед таблетированием в таблеточном прессе.

Композиции

[71] Один аспект раскрытия представляет собой таблетку, содержащую Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат (называемые здесь «лекарственная субстанция» или «DS») и прессуемый наполнитель. Можно использовать любой подходящий прессуемый наполнитель. В некоторых вариантах реализации прессуемый наполнитель представляет собой прессуемую форму микрокристаллической целлюлозы (MCC) или лактозы или любой их комбинации. Например, прессуемый наполнитель представляет собой силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC). В другом примере прессуемый наполнитель представляет собой безводную лактозу. В некоторых вариантах реализации прессуемый наполнитель представляет собой прессуемый наполнитель внутри гранул, который присутствует как внутригранулярный компонент таблетки. В некоторых вариантах реализации прессуемый наполнитель может представлять собой внегранулярный прессуемый наполнитель или прессуемый наполнитель в негранулированной таблетке. Внутригранулярный прессуемый наполнитель добавляют к сухой смеси перед гранулированием. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение лекарственной субстанции к внутригранулярному прессуемому наполнителю составляет более чем 1:1. Как обсуждается в примерах ниже, таблетки с массовым соотношением лекарственной субстанции и внутригранулярного прессуемого наполнителю (DS: IGCF) более чем 1:1 (например, 3:1 или 6:1) продемонстрировали улучшенную стабильность по сравнению с таблетками. с соотношением масс менее чем 1:1 (например, 1:2, 1:3 или 1:4). В некоторых вариантах реализации массовое соотношение DS:IGCF больше чем около 1,5:1. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение DS:IGCF составляет менее чем около 20:1, например, менее чем около 10:1. Примеры диапазонов DS: IGCF включают от около 1,5:1 до около 20:1, от около 2:1 до около 10:1 и от около 3:1 до около 6:1.

[72] В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель присутствует в таблетке в количестве от около 2% масс. до около 15% масс.в пересчете на массу таблетки, например, от около 3% масс. до около 10% масс. в пересчете на массу таблетки. В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель, выбранный из прессуемой формы лактозы (например, безводной лактозы), прессуемой формы MCC (например, SMCC) или любой их комбинации, присутствует в количестве от около 2% масс. до около 15% масс. в пересчете на массу таблетки, например, от около 3% масс. до около 10% масс. в пересчете на массу таблетки. В некоторых вариантах реализации внутригранулированный прессуемый наполнитель представляет собой SMCC. В некоторых вариантах реализации внутригранулярный прессуемый наполнитель присутствует в количестве от около 10% масс. до около 25% масс. (например, от около 10% масс. до около 20% масс. или от около 13% масс. до около 17% масс.) в пересчете на массу внутригранулярного компонента (т.е. исключая внегранулярный компонент).

[73] В некоторых вариантах реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции. В некоторых вариантах реализации внутригранулярный компонент включает от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции в пересчете на массу внутригранулярного компонента.

[74] В некоторых вариантах реализации таблетки по данному раскрытию можно изготавливать с помощью процесса сухой грануляции. В другом варианте реализации внутригранулярный компонент в таблетках может быть получен способом прямого прессования. Интра-гранулы, полученные этим способом, могут иметь превосходную сыпучесть и/или подходить для массового производства (например, автоматизированного массового производства с использованием машины) таблеток, содержащих Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

[75] Процессы описаны более подробно ниже.

[76] Таблетки по данному раскрытию могут содержать дополнительные наполнители, такие как наполнители с низкой прессуемостью, связующие вещества, внегранулярные наполнители, разрыхлители и смазывающие вещества.

[77] В некоторых вариантах реализации таблетка содержит наполнитель с низкой прессуемостью. В некоторых вариантах реализации таблетка содержит от около 5% масс. до около 20% масс. (например, от около 6% масс. до около 17% масс.) наполнителя с низкой прессуемостью. В некоторых вариантах реализации наполнитель с низкой прессуемостью выбран из маннита, формы лактозы с низкой прессуемостью или любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации наполнитель с низкой прессуемостью представляет собой маннит. В некоторых вариантах реализации наполнитель с низкой прессуемостью присутствует как внутригранулярный компонент таблетки. Например, наполнитель с низкой прессуемостью может быть добавлен к сухой смеси перед гранулированием (например, сухим гранулированием). В некоторых вариантах реализации внутригранулярный компонент дополнительно содержит от около 20% масс. до около 40% масс.(например, от около 25% масс. до около 35% масс.) наполнителя с низкой прессуемостью в пересчете на массу внутригранулярного компонента.

[78] В некоторых вариантах реализации таблетка содержит связующее вещество. В некоторых вариантах реализации таблетка содержит от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества (например, от около 0,5% масс. до около 1,5% масс.). В некоторых вариантах реализации связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон (PVP). В некоторых вариантах реализации связующее вещество присутствует в виде внутригранулярного компонента таблетки. Например, связующее вещество может быть добавлено к сухой смеси перед гранулированием (например, сухим гранулированием). В некоторых вариантах реализации внутригранулярный компонент дополнительно содержит от около 1% масс. до около 3% масс. (например, от около 1,5% масс. до около 2,5% масс.) связующего вещества в пересчете на массу внутригранулярного компонента.

[79] В некоторых вариантах реализации таблетка содержит внегранулярный наполнитель. В некоторых вариантах реализации таблетка содержит от около 25% масс. до около 80% масс. (например, от около 40% масс. до около 75% масс.) внегранулярного наполнителя. В некоторых вариантах реализации внегранулярный наполнитель представляет собой прессуемый наполнитель. В некоторых вариантах реализации внегранулярный наполнитель представляет собой лактозу. В некоторых вариантах реализации внегранулярный наполнитель представляет собой безводную лактозу. Внегранулярный наполнитель присутствует как внегранулярный компонент таблетки. Например, внегранулярный наполнитель добавляют к смеси, полученной сухим гранулированием, после гранулирования. В некоторых вариантах реализации внегранулярный компонент дополнительно содержит от около 90% масс. до 100% масс. (например, от около 90% масс. до около 99% масс.) внегранулярного наполнителя в пересчете на массу внегранулярного компонента.

[80] В некоторых вариантах реализации таблетка содержит разрыхлитель. В некоторых вариантах реализации таблетка содержит от около 1% масс. до около 5% масс. (например, от около 2% масс. до около 3% масс.) разрыхлителя. В некоторых вариантах реализации разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия. Разрыхлитель может присутствовать в виде внутригранулярного компонента, внегранулярного компонента или обоих.

[81] В некоторых вариантах реализации таблетка содержит смазывающее вещество. В некоторых вариантах реализации таблетка содержит от около 0,5% масс. до около 4% масс. (например, от около 1% масс. до около 2% масс.) смазывающего вещества. В некоторых вариантах реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния (MgSt). Смазывающее вещество может присутствовать в виде внутригранулярного компонента, внегранулярного компонента или обоих.

[82] В некоторых вариантах реализации, когда таблетка имеет внутригранулярный компонент и внегранулярный компонент, массовое соотношение внутригранулярного компонента к внегранулярному компоненту составляет от около 1:10 до около 3:1 (например, от около 1:3 до около 2:1).

[83] В одном варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. внутригранулярного прессуемого наполнителю и от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости.

[84] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. SMCC и от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости.

[85] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 3% масс. до около 10% масс. SMCC и от около 5% масс. до около 20% масс. маннита.

[86] В одном варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. внутригранулярного прессуемого наполнителю и от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости и от около 25% масс. до около 80% масс. внегранулярного наполнителя.

[87] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. SMCC и от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости и от около 25% масс. до около 80% масс. внегранулярного наполнителя.

[88] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 3% масс. до около 10% масс. SMCC и от около 5% масс. до около 20% масс. маннита и от около 25% масс. до около 80% масс. безводной лактозы.

[89] В одном варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. внутригранулярного прессуемого наполнителю, от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости и от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества.

[90] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. SMCC и от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости и от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества.

[91] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 3% масс. до около 10% масс. SMCC и от около 5% масс. до около 20% масс. маннита и от около 0,25% масс. до около 2% масс. PVP.

[92] В одном варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. внутригранулярного прессуемого наполнителю, от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости, от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества, от около 2% масс. до около 3% масс. разрыхлителя и от около 1% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества.

[93] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. SMCC, от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости, от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества, от около 2% масс. до около 3% масс. разрыхлителя и от около 1% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества.

[94] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 3% масс. до около 10% масс. SMCC, от около 5% масс. до около 20% масс. маннита, от около 0,25% масс. до около 2% масс. PVP, от около 2% масс. до около 3% масс. кроскармеллозы натрия и от около 1% масс. до около 2% масс.стеарата магния.

[95] В одном варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. внутригранулярного прессуемого наполнителю, от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости, от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества, от около 25% масс. до около 80% масс. внегранулярного наполнителя, от около 2% масс. до около 3% масс. разрыхлителя и от около 1% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества.

[96] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 2% масс. до около 15% масс. SMCC, от около 5% масс. до около 20% масс. внутригранулярного наполнителя низкой прессуемости, от около 0,25% масс. до около 2% масс. связующего вещества, от около 25% масс. до около 80% масс. внегранулярного наполнителя, от около 2% масс. до около 3% масс. разрыхлителя и от около 1% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества.

[97] В другом варианте реализации таблетка содержит от около 10% масс. до около 30% масс. лекарственной субстанции, от около 3% масс. до около 10% масс. SMCC, от около 5% масс. до около 20% масс. маннита, от около 0,25% масс. до около 2% масс. PVP, от около 25% масс. до около 80% масс. безводной лактозы, от около 2% масс. до около 3% масс.кроскармеллозы натрия и от около 1% масс. до около 2% масс. стеарата магния.

[98] В некоторых вариантах реализации таблетка содержит внутригранулярный компонент и внегранулярный компонент.

[99] В одном варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 25% масс. прессуемого наполнителю

[100] В другом варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 25% масс. SMCC.

[101] В одном варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 25% масс. прессуемого наполнителю и от около 20% масс. до около 40% масс. наполнителя с низкой прессуемостью.

[102] В другом варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 25% масс. SMCC и от около 20% масс. до около 40% масс. наполнителя с низкой прессуемостью.

[103] В другом варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 20% масс. SMCC и от около 20% масс. до около 40% масс. маннита.

[104] В одном варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 25% масс. прессуемого наполнителю, от около 20% масс. до около 40% масс. наполнителя с низкой прессуемостью, от около 1% масс. до около 3% масс. связующего вещества, от около 1% масс. до около 3% масс. разрыхлителя и от около 0,5% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества.

[105] В другом варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 25% масс. SMCC, от около 20% масс. до около 40% масс. наполнителя с низкой прессуемостью, от около 1% масс. до около 3% масс. связующего вещества, от около 1% масс. до около 3% масс. разрыхлителя и от около 0,5% масс. до около 2% масс. смазывающего вещества.

[106] В другом варианте реализации внутригранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внутригранулярного компонента) от около 40% масс. до около 60% масс. лекарственной субстанции, от около 10% масс. до около 20% масс. SMCC, от около 20% масс. до около 40% масс. маннита, от около 1% масс. до около 3% масс. PVP, от около 1% масс. до около 3% масс. кроскармеллозы натрия и от около 0,5% масс. до около 2% масс. стеарата магния.

[107] В некоторых вариантах реализации внегранулярный компонент содержит наполнитель. В некоторых вариантах реализации внегранулярный компонент содержит прессуемый наполнитель.

[108] В одном варианте реализации внегранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внегранулярного компонента) от около 90% масс. до 100% масс.наполнителя.

[109] В другом варианте реализации внегранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внегранулярного компонента) от около 90% масс. до 100% масс. прессуемого наполнителю.

[110] В другом варианте реализации внегранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внегранулярного компонента) от около 90% масс. до 100% масс. безводной лактозы.

[111] В одном варианте реализации внегранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внегранулярного компонента) от около 90% масс. до около 97% масс. прессуемого наполнителю, от около 2% масс. до около 5% масс. разрыхлителя и от около 1% масс. до около 3% масс. смазывающего материала.

[112] В одном варианте реализации внегранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внегранулярного компонента) от около 90% масс. до около 97% масс. безводной лактозы, от около 2% масс. до около 5% масс. разрыхлителя и от около 1% масс. до около 3% масс. смазывающего материала.

[113] В другом варианте реализации внегранулярный компонент содержит (в пересчете на массу внегранулярного компонента) от около 90% масс. до около 97% масс. безводной лактозы, от около 2% масс. до около 5% масс. кроскармеллозы натрия и от около 1% масс. до около 3% масс. стеарата магния.

[114] В некоторых случаях массовое соотношение внутригранулярного компонента к внегранулярному компоненту составляет от около 1:3 до около 2:1. Например, массовое соотношение внутригранулярного компонента к внегранулярному компоненту составляет около 1:2 или около 1:1.

[115] В другом варианте реализации таблетка не содержит внутригранулярный компонент и внегранулярный компонент. Например, таблетку изготавливают способом, включающим процесс прямого прессования, то есть таблетку прессуют без гранулирования. В одном варианте реализации таблетка содержит лекарственную субстанцию и прессуемый наполнитель. В одном варианте прессуемый наполнитель представляет собой SMCC. В другом варианте прессуемый наполнитель представляет собой безводную лактозу. В некоторых вариантах реализации таблетка содержит дополнительные наполнители, такие как связующее вещество (например, PVP), смазывающее вещество (например, стеарат магния) и/или разрыхлитель (например, кроскармеллоза натрия). Таблетка может содержать два или более прессуемых наполнителя, например SMCC и безводную лактозу. В некоторых вариантах реализации таблетка может дополнительно содержать наполнитель с низкой прессуемостью, например маннит.

[116] В одном варианте реализации в данном документе предоставляется таблетка, имеющая ингредиенты и количества, указанные в Таблице 1.

Таблица 1. Доза 10 мг; таблетка 80 мг

Ингредиент Количество % масс. в пересчете на общую % масс. в пересчете на компонент Внутригранулярный компонент DS 10 мг 12,5% масс. 50% масс. Маннит 6 мг 7,5% масс. 30% масс. SMCC 3 мг 3,75% масс. 15% масс. PVP 0,4 мг 0,5% масс. 2% масс. кроскармеллоза натрия 0,4 мг 0,5% масс. 2% масс. MgSt 0,2 мг 0,25% масс. 1% масс. Внегранулярный компонент Безводная лактоза 57,6 мг 72% масс. 96% масс. кроскармеллоза натрия 1,6 мг 2% масс. 2,67% масс. MgSt 0,8 мг 1% масс. 1,33% масс.

[117] В одном варианте реализации в данном документе предоставляется таблетка, имеющая ингредиенты и количества, указанные в Таблице 2.

Таблица 2. Доза 25 мг; таблетка 100 мг

Ингредиент Количество % масс. в пересчете на общую % масс. в пересчете на компонент Внутригранулярный компонент DS 25 мг 25% масс. 50% масс. Маннит 15 мг 15% масс. 30% масс. SMCC 7,5 мг 7,5% масс. 15% масс. PVP 1 мг 1% масс. 2% масс. кроскармеллоза натрия 1 мг 1% масс. 2% масс. MgSt 0,5 мг 0,5% масс. 1% масс. Внегранулярный компонент Безводная лактоза 47 мг 47% масс. 94% масс. кроскармеллоза натрия 2 мг 2% масс. 4% масс. MgSt 1 мг 1% масс. 2% масс.

[118] В одном варианте реализации в данном документе предоставляется таблетка, имеющая ингредиенты и количества, указанные в Таблице 3.

Таблица 3. Доза 80 мг; таблетка 320 мг

Ингредиент Количество % масс. в пересчете на общую % масс. в пересчете на компонент Внутригранулярный компонент DS 80 мг 25% масс. 50% масс. Маннит 48 мг 15% масс. 30% масс. SMCC 24 мг 7,5% масс. 15% масс. PVP 3,2 мг 1% масс. 2% масс. кроскармеллоза натрия 3,2 мг 1% масс. 2% масс. MgSt 1,6 мг 0,5% масс. 1% масс. Внегранулярный компонент Безводная лактоза 150,4 мг 47% масс. 94% масс. кроскармеллоза натрия 6,4 мг 2% масс. 4% масс. MgSt 3,2 мг 1% масс. 2% масс.

[119] В одном варианте реализации в данном документе предоставляется таблетка, имеющая ингредиенты и количества, указанные в Таблице 4. Как внутригранулярный компонент

Таблица 4. Доза 100 мг

Ингредиент Количество Внутригранулярный компонент DS 100 мг Маннит 60мг SMCC 30 мг PVP 4 мг кроскармеллоза натрия 4 мг MgSt 2 мг

[120] Таблетка по данному раскрытию может дополнительно содержать одну или несколько добавок, обычно используемых в области фармацевтических препаратов. Примеры обычных добавок включают, но не ограничиваются ими, красители, ароматизаторы, консерванты, подсластители, вещества для скольжения, материалы для покрытия. Если не указано иное, эти добавки используются в количестве, обычно используемом в области фармацевтических препаратов. В некоторых вариантах осуществления красители включают пищевые красители, такие как желтый пищевой краситель № 5, красный пищевой краситель № 2, синий пищевой краситель № 2 и т.п., пищевые лаки-красители, оксид железа красный (диферум триоксид), оксид железа желтый, OPADRY Red (торговое название), OPADRY Yellow (торговое название) или их смесь.

[121] В некоторых вариантах реализации ароматизаторы выбирают из мяты, ванили и т.п. или их комбинации.

[122] В некоторых вариантах консервант представляет собой антиоксидант. В некоторых вариантах реализации антиоксидант выбран из витаминов A, C и E или их комбинации.

[123] В некоторых вариантах реализации подсластители выбирают из сахара и искусственных подсластителей.

[124] В некоторых вариантах реализации скользящее вещество выбирают из талька, карбоната магния или их комбинации.

[125] В некоторых вариантах реализации материалы покрытия выбирают из светозащитных агентов, таких как диоксид титана.

Если не указано иное, эти добавки используются в количестве, обычно используемом в области фармацевтических препаратов.

[126] Лекарственная субстанция по данному раскрытию представляет собой Соединение 1 и/или его таутомеры или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Соединение 1 имеет следующую структуру:

[127] Химическое название Соединения 1 представляет собой 2-[(2S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил]-6-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d] пиримидин-4(3H)-он. Соединение 1 представляет собой ингибитор киназы Cdc7.

[128] Таутомеры Соединения 1 или фармацевтически приемлемая соль или гидрат Соединения 1 также охватываются/охватывается данным раскрытием. Когда Соединение 1 имеет таутомер, каждый изомер также охватывается в данном раскрытии.

[129] Используемые в данном документе фразы «Соединение 1 и/или его таутомеры» и т.п. все понимают как означающие Соединение 1 и все его таутомерные формы. В качестве неограничивающего примера таутомеризация может происходить в пиразольных и пиримидиновых группах Соединения 1. Конкретные примеры таутомеризации, которая может происходить в Соединении 1, включают:

[130] Соединение 1 и/или его таутомеры можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основными или кислыми аминокислотами.

[131] Соединение 1 и/или его таутомеры могут быть гидратом (например, полугидратом), негидратом, сольватом или несольватом, все из которых включены в данное раскрытие В некоторых вариантах реализации Соединение 1 и/или его таутомеры представляют собой полугидрат.

[132] Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или его кристаллическая форма могут быть получены в соответствии со способами получения, описанными в публикации РСТ № WO 2011/102399, патенте США № 8722660, патенте США № 8921354, патенте США № 8933069 и публикации патента США № US 2015/158882, которые полностью включены в данный документ посредством ссылки для всех целей.

[133] Соединение 1 и/или его таутомеры или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат могут быть в форме кристалла (например, кристаллической формы A, кристаллической формы I и т. д.), и кристаллическая форма кристалла может быть единственной или множественной, обе из которых включены в Соединение 1. Кристалл может иметь форму и может быть получен способом, описанным в публикации РСТ № WO 2017/172565, опубликованной 5 октября 2017 г., которая полностью включена в данный документ посредством ссылки для всех целей. В некоторых вариантах реализации Соединение 1 и/или его таутомеры или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат могут быть в форме кристаллической формы I, как описано в WO 2017/172565. В некоторых вариантах реализации Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат представляют собой кристаллическую форму полугидрата Соединения 1 (т.е. 2- [(2S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил]-6-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d] пиримидин-4(3H)-он полугидрат). Например, Соединение 1 и/или его таутомеры или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат могут быть Кристаллической формой I полугидрата Соединения 1.

[134] Соединение 1 и/или его таутомеры или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат стабильны, обладают низкой токсичностью и могут безопасно использоваться. Хотя суточная доза варьируется в зависимости от состояния и массы тела пациента, пути введения и т.п., например, в случае Соединения 1 и/или его таутомеров, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата можно вводить перорально в форма лекарственного средства, описанного в данном документе, пациенту для лечения.

[135] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция по данному раскрытию содержит дозу Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в диапазоне от 5 до 200 мг. Например, в некоторых вариантах реализации лекарственное средство содержит дозу 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг Соединения 1 и/или его таутомеров, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Способы

[136] Другой аспект данного раскрытия представляет собой способ изготовления таблетки, содержащей Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

[137] В некоторых вариантах реализации способ включает способ сухой грануляции. В некоторых вариантах реализации способ включает смешивание лекарственной субстанции и прессуемого наполнителю с образованием сухой смеси, гранулирование сухой смеси с образованием смеси, полученной сухим гранулированием, и прессование смеси, полученной сухим гранулированием, с образованием таблетки. Таблетка, полученная с помощью данных способов, может содержать ингредиенты, массовые соотношения и количества, как описано в данном документе, то есть путем обеспечения желаемых ингредиентов в желаемых количествах.

[138] В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает смешивание лекарственной субстанции и прессуемого наполнителю с одним или несколькими дополнительными эксципиентами. Например, один или несколько внутригранулярных эксципиентов могут быть добавлены к сухой смеси для гранулирования в сухом виде с лекарственной субстанцией и прессуемым наполнителем. В качестве альтернативы, или в сочетании, один или несколько внегранулярных эксципиентов могут быть добавлены после сухой грануляции лекарственной субстанции, прессуемого наполнителю и необязательных эксципиентов. Как описано выше, неограничивающие примеры одного или нескольких эксципиентов включают смазывающие вещества (например, стеарат магния), наполнители с низкой прессуемостью (например, маннит), внегранулярные наполнители (например, безводную лактозу), связующие вещества (например, PVP). и разрыхлители (например, кроскармеллозу натрия).

[139] В некоторых вариантах реализации гранулирование включает уплотнение сухой смеси с образованием уплотненной смеси сухого гранулирования и измельчение уплотненной смеси с образованием измельченной смеси сухого гранулирования. На стадии измельчения можно получить измельченную смесь сухого гранулирования со средним размером частиц от около 120 микрон до около 180 микрон. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает прессование измельченной смеси сухих гранул с образованием таблетки. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает добавление внегранулярного компонента к смеси, полученной сухим гранулированием (например, измельченной смеси, полученной сухим гранулированием), перед таблетированием. Внегранулярный компонент может содержать лактозу (например, безводную лактозу).

[140] В некоторых вариантах реализации смазывающее вещество и разрыхлитель предварительно смешивают перед смешиванием с другими эксципиентами. В некоторых вариантах реализации предварительно смешанные смазывающее вещество и разрыхлитель затем смешивают с лекарственной субстанцией, прессуемым наполнителем, наполнителем с низкой прессуемостью и связывающим веществом. Затем смесь может быть уплотнена роликовым уплотнителем с образованием крупнозернистой ленточной гранулы с последующей стадией измельчения с образованием измельченной гранулы. Измельченные гранулы могут быть смешаны с внегранулярными компонентами (например, внегранулярным наполнителем, разрыхлителем и смазывающим веществом), которые затем могут быть таблетированы.

[141] Предварительное смешивание смазывающего вещества и разрыхлителя можно проводить в диффузионном смесителе в течение примерно 1-10 минут со скоростью около 20-40 об/мин. Внутригранулярное смешение можно проводить в диффузионном смесителе в течение около 10-20 минут со скоростью около 20-40 об/мин. Валковое уплотнение может выполняться роликовым уплотнителем при гидравлическом давлении около 4-8 (например, 5-6) МПа, с максимальной CP около 40-80 (например, 50-60) МПа, скоростью вращения шнека около 30-50 об/мин и скоростью ролика около 5-20 об/мин. Измельчение может быть выполнено в агрегате для измельчения с ситом от 0,5 до 1 (например, 0,7-0,9) мм при скорости около 1800-2200 об/мин. Смешивание после гранулирования с внегранулярным компонентом может происходить в диффузионном смесителе в течение около 5-20 минут при скорости около 20-40 об/мин. Таблетирование можно проводить с помощью таблеточного пресса при заданном давлении сжатия от около 150 до около 250 (например, около 200) МПа.

[142] Что касается размера внутригранулярных частиц, предпочтительны частицы размера 100-250 (например, 120-180) микрон с точки зрения более высокого соответствия смеси и/или более высокой однородности содержания.

[143] В другом варианте таблетка изготовлена ​​методом прямого прессования. Например, способ включает смешивание лекарственной субстанции и прессуемого наполнителю с образованием сухой смеси и прессование сухой смеси с образованием таблетки. В некоторых случаях способ дополнительно включает измельчение сухой смеси с образованием измельченной сухой смеси и прессование измельченной сухой смеси с образованием таблетки. В способе прямого прессования смесь не гранулируется, например, валковый уплотнитель не используется для образования гранул.

[144] Обычный слой защитного покрытия также может быть нанесен на таблетки обычными способами нанесения покрытия, такими как покрытие в поддоне или покрытие в псевдоожиженном слое.

[145] В некоторых вариантах реализации покрытие с красителем.

[146] В некоторых вариантах реализации покрытие не содержит красителя. В некоторых вариантах реализации основы покрытия представляют собой основу сахарного покрытия (например, сахарозу) и основу водного пленочного покрытия.. В некоторых вариантах реализации основа водного пленочного покрытия представляет собой полимер целлюлозы, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и метилгидроксиэтилцеллюлозы. В некоторых вариантах реализации основа водного пленочного покрытия представляет собой синтетический полимер, выбранный из поливинилацетальдиэтиламиноацетата, аминоалкилметакрилатного сополимера E и поливинилпирролидона; и полисахариды, такие как пуллулан.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Исследование совместимости наполнителей

[147] Были изготовлены таблетки с различными композиционными составами, чтобы определить, какие таблетки будут обеспечивать адекватную стабильность. В исследовании оценивали 2 типа прессуемого наполнителю: безводную лактозу и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC), а также несколько различных массовых соотношений между лекарственной субстанцией (DS) и прессуемым наполнителем. Таблетка с более высоким массовым соотношением лекарственной субстанции и прессуемого наполнителю продемонстрировала лучшую стабильность. Два прессуемых наполнителя показали аналогичную стабильность.

[148] Состав композиций таблеток-прототипов описан в Таблице 5. Вспомогательные вещества и лекарственную субстанцию взвешивали и смешивали в стеклянном флаконе с помощью вибратора и прессовали с помощью гидравлического пресса Carver со стандартной круглой плоской оснасткой 3/8 дюйма при 6-8 кН. Таблетки хранили в ускоренных условиях 60°C/75% относительной влажности.

Таблица 5. Композиция таблеток-прототипов для скрининга состава

Компонент Количество (мг) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 DS (микронизированная) 50 50 50 50 50 50 150 150 150 SMCC (Prosolv SMCC 50) 173 173 173 173 - 200 50 25 - MCC (Ceolus 101) - - - - 94 - - - - Лактоза (SuperTab 24AN) - - - - - - - - 50 Маннит (Pearlitol 100SD) - - - - 94 - 85 110 85 Ac-Di-Sol 15 15 15 15 - - 6 6 6 HPC-L - - - - 9 - - - - PVP (Plasdone K-30) 9 - 9 - - - 6 6 6 HPMC (HPMCP HP-50) - 9 - 9 - - - - - Тальк 3 3 - - - - 3 3 3 MgSt - - - - 3 - - - - Высокодисперсный оксид кремния (Aerosil 200) - - 3 3 - - - - - Общая масса (мг) 250 250 250 250 250 250 300 300 300

[149] Результаты исследования совместимости показаны в Таблице 6.

Таблица 6. Результаты проверки стабильности состава таблеток

Прото-тип Соотношение DS: прессуемый наполнитель Первоначальная 60°C/75% ОВ открытый 60°C/75% ОВ открытый 1 неделя 1 месяц Примесь (%) Энантиомер (%) Примесь (%) Энантиомер (%) Примесь (%) Энантиомер (%) F1 DS : SMCC=0.29:1 0,00 1,64 0,06 2,84 Н/O Н/O F2 DS : SMCC=0.29:1 0,00 Н/O 0,11 2,73 Н/O Н/O F3 DS : SMCC=0.29:1 0,00 Н/O 0,07 3,02 Н/O Н/O F4 DS : SMCC=0.29:1 0,00 Н/O 0,12 3,07 Н/O Н/O F5 DS : MCC=0.53:1 0,00 Н/O 0,00 2,35 Н/O Н/O F6 DS : SMCC=0.25:1 0,00 Н/O 0,00 2,85 Н/O Н/O F7 DS : SMCC=3:1 0,00 1,61 0,00 1,77 0,00 2,00 F8 DS : SMCC=6:1 0,00 1,62 0,00 1,73 0,00 1,92 F9 DS : лактоза=3:1 0,00 1,61 0,00 1,77 0,00 1,87

DS=лекарственная субстанция; ОВ=относительная влажность; Н/О= не определено.

[150] Когда массовое соотношение между DS и прессуемым наполнителем было ниже 1:1 в таблетке (прототипы F1-F6), таблетка через 1 неделю показала увеличение энантиомера более чем на 0,7% в ускоренных условиях и не подвергалась дальнейшим испытаниям через 1 месяц . Когда соотношение было изменено на 3:1 или 6:1 в прототипах F7-F9, таблетка с SMCC или безводной лактозой в качестве прессуемого наполнителю показала увеличение энантиомера менее чем на 0,2% за 1 неделю. Дальнейшие испытания показали, что увеличение было менее 0,4% за 1 месяц. На основании результатов были выбраны безводная лактоза и SMCC для дальнейшей разработки при массовом соотношении DS:CF около 3:1.

Пример 2: Разработка производственного процесса

[151] Чтобы предотвратить микронизацию лекарственной субстанции, приводящую к образованию когезивного липкого порошка, сыпучесть и прессуемость прототипных составов была количественно изучена. Проведена оценка технологичности процесса прямого прессования по сравнению с процессом сухой грануляции на выбранных прототипах. С помощью симулятора уплотнения (Huxley Bertram ESH, Cambridge UK) смеси прототипов прессовали непосредственно в таблетки или прессовали в ленты, компилировали и, наконец, прессовали в таблетки. Было определено, что сочетание процесса сухой грануляции и смеси состава SMCC улучшило поток порошка, устранило проблему липкости, уменьшило вариабельность массы таблетки и, следовательно, обеспечило лучшую технологичность. В этом составе маннит был выбран в качестве внутригранулярного наполнителя с низкой прессуемостью, SMCC был выбран в качестве внутригранулярного прессуемого наполнителю, а PVP был выбран в качестве внутригранулярного связующего вещества. Безводная лактоза (SuperTab 24AN) была выбрана в качестве внегранулярного наполнителя. Ac-Di-Sol (кроскармеллоза натрия) была выбрана в качестве разрыхлителя, а MgSt (стеарат магния) - в качестве смазывающего вещества как во внутри-, так и во внегранулярных фракциях состава. На основе результатов моделирования уплотнения при работе агрегата валкового уплотнения и работы агрегата прессования таблеток были определены рабочие условия для мелкосерийного производства. Составы таблеток-прототипов в исследовании представлены в Таблице 7.

Таблица 7. Состав таблеток-прототипов для исследования технологичности

Компонент Количество (% масс./масс.) F10 F11 F12 DS (микронизированная) 50 50 50 SMCC (Prosolv SMCC 50) 15 15 - Лактоза (SuperTab 24AN) - - 15 Маннит (Pearlitol 100SD) 30 30 30 Ac-Di-Sol 2 2 2 PVP (Plasdone K-30) 2 2 2 MgSt - 1 1 Высокодисперсный оксид кремния (Aerosil 200) 1 - - Истинная плотность порошка (г/куб.см) Н/О 1,46 1,45 Инструмент формовки 3/8” стандартный круглый плоский Общая масса (мг) 220

[152] Для производства таблетированного лекарственного продукта (DP) можно использовать три различных способа: прямое прессование (DC), сухое гранулирование (DG) или влажное гранулирование (WG). Из-за потенциальной опасности увеличения энантиомера в условиях высокой влажности или высоких температур, WG был исключен. В этом исследовании был применен симулятор уплотнения таблеток Huxley Bertram ESH (Кембридж, Великобритания) для моделирования производственных процессов DC и DG. Активную смесь либо непосредственно прессовали, либо сначала подвергали сухому гранулированию перед прессованием таблетки с использованием имитатора.

[153] Для моделирования процесса DG давление прессуемости было отрегулировано для получения ленты различной пористости. Сыпучесть и прессуемость предварительно смешанной или измельченной ленты измеряли для оценки технологичности каждого состава в процессах DC и DG. Пиковое значение силы сжатия и площадь вертикальной проекции инструмента использовались для расчета максимального давления сжатия (CP). Сыпучесть порошка (т.е. коэффициент сыпучести (FFc)) измеряли с помощью порошкового реометра FT4 с методом определения характеристик предварительного уплотнения 3 кПа и объемом заполнения 10 мл (Freeman Technology, Tewkesbury UK). Данный способ применялся, поскольку он представлял сценарии потока порошка в большинстве процессов фармацевтического производства. Истинную плотность порошка измеряли с помощью пикнометра AccuPyc 1340 (Micrometrics, Norcross GA, США) для расчета пористости ленты.

[154] Перед выполнением прямого прессования составов прототипов \была протестирована прессуемость лекарственной субстанции (DS) и отдельных наполнителей. Результаты показаны на Фигуре 1. Результаты показывают, что SMCC и безводная лактоза имеют гораздо более высокую способность к уплотнению, чем лекарственная субстанция и маннит, что позволяет предположить, что SMCC или безводная лактоза могут использоваться в качестве прессуемого наполнителю в процессе производства таблеток.

[155] Результаты этого исследования просуммированы в Таблице 8. Скол выпуклой части таблетки наблюдался при исследовании прямого прессования прототипа F10 при различных давлениях сжатия до тех пор, пока MgSt не распространился на инструментальную головку. Это указывает на плохую технологичность состава F10 при использовании коллоидального диоксида кремния в качестве добавки для повышения сыпучести. Поэтому по прототипу F10 не проводили дальнейшего развития.

Таблица 8. Резюме исследования технологичности с использованием симулятора уплотнения

Прототип Mfg Метод Сухая грануляция Сжатие таблетки CP
(MПa) Пористость (-) FFc
(-) CP (MПa) Пористость (-) Предел прочности
(MПa) Распадаемость
(мин) F10 DC - - - 121 - 1,24 - 171 - 3,25 - 199 - 3,56 - F11 DG 0 0,70 2,07 - - - - 7 0,43 - - - - - 12 0,38 2,70 - - - - 15 0,36 - 121 - 2,66 - 171 - 3,56 - 199 - 3,51 - 20 0,33 - - - - - 25 0,31 3,78 56 - 2,91 - 112 - 3,64 - 140 - 3,75 < 3 36 0,29 8,68 - - - - 82 0,18 - - - - - DC - - - 121 0,14 2,65 - 171 0,11 3,51 - 199 0,10 2,91 < 3 F12 DG 0 0,68 2,01 - - - - 8 0,39 - - - - - 15 0,33 3,06 140 - 3,52 - 197 - 3,28 - 281 - 3,45 - 22 0,30 - - - - - 29 0,26 2,61 - - - - 47 0,26 2,65 - - - - 55 0,22 - - - - - 83 0,18 - - - - - DC - - - 140 0,10 3,55 - 197 0,09 4,10 - 281 0,07 4,03 -

[156] Во время исследования DC для F11 и F12 наблюдалась большая изменчивость массы таблетки во время непрерывного моделирования прямого прессования. Для сравнения, измельченные гранулы, полученные с помощью процесса DG, показали превосходную сыпучесть. На основании наблюдений за сыпучестью порошка и проблемой прилипания было обнаружено, что процесс сухой грануляции более предпочтителен в качестве этапа, включенного в производство таблеток.

Пример 3: Исследование компактности (способности к уплотнению) таблеток

[157] Информация о компактности таблеток в производственных процессах DC и DG представлена на Фигуре 2a. Пористость ленты или таблетки прототипов F11 и F12 представлена на Фигуре 2b Фактор сыпучести предварительно смешанных и измельченных гранул для прототипов F11 и F12 представлен на Фигуре 2c. Было обнаружено, что прочность на разрыв таблеток всех трех прототипов составляла от 2,5 до 4,5 МПа в диапазоне давления сжатия 150-300 МПа, что указывает на хорошую прессуемость состава прототипов . И для F11, и для F12 пористость материала падала быстрее в диапазоне давлений сжатия 0-100 МПа, чем в диапазоне 100-300 МПа. С другой стороны, хотя DG улучшил коэффициент сыпучести F11 до более чем 4 (легкая сыпучесть), когда давление прессуемости при сухой грануляции выше 25 МПа, результаты коэффициента сыпучести DG измельченных гранул F12 всегда были ниже 4 (ср. коэффициент сыпучести Соединения 1 составляет около 2,3.). В результате было обнаружено, что SMCC более подходит в качестве прессуемого наполнителю по сравнению с лактозой. Кроме того, путем сравнения коэффициентов сыпучести в F11 на Фигуре 2c между (i) предварительно приготовленной смесью, произведенной DC (коэффициент сыпучести которой показан точкой в ​​давлении сжатия, равен 0) и (ii) сухими гранулами, произведенными DG (коэффициент сыпучести которых показан как точка в давлении сжатия больше 0), было обнаружено, что процесс сухой грануляции был более предпочтительным в качестве стадии изготовления таблеток с точки зрения сыпучести.

Пример 4: Состав таблетки.

[158] Были изготовлены следующие составы таблеток, показанные в Таблице 9.

Таблица 9. Состав таблеток

Ингредиент Доза (мг) Функция Оценка 10 25 80 Внутригранулярный DS (Форма I) 10,0 25,0 80,0 Активный Н/О Маннит 6,0 15,0 48,0 Наполнитель Pearlitol 100SD SMCC 3,0 7,5 24,0 Наполнитель Prosolv SMCC 50 PVP 0,4 1,0 3,2 Связующее вещество Plasdone K-30 Ac-Di-Sol 0,4 1,0 3,2 Разрыхлитель SD-711 MgSt 0,2 0,5 1,6 Смазывающее вещество Н/О Внегранулярный Лактоза 57,6 47,0 150,4 Наполнитель SuperTab 24AN Ac-Di-Sol 1,6 2,0 6,4 Разрыхлитель SD-711 MgSt 0,8 1,0 3,2 Смазывающее вещество Н/О Общая (мг) 80,0 100,0 320,0 - -

[159] Производственный процесс просуммирован в Таблице 10 В данном случае MgSt и Ac-Di-Sol были смешаны в блендере в начале перед добавлением других ингредиентов. Целью было дальнейшее устранение проблемы залипания DS во время предварительного смешивания.

Таблица 10. Состав таблеток

Стадия процесса Материал Предварительное смешивание Время: 5 мин Ac-Di-Sol
MgSt Смешивание
Время: 15 мин DS API
Маннит
SMCC
PVP Роликовое уплотнение Предварительное смешивание Фрезерование Измельчение и калибровка Окончательное смешивание
Время смешивания: 10 мин
Время смазывания: 5 мин Измельченные гранулы
Лактоза
Ac-Di-Sol
MgSt Таблетирование
Целевое давление прессуемости: 200 МПа Окончательная смесь

[160] Таблетки были упакованы в качестве демонстрационных образцов стабильности с 30 таблетками во флакон из полиэтилена высокой плотности объемом 60 куб.см и индукционной герметизацией с 2 граммами силикагеля. Доступны данные о стабильности до 3 месяцев, которые показаны в Таблице 11. В данных о стабильности не было замечено никаких проблем.

Таблица 11. Данные о стабильности до 3 месяцев

Доза (мг) 10 мг 25 мг 80 мг Условия Тестиро-вание Перво-началь-ная 1M 3M Перво-началь-ная 1M 3M Перво-началь-ная 1M 3M 5°C Анализ (%) 102,5 98,5 Н/О 99,4 98,3 Н/О 99,7 97,7 Н/О Примеси (%) Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Хиральн. (%) 0,71 0,71 Н/О 0,71 0,71 Н/О 0,71 0,71 Н/О Влажность (%) 1,45 1,18 Н/О 1,88 1,51 Н/О 1,74 1,37 Н/О Растворение (%) 15 мин 92,4 94,0 Н/О 93,2 93,4 Н/О 92,6 92,3 Н/О 30 мин 102,5 103,4 Н/О 100,1 101,7 Н/О 100,4 100,6 Н/О 45 мин 102,5 103,4 Н/О 99,9 101,6 Н/О 99,9 100,7 Н/О 60 мин 102,4 103,5 Н/О 99,9 101,6 Н/О 99,8 100,6 Н/О 75 мин 102,4 103,5 Н/О 99,9 101,6 Н/О 100,6 100,6 Н/О 25°C
60% ОВ Анализ (%) 102,5 100,7 97,9 99,4 98,8 100,9 99,7 96,2 100,4 Примеси (%) Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Хиральн. (%) 0,71 0,71 0,70 0,71 0,71 0,70 0,71 0,71 0,70 Влажность (%) 1,45 1,18 1,03 1,88 1,51 1,33 1,74 1,48 1,33 Растворение (%) 15 мин 92,4 92,6 92,3 93,2 92,6 93,2 92,6 92,9 93,0 30 мин 102,5 102,3 102,1 100,1 101,4 101,2 100,4 100,5 99,9 45 мин 102,5 102,2 102,4 99,9 101,4 101,3 99,9 100,7 99,8 60 мин 102,4 102,2 102,1 99,9 101,3 101,3 99,8 100,6 100,2 75 мин 102,4 102,2 102,1 99,9 101,2 101,2 100,6 100,5 100,3 40°C
75% ОВ Анализ (%) 102,5 98,3 100,0 99,4 96,9 100,1 99,7 97,3 100,6 Примеси (%) Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Н/О Хиральн. (%) 0,71 0,71 0,72 0,71 0,71 0,71 0,71 0,71 0,71 Влажность (%) 1,45 1,12 1,07 1,88 1,49 1,40 1,74 1,47 1,40 Растворение (%) 15 мин 92,4 93,1 93,4 93,2 92,5 92,3 92,6 92,6 92,7 30 мин 102,5 102,9 100,9 100,1 100,7 100,8 100,4 100,1 100,9 45 мин 102,5 102,9 100,9 99,9 100,8 100,8 99,9 100,2 101,2 60 мин 102,4 102,9 100,9 99,9 100,7 100,9 99,8 100,2 100,4 75 мин 102,4 102,9 101,0 99,9 100,7 100,9 100,6 100,1 100,1

Данное раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим Соединение 1 и/или его таутомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат. Фармацевтические композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, например, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, в качестве прессуемого наполнителя. Фармацевтические композиции могут быть получены способом, включающим процесс сухой грануляции. Фармацевтические композиции могут содержать массовое соотношение лекарственной субстанции Соединения 1 и внутригранулярного прессуемого наполнителя более чем 1:1. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 11 табл., 4 пр.

Соединение 1

1. Таблетка для лечения рака, содержащая:

от 10% масс. до 30% масс. Соединения 1 и/или его таутомеров или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата

Соединение 1,

от 3% масс. до 10% масс. силикатизированной микрокристаллической целлюлозы,

от 5% масс. до 20% масс. маннита,

от 0,25% масс. до 2% масс. поливинилпирролидона,

от 25% масс. до 80% масс. безводной лактозы,

от 2% масс. до 3% масс. кроскармеллозы натрия, и

от 1% масс. до 2% масс. стеарата магния.

2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что таблетку получают способом, включающим процесс сухой грануляции.

3. Таблетка для лечения рака, содержащая внутригранулярный компонент и внегранулярный компонент, при этом внутригранулярный компонент включает:

от 40% масс. до 60% масс. Соединения 1 и/или его таутомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата

Соединение 1,

от 10% масс. до 20% масс. силикатизированной микрокристаллической целлюлозы,

от 20% масс. до 40% масс. маннита,

от 1% масс. до 3% масс. поливинилпирролидона,

от 1% масс. до 3% масс. кроскармеллозы натрия, и

от 0,5% масс. до 2% масс. стеарата магния; и

при этом внегранулярный компонент включает:

от 90% масс. до 98% масс. безводной лактозы,

от 2% масс. до 5% масс. кроскармеллозы натрия, и

от 1% масс. до 3% масс. стеарата магния.

4. Таблетка по п. 3, отличающаяся тем, что массовое соотношение внутригранулярного компонента к внегранулярному компоненту составляет от 1:3 до 2:1.

5. Таблетка по п. 3 или 4, отличающаяся тем, что таблетку получают способом, включающим процесс сухой грануляции.

6. Таблетка для лечения рака, содержащая:

12,5% масс. Соединения 1 и/или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата

Соединение 1,

7,5% масс. маннита,

3,75% масс. силикатизированной микрокристаллической целлюлозы,

0,5% масс. поливинилпирролидона,

2,5% масс. кроскармеллозы натрия,

1,25% масс. стеарата магния,

72% масс. безводной лактозы.

7. Таблетка для лечения рака, содержащая:

25% масс. Соединения 1 и/или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата

Соединение 1,

15% масс. маннита,

7,5% масс. силикатизированной микрокристаллической целлюлозы,

1% масс. поливинилпирролидона,

3% масс. кроскармеллозы натрия,

1,5% масс. стеарата магния,

47% масс. безводной лактозы.