Область техники
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета на основании заявки на патент Кореи № 10-2019-0025018, поданной 5 марта 2019 г., полное раскрытие которой включено как часть настоящего описания.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль.
Предшествующий уровень техники
Осельтамивир является активным ингредиентом Tamiflu®, средства для лечения гриппа A (H1N1), называемого свиным гриппом или новым гриппом, используется в форме осельтамивира фосфата и сформулирован в виде суспензии или капсулы.
Суспензия осельтамивира неудобна тем, что ее нужно готовить в виде сиропа суспензии, добавляя к ней точное количество воды при приеме лекарственного средства. Кроме того, суспензия осельтамивира имеет проблему, заключающуюся в низкой комплаентности пациентов (особенно детей) из-за сильной горечи, вызываемой нерастворимыми посторонними веществами, которые не суспендированы однородно, при приеме лекарственного средства.
Когда осельтамивир сформулирован в виде капсул, возникает проблема, поскольку содержание активного ингредиента, который должен содержаться в капсуле, является высоким, а используемое вещество, являющееся активным ингредиентом, представляет собой мелкодисперсный порошок, имеющий плохую сыпучесть, во время заполнения капсулы могут возникать дефекты, что приводит к снижению продуктивности. Кроме того, пациентам с дисфагией, например пациентам пожилого возраста или детям, принимать капсулу достаточно трудно.
Как правило, капсула может демонстрировать эффект задержки времени разложения самой композиции (замедляя высвобождение лекарственного средства) и эффект маскировки вкуса и запаха лекарственного средства из-за времени, необходимого для разрушения пленки на поверхности. Однако существует недостаток, заключающийся в том, что пациентам с дисфагией нелегко принимать капсулу.
Когда осельтамивир сформулирован в виде сиропа в виде суспензии, существует проблема низкой комплаентности пациентов из-за горького вкуса лекарственного средства, поскольку лекарственное средство немедленно высвобождается и доставляется к небу.
[Документы предшествующего уровня техники]
[Патентные документы]
(Патентный документ 1) Патент Кореи № 447096
РАСКРЫТИЕ
Техническая задача
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения фармацевтической композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, которая улучшает соблюдение режима лечения.
Техническое решение
Настоящее изобретение было создано для решения проблем, связанных с низкой комплаентностью пациентов, и обеспечивает гранулу, включающую: ядро; слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль (например, осельтамивира фосфат); и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер.
Композиция в виде гранул, содержащая осельтамивир, в соответствии с настоящим изобретением ослабляет и/или маскирует горький вкус активного ингредиента, имеет меньшее ощущение инородного тела и последующее ощущение (остаточное ощущение), и ее можно принимать даже без воды.
Полезные эффекты
В настоящем изобретении использование системы для ослабления/маскирования горького вкуса осельтамивира фосфата, который трудно вводить перорально из-за его неприятного и горького вкуса, минимизирует ощущение инородного тела и последующее ощущение, маскируя при этом горький вкус, и позволяет лекарственному средству быстро растворяться в полости рта, что значительно повышает удобство приема лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 и 2 графически представляют результаты оценки маскировки горького вкуса, ощущения инородного тела, последующего ощущения и времени растворения во рту для композиций, полученных в соответствии с Примерами по настоящему изобретению, и композиций, полученных в Сравнительных примерах.
Лучший вариант осуществления изобретения
Гранулированная композиция
Настоящее изобретение направлено на гранулу, включающую: ядро; слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль (например, осельтамивира фосфат); и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер.
Настоящее изобретение также направлено на гранулированную композицию, содержащую гранулу.
В настоящем изобретении ядро может включать сахар или сахарный спирт, или может состоять из сахара или сахарного спирта. Например, ядро может включать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ксилита, сорбита, сахарозы, маннита, изомальта, мальтита, лактозы, инозита, эритрита, фруктозы, трегалозы, арабитола, галактита, лактита и мальтотриита.
В настоящем изобретении средний размер частиц (D50) ядра предпочтительно составляет от 150 до 250 мкм (анализатор размера частиц Sympatec HELOS (HI 199) & RODOS, R5: 0,5/4,5 ... 875 мкм).
В настоящем изобретении слой лекарственного средства может дополнительно включать водорастворимый полимер в качестве связующего вещества. Связующее вещество может быть по меньшей мере одним, выбранным из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и коповидона.
В настоящем изобретении слой лекарственного средства может дополнительно включать подсластитель. Подсластитель, который можно использовать, может быть одним или несколькими, выбранными из ферментативно модифицированной стевии, стевиозидов, аспартама, соли сахарина, неотама, сукралозы, ацесульфама калия и тауматина.
В настоящем изобретении подсластитель может содержаться в количестве от 0,2 до 5 масс.% от общей массы ядра и слоя лекарственного средства, окружающего ядро.
В настоящем изобретении плохо растворимый в воде полимер, содержащийся в слое покрытия, может быть по меньшей мере одним, выбранным из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и Eudragit (например, Eudragit L100 или Eudragit S100). Кроме того, водорастворимый полимер, содержащийся в слое покрытия, может быть по меньшей мере одним, выбранным из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и коповидона.
Общая масса водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера, содержащихся в слое покрытия, предпочтительно составляет от 4 до 10 масс.% от общей массы гранулы в соответствии с настоящим изобретением.
Массовое соотношение между водорастворимым полимером и плохо растворимым в воде полимером, которые содержатся в слое покрытия, составляет от 0,33:1 до 3:1, предпочтительно от 0,5:1 до 2:1.
Плохо растворимый в воде полимер, содержащийся в слое покрытия, предпочтительно содержится в количестве от 1,5 до 7 масс.% от общей массы гранулы. Если плохо растворимый в воде полимер содержится в количестве менее 1,5 масс.%, что выходит за пределы указанного диапазона, эффект маскировки горького вкуса будет недостаточным, с другой стороны, если плохо растворимый в воде полимер содержится в количестве более 7 масс.%, ощущение инородного тела или последующее ощущение будет оставаться в полости рта при пероральном приеме.
В настоящем изобретении гранулу можно формулировать в гранулированную композицию путем смешения ее с сахаром или сахарным спиртом или путем дополнительного добавления к ним ароматизатора. Следовательно, фармацевтическая композиция, содержащая осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением, включает гранулу и сахар или сахарный спирт, при этом гранула включает: ядро; слой лекарственного средства, окружающий ядро и включающий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль (например, осельтамивира фосфат); и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и включающий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер.
В настоящем изобретении сахар или сахарный спирт, которые могут быть смешаны с гранулами, могут представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ксилита, сорбита, сахарозы, маннита, изомальта, мальтита, лактозы, инозита, эритрита, фруктозы, трегалозы, арабитола, галактита, лактита и мальтотриита.
Кроме того, ароматизатор, который можно смешать с гранулами в настоящем изобретении, может быть ароматизатором, имеющим аромат вишни, клубники, банана, винограда, лимона, апельсина, шоколада или мяты.
Гранулированная композиция в соответствии с настоящим изобретением относится к гранулам или порошкам.
Способ получения гранулированной композиции
Гранулу можно получить при помощи способа, включающего стадии: (а) получения раствора, содержащего лекарственное средство, путем растворения или диспергирования осельтамивира или его фармацевтически приемлемой соли, подсластителя и водорастворимого полимерного связующего в растворителе (например, воде, этаноле или смеси воды и этанола); (b) получения первой гранулы путем покрытия ядра раствором, содержащим лекарственное средство, полученным на стадии (a); (c) получения раствора для покрытия путем растворения или диспергирования водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера в растворителе (например, воде, этаноле или смеси воды и этанола); и (d) получения второй гранулы путем покрытия первой гранулы раствором для покрытия.
Гранулированную композицию в соответствии с настоящим изобретением можно получить с использованием дополнительной стадии (e) смешивания второй гранулы с сахаром или сахарным спиртом.
В настоящем изобретении термин “первая гранула” относится к грануле, в которой лекарственный слой, включающий лекарственное средство, окружает ядро. Кроме того, в настоящем изобретении термин “вторая гранула” относится к грануле, в которой слой покрытия, содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер, окружает первую гранулу.
Гранулированная композиция в соответствии с настоящим изобретением относится к гранулам или порошкам.
Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B
Настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества гранулированной композиции млекопитающим, включая людей.
Термин “терапевтически эффективное количество” относится к количеству, эффективному для профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B. Например, термин относится к количеству гранулированной композиции, которое вводят субъекту, подлежащему лечению, и может включать любое количество гранулированной композиции, которое предотвращает возникновение или рецидив инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, или облегчает симптомы инфекции, или уменьшает любые прямые или косвенные патологические последствия инфекции, предотвращает метастазирование, снижает скорость прогрессирования инфекции, улучшает или смягчает инфекционное состояние и улучшает прогноз. Таким образом, термин “терапевтически эффективное количество” можно интерпретировать как охватывающий все дозы, при которых симптомы инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, улучшаются или излечиваются при помощи гранулированной композиции.
Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, дополнительно включает лечение самого заболевания до появления симптомов, а также подавление или предотвращение симптомов путем введения гранулированной композиции. При лечении заболевания профилактическая или терапевтическая доза конкретного активного ингредиента может варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния и пути введения активного ингредиента. Доза и частота введения могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа пациента. Подходящую схему введения легко может выбрать специалист в данной области с учетом этих факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения инфекции в соответствии с настоящим изобретением может также включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, которое помогает предотвратить или лечить инфекцию, вызванную вирусом гриппа A или гриппа B, вместе с гранулированной композицией. Дополнительное активное средство может проявлять синергетический или аддитивный эффект вместе с гранулированной композицией.
Млекопитающие, включая людей, включают млекопитающих, таких как люди, обезьяны, крупный рогатый скот, лошади, собаки, кошки, кролики и крысы.
Применение гранулированной композиции
Настоящее изобретение обеспечивает применение гранулированной композиции для использования в получении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение гранулированной композиции для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
Гранулированная композиция по настоящему изобретению для получения лекарственного препарата против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, может содержать приемлемый носитель и, кроме того, может содержать другие агенты.
Подробности, указанные в связи с гранулированной композицией по настоящему изобретению, способом ее получения, способом профилактики или лечения и их применением, одинаково применимы, если они не противоречат друг другу.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Однако следующие примеры служат только для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.
Примеры
Получение композиций Примеров 1-5
В соответствии с композициями, показанными в Таблице 1 ниже, были получены фармацевтические композиции (гранулированные композиции), содержащие осельтамивира фосфат в качестве активного ингредиента.
Сначала, в соответствии с компонентами первой части гранулы и содержанием компонентов, показанных в Таблице 1 ниже, осельтамивира фосфат (активный ингредиент), гидроксипропилцеллюлозу (водорастворимое полимерное связующее), ферментативно модифицированную стевию (подсластитель) и фармацевтически приемлемые добавки (тальк и смазывающее вещество) растворяли или диспергировали в 50% этаноле (масс/масс) в качестве растворителя, получая таким образом раствор, содержащий лекарственное средство.
После этого ксилит (ядро) покрывали в псевдоожиженном слое полученным раствором, содержащим лекарственное средство, при этом ксилит в количестве, указанном в разделе “первая грануляция” Таблицы 1, приводили в псевдоожиженное состояние в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. В это время устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое работало с параметрами, показанными в Таблице 2 ниже. После этого ядро, покрытое раствором, содержащим лекарственное средство, сушили с получением первой части гранулы.
Отдельно, в соответствии с компонентами второй части гранулы и их содержимого, гидроксипропилметилцеллюлозу (водорастворимый полимер), этилцеллюлозу (плохо растворимый в воде полимер) и фармацевтически приемлемые добавки (лимонную кислоту (подсластитель) и тальк (смазывающее вещество)) растворяли или диспергировали в этаноле (около 95% (масс/масс)) в качестве растворителя, таким образом получая раствор для покрытия.
После этого, в то время как первые гранулы в количестве, указанном в разделе “вторая грануляция” Таблицы 1, подвергали псевдоожижению в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (однако, в Примере 5, первые гранулы смешивали с сахарным спиртом ксилитом и подвергали псевдоожижению), первые гранулы покрывали в псевдоожиженном слое полученным раствором для покрытия таким образом, что раствор для покрытия наносили на первую гранулу с получением второй гранулы (в этом случае, устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое работало с параметрами, показанными в Таблице 2 ниже).
Затем вторые гранулы дополнительно смешивали с ксилитом (сахарный спирт), сукралозой (подсластитель), ватой с вишневым вкусом (ароматизатор) и фармацевтически приемлемой добавкой (тальк), таким образом получая гранулированную композицию.
Получение композиций Примеров 6-9
В соответствии с композиции показанными в Таблице 3 ниже, композиции Примеров 6-9 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5.
Однако в этом получении был изменен вид подсластителя, содержащегося в первых гранулах.
Получение композиций Примеров 10-13
В соответствии с композициями, показанными в Таблице 4 ниже, композиции Примеров 10-13 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5.
Массовое соотношение между водорастворимым полимером и плохо растворимым в воде полимером, содержащимися во вторых гранулах, находилось в диапазоне от 0,5:1 до 2:1.
Сравнительные примеры
Сравнительные примеры 1-4
Сравнительные примеры 1-4 представляют собой композиции, содержащие только водорастворимый полимер или плохо растворимый в воде полимер в слое покрытия вторых гранул.
В соответствии с композициями, показанными в Таблице 5 ниже, композиции Сравнительных примеров 1-4 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5.
Сравнительный пример 5
В соответствии с композицией, показанной в Таблице 6 ниже, соединение Сравнительного примера 5 получали в соответствии со способом получения Примеров 1-5 (однако, связующее вещество (гидроксипропилцеллюлоза) в растворе, содержащем лекарственное средство, не использовали при получении первых гранул).
Сравнительный пример 6
Соединение Сравнительного примера 6 получали путем отвешивания и простого смешивания компонентов, показанных в Таблице 7 ниже.
Сравнительный пример 7
При получении гранул Сравнительного примера 7 первые гранулы получали обычным способом влажной грануляции.
В соответствии с композицией, показанной в Таблице 8 ниже, первые гранулы получали следующим образом. Повидон K-30, лимонную кислоту, сукралозу и тальк добавляли к этанолу (95% (масс/масс)) и затем полностью растворяли или диспергировали с использованием механической мешалки, получая таким образом раствор связующего вещества. Затем осельтамивира фосфат и ксилит помещали и смешивали вместе в грануляторе с высоким усилием сдвига, и затем к этому добавляли ранее приготовленный раствор связующего и перемешивали. Перемешанный материал сушили в тарельчатой сушилке (50°C) и затем просеивали через сито 30 меш, таким образом получая первые гранулы.
Полученные первые гранулы смешивали с ксилитом и помещали в устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. В то время как смесь подвергали псевдоожижению, на нее наносили распылительное покрытие раствором для покрытия, полученным растворением или диспергированием этилцеллюлозы, гипромеллозы и талька в этаноле, получая таким образом вторые гранулы.
Сукралозу, ксилит, вату с вишневым вкусом и тальк добавляли к вторым гранулам и затем смешивали с ними, таким образом получая гранулированную композицию.
Сравнительный пример 8
Пример 8 представляет собой композицию, полученную путем последующего смешивания гранул, состоящих из осельтамивира фосфата и ксилита, с сахарным спиртом, подсластителем и т.п.
В соответствии с композицией, показанной в Таблице 9 ниже, раствор получали растворением или диспергированием сахарного спирта в 50% этаноле и к этому добавляли осельтамивира фосфат и растворяли или диспергировали в этой смеси при перемешивании, получая таким образом перемешанный материал. Перемешанный материал сушили, просеивали через сито 30 меш и затем смешивали с сахарным спиртом, подсластителем и т.п., таким образом получая композицию.
Пример испытаний 1. Оценочное испытание на ощущение горького вкуса
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, сенсорную оценку горького вкуса осуществляли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние.
Таблица 10 ниже показывает критерии оценки, а Таблицы 11-13 ниже показывают баллы, выставленные каждым субъектом.
Пример испытаний 2. Испытание на ощущение инородного тела в полости рта
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, сенсорную оценку на ощущение инородного тела в полости рта осуществляли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние.
Таблица 14 ниже показывает критерии оценки, а Таблицы 15-17 ниже показывают баллы, выставленные каждым субъектом.
пример
Пример испытаний 3. Испытание последующего ощущения в полости рта
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, сенсорную оценку последующего ощущения в полости рта (остаточное ощущение) осуществляли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние.
Таблица 18 ниже показывает критерии оценки, а Таблицы 19-21 ниже показывают баллы, выставленные каждым субъектом.
пример
Пример испытаний 4. Испытание для определения времени растворения во рту
Для каждой из фармацевтических композиций, полученных в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-8, время растворения во рту определяли при растворении каждой композиции в ротовой полости у 20 здоровых взрослых людей в качестве субъектов. В это время все испытания осуществляли слепым методом, чтобы свести к минимуму взаимное влияние. Время растворения во рту измеряли при помощи секундомера с момента введения пероральной композиции до момента полного растворения. Все испытания осуществляли в слепом для субъектов режиме.
Таблицы 22-24 ниже показывают результаты, измеренные каждым субъектом (единица измерения: секунды).
пример
Для того, чтобы в полном объеме оценить результаты Примеров испытаний, критерии оценки устанавливали, как показано в Таблице 25 ниже, и Примеры 1-13 и Сравнительные примеры 1-8 оценивали всесторонне в соответствии с критериями оценки. Результаты оценки показаны в Таблицах 26 и 27 ниже.
Результаты в Таблицах 26 и 27 графически представлены на Фиг. 1 и 2.
В результате испытаний можно было подтвердить, что композиции Примеров, полученные в соответствии с настоящим изобретением, показали удовлетворительные результаты с точки зрения маскировки горького вкуса, ощущения инородного тела, остаточного ощущения и скорости растворения по сравнению с композициями сравнительного примера.
Промышленная применимость
Гранулированная композиция осельтамивира в соответствии с настоящим изобретением может минимизировать ощущение инородного тела и последующее ощущение, маскируя при этом горький вкус, и может быстро растворяться в полости рта и, таким образом, может значительно повысить удобство приема лекарственного средства.
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к гранулированной композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, к способу получения указанной композиции, к способу профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, включающему введение указанной композиции, и к применениям указанной композиции в изготовлении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, и для лечения инфекции, вызванной указанными вирусами. Гранулированная композиция, содержащая осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, при этом гранулированная композиция содержит гранулу, включающую ядро, слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, и слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер, в которой ядро имеет средний размер частиц (D50) от 150 до 250 мкм. Способ получения указанной композиции, при этом способ включает стадии: (а) получения раствора, содержащего лекарственное средство, путем растворения или диспергирования осельтамивира или его фармацевтически приемлемой соли, подсластителя и водорастворимого полимерного связующего в растворителе; (b) получения первой гранулы путем покрытия ядра раствором, содержащим лекарственное средство, полученным на стадии (a); (c) получения раствора для покрытия путем растворения или диспергирования водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера в растворителе; и (d) получения второй гранулы путем покрытия первой гранулы раствором для покрытия. Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества указанной композиции млекопитающим, включая людей. Применение указанной композиции в изготовлении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B. Применение указанной композиции для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B. Группа изобретений позволяет маскировать горький вкус осельтамивира, минимизировать ощущение инородного тела и остаточное ощущение в полости рта, обеспечивает быстрое растворение лекарственного средства в полости рта, что повышает удобство приема лекарственного средства. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 27 табл., 13 пр., 9 сравн. пр., 4 пр. испыт.
1. Гранулированная композиция, содержащая осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, при этом гранулированная композиция содержит гранулу, включающую:
ядро;
слой лекарственного средства, окружающий ядро и содержащий осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль; и
слой покрытия, окружающий слой лекарственного средства и содержащий водорастворимый полимер и плохо растворимый в воде полимер,
в которой ядро имеет средний размер частиц (D50) от 150 до 250 мкм.
2. Гранулированная композиция по п. 1, в которой ядро включает сахар или сахарный спирт.
3. Гранулированная композиция по п. 1, в которой ядро состоит из сахара или сахарного спирта.
4. Гранулированная композиция по п. 1, в которой ядро включает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ксилита, сорбита, сахарозы, маннита, изомальта, мальтита, лактозы, инозита, эритрита, фруктозы, трегалозы, арабитола, галактита, лактита и мальтотриита.
5. Гранулированная композиция по п. 1, в которой слой лекарственного средства дополнительно включает водорастворимый полимер в качестве связующего.
6. Гранулированная композиция по п. 5, в которой связующее представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона, и коповидона.
7. Гранулированная композиция по п. 1, в которой слой лекарственного средства дополнительно содержит подсластитель.
8. Гранулированная композиция по п. 7, в которой подсластитель представляет собой по меньшей мере один, выбранный из ферментативно модифицированной стевии, стевиозидов, аспартама, соли сахарина, неотама, сукралозы, ацесульфама калия и тауматина.
9. Гранулированная композиция по п. 8, в которой подсластитель содержится в количестве 0,2-5 мас.% от общей массы ядра и слоя лекарственного средства, окружающего ядро.
10. Гранулированная композиция по п. 1, в которой плохо растворимый в воде полимер, содержащийся в слое покрытия, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и Eudragit.
11. Гранулированная композиция по п. 1, в которой водорастворимый полимер, содержащийся в слое покрытия, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и коповидона.
12. Гранулированная композиция по п. 1, в которой общая масса водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера, содержащихся в слое покрытия, составляет от 4 до 10 мас.% от общей массы гранулы.
13. Гранулированная композиция по п. 1, в которой массовое соотношение между водорастворимым полимером и плохо растворимым в воде полимером, содержащимися в слое покрытия, составляет от 0,33:1 до 3:1.
14. Гранулированная композиция по п. 1, в которой плохо растворимый в воде полимер содержится в слое покрытия в количестве от 1,5 до 7 мас.% от общей массы гранулы.
15. Гранулированная композиция по п. 1, в которой гранулу смешивают с сахаром или сахарным спиртом.
16. Гранулированная композиция по п. 1, которая представлена в форме гранул или порошков.
17. Способ получения гранулированной композиции, содержащей осельтамивир или его фармацевтически приемлемую соль, при этом способ включает стадии:
(а) получения раствора, содержащего лекарственное средство, путем растворения или диспергирования осельтамивира или его фармацевтически приемлемой соли, подсластителя и водорастворимого полимерного связующего в растворителе;
(b) получения первой гранулы путем покрытия ядра раствором, содержащим лекарственное средство, полученным на стадии (a);
(c) получения раствора для покрытия путем растворения или диспергирования водорастворимого полимера и плохо растворимого в воде полимера в растворителе; и
(d) получения второй гранулы путем покрытия первой гранулы раствором для покрытия,
в которой ядро имеет средний размер частиц (D50) от 150 до 250 мкм.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий стадию (e) смешивания второй гранулы с сахаром или сахарным спиртом.
19. Способ профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B, при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества гранулированной композиции по любому из пп. 1-16 млекопитающим, включая людей.
20. Применение гранулированной композиции по любому из пп. 1-16 в изготовлении лекарственного средства против инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
21. Применение гранулированной композиции по любому из пп. 1-16 для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа A или гриппа B.
| KR 20080109020 A, 16.12.2008 | |||
| EP 2968195 A1, 20.01.2016 | |||
| KR 20170061219 А, 05.06.2017 | |||
| EP 1987825 A1, 05.11.2008 | |||
| Способ электрохимического матирования нержавеющих сталей | 1990 |
|
SU1768673A1 |
