КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ГЕМИГЛИПТИН И МЕТФОРМИН, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/24 A61K31/155 A61K31/519 A61K47/00 A61P3/10 

Настоящее изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему гемиглиптин и метформин в качестве активных компонентов, и способу его получения.

Диабет разделяют на два типа, т.е. инсулинозависимый диабет 1 типа и инсулинонезависимый (инсулинрезистентный) диабет 2 типа, который обнаруживают у 90% или более диабетических пациентов.

Диабет 2 типа является хроническим и прогрессирующим заболеванием, возникающим в результате сложной патологической физиологии, связанной с сочетанием таких состояний эндокринной системы, как резистентность к инсулину и нарушение секреции инсулина. Лечение диабета 2 типа обычно начинают с диеты и комплекса упражнений и доводят исключительно до фармакотерапии, в которой применяют пероральные антидиабетические препараты. Несмотря на то что у некоторых пациентов уровни глюкозы в крови можно регулировать при помощи общепринятой монофармакотерапии на ранней стадии, большинству пациентов требуется комбинированная терапия через несколько лет после диагностирования, поскольку их уровни глюкозы в крови не поддаются регулированию при помощи общепринятой монофармакотерапии. Однако, поскольку диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, большинство пациентов, проявивших хорошую исходную реакцию на применение общепринятой комбинированной терапии, сталкиваются с трудностью поддержания стабильного уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, и им требуется повышенная доза введения препарата или дополнительное лечение. Хотя применяемые в настоящее время комбинированные терапии имеют возможность улучшения контроля уровня глюкозы в крови, они имеют свои ограничения, в том числе побочные действия, такие как гипогликемия, прибавление в весе и т.д. Более того, комбинирование двух или более пероральных антидиабетических препаратов вызывает дискомфорт у многих пациентов и может привести к нежеланию пациента следовать схеме лечения и, таким образом, к неэффективности лечения.

Гемиглиптин, недавно созданный ингибитор ДПП-4, активирует инкретин и обеспечивает стабильное понижение уровня глюкозы в крови. Более того, гемиглиптин не имеет недостатков общепринятых пероральных антидиабетических препаратов, таких как гипогликемия и прибавление в весе, и демонстрирует низкий риск сердечно-сосудистых нарушений, так что он уже превзошел препараты сульфонилмочевины.

Принимая во внимание изложенное выше, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования комбинации двух или более антидиабетических препаратов, имеющих различные механизмы действия с целью усиления терапевтического эффекта, уменьшения побочных эффектов и улучшения соблюдения пациентом режима терапии. В результате данных исследований авторы настоящего изобретения выяснили, что подобные цели могут быть достигнуты применением комбинации гемиглиптина и метформин, и, таким образом, создали настоящее изобретение.

РАСКРЫТИЕ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для профилактики и лечения диабета, которая содержит в качестве активных компонентов антидиабетические препараты, имеющие различные механизмы действия.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения фармацевтической композиции для профилактики и лечения диабета, которая содержит в качестве активных компонентов антидиабетические препараты, имеющие различные механизмы действия.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Следовательно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, которая состоит из первого слоя, содержащего метформин, и второго слоя, содержащего гемиглиптин.

В фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением первый слой, содержащий метформин, может быть покрыт вторым слоем, содержащим гемиглиптин.

Другая цель настоящего изобретения осуществляется способом получения комбинированного препарата, содержащего гемиглиптин и метформин, который включает стадии:

(a) смешивания гемиглиптина с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;

(b) смешивания метформина с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и гранулирование полученной смеси; и

(c) смешивания смеси, полученной на стадии (a), с гранулами, полученными на стадии (b).

В способе в соответствии с настоящим изобретением стадию (c) предпочтительно проводят прессованием смеси, содержащей гемиглиптин, и гранул, содержащих метформин, в двухслойную таблетку. В качестве альтернативы стадию (c) можно осуществлять покрытием таблетки, полученной из гранул, содержащих метформин, смесью, содержащей гемиглиптин.

В соответствии с настоящим изобретением благодаря комбинированию гемиглиптина, ингибитора ДПП-4, и метформина в качестве антидиабетических препаратов, имеющих различные механизмы действия, усиливается терапевтический эффект за счет синергического действия препаратов, уменьшаются побочные эффекты и улучшается соблюдение пациентом режима лечения.

Более того, настоящее изобретение предоставляет комбинированный препарат, содержащий гемиглиптин и метформин в виде отдельных лекарственных форм, чтобы решить проблему, обусловленную их комбинированием, и достигнуть одинаковой скорости растворения в виде отдельных препаратов.

Соответственно, первый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции бислоя, который состоит из первого слоя, содержащего метформин, и второго слоя, содержащего гемиглиптин.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, в которой первый слой, содержащий метформин, покрывают вторым слоем, содержащим гемиглиптин.

Чтобы получить комбинированный препарат, содержащий гемиглиптин и метформин в виде отдельных лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, гемиглиптин получают в виде смеси с вспомогательным веществом, метформин гранулируют, и затем комбинированный препарат гемиглиптина и метформина можно получить их смешиванием.

В частности, способ получения комбинированного препарата в соответствии с настоящим изобретением включает стадии:

(a) смешивания гемиглиптина с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;

(b) влажного гранулирования смеси метформина и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и сушки полученных гранул; и

(c) смешивания смеси, содержащей гемиглиптин, полученной на стадии (a), с гранулами, содержащими метформин, полученными на стадии (b).

В одном варианте осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением смесь, содержащую гемиглиптин, и гранулы, содержащие метформин, получают отдельно, а затем их прессуют в двухслойную таблетку, состоящую из гемиглиптинового слоя и метформинового слоя. Комбинированный препарат имеет динамику растворения с быстрым высвобождением гемиглиптина и замедленным высвобождением метформина, и профили растворения влияют друг на друга.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения таблетку, содержащую метформин, покрывают гемиглиптиновым слоем. Покрытый комбинированный препарат можно получить прессованием метформиновых гранул в таблетку, которую далее покрывают гемиглиптином, смешанным с основой покрытия.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать фармацевтически приемлемый носитель или добавку. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее вещество, смазывающее вещество и т.д. Вспомогательное вещество может включать, но не ограничивается ей, микрокристаллическую целлюлозу. Разрыхлитель может включать, но не ограничивается ими, кроскармеллозу натрия, кросповидон, натрия крахмала гликолят и т.д. Связующее вещество может включать, но не ограничивается ими, поливинилпирролидон, коповидон и т.д. Смазывающее вещество может включать, но не ограничивается ими, коллоидный диоксид кремния, водный диоксид кремния, стеарат магния, стеарилфумарат натрия (Pruv®), глицерилбегенат (Compritol 888®), стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк и т.д.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения второй слой, содержащий гемиглиптин, может не содержать связующее вещество.

Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть покрыта пленочной оболочной. Агенты, применяемые в слое пленочной оболочки, могут включать общепринятые агенты, такие как гидроксипропилметилцелюлоза, поливинилпирролидон, коповидон, серию Opadry®, серию Eudragit®, но не ограничиваются ими.

В комбинированном препарате в соответствии с настоящим изобретением гемиглиптин в качестве активного компонента может быть включен в виде гемиглиптина тартрата·1,5 гидрата и применяться в количестве от 10 до 80% по массе, предпочтительно от 10 до 70% по массе, относительно общей массы гемиглиптинового слоя. Метформин в качестве другого активного компонента может быть включен в виде метформина гидрохлорида и применяться в количестве от 40 до 80% по массе, предпочтительно от 50 до 70% по массе, относительно общей массы метформинового слоя.

В настоящем изобретении гемиглиптиновый слой может содержать от 20 до 90% по массе фармацевтически приемлемой добавки, а метформиновый слой может содержать от 20 до 60% по массе фармацевтически приемлемой добавки. Подобное соотношение применимо ко всем композициям настоящего изобретения, включая отдельные гранулы. Если композиция имеет соотношение вне указанного выше диапазона, то из нее можно получить таблетки, которые будут слишком большими и, таким образом, будут менее удобны при введении. Для удобства введения гемиглиптиновый слой может составлять предпочтительно 40% по массе или менее, более предпочтительно 30% по массе или менее, наиболее предпочтительно 20% по массе или менее, относительно массы метформинового слоя.

В настоящем изобретении метформиновый слой имеет динамику растворения с замедленным высвобождением и может содержать различные фармацевтически приемлемые компоненты для обеспечения данного профиля растворения. Наиболее предпочтительно с целью создания матрицы замедленного высвобождения применяют прежелатинизированный крахмал. Компонент матрицы замедленного высвобождения включают в количестве от 40 до 80% по массе, более предпочтительно от 50 до 70% по массе, наиболее предпочтительно от 55 до 65% по массе, относительно массы метформина гидрохлорида.

Для фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять множество фармацевтически приемлемых гемиглиптиновых солей, из которых самой предпочтительной формой являются гемиглиптина тартрата·1,5 гидраты. Структура и способ получения гемиглиптина тартрата·1,5 гидратов раскрыты в Южнокорейском патенте № 0776623, раскрытия которых включены в контекст данного описания путем ссылки. Кроме того, для фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять множество фармацевтически приемлемых метформиновых солей, из которых самой предпочтительной формой является метформина гидрохлорид.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Фармацевтическая композиция, содержащая гемиглиптин и метформин, в соответствии с настоящим изобретением имеет улучшенный эффект в профилактике и лечении диабета и его сочетанных заболеваний и уменьшает побочные эффекты каждого компонента благодаря синергической комбинации двух компонентов, имеющих различные механизмы действия. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет комбинированный препарат, содержащий гемиглиптин и метформин в виде отдельных лекарственных форм так, чтобы можно было решить проблемы, обусловленные их комбинированием, и достигнуть одинаковых скоростей растворения двух компонентов, по сравнению с теми же характеристиками однокомпонентных лекарственных препаратов.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты теста на растворение гемиглиптина для комбинированных препаратов примеров 1 и 2 по сравнению с однокомпонентным препаратом сравнительного примера 1.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий результаты теста на растворение метформина для комбинированных препаратов примеров 1 и 2 по сравнению с однокомпонентным препаратом сравнительного примера 1.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение более подробно объясняется приведенными ниже примерами. Однако данные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, и его объем ими не ограничивается.

Примеры 1 и 2: получение двухслойных таблеток, содержащих гемиглиптин и метформин

Комбинированные препараты гемиглиптина и метформина, в которых гемиглиптин быстрого высвобождения не влияет на метформин замедленного высвобождения, получают в данных примерах.

Таблица 1 Компонент Пример 1 Пример 2 Метформиновый слой Метформина гидрохлорид 500,0 мг 500,0 мг Поливинилпирролидон 40,0 мг 40,0 мг Микрокристаллическая целлюлоза 50,0 мг 50,0 мг Прежелатинизированный крахмал 300,0 мг 300,0 мг Карбомер 90,0 мг 90,0 мг Стеарат магния 20,0 мг 20,0 мг Промежуточный итог 1000,0 мг 1000,0 мг Гемиглиптиновый слой Гемиглиптина тартрата·1,5 гидраты 68,9 мг 34,45 мг Микрокристаллическая целлюлоза 121,1 мг 155,55 мг Кроскармеллоза натрия 6,0 мг 6,0 мг Стеарилфумарат натрия 4,0 мг 4,0 мг Промежуточный итог 200,0 мг 200,0 мг Итог 1200,0 мг 1200,0 мг

Смесь метформина гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала гранулировали с применением поливинилпирролидона в качестве связующего вещества, и полученные гранулы сушили и смешивали с карбомером и стеаратом магния для получения вещества метформинового слоя. Простую смесь всех компонентов, включая гемиглиптина тартрата·1,5 гидраты, получали в качестве вещества гемиглиптинового слоя. Вещества метформинового слоя и гемиглиптинового слоя прессовали в двухслойные таблетки и полученные таблетки покрывали пленочной оболочкой с применением Opadry II.

Сравнительный пример 1: однокомпонентный препарат гемиглиптина и однокомпонентный препарат метформина

В качестве однокомпонентного препарата гемиглиптина применяли 50-мг таблетку гемиглиптина компании LG Life Sciences Ltd., и в качестве однокомпонентного препарата метформина применяли коммерчески доступную 500-мг таблетку Glucophage XR.

Тестовый пример 1: тест на растворение гемиглиптина и метформина для препаратов в соответствии с примерами и сравнительным примером

Для двухслойных таблеток примеров 1 и 2 и однокомпонентных препаратов сравнительного примера 1 проводили тесты на растворение при приведенных ниже условиях и сравнивали.

Условия теста на растворение

Элюат: pH 1,2 (900 мл)

Прибор: «вращающаяся корзинка» ФСША, 100 об/мин

Температура: 37°С

Результат

Фиг.1 и 2 представляют собой графики, показывающие результаты теста на растворение гемиглиптина и метформина для комбинированных препаратов примеров 1 и 2 по сравнению с однокомпонентным препаратом сравнительного примера 1.

Как подтверждается фиг.1 и 2, покрытые двухслойные таблетки, содержащие гемиглиптин и метформин, полученные в примерах 1 и 2, показали схожие скорости растворения по сравнению со скоростями растворения однокомпонентных препаратов сравнительного примера 1.

Группа изобретений относится к двухслойному комбинированному препарату для лечения диабета, содержащему слой гемиглиптина и слой метформина, и к способу его получения. Технический результат: лекарственная форма имеет одинаковые скорости растворения гемиглиптина и метформина по сравнению с теми же характерными скоростями растворения двух компонентов в виде отдельных лекарственных форм. Фармацевтическая композиция имеет улучшенный эффект в профилактике и лечении диабета и сочетанных заболеваний и уменьшает побочные эффекты каждого компонента так, чтобы поддерживать и улучшить соблюдение пациентом режима лечения. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

1. Комбинированный препарат для профилактики или лечения диабета, который состоит из первого слоя, содержащего метформин, и второго слоя, содержащего гемиглиптин, где первый слой дополнительно содержит прежелатизированный крахмал, кроскармеллозу натрия или гидроксипропилметилцеллюлозу и второй слой дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу.

2. Комбинированный препарат по п. 1, в котором первый слой, содержащий метформин, покрывают вторым слоем, содержащим гемиглиптин.

3. Способ получения комбинированного препарата по любому из пп. 1 или 2, который включает стадии:

(a) смешивания гемиглиптина с микрокристаллической целлюлозой для получения второго слоя;

(b) смешивания метформина с прежелатизированным крахмалом, кроскармеллозой натрия или гидроксипропилметилцеллюлозой и гранулирования полученной смеси для получения первого слоя; и

(c) смешивания смеси, полученной на стадии (a), с гранулами, полученными на стадии (b), в отдельных слоях с получением указанного комбинированного препарата.

4. Способ по п. 3, в котором стадию (c) проводят прессованием смеси, содержащей гемиглиптин, полученной на стадии (a), и гранул, содержащих метформин, полученных на стадии (b), в двухслойную таблетку.

5. Способ по п. 3, в котором стадию (c) проводят покрытием таблетки, полученной из гранул, содержащих метформин, полученных на стадии (b), смесью, содержащей гемиглиптин, полученной на стадии (a).