СПОСОБ БОРЬБЫ С КОКЦИДИОЗОМ У ПТИЦЫ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/505 A61K31/17 A61K31/35 A61K47/02 A61K47/26 A23K50/70 A61P33/04 

Изобретение относится к области ветеринарии и может использоваться для стимуляции продуктивности, профилактики и лечения животных и птицы при кокцидиозах.

Кокцидиоз среди сельскохозяйственных животных и птицы распространен повсеместно как в России, так и в зарубежных странах. В крупных животноводческих и птицеводческих комплексах кокцидиоз носит всесезонный характер, тогда как в небольших хозяйствах часто отмечаются вспышки весной и летом. В промышленных птицеводческих хозяйствах зараженность эймериями в зависимости от возраста птицы от 45–80% и более. Наибольшая инвазивность цыплят наблюдается в возрасте до 28 дней, затем она снижается. При этом вероятность заражения кокцидиями ремонтного молодняка выше, чем у бройлеров. От кокцидий страдают как крупные, так и мелкие хозяйства. Мониторинг птицеводческих предприятий показал, что из общего числа заболеваний на долю кокцидиоза приходится 11-15% эпизоотических очагов и 25-41% заболевшей птицы.

Кокцидии − простейшие одноклеточные организмы, относящихся к роду Eimeria, вызывающие протозойное заболевание – кокцидиоз (эймериоз). Возбудителями у кур являются Eimeria tenella, Eimeria maxima, Eimeria acervulina и Eimeria nеcatrix, Eimeria brunette, а также Eimeria adenoides, Eimeria meleagrimitis и Eimeria gallopavonis, паразитирующие у индеек. Источником заражения птиц кокцидиозом являются больные птицы или паразитоносители, которые выделяют ооцисты эймерий во внешнюю среду, загрязняя кормушки, корма, воду, подстилку, инвентарь. Кокцидии являются внутриклеточными паразитами эпителиальных клеток кишечника. Поражение кишечника приводит к разрушению слизистой, нарушению всасывания питательных веществ и его барьерных функций. Особенность развития Eimeria, способствующая появлению мутантов, устойчивых к лекарственным средствам. Кокцидиоз часто осложняется сопутствующими заболеваниями бактериальным энтеритом или некротическим энтеритом.

Для борьбы с кокцидиозом у животных и птицы активно используются салиномицин и никарбазин.

Салиномицин антибиотик широкого спектра действия, относящийся к группе инофоров (электронейтральный ионофор). Оказывает кокцидиостатическое действие на ранних стадиях развития кокцидий, снижая паталогическое воздействие паразитов на птицу. Не вызывает перекрестной резистентности с одновалентными гликозидными и двухвалентным ионофорами. Салиномицин благодаря липофильным свойствам легко проникает через плазматическую мембрану в клетку и через внутриклеточные мембраны в различные органеллы клетки, что нарушает внутриклеточный баланс катионов, прерывая жизненный цикл кокцидий на разных стадиях развития, но наиболее активен на стадии шизонтов второго поколения.

Никарбазин представляет собой эквимолярный комплекс, образованный 4,4'-динитрокарбанилидом (DNC) и 4,6-диметил-2-пиримидинолом (HDP) в соотношении 1:1. DNC обладает противококцидной активностью при применении отдельно, HDP не обладает активностью в отношении Eimeria. Однако эффективность DNC повышается в десять раз, когда эта молекула образует комплекс с HDP. После перорального приема никарбазин быстро диссоциирует in vivo на два его компонента HDP и DNC, которые выводятся разными путями: 95% HDP быстро выводится с мочой, в то время как DNC сохраняется дольше и выводится преимущественно с помётом. Механизм действия никарбазина заключается в ингибировании сукцината и энергозависимых трансгидрогеназ, а также в накоплении кальция в присутствии АТФ. Никарбазин вызывает разрушение шизонтов второго поколения.

Салиномицин и никарбазин практически не всасывается в ЖКТ птицы, абсорбируется в ограниченном количестве, интенсивно метаболизируется в организме и быстро выводится из организма в виде деметилированных, окисленных и декарбоксилированных метаболитов с мочой и помётом.

Из уровня техники известны решения, описывающие композиции, содержащие салиномицин и никарбазин для лечения и профилактики кокцидиоза у животных и птицы.

В источнике EP0246532A1 (дата публикации 25.11.1987, МПК A23K1/16; A23K1/18; A61K31/17; A61K31/335; A61K31/44; A61K31/47; A61K31/505; A61K; (IPC1-7): A61K31/71) раскрыт кокцидиоцидные композиции, содержащие полиэфирный антибиотик из группы, включающей салиномицин или наразин, или их соли или сложные эфиры, в сочетании с одним или несколькими активными веществами из группы, включающей метиклопиндол, метилбензокват, никарбазин, ампролиум, белотиамин или галофугинон, или их соли, проявляют синергетическое действие. В частности, содержание салиномицина 30 ppm и никарбазина 31,25 и 62,5 ppm.

Патент CN100339094C (дата публикации 26.09.2007, МПК A61P33/14; A01N43/54; A61K31/35; A61K36/185; A61K36/19; A61K36/718) описывает композицию для профилактики и лечения кокцидиоза кур, которая включает салиномицин 7-21ppm и никарбазин 25-100 ppm (данный источник выбран в качестве прототипа). Эффект данного изобретения очевиден, и выражается он в активном росте и развитии роста цыплят с одновременным уменьшением стоимости изготовления, что позволяет использовать его в серийном производстве.

Однако все вышеуказанные аналоги, включая прототип CN100339094C, не дают сильный синергический эффект, способствующий нет только профилактике и лечению птицы при кокцидиозах, но и формированию у неё естественного иммунитета против Eimeria.

Задачей заявленного изобретения является создание средства, позволяющего выступать не только в качестве средства для профилактики и лечения птицы при кокцидиозах, но и способного к формированию у неё естественного иммунитета против Eimeria.

Технический результат заявленного изобретения выражается в обеспечении фармакологического средства с увеличенным спектром действия, способного давать более сильный фармакологический эффект для профилактики и лечения птицы при кокцидиозах и снижающего вероятности появления резистентных мутантных форм Eimeria за счет формированию у птиц естественного иммунитета против Eimeria.

Изобретение поясняется следующими иллюстрирующими материалами:

На фиг. 1 – зоотехнические показатели опыта применения разных комбинаций никарбазина и салиномицина;

На фиг. 2 – зоотехнические показатели опыта применения разных комбинаций никарбазина и салиномицина на здоровой и заражённой Eimeria птицы;

На фиг. 3 – результаты выращивания бройлеров на промышленном поголовье с использованием комбинации препаратов никарбазин и салиномицин в разных соотношениях;

На фиг. 4 – показатели живой массы птицы, получавшей комбинацию препаратов никарбазин и салиномицин.

Настоящее изобретение относится к способу борьбы с кокцидиозом у птицы, который включает пероральное введение птице в корм продукта, в состав которого входят салиномицин, представляющий собой электронейтральный ионофор, и второй компонент никарбазин, представляющий собой эквимолярный комплекс DNC и HDP, а также третий и четвертый компонент – вспомогательные вещества в виде смеси крахмала и карбоната кальция, причем вышеуказанные компоненты содержатся в количестве:

никарбазин 7,5% салиномицин 9,6% крахмал 41,45% карбонат кальция 41,45%

Указанные компоненты присутствуют в корме в количествах, которые в комбинации являются синергическими в отношении Eimeria.

Было обнаружено, что не только комбинация никарбазин с салиномицин обладает синергическим эффектом, но и их отношение друг к другу. Так отношение никарбазина к салиномицину оказывает более сильный фармакологический эффект, увеличивает их спектр действия и снижает вероятность появления резистентных мутантных форм Eimeria.

Активные вещества никарбазин и салиномицин в указанных соотношениях создают комплекс неспецифических механизмов действия на трансмембранный транспорт катионов, ингибируя энергозависимые трансгидрогеназы, а также специфично воздействуют на разные стадии развития Eimeria, вынуждая паразита проводить фундаментальные генетические изменения его биофизических свойств, что способствует медленному появлению устойчивых форм микроорганизмов.

Комбинация никарбазин и салиномицин в данных соотношениях не убивает все восприимчивые кокцидии, оставляя часть возбудителей живыми со сниженной активностью. Такие паразиты, завершают свой жизненный цикл, не нанося вред хозяину, но распространяя свои гены восприимчивости, позволяя птицам подвергаться воздействию ослабленного паразита для развития собственного естественного иммунитета.

В приведенных выше аналогах в продуктах и в опытах использовалось соотношение никарбазин к салиномицину в иных соотношениях. Заявители обратили внимание, что не только изменение общей дозировки, но изменение отношения этих действующих веществ ведёт к положительным зоотехническим эффектам. Применение комбинации в композиции никарбазина 7,5% и салиномицина 9,6% не только снижает расходы на ветеринарные препараты, но и улучшает зоотехнические показатели птицы. Этот эффект мало описан в научной литературе, но подтверждается на практических исследованиях «in vivo». Это может быть связано с особенностями взаимодействия этих веществ друг с другом и их конкуренции по отношению к действию на Eimeria.

Примеры осуществления изобретения, описывающие изучение влияния на зоотехнические показатели соотношения никарбазин к салиномицину при искусственном заражении бройлеров Eimeria.

Пример 1.

В опыте бройлеров кросса Ross 308 распределили на 3 группы по 100 голов в каждой. Группа 1 - птица заражённая Eimeria + включение в рацион продукт, который содержал в своём составе никарбазин 5,0%, салиномицин 6,5%, крахмал 44,25% и карбонат кальция 44,25%, в дозировке 740 граммов на тонну корма, что соответствует содержанию никарбазина и салиномицина в готовом корме 37 и 48 ppm соответственно.

Состав смеси, %

никарбазин 5,0 салиномицин 6,5 крахмал 44,25 карбонат кальция 44,25

Группа 2 – птица заражённая Eimeria + включение в рацион продукта, содержащий салиномицин и никарбазин, из расчёта конечной дозировки действующих веществ в готовом корме 50 ppm и 50 ppm соответственно.

Группа 3 – птица заражённая Eimeria без лечения (отрицательный контроль).

Птицу заражали в возрасте 14 дней 1 мл инокулята кокцидий, содержащего спорулированные ооцисты Eimeria acervulina, Eimeria maxima и Eimeria tenella. Фронт кормления, питательность рационов и условия содержания птицы соответствовали рекомендациям поставщика генетики. Птицу держали в изолированных друг от друга помещениях с целью недопущения перекрёстной контаминации Eimeria. Учёт результатов опыта проводили в возрасте 42 дня. В результате эксперимента птица, в группе 1, получавшая продукт, который содержал в своём составе никарбазин 5,0%, салиномицин 6,5%, крахмал 44,25% и карбонат кальция 44,25%, в дозировке которая соответствует содержанию никарбазина и салиномицина в готовом корме 37 и 48 ppm соответственно, показала лучшие зоотехнические показатели, чем группа 2, получавшая салиномицин и никарбазин в дозировках 50 ppm и 50 ppm в корме соответственно. Расход корма на килограмм привеса был ниже всего в группе 1, что указывает на более эффективное использование и усвоение питательных веществ корма. Результаты опыта представлены на фиг. 1.

Пример 2.

В опыте на цыплятах-бройлерах кросса Ross 308 птицу распределили на 4 группы по 80 голов в каждой группе. Птицу 1 группы (положительный контроль) не заражали Eimeria, группы 2, 3 и 4 в возрасте 15 дней заражали инокулятом кокцидий, содержащий спорулированные ооцисты Eimeria acervulina, Eimeria maxima и Eimeria tenella.

Группа 1 – птица не заражённая Eimeria + включение в рацион продукта, который состоял из никарбазина 7,5%, салиномицина 9,6%, крахмала 41,45% и карбоната кальция 41,45%, в дозировке 520 граммов на тонну корма, что соответствует содержанию никарбазина и салиномицина в готовом корме 39 и 50 ppm соответственно.

никарбазин 7,5 салиномицин 9,6 крахмал 41,45 карбонат кальция 41,45

Группа 2 – птица заражённая Eimeria + включение в рацион смесь, который состоял из никарбазина 7,5%, салиномицина 9,6%, крахмала 41,45% и карбоната кальция 41,45%, в дозировке 520 граммов на тонну корма, что соответствует содержанию никарбазина и салиномицина в готовом корме 39 и 50 ppm соответственно.

никарбазин 7,5 салиномицин 9,6 крахмал 41,45 карбонат кальция 41,45

Группа 3 – птица не заражённая Eimeria + включение в рацион продукта, содержащий салиномицин и никарбазин, из расчёта конечной дозировки действующих веществ в готовом корме 50 ppm и 50 ppm соответственно.

Группа 4 – птица заражённая Eimeria + включение в рацион продукта, содержащий салиномицин и никарбазин, из расчёта конечной дозировки действующих веществ в готовом корме 50 ppm и 50 ppm соответственно.

Учёт результатов опыта проводили в возрасте убоя – 38 дней. Фронт кормления, питательность рационов и условия содержания птицы соответствовали рекомендациям поставщика генетики. Птицу держали в изолированных друг от друга помещениях с целью недопущения перекрёстной контаминации Eimeria между группами. Результаты опыта представлены на фиг. 2.

Данные опыта подтверждают эффективность применения продукта, в состав которого входил никарбазин 7,5%, салиномицин 9,6%, крахмал 41,45% и карбонат кальция 41,45%, в дозировке, при которой никарбазина и салиномицина в готовом комбикорме было 39 ppm и 50 ppm соответственно над аналогичными действующими веществами, но в дозировках 50 ppm и 50 ppm в готовом корме, как на здоровых цыплятах-бройлерах, так и на искусственно заражённых Eimeria. Зоотехнические показатели выращивания бройлеров были выше в группах, в корм которых добавляли продукт, содержащий никарбазина 7,5%, салиномицина 9,6%, крахмала 41,45% и карбоната кальция 41,45%, так живая масса бройлеров в этих группах была выше на 1-2%. Сохранность птицы во всех группах была на одинаковом уровне, что указывает на эффективность профилактики и лечения в обоих случаях.

Пример 3.

Апробацию изобретения на промышленном поголовье бройлеров кросса Ross 308 проводили на птицефабрике неблагополучной по кокцидиозу. Для опыта были выбраны два корпуса №2 и №16 находящиеся на достаточном удалении друг от друга. Посадка птицы в оба корпуса осуществлялась одновременно в количестве 55.000 голов в каждом корпусе, плотность посадки птицы 20,2 головы на кв. метр. Убой птицы проводили на 41 день жизни. В корпусе № 2 для профилактики кокцидиоза использовали смесь, состоящую из 10,0% никарбазина, 10,0% салиномицина и 80% карбоната кальция, в дозировке 500 граммов на тонну корма, что соответствует концентрации никарбазина 50 ppm и салиномицина 50 ppm в готовом комбикорме.

В корпусе № 16 использовали продукт, в состав которого входил никарбазин 10,0%, салиномицин 13,0%, крахмал 38,5% и карбонат кальция 38,5% в дозировке 380 граммов на тонну корма, что соответствует концентрации никарбазина 38 ppm и салиномицина 50 ppm в готовом комбикорме.

никарбазин 10,0 салиномицин 13,0 крахмал 38,5 карбонат кальция 38,5

Дачу препаратов прекращали за 5 дней до убоя птицы. Данные промышленной апробации представлены на фиг. 3

Зоотехнические показатели роста цыплят-бройлеров указывают на преимущество корпуса № 16, получавшего продукт, в состав которого входил никарбазин 10,0%, салиномицин 13,0%, крахмал 38,5% и карбонат кальция 38,5%. Живая масса цыплят бройлеров корпусе № 16 была выше на 3,8% по сравнению с корпусом № 2 где применялась смесь, состоящая из 10,0% никарбазина, 10,0% салиномицина и 80% карбоната кальция. Расход корма на килограмм привеса снизился на 2,2% в корпусе № 16, где была использован препарат с соотношением никарбазина к салиномицину 1:3 в препарате, в состав которого входил никарбазин 10,0%, салиномицин 13,0%, крахмал 38,5% и карбонат кальция 38,5%.

Пример 4.

На птицефабрике для подтверждения эффективности действия комбинации препаратов никарбазин и салиномицин в определённом соотношении были выбраны 2 корпуса с одинаковым возрастом птицы, численность птицы в каждом корпусе на момент посадки 54.000 голов. Дачу препаратов прекращали за 5 дней до убоя птицы. Кросс цыплят бройлеров – Ross 308, фронт кормления, питательность рационов и условия содержания птицы соответствовали рекомендациям поставщика генетики.

Контрольной группе включали в рацион смесь, состоящая из 10,0% никарбазина, 10,0% салиномицина и 80% карбоната кальция в дозировке соответствующей концентрации в готовом комбикорме никарбазина 50 ppm и салиномицина 50 ppm.

Опытному корпусу включали в рацион продукт, в состав которого входил никарбазин 15,0%, салиномицин 19,5%, крахмал 32,75% и карбонат кальция 32,75% в дозировке 250 граммов на тонну корма, что соответствует концентрации никарбазина 37,5 ppm и салиномицина 49 ppm в готовом комбикорме. На 40 день жизни цыплят бройлеров забивали.

никарбазин 15,0 салиномицин 19,5 крахмал 32,75 карбонат кальция 32,75

Показатели живой массы птицы представлены на фиг. 4.

Показатели живой массы птицы была выше на 4,2% в корпусе, получавший продукт, в состав которого входил никарбазин 15,0%, салиномицин 19,5%, крахмал 32,75% и карбонат кальция 32,75% в дозировке 250 граммов на тонну корма. Сохранность в обоих корпусах была одинаковая и составила 96,1% и 96,4% соответственно. Расход корма на привес живой массы оставался на одинаковом уровне во всех случаях. Живая масса цыплят-бройлеров при одинаковом возрасте убоя в корпусах была разная, выход основных порционных частей тушки бройлера так же различался. Так, опытный корпус получавший продукт, в состав которого входил никарбазин 15,0%, салиномицин 19,5%, крахмал 32,75% и карбонат кальция 32,75% что соответствует концентрации никарбазина 37,5 ppm и салиномицина 49 ppm в готовом комбикорме показал более высокий уровень выход грудки, бедра и тушки на 3-4% в отличие от корпуса получавший смесь, состоящую из 10,0% никарбазина, 10,0% салиномицина и 80% карбоната кальция в дозировке соответствующей концентрации в готовом комбикорме никарбазина 50 ppm и салиномицина 50 ppm. Выход основных порционных частей тушки бройлера представлен в таблице 1.

Таблица 1. Выход основных порционных частей тушки бройлера

Грудка, % Бедро, % Голень, % Тушка, % никарбазин+салиномицин 1:1 24,6±0,2 12,9±0,13 10,2±0,06 72,3±0,21 никарбазин+салиномицин 1:1,28 25,8±0,12 13,1±0,08 10,0±0,11 73,6±0,18

Из вышеописанных опытов можно сделать вывод, что влияние на зоотехнические показатели выращивания птицы оказывают не только комбинация действующих веществ никарбазина и салиномицина, но и соотношение их друг к другу, что приводит к положительным фармакологическим эффектам, которые выражаются в увеличении привесов птицы, уменьшению затрат на корм и снижению затрат на антикокцидийные препараты.

Причем комбинация и концентрация действующих и вспомогательных веществ продукта, который содержит никарбазин 7,5%, салиномицин 9,6%, крахмал 41,45% и карбонат кальция 41,45%, является наиболее эффективной и удобной для дозирования и контроля внесения продукта на комбикормовых заводах. Эффективная комбинация и соотношение в продукте никарбазина и салиномицина при любом способе дозировании всегда остаётся одинаковой. Эффективность действия пропорций действующих веществ связано с особенностями взаимодействия этих веществ с Eimeria и их конкуренции по отношению к действию на разные стадии развития Eimeria.

никарбазин 7,5 салиномицин 9,6 крахмал 41,45 карбонат кальция 41,45

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способу борьбы с кокцидиозом у птицы. Способ борьбы с кокцидиозом у птицы включает пероральное введение птице в корм продукта, в состав которого входят салиномицин и второй компонент никарбазин, а также третий и четвертый компонент – вспомогательные вещества в виде смеси крахмала и карбоната кальция, причем вышеуказанные компоненты содержатся в количестве: никарбазин 7,5%; салиномицин 9,6%; крахмал 41,45%; карбонат кальция 41,45%. Вышеописанный способ позволяет давать более сильный фармакологический эффект для профилактики и лечения птицы при кокцидиозах и снижать вероятность появления резистентных мутантных форм Eimeria за счет формирования у птиц естественного иммунитета против Eimeria. 4 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ борьбы с кокцидиозом у птицы, включающий пероральное введение птице в корм продукта, в состав которого входят салиномицин, представляющий собой электронейтральный ионофор, и второй компонент никарбазин, представляющий собой эквимолярный комплекс DNC и HDP, а также третий и четвертый компонент – вспомогательные вещества в виде смеси крахмала и карбоната кальция, причем вышеуказанные компоненты содержатся в количестве:

никарбазин 7,5% салиномицин 9,6% крахмал 41,45% карбонат кальция 41,45%