Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эфирные масла, экстрагированные из особых растений, способу получения таких фармацевтических композиций, а также применению таких композиций в области лечения человека и в ветеринарии.
Одной из технических проблем, которая решается данным изобретением, является получение различных типов лекарственных средств для человека на основе активных природных компонентов, которые с успехом заменяют существующие лекарственные средства, основанные на сульфонамидах, антибиотиках, кортизонах и т.д., в результате чего новые продукты согласно данному изобретению
1. не создают биорецидивов в теле человека;
2. не генерируют резистентности микроорганизмов;
3. являются экологически незаподозренными;
4. не являются токсичными, мутагенными или тератогенными.
Другой проблемой, которая решается данным изобретением, является получение различных типов ветеринарных лекарственных средств на основе природных компонентов, которые успешно заменяют существующие продукты, основанные на сульфонамидах, антибиотиках и т.д. Применение активных веществ согласно данному изобретению исключает многие нежелательные эффекты, вызываемые существующими продуктами, такими как сульфонамиды и антибиотики, такие как:
1. присутствие биорецидивов в мясе и молоке животных, получавших лечение такими продуктами;
2. приобретение резистентности микроорганизмов-бактерий к предшествующим продуктам.
Известные из предшествующего уровня знаний лекарственные средства для лечения таких заболеваний человека, как холера, колибактериоз, дерматомикоз, воспаление слизистой оболочки рта и глотки, грибковые и бактериологические инфекции, воспаление слизистой оболочки вагины, колит, различные этиологии, лечение загноившихся ран, базируются, в основе, на активных веществах, имеющих антибиотическое, сульфонамидное или гормональное происхождение.
Тенденции современной науки заключаются в замене части лекарственных средств такого происхождения экологически безопасными лекарственными средствами, которые гораздо легче переносятся организмом человека и имеют гораздо более благоприятное влияние на здоровье человека.
То же самое относится к ветеринарным медикаментам на основе антибиотиков, сульфонамидов и даже гормонов для лечения таких заболеваний животных, как холера, различные типы колибактериоза, дерматомикоз, воспаление вымени, воспаление вагины и матки, различные этиологии и кокцидиоз. Для того чтобы избежать указанных выше нежелательных последствий, необходимо иметь экологически здоровые и незаподозренные продукты для лечения описанных выше заболеваний животных.
Более конкретно, большое число бактерий, вызывающих вышеназванные заболевания, выработали форму резистентности к лекарственным существующим средствам, так что продукты данного изобретения решают указанные выше проблемы лечения перечисленных выше заболеваний, а также различных типов диареи, воспаления брюшной полости, гастрита, воспаления слизистой оболочки рта, воспаления уха, конъюнктивита и т.д.
В связи с вышесказанным, следует указать еще на FR-A-2706770, где описана фармацевтическая композиция против туберкулеза на основе обязательной смеси семи масел, экстрагированных из каждого из следующих растений: Eucalyptus globulus, Melaleuca leucadendron, Thymus vulgaris, Humulus lupulus, Eugenia caryophylata, Mentha piperita, Origanum vulgaris. Однако не было никаких дальнейших указаний о лечении какого-либо другого заболевания при помощи этой смеси масел или каким-либо ее компонентом в FR-A-2706770.
Далее, можно сослаться на Annales Pharmaceutiques Francaises, vol. 43, N 1, 1985, 77-81, где показана лишь фунгицидная активность 40 растительных экстрактов против девяти видов грибков per se. Однако нет указания на то, что эти растительные экстракты можно было бы использовать в качестве фармацевтических композиций для лечения человека и в области ветеринарии, в частности, для каких-либо из вышеупомянутых заболеваний и расстройств.
Основным компонентом, применяемым в фармацевтических композициях согласно данному изобретению, является эфирное масло, полученное из любого из следующих растений: Origanum vulgaris, Thymus vulgaris, Mentha piperita, Thymus serpilum, Saturea hortensis, Saturea montana, Saturea subricata, Carum corticum, Thymus zugis, Ocimum gratisimum, Moranda pungtata, Mosla japanoica, Salvia officinalis. Предпочтительно эфирное масло получают из любого из следующих растений: Origanum vulgaris, Thymus vulgaris, Mentha piperita. Наиболее предпочтительно, эфирное масло получают по меньшей мере из Origanum vulgaris и необязательно из Thymus vulgaris. В случае ветеринарных лекарственных средств можно также использовать синтетический тимол, имеющий химическое название изопропил-крезол. Далее, в ветеринарных композициях можно использовать соединение таннин. Таннин может быть извлечен экстракцией остатков листьев и цветков растений Origanum vulgaris, полученных после перегонки эфирных масел (см. ниже).
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, предпочтительно природного происхождения. Представители таких носителей широко известны в области фармацевтики человека и в области ветеринарной фармацевтики. Примерами таких носителей являются лактоза, мед, лаурел, вазелин, парафин, продукты крахмала, карбонат кальция и т.д.
Фармацевтические композиции могут иметь любую форму, пригодную для их применения, например форму капсулы, сиропа, настойки, мази, порошка, эмульсии, пасты и т.д.
Содержание активного агента в фармацевтических композициях согласно данному изобретению, которое фактически зависит также от его фармацевтического использования, может варьировать в широких пределах. Предпочтительно активный агент присутствует в количестве 1-15% по массе, наиболее предпочтительно 4-10% по массе, в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Кроме активного агента данного изобретения могут быть использованы также другие активные вещества, предпочтительно природного происхождения. Такие вещества могут иметь бактериологические, фунгицидные, ранозатягивающие и т. д. свойства.
Следующая доза фармацевтической композиции, содержащая 5 мас. % масла из Origanum vulgaris и 95 мас. % карбоната кальция в форме порошка, может применяться для массового и индивидуального лечения:
A) Массовое лечение:
Профилактическая доза:
свиньи, кролики, телята: 500 г порошка на тонну корма
цыплята, утки, индейки: 450 г порошка на тонну корма
Терапевтическая доза:
свиньи, кролики, телята: 1000 г порошка на тонну корма
цыплята, утки, индейки: 900 г порошка на тонну корма для 7-10 дней терапии.
B) Индивидуальное лечение:
телята, жеребята: 0,20 - 0,25 г на кг веса тела
поросята, ягнята, козлята: 0,10 г на кг веса тела
Для иллюстрации фармацевтической активности эфирного масла из Origanum vulgaris (масла душицы) в Таблице A представлена "антибиограмма" масла душицы.
В связи с данными в Таблице A утверждается, что заболевания, вызываемые микроорганизмами, приведенными в Таблице A, могут излечиваться фармацевтическими препаратами на основе масла душицы в качестве активного компонента.
В связи со сказанным выше, фармацевтические композиции особенно применимы для предотвращения и лечения желудочно-кишечных инфекций у человека и в особенности у животных, которые вызываются бактериями, грибками и т.д.; см. в этом отношении приведенный ниже перечень:
Свиньи: E.coli, Salmonеlla spp., дизентерия свиней, Pasreurella spp.
Домашняя птица: (цыплята, утки, индейки); Eimeria spp. (кокцидиоз), Salmonella spp., Pasteurella spp.
Кролики: Eimeria spp. (кокцидиоз), Salmonella spp.
Коровы: телята - E.coli, Pasteurella spp., Salmonella spp.
Ягнята: Salmonella spp. , Pasteurella spp., Clostridium perfrigens, E. coli
Молодые козы: (козлята): Salmonella spp., Pasteurella spp., Clostridium spp., E.coli
Кроме заболеваний, упомянутых выше, фармацевтическую композицию согласно данному изобретению можно использовать для лечения:
- токсоплазмоза, вызываемого Toxoplasma gondii, у животных и человека;
- уничтожение внутренних паразитов собак, таких как Toxocara canis, Echinococcus granulosis и т.д.;
- саркоцистоза собак, крупного рогатого скота, домашней птицы и человека;
- аскаридоза у свиней и домашней птицы, вызываемого Ascaris suum и Ascaris galii;
- оксиуроза (Oxyurosis equi) лошадей и гетерацидоза у домашней птицы;
- тениоза у человека и цистицеркоза у свиней;
- анкилостомоза двенадцатиперстной кишки и оксиуроза у человека;
- ревматических заболеваний, таких как артрит, спондилит, dyscioathie, и повреждения, такого как искривление, неполный вывих и т.д.;
- уничтожение грибков и насекомых на растениях в сельскохозяйственном секторе;
- демодикоза у собак;
- диареи, вызываемой Esherichia coli (колибактериоза), Salmonella spp. (сальмонеллеза), Pasteurella spp. (пастереллеза), Streptococcus spp. (стрептококкоза), Vibrio coli (вибриоза), Treponema hyodesynterie (дизентерийного кровавого поноса) и других типов диареи у человека и животных;
- паразитарного заболевания, вызываемого Cryptosporidia spp., Ascaridia spp., Toxocara spp., Toxoplasma spp., Atoxoplasmosa;
- заболеваний, вызываемых Candida albicans, Aspergilus spp., Cryptococcus neoformans, Mucor spp., Fusarium spp., у человека и животных; и
- цестодоза у птиц и домашней птицы.
Композиции согласно данному изобретению, в частности, в форме порошка, содержащего 5% масла душицы обыкновенной, можно также использовать для консервирования пищи для людей и для консервирования корма для животных и фактически продлевать срок хранения таких продуктов.
Экстракцию эфирных масел из вышеупомянутых растений, в частности из Origanum vulgaris, Thymus vulgaris и Mentha piperita, выполняют перегонкой при помощи паров воды (отгонкой паром).
Сначала листья и цветки растений, которые должны быть сухими, помещают в перегонный аппарат (дистиллятор). В случае применения получаемых масел для человека перегонку масла из каждого типа растений производят отдельно, это означает, что различные типы растений нельзя смешивать вместе в процессе перегонки.
Дистиллятор должен иметь две выпуклые трубки: одну для масла и одну для водяного пара. Выпарную чашу для воды помещают под сухие части растений (листья и цветки) и нагревают до 100oC, предпочтительно под давлением приблизительно 20 бар (2666,44 Па), так как повышенное давление будет уменьшать время перегонки. Водяной пар проходит через сухие части растения, создавая тем самым масляные капли. Капли водяного пара легче, чем масляные капли, следовательно, они вытекают из выпускной трубки на дне экстрактора. Капли масла вытекают из выпускной трубки для масла в чашу, предназначенную для масла. Этот процесс проводят в течение 3 часов. Выход составляет 3 - 6 кг масла из 100 кг сухих растений. Обычно экстрагированное масло содержит определенный процент тимола и карвакрола: приблизительно 3% тимола и 60 - 70% карвакрола.
После описанной выше перегонки остаток листьев и цветков используют для экстракции таннина, который может быть добавлен, в частности, к ветеринарным фармацевтическим композициям.
Более конкретно, процедура получения эфирных масел из растений Origanum vulgaris состоит из четырех фаз:
Фаза 1: Отбор
На основе существующих типов растений Origanum vulgaris удалось получить семена растений Origanum vulgaris, имеющих приблизительно 91% активного материала: 86 - 88% карвакрола и 3 - 5% тимола. Остальные 8 - 10% содержат следующие компоненты: линалол, барнеол, цимен и некоторые другие важные компоненты.
Фаза 2: Получение растений
Семена, полученные согласно фазе 1, высевали в высококачественную рыхлую почву, предпочтительно в субтропическом климате. Во время этого процесса используют все агротехнические мероприятия, такие как полив и искусственное удобрение.
Из уже выросших растений должны использоваться только листья и цветки. Сбор урожая должен проводиться, когда растения цветут, рано утром или поздно вечером.
Фаза 3: Сушка листьев и цветков
Процесс сушки проводят в специальных помещениях, а именно в сушильных домиках. Уже собранные листья и цветки не должны подвергаться воздействию прямых солнечных лучей, так как любая композиция в солнечных лучах снижает содержание активного материала.
Листья и цветки помещают слоями 20 - 25 см толщиной. В течение первых трех дней слои следует переворачивать вверх дном четыре раза в день либо вручную, либо механически так, чтобы процесс сушки происходил однородным образом.
Сушильные домики сконструированы таким образом, что воздух в них может свободно циркулировать.
Процесс сушки продолжается примерно 7 - 8 дней.
Фаза 4: Получение масла
Дистилляция масла из высушенных листьев и цветков растений проводят на основе классической перегонки паром. Из 100 кг высушенных листьев и цветков получают 5 - 7 кг масла.
После стадии дистилляции, в соответствии с которой получают масло, проводят следующие стадии:
- масло нагревают при 187oC, причем во время этого процесса, который опять проводят в дистилляторе, испаряются вещества, которые не имеют существенного значения. Остаются в остатке важные вещества: карвакрол 86 - 88%; тимол 3 - 5% и минорные количества пинена, барнеола, линалола и т.д.
После этого процесса повторной дистилляции масла оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем упаковывают в герметичные закрытые сосуды, изготовленные из алюминия или темного стекла.
Далее данное изобретение будет объяснено при помощи ряда примеров, а именно (A) примеров, касающихся композиций и приготовления фармацевтических лекарственных препаратов для человека, (B) примеров, касающихся композиций и приготовления ветеринарных фармацевтических лекарственных препаратов, (C) примеров, касающихся активности фармацевтических лекарственных препаратов согласно данному изобретению, и (D) примеров, касающихся безопасности фармацевтических лекарственных препаратов согласно данному изобретению. Процент выражен в виде мас.%, если нет иных указаний.
(A) СОСТАВ И ПРИГОТОВЛЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА
ПРИМЕР 1. Лекарственные препараты для лечения колибактериоза, сальманеллеза, пастереллеза, вибриоза и холеры: эти заболевания вызываются Escherichia coli, Saimonella typhimurium, Vibrio fetus и Pasteurella multocida
1.1. Процедура приготовления капсул.
Ингредиенты, из которых готовят лекарственное средство, %:
Лактоза - 90 - 92
Масло Origanum vulgaris - 4 - 6
Масло Thymus vulgaris - 2 - 4
Масло Mentha piperita - 0,5 - 1,5
Сначала приблизительно 30% лактозы и все количество масел помещают в вакуумный смеситель. Смесь перемешивают в течение 5 минут при скорости 200 оборотов в минуту. Затем добавляют остальную лактозу и все перемешивают вместе еще в течение 10 минут при указанной выше скорости. Наконец порошок упаковывают в капсулы.
1.2 Процедура приготовления сиропа.
Ингредиенты, из которых готовят лекарственное средство, %:
Лактоза - 90 - 94
Масло Origanum vulgaris - 2 - 4
Масло Thymus vulgaris - 1 - 3
Масло Mentha piperita - 0,5 - 1,5
30% всего количества меда в жидком виде помещают в вакуумный смеситель и добавляют все количество масел. Смесь перемешивают в течение 15 минут при скорости 200 оборотов в минуту. Затем добавляют остальной мед при указанной выше скорости. Полученный продукт представляет собой сироп в жидком виде, который может быть упакован, как только он остынет.
ПРИМЕР 2. Лекарственный препарат для лечения дерматомикоза: дерматомикоз может быть вызван Trychophiton sp. и Microspora sp.
2.1 Способ получения настойки.
Ингредиенты, из которых готовят лекарственное средство, %:
Полиэтиленгликоль - 72 - 74
Лаурел - 19 - 21
Масло Origanum vulgaris - 3 - 5
Масло Thymus vulgaris - 1 - 3
Масло Mentha piperita - 0,5 - 1,5
Приблизительно 30% всего количества полиэтиленгликоля нагревают в вакуумном смесителе до 55oC. Добавляют все количество масел и перемешивают при скорости 200 оборотов в минуту. В конце добавляют остальной полиэтиленгликоль и лаурел и эту смесь перемешивают еще 5 минут при указанной выше скорости. После этого смесь охлаждают и продукт готов для упаковки.
2.2 Процедура приготовления мази.
Ингредиенты, из которых готовят мазь, %:
Белый вазелин - 67 - 69
Жидкий парафин - 24 - 26
Масло Origanum vulgaris - 3 - 5
Масло Thymus vulgaris - 1 - 3
Масло Mentha piperita - 0,5 - 1,5
30% белого вазелина расплавляют в вакуумном смесителе при температуре 45oC. Добавляют масла и все перемешивают вместе в течение 10 минут при скорости 250 оборотов в минуту. Затем добавляют остальной вазелин и жидкий парафин. Все перемешивают в течение еще 10 минут при указанной выше скорости и упаковывают после охлаждения.
ПРИМЕР 3. Лекарственные препараты для лечения кольпита (для женщин): кольпит может быть вызван Trychomonos genetalis.
Вещества, используемые для приготовления этого лекарственного препарата, %:
Декстроза крахмала - 51 - 53
Гигроскопический носитель - 19 - 21
Коллоид - 19 - 21
Масло Origanum vulgaris - 2 - 4
Масло Thymus vulgaris - 2 - 4
Масло Klamath weed - 1 - 3
Способ состоит в следующем: декстрозу крахмала и нейтральный гигроскопический носитель помещают в вакуумный смеситель. К этой смеси добавляют предписанные количества масел и все перемешивают при скорости 200 оборотов в минуту. В конце добавляют коллоид, все еще раз перемешивают и упаковывают.
ПРИМЕР 4. Продукт против вшей и других типов кожных насекомых, например комаров и мух.
Вещества, используемые для получения продукта, %:
Лаурел - 91 - 93
Масло Origanum vulgaris - 4 - 6
Масло Thymus vulgaris - 2 - 4
Все перечисленные выше части перемещают в вакуумный смеситель. Их перемешивают вместе при скорости 200 оборотов в минуту в течение 10 минут, после чего смесь упаковывают. Преимущество этого продукта перед химическими продуктами, приготовленные на основе линдана, заключается в том, что препараты согласно данному изобретению являются полностью нетоксичными для человека и животных.
ПРИМЕР 5. Продукт для предотвращения потения ног и присутствия грибка на ногах: Trychophiton sp. и Microspora sp.
Вещества, используемые в процедуре приготовления этих лекарственных препаратов, %:
Карбонат кальция - 91-93
Масло Origanum vulgaris - 4-6
Масло Thymus vulgaris - 2-4
30% карбоната кальция и все количество масел помещают в вакуумный смеситель. Смесь перемешивают в течение 10 минут при скорости 200 оборотов в минуту и затем добавляют остальное количество карбоната кальция. Смешивание продолжают до получения порошка.
ПРИМЕР 6. Продукт для уничтожения насекомых и других вредителей, например комаров и мух.
Вещества, используемые в способе приготовления этого продукта, %:
Карбонат кальция - 91-93
Масло Origanum vulgaris - 4-6
Масло Thymns vulgaris - 2-4
30% карбоната кальция вместе со всем количеством масла помещают в вакуумный смеситель. Смесь перемешивают в течение 10 минут при скорости 200 оборотов в минуту. Затем добавляют остальное количество карбоната кальция и перемешивание продолжают до получения мелкозернистого порошка.
ПРИМЕР 7. Лекарственный препарат для лечения дерматита, угрей и других воспалений кожи на лице.
Вещества, из которых готовят лекарственный препарат, %:
Лаурел - 72-74
Этанол - 19-21
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 2-4
Примерно 30% лаурела вместе со всем количеством масел помешают в вакуумный смеситель. Перемешивание продолжают в течение 10 минут при скорости 200 оборотов в минуту. Затем добавляют остальной лаурел и этанол и продукт перемешивают и упаковывают в темные стеклянные флаконы.
ПРИМЕР 8. Лекарственный препарат для ран
Вещества, используемые в способе приготовления лекарственного препарата, %:
Нейтральный медицинский порошок - 94-96
Масло Origanum vulgaris - 2-4
Масло Thymas vulgaris - 1-3
30% нейтрального медицинского порошка и все количество масел помещают в вакуумный смеситель и перемешивают вместе в течение 10 минут при скорости 200 оборотов в минуту. Затем добавляют остаток нейтрального порошка и перемешивают. Продукт упаковывают в небольшие мешочки или в алюминиевые пробирки под давлением.
B) КОМПОЗИЦИИ И ПРИГОТОВЛЕНИЕ ВЕТЕРИНАРНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРИМЕР 9. Лекарственные препараты для лечения колибактериоза и желудочно-кишечных заболеваний животных: колибактериоз может быть вызван Escherichia coli и другими видами: Salmonella, Pasteurella, Vibrio, Treponema, Hiodysenterie и Cryptosporidiosae sp.
9.1 Процедура приготовления порошка
Вещества, используемые в процедуре приготовления порошка для лечения колибактериоза, %:
Карбонат кальция - 91-93
Масло Origanum vulqaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 1-3
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
Таннин - 0,5-1,5
30% всего количества карбоната кальция помещают в турбовакуумный смеситель и постепенно добавляют все количество эфирных масел. Все продукты перемешивают вместе при скорости 250 оборотов в минуту в течение 10 минут. Эфирные масла смешивают вместе непосредственно перед добавлением в смеситель. После 10 минут перемешивания добавляют остальное количество карбоната кальция и перемешивают при указанной выше скорости еще в течение 5 минут. После этого порошок готов для упаковки.
9.2 Процедура приготовления эмульсии
В одном случае в процедуре приготовления продукта используют вещества, %:
Полиэтиленгликоль - 89,5-91,5
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 1-3
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
Таннин - 0,5-1,5
Моностеарат глицерина - 1-2
и во втором случае используют вещества,%:
Лауриловое масло - 91-93
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 1-3
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
Таннин - 0,5-1,5
Процедура в обоих случаях одинакова. Сначала 30% вещества основы помещают в турбовакуумный смеситель (в первом случае - полиэтиленгликоль и во втором случае - лауреловое масло) и добавляют смесь масел. Все перемешивают вместе в течение 5 минут при скорости 200 оборотов в минуту. После этого добавляют остальную часть вещества-основы. В первом случае добавляют также моностеарат глицерина. Все перемешивают еще в течение 10 минут с той же самой интенсивностью. В конце продукт упаковывают в темные стеклянные флаконы.
9.3 Процедура приготовления капсул
Вещества, используемые в процедуре приготовления продукта, %:
Лактоза - 91-93
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 1-3
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
Таннин - 0,5-1,5
Сначала три типа масел смешивают в указанных количествах (%). Затем смесь перемешивают в смесителе с 30% лактозы при скорости 200 оборотов в минуту в течение 10 минут. Добавляют остальную лактозу и вновь перемешивают. Затем смесь помещают в капсулы.
9.4 Процедура приготовления пасты.
Элементы, используемые в этой процедуре, %:
Вазелин белый - 69-71
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 1-3
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
Таннин - 0,5-1,5
Парафин жидкий - 21-23
Приготовление пасты выполняют следующим образом: белый вазелин помещают в смеситель вместе с 20% всего содержимого и нагревают до температуры 40oC. Затем нагретую массу добавляют к смеси вышеуказанных количеств масла и продукт перемешивают вместе в течение 5 минут при скорости 100 оборотов в минуту. В конце добавляют жидкий парафин и продукт упаковывают.
ПРИМЕР 10. Продукт для лечения и профилактики кокцидиоза у скота: кокцидиоз может быть вызван Eimeria tenella, Eimeria phasani, Eimeria mecatrix, Eimeria duodenalis, Eimeria acervulina, Eimeria colchici, Eimeria maxima, Eimeria praecox, Eimeria brunetti, Eimeria Hagani, Eimeria mitis, Eimeria mivoti.
Вещества, используемые в приготовлении продукта, %:
Карбонат кальция - 92-94
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 1-3
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
20% карбоната кальция помещают в турбовакуумный смеситель и после перемешивания добавляют все количество масел. Продукт смешивают вместе в течение 10 минут при 200 оборотах в минуту. Затем добавляют остальную часть карбоната кальция и вновь перемешивают еще в течение 10 минут. Наконец продукт упаковывают.
ПРИМЕР 11. Продукт для лечения мастита: мастит может быть вызван Streptococcus uberis, Staphilococcus aureus, Escherichia coli, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Spheroforus necroforus, Streptococcus agalactie.
Вещества, используемые в процедуре приготовления продукта, %:
Вазелин белый - 72-74
Парафин жидкий - 22-24
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
20% вазелина белого помещают в смеситель, который предварительно нагревают при 45oC. После расплавления вещества смесь указанных количеств масел добавляют в смеситель и перемешивают в течение 5 минут при скорости 200 оборотов в минуту. После охлаждения продукта добавляют остальную часть вазелина белого и весь жидкий парафин. Затем продукт упаковывают в подходящие шприцы.
ПРИМЕР 12. Продукт, способный действовать против дерматита: дерматит может быть вызван Trychophiton sp. и Microspora sp.
Вещества, используемые в процедуре приготовления продукта, %:
Вазелин белый - 69-71
Парафин жидкий - 21-23
Масло Origanum vulgaris - 3-5
Масло Thymus vulgaris - 2-4
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
20% белого вазелина помещают в смеситель, который предварительно нагревают при 45oC. Добавляют масла и продукт перемешивают в течение 10 минут при скорости 50 оборотов в минуту. Затем добавляют остальную часть белого вазелина и жидкий парафин. Наконец массу остужают и упаковывают в подходящие тюбики.
ПРИМЕР 13. Продукты для лечения ран животных.
Вещества, используемые в процедуре приготовления продукта, %:
Порошок для лекарств - 92-94
Масло Origanum vulgaris - 4-6
Масло Thymus vulgaris - 0,5-1,5
Масло Mentha piperita - 0,5-1,5
20% порошка для лекарств помещают в вакуумный смеситель и перемешивают вместе с маслами, которые предварительно смешивают. Смесь перемешивают вместе в течение 10 минут при скорости 200 оборотов в минуту. Затем добавляют остальную часть порошка и перемешивают еще в течение 5 минут при скорости 150 оборотов в минуту. Наконец порошок упаковывают в мешочки или флаконы под давлением.
C) ПРИМЕРЫ, КАСАЮЩИЕСЯ АКТИВНОСТИ ВЕТЕРИНАРНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СОГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЮ
ПРИМЕР 14
Кокцидиоз относится к наиболее общим острым заболеваниям современного разведения домашней птицы. Это заболевание вызывается моноксенными межклеточными паразитами из видов Eimeria, от патогенности которых зависит состояние заболевания и уровень смертности. С целью профилактики и уничтожения кокцидий в настоящее время используют многие химиотерапевтические вещества, но существует, по-видимому, проблема с устойчивостью к ним этих паразитов, особенно при неадекватном и неизменном использовании. По этой причине была начата работа по достижению иммунной защиты домашней птицы (вакцины) при помощи препарата согласно данному изобретению, состоящего из 5 мас.% масла Origanum vulgaris и 95 мас.% CaCO3 и упоминаемого далее как "препарат A".
Тесты проводили на 75 цыплятах "Hybro" species. Цыплят выращивали на одной миниферме с системой содержания на полу и кормили стандартным концентратом "ad libitum". В начале испытания их делили на три группы по 25 животных в каждой.
Группа A: 25 цыплятам однодневного возраста препарат A добавляли к корму в качестве профилактической дозы, которая была 0,25 г/кг корма, в течение 7 дней. После 7-го дня была обнаружена инфекция ооцистами E.tenella и Е. acervulina. После возникновения инфекции цыплят наблюдали до 28 дней с регулярным обследованием экскрементов. После 28-го дня цыплят умерщвляли и обследовали на присутствие паразитов одновременно с исследованием экскремента.
Группа B: В этой группе цыплят 25 цыплятам давали концентрат без кокцидиостатических веществ и тест-препарата A. После 7-го дня возникла инфекция ооцистами E.tenella и Е.acervulina. В тот же день препарат A смешивали с кормом животных в концентрации 0,5 г/кг корма. Цыплят кормили смешанным таким образом кормом в течение семи дней и после этого проводили наблюдение, сопровождающееся регулярным паразитологическим анализом, начатым в момент обнаружения инфекции. После 28-го дня цыплят умерщвляли и обследовали на присутствие паразитов одновременно с анализом экскремента.
Группа C: B этой группе из 25 цыплят кормили 7 дней чистым кормом (без добавок) и после 7-го дня появились ооцисты Е.tenella и Е.acervulina. После клинически проявившегося заболевания (7-й день после инфекции) их корм смешивали с препаратом A в концентрации 0,5 г/кг корма. Такое кормление продолжали в течение 7 дней с регулярным анализом паразитов до возраста цыплят 28 дней, затем цыплят умерщвляли, обследовали на присутствие паразитов одновременно с анализом экскремента.
Инфицирование домашней птицы получали с применением титрованных изолятов ооцист Е. tenella и Е. acervulina, которые после стандартного применения и исследования споруляции давали каждому отдельному цыпленку в дозах 1•105 ооцист. Обследование проводили стандартными способами паразитологии, описанными Johnson J. и Reid W.M., 1970. Anticoccidial drugs: lesion scorion technique in battery and floar pen experiments with chickens, Exp.Parasitol. 28, 30-36. Обследование выполняли в первый день после поступления цыплят и после их инфицирования с интервалами два дня во время всего теста.
Результаты тестов и обсуждение.
При обследовании в первый день после поступления цыплят в животных не была обнаружена инфекция паразитами. После инфицирования обследование проводили с интервалами в два дня во всех трех экспериментальных группах. В группах A и B при экспериментировании в экскрементах не были обнаружены кокцидии. В группе C на 6-й день после инфицирования отмечали клинические симптомы кокцидиоза (диарею, характерное поведение.), а также присутствие ооцист кокцидий в экскременте. На второй день после лечения диарея прекращалась, но в экскрементах все еще можно было обнаружить ооцисты кокцидий. На 4-й день количество ооцист значительно снижалось и во время следующих проверок оно падало до минимума. Клиническая картина заболевания была остановлена после 5-го дня лечения. Ни один цыпленок не погиб. После умерщвления цыплят паразитологический анализ вместе с анализом экскрементов выполняли по способу Johnson и Reid (1970), см. выше. В группах A и B они не были замечены, тогда как в группе C они не имели существенного значения (уровень +1 согласно этой шкале, никогда не выше этого).
На основании предварительного обследования можно сделать вывод, что препарат A можно использовать для лечения кокцидиоза домашней птицы и он является эффективным в профилактическом и терапевтическом действии. С учетом того, что этот препарат содержит 5% эфирного масла цветков и листьев Origanum vulgaris, которое оказывает заживляющее действие на кишечный тракт, возможно, что этот факт является причиной отсутствия изменений в пищеварительном тракте инфицированной домашней птицы, клинически обнаруживаемых перед применением этой терапии. В этой группе отмечали быстрое восстановление до нормы и цыплята развивались нормально. Было замечено, что домашняя птица нормально потребляла корм с лекарственным препаратом и что сильный запах душицы нормально абсорбировался в корме и, следовательно, оставался незаметным. Порошок является лучшей формой для гомогенизации в концентрированной форме для домашней птицы. Во время проведения эксперимента старались, чтобы домашняя птица получала весь корм ad libidum (сколько угодно), и чтобы микроклимат находился в оптимальных пределах для этого типа производства, и чтобы для животных было обеспечено оптимальное пространство.
На основании проведенного эксперимента с использованием препарата A для профилактики и ликвидации кокцидиоза при выращивании цыплят можно сделать следующие выводы:
- Препарат в концентрации 0,25 г/кг корма можно успешно использовать в предотвращении этого заболевания. Препарат следует использовать путем добавления к пище в течение 7 дней;
- Препарат в концентрации 0,50 г/кг корма можно успешно использовать во время начала и при клинически проявляющейся форме кокцидиоза. Лечение должно проводиться в течение 7 дней;
- Препарат легко смешивается с кормом. Запах препарата является сильным, специфическим для душицы, но в корме он не дает привкуса. Цыплята нормально поедают корм, содержащий смешанный с ним препарат;
- B подвергнутых лечению цыплятах не были замечены побочные эффекты как следствие применения этого препарата;
- Препарат может быть применен как для профилактического, так и для терапевтического использования, а также для других заболеваний домашней птицы.
ПРИМЕР 15
Как указано в примере 14, кокцидиоз относится к наиболее обычным паразитическим заболеваниям домашней птицы, например фазанов, при интенсивном разведении. Наиболее обычное, клинически проявляющееся заболевание появляется у фазанов в возрасте 4-6 недель, вызывая значительные потери в этом производстве. Ликвидация кокцидиоза с применением профилактики и терапии аналогична применению в производстве домашней птицы с использованием идентичных терапевтических веществ. Проблема устойчивости к ним присутствует также и в этом случае. По этим причинам проводили испытание профилактического и терапевтического действия препарата A (определенного в примере 14) и были получены результаты, показавшие значительную эффективность этого препарата, используемого в этом испытании.
Испытания проводили на 3-6-недельных фазанах с учетом того, что кокцидиоз в клинически проявляющейся форме появляется у фазанов в возрасте 4-6 недель. На основе динамики производства на ферме, разводящей фазанов, каждая группа птиц состояла приблизительно из 2000 животных. Эксперимент проводили на трех группах.
Группа A: Трехнедельным фазанам, после проведенного паразитологического анализа, в котором не обнаружили инфекции кокков, в корм добавляли препарат A. Для профилактических целей препарат давали в концентрации 0,25 г/кг корма в течение 7 последовательных дней.
Группа B: В этой группе фазанов в возрасте 24 дней при аутопсии была обнаружена начальная стадия инфицирования кокками. Степень инфекции оценивали по количеству кокков и по патологическим изменениям в кишечнике. Определение вида-возбудителя заболевания выполняли на основе их морфологических характеристик. После диагностики птицам давали терапевтические дозы препарата A в концентрации 0,5 г/кг корма 7 дней подряд.
Группа C: В этой группе весенние фазаны в возрасте 4 недель явно обнаруживали клинические симптомы этого заболевания. Характерное поведение птиц и диарея в этой группе были очевидными. Был замечен геморагический энтерит, при котором микоз закупоривает слепую кишку. Смерть фазанов была в диапазоне 50-60 птиц в день. Терапию препаратом A проводили в концентрации 0,5 г/кг корма.
Диагностику кокцидиоза выполняли взятием проб экскрементов и их анализом при помощи стандартных методов паразитологии. Делали мазок слизистой оболочки из измененных зон кишечника заболевших фазанов. Оценку экстенсивности и интенсивности инфекции осуществляли подсчетом ооцист кокков и на основе патологических изменений. Определение вида паразита проводили на основании морфологических характеристик паразитов при помощи способа Нортона (Norton, 1981).
Результаты испытаний и обсуждение
Группа A: Кокцидиостатический эффект препарата A был полностью успешным. Во время наблюдения животных в течение трех недель в этой группе фазанов (заканчивающегося на 6-й неделе) не было случаев присутствия кокков. При вскрытии не были найдены паразитарные элементы (ооцисты кокков). Фазаны нормально развивались и степень смертности была ниже технологического диапазона, принятого для этого производства (в среднем 1,1%).
Группа B: В этой группе фазанов диагностировали начало инфекции, вызываемой E. duodenalis и E.colchici. Степень смертности была в пределах технологических границ, но были отмечены симптомы, свидетельствующие об инфекции. После 7 дней терапии эти симптомы полностью исчезали и при вскрытии умерших и умерщвленных животных не было патологических изменений в кишечнике и слепой кишке, характерных для кокцидиоза. Исследование мазка слизистой оболочки показало, что заболевание не развилось.
Группа C: Эта группа имела кокцидиоз в клиническом диапазоне с последующей смертностью 2,5%. Инфекция была вызвана E.duodenalis и E.colchici. Терапию проводили в течение 7 дней. Во время первых трех дней смертность значительно снизилась, тогда как после завершенной терапии кокцидиоз исчезал полностью. Это было подтверждено вскрытием и паразитологическим анализом умерщвленных и умерших фазанов.
В обеих группах (B и C), где была замечена инфекция, после терапии было значимое и значительное улучшение в состоянии здоровья птиц. После развития этих птиц в течение следующих недель было замечено, что жизнеспособность и развитие находится в пределах оптимума для этого вида. Оценка развития и последующей смертности затруднялись ухудшением погодных условий (сильное снижение температуры, сильные дожди, сопровождающиеся ветром), так что на второй неделе наблюдали небольшое увеличение смертности, но на основании рассечения умерших животных (72 из группы B, 61 из группы C и 60 из группы A) и паразитологического анализа умерших животных и групповых экскрементов из экспериментальных групп кокцидиоз не был обнаружен.
На основании проведенных экспериментов с использованием препарата A для профилактики и ликвидации кокцидиоза при интенсивном выращивании охотничье-промысловых фазанов можно сделать следующие выводы:
- Препарат в концентрации 0,25 г/кг корма можно успешно использовать в профилактике этого заболевания. Препарат следует использовать путем добавления его к корму в течение 7 дней;
- Препарат в концентрации 0,50 г/кг корма можно успешно использовать во время начала и при клинически проявившейся форме кокцидиоза. Терапию следует применять в течение 7 дней;
- Препарат легко смешивается с кормом. Запах препарата является сильным, специфическим для душицы, но в корме он не дает привкуса. Фазаны нормально потребляют корм с подмешанным к нему препаратом;
- У подвергнутых лечению фазанов не наблюдали побочных эффектов, как следствие применения этого препарата;
- Препарат можно использовать как для профилактического, так и для терапевтического применения, для заболеваний бактериальной или микологической этиологии охотничье-промысловых птиц. На основании показанного кокцидиостатического действия его можно использовать для этого применения, подобно применению других кокцидиостатических веществ (с третьей до восьмой недели выращивания).
D) ПРИМЕРЫ, КАСАЮЩИЕСЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЕТЕРИНАРНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СОГЛАСНО ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
ПРИМЕР 16
1. Введение
В этом примере проводили исследование для получения большей информации о безопасности фармацевтических композиций, содержащих эфирное масло Origanum vulgaris (масло душицы), для бройлерных цыплят. Для этой цели в испытание включали два уровня кормового рациона: нормальный рекомендуемый уровень дозы 250 частей на миллион масла душицы и уровень дозы, превышающий в 10 раз рекомендуемый уровень (2500 частей на миллион масла душицы). Последний уровень дозы обычно используют для испытания безопасности продуктов для подачи на Eu-регистрацию Council directive (CDM C 93 113) и Council decision (CDM (93) 114). Эталонный продукт, коммерчески используемый антибиотик (виргиниамицин; 20 частей на миллион), был включен в испытание. Птиц содержали в батареях клеток в течение 34 дней. Критериями исследования были прирост (увеличение массы на единицу корма), потребление корма, эффективность превращения корма, потребление воды и общее состояние здоровья.
2. Экспериментальная процедура
2.1 Экспериментальные группы
В испытание были включены следующие четыре экспериментальные группы:
I - основной кормовой рацион (контрольный рацион без антибиотиков);
II - основной кормовой рацион + 250 частей на миллион масла душицы;
III - основной кормовой рацион + 2500 частей на миллион масла душицы;
IV - основной кормовой рацион + 20 частей на миллион виргиниамицина
Каждая экспериментальная группа состояла из 90 цыплят, шести клеток повторностей, каждая с 15 самками птиц.
2.2 Животные
Использовали обычный бройлерный гибрид ("Ross"). Во время прибытия в институт 460 самок птиц в возрасте одного дня распределяли произвольно в 24 клетки. Во время предопытного периода 5 дней всех птиц кормили стандартным кормовым рационом. В возрасте 5 дней 360 птиц отбирали и произвольно распределяли по экспериментальным группам в соответствии с весом тела. Размещение проводили таким образом, чтобы получить в каждой группе две клетки с 15 птицами со средним весом тела 114 г, две клетки со средним весом тела 107 г и две со средним весом тела 102 г. После размещения цыплятам предоставляли экспериментальные кормовые рационы в течение 29 дней (возрастной период 5-34 дня).
2.3 Вариации
Птиц вакцинировали от ньюкаслской болезни птиц (по методу опрыскивания) в возрасте 1 и 14 дней.
2.4 Содержание
Птиц содержали в батареях клеток, размещенных в искусственно обогреваемом, вентилируемом и освещаемом птичнике для бройлеров (бройлернике). Бройлерник включал в себя 72 клетки. Площадь пола каждой клетки была 0,98 квадратных метров с полом из проволочной сетки. Каждая клетка была обеспечена автоматической подачей воды и корма. В каждой клетке содержали 15 птиц. Бройлерник освещали 24 часа в сутки. Во время экспериментального периода интенсивность света постепенно уменьшали. Температуру в бройлерном узле постепенно снижали с 28oC во время первой недели до 23oC во время последних дней эксперимента. Влажность в бройлерном узле была приблизительно 55% в течение экспериментального периода.
2.5 Кормовые рационы
Для эксперимента использовали одну партию кормового продукта. Состав основного кормового рациона представлен в Таблице B. К кормовым рационам не добавляли кокцидиостатические средства.
Экспериментальные кормовые рационы готовили на кормосмесительной установке. Основной кормовой рацион экспериментальных групп смешивали в виде одной партии для всех групп. Затем готовили экспериментальные кормовые рационы разделением этой партии на четыре партии, к которым добавляли требующееся количество кормовых добавок и смешивали. Затем кормовые рационы гранулировали (2,5 мм) без добавления пара. Температура гранулирования, измеренная после того, как гранулы выходили из-под пресса, была приблизительно 54oC. Основной кормовой рацион анализировали на содержание неочищенного белка, Ca и P.
Кормовые рационы предоставляли ad libitum. Вода также была доступна в любом количестве и подавалась при помощи автоматического устройства.
Состав основного рациона, %:
Пшеница - 35,00
Кукуруза - 10,00
Соевое масло - 3,10
Животный жир - 3,00
Тапиока - 3,94
Горох - 10,00
Соевая мука (47,6% СП) - 15,00
Обработанная теплом соя - 5,00
Мука подсолнечника - 5,00
Кормовая мясокостная мука (58% СП) - 5,00
Перьевая мука (гидр. 82% СП) - 1,50
Витамин-минеральная смесь* - 1,00
Известняк - 0,88
Монокальций-фосфат - 0,92
Соль - 0,26
L-лизин-HCl - 0,20
D1-метионин - 0,20
Сырой протеин - 22,3(21,9)
Расщ. сырой белок - 18,3
МЭ бройлеров (ккал/кг) - 2900
МЭ петухов (ккал/кг) - 3140
Сырой жир - 9,4
Сырая клетчатка - 3,6
Зола - 5,8
Кальций - 0,86(0,85)
Фосфор - 0,71(0,73)
Доступный P - 0,45
Натрий - 0,16
Калий - 0,85
Хлорид - 0,28
Магний - 0,16
Линолевая кислота - 3,0
Аминокислоты: Общие AFD**
Лизин - 1,28 1,09
Метионин - 0,54 0,48
Мет. + Цист. - 0,94 0,79
Треонин - 0,82 0,67
Триптофан - 0,24 0,20
Изолейцин - 0,90 0,76
Лейцин - 1,65 1,40
Фенилаланин - 1,03 0,88
Тирозин - 0,70 0,58
Валин - 1,06 0,87
Аргинин - 1,48 1,28
Гистидин - 0,51 0,43
*Добавлено на кг рациона; рибофлавин, 4 мг; ниацинамид, 40 мг; d-пантотеновая кислота, 12 мг; холинхлорид, 500 мг; кобаламин, 15 мкг; Dl-альфа-токоферилацетат, 15 мг; менадион, 5 мг; ретинилацетат, 3,44 мг; холекальциферол, 50 мкг; биотин, 0,1 мг; фолиевая кислота, 0,75 мг; FeSO4•7H2O, 300 мг; MnO2, 100 мг; CuSO4•5H2O, 100 мг; ZnSO4•H2O, 150 мг; Na2SeO3 0,15 мг; KI, 5 мг; CoSO4•7H2O, 1 мг; антиоксидант (этоксиквин), 100 мг; 20 мг виргиниамицина в фазе 2.
**Кажущиеся перевариваемые фекальные аминокислоты.
() Анализируемые количества
3. Исследованные критерии
- Индивидуальный вес тела после экспериментального периода 14 и 29 дней.
- Потребление корма для каждой повторности из 15 птиц в каждом времени взвешивания.
- Эффективность превращения корма, рассчитанная как кг корма, потребленного на кг прироста веса в каждое время взвешивания. Данные потребления корма и эффективности превращения корма корректировали на расчетное количество корма, потребленного птицами, которые умерли во время экспериментального периода.
- Потребление воды и потребление корма для каждой повторности из 15 птиц во время одного периода из 4 дней (возраст 24-28 дней).
- Показатель смертности (смертность) и общее состояние здоровья.
4. Статистический анализ
Результаты прироста, эффективности превращения корма, потребления корма и потребления воды анализировали статистически. Результаты прироста, суточного потребления корма и эффективности превращения корма корректировали на ошибки, связанные с полом, и аномальные значения. Различия между экспериментальными группами исследовались в отношении значимости посредством анализа отклонений, сопровождающимся тестом наименьшего значимого различия (Snedecor and Cochran, 1980). Для расчета анализа отклонений использовали Компьютерную программу SPSS/PC+V5.0 (Norusis, 1992). Все утверждения значимости основаны на вероятности P≤0,05.
5. Заключение
Результаты прироста, суточного потребления корма и эффективности превращения корма на 14 и 29 дни экспериментального периода представлены в Таблицах C и D. Добавление либо 250, либо 2500 частей на миллион масла душицы к рациону слабо влияло на прирост и эффективность превращения корма после 14 и 29 дней экспериментального периода. Виргиниамицин при добавлении к рациону проявлял тенденцию улучшения прироста веса и эффективности превращения корма после 14 дней экспериментального периода, тогда как едва ли влиял на продуктивность бройлеров после 29 дней экспериментального периода. Результаты потребления воды и отношение вода/корм представлены в Таблице E. Введение в корм либо 250, либо 2500 частей на миллион масла душицы или 20 частей на миллион виргиниамицина едва ли влияло на суточное потребление воды и отношение вода/корм.
Показатель смертности был низким, 1,4% (=5 животным) с не поддающимися оценке различиями между подвергавшимися лечению группами. Кроме того, не наблюдали аномалий в отношении состояния здоровья во время испытания. Низкий показатель смертности, полученный во время данного испытания, указывает на то, что животные были в хорошем состоянии здоровья. Это хорошее состояние здоровья птиц в данном исследовании можно объяснить тем фактом, что практически не наблюдалось какое-либо влияние виргиниамицина на продуктивность бройлеров, тогда как обычно наблюдается улучшение в эффективности превращения корма. На основании результатов данного исследования можно сделать вывод, что масло душицы не оказывает отрицательного или вредного действия на продуктивность здоровых бройлерных цыплят при добавлении масла в количестве, в 10 раз превышающем рекомендуемый уровень.
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии. Композиции для профилактики и лечения микробиологических желудочно-кишечных и дерматологических расстройств на основе эфирных масел, экстрагированных из группы растений, состоящей из Origanum vulgaris, Thymus vulgaris, Mentha piperita, Thymus serpilum, Saturea hortensis, Saturеa montana, Saturea subricata, Carum corticum, Thymus zugis, Ocimum gratisimum, Moranda pungtata, Mosla japonoica и Salvia officinalis. Масла содержатся в количестве 1-15% от общей массы композиции. Композиция может использоваться в лечении колибактериоза, дерматомикоза, против вшей, потения и грибков на ногах, дерматита, угрей и таких ветеринарных заболеваний, как кокцидиоз, мастит. Консервированный пищевой или кормовой продукт содержит вышеуказанную композицию. Изобретение позволяет не создавать биорецидивов в теле человека, а также в мясе и молоке животных и не способствовать выработке резистентности микроорганизма к фармацевтическим композициям в целом. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.
| ANNALES PHARMACEUTIQUES FRANCAISES | |||
| Зубчатое колесо со сменным зубчатым ободом | 1922 |
|
SU43A1 |
| - PARIS, FR, N 1, 1985, p.77-81 | |||
| УПРУГИЙ МЕХАНИЗМ С РЕГРЕССИВНО-ПРОГРЕССИВНОЙ ХАРАКТЕРИСТИКОЙ | 2019 |
|
RU2706770C1 |
| ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ | 1992 |
|
RU2010542C1 |
