РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
По данной формуле изобретения к заявке испрашивается преимущество приоритета по заявке на патент Индии № 201621011250, поданной 31 марта, 2016, раскрытие которой полностью включено в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение касается антибактериальных композиций и способов лечения, контроля или профилактики бактериальных инфекций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Инфекции, вызываемые бактериями, по-прежнему вызывают серьезную озабоченность во всем мире. Одной из ключевых проблем в лечении, контроле или профилактике бактериальных инфекций является способность бактерий развивать со временем устойчивость к одному или более антибактериальным средствам. Характерные примеры таких бактерий, которые выработали устойчивость к типичным антибактериальным средствам, включают: пенициллин-устойчивый Streptococcus pneumoniae, ванкомицин-устойчивый Enterococci и метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus. Проблема возникающей лекарственной устойчивости бактерий часто решается путем перехода на новые антибактериальные средства. Однако разработка новых антибактериальных средств может быть дорогостоящим и не всегда постоянным решением, так как бактерии часто со временем развивают устойчивость к новым антибактериальным средствам. Вообще бактерии часто бывают эффективными в развитии устойчивости к антибактериальным средствам из-за их способности очень быстро размножаться и передавать гены устойчивости, которые они реплицируют. Бактерии развивают устойчивость к существующим антибактериальным средствам с помощью различных механизмов, включая продуцирование бета-лактамаз, мутации в пенициллин-связывающих белках (PBPs), выработку эффлюксных насосов, пониженную экспрессию белков наружных мембран или поринов. Например, в ответ на продолжительное воздействие различных бета-лактамных антибактериальных средств бактерии выработали несколько типов бета-лактамаз, которые способны гидролизовать антибактериальные средства, принадлежащие к пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и даже карбапенемам.
Существует настоятельная необходимость в разработке новых способов лечения бактериальных инфекций, и в частности инфекций, вызванных бактериями с приобретенной устойчивостью к одному или более существующим антибактериальным средствам. Композиция, включающая по меньшей мере одно антибактериальное средство и тазобактам, раскрыта в международной патентной заявке РСТ № РСТ/IB2011/053398. Например, композиция, включающая цефепим и тазобактам, проявляла синергический антибактериальный эффект против широкого спектра бактерий. Однако комбинация цефепима и тазобактама при внутривенном введении вызывала воспаление вен (эффект также известен как флебит). Теперь заявители неожиданно обнаружили, что можно использовать композицию, включающую цефепим и тазобактам, не вызывая флебита, если перед введением добавлять к композиции определенное количество аргинина или его фармацевтически приемлемой соли и при этом тщательно поддерживать рН композиции в определенном диапазоне во время введения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для парентерального введения, указанная композиция включает: (а) цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, (b) тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и (c) аргинин или его фармацевтически приемлемую соль; количество аргинина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции достаточно для поддержания перед парентеральным введением рН композиции в диапазоне от 4,5 до 8.
Другой общий аспект касается применения фармацевтических композиций по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции.
В другом общем аспекте приводится способ лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ, включает парентеральное введение фармацевтической композиции по изобретению.
Еще один общий аспект касается применения: (a) цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (c) аргинина или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции.
В другом общем аспекте предлагается способ лечения или предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту: (а) цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (c) аргинина или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробности одного или более вариантов осуществления изобретения изложены в описании ниже. Другие отличительные признаки, цели и преимущества изобретения станут очевидными из последующего описания, включая формулу изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее будет сделана ссылка на иллюстративные варианты осуществления, и здесь для описания одного и того же будут использованы конкретные формулировки. Тем не менее, следует понимать, что тем самым не подразумеваются никакие ограничения на объем изобретения. В рамках изобретения должны рассматриваться изменения и дальнейшие модификации признаков изобретения, иллюстрируемые здесь, и дополнительные применения принципов изобретения, как проиллюстрированы здесь, которые могут прийти в голову среднему специалисту в соответствующей области техники, имеющему в распоряжении это описание изобретения. Следует отметить что, как используется в этом описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если содержание явно не диктует иное. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и литературу, приведенные в описании, явным образом полностью включены в данный документ посредством ссылок.
Заявитель неожиданно обнаружил, что возможно лечить бактериальные инфекции, используя цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и аргинин или его фармацевтически приемлемую соль. Раскрытые здесь композиции и способы также сводят к минимуму или устраняют проблемы, связанные с флебитом.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к одной или более солям данного соединения, которые обладают желаемой фармакологической активностью свободного соединения и которые не являются нежелательными ни с биологической, ни с иной точки зрения. В основном ʺфармацевтически приемлемые солиʺ означают и включают те соли, которые пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и в соответствии с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), полностью включенный здесь в качестве ссылки, подробно описывает различные фармацевтически приемлемые соли.
Термин ʺинфекцияʺ или ʺбактериальная инфекцияʺ предполагает и включает наличие бактерий в организме субъекта или на субъекте, каковое, если бы рост их был подавлен, принесло бы пользу этому субъекту. Как таковой термин ʺинфекция" помимо обозначения наличия бактерий также относится к естественной микрофлоре, которая нежелательна. Термин "инфекция" включает инфекции, вызванные бактериями.
Термин ʺлечитьʺ, ʺлечащийʺ или ʺлечениеʺ означает введение лекарственного средства, включающего фармацевтическую композицию, или один или более активных ингредиентов, в профилактических и/или терапевтических целях. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению субъекта, который еще не инфицирован, но восприимчив к инфекции или по иным обстоятельствам находится в риске заражения (предупреждение бактериальной инфекции). Термин ʺтерапевтическое лечениеʺ означает проведение курса лечения субъекта, уже страдающего инфекцией. Термины ʺлечитьʺ, ʺлечащийʺ или ʺлечениеʺ, как используются здесь, также означают введение композиций или одного или более рассматриваемых здесь активных ингредиентов, с содержанием или без дополнительных активных или инертных ингредиентов, с целью: (i) ослабления или устранения либо бактериальной инфекции, либо одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (ii) торможения прогрессирования бактериальной инфекции, либо одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iii) снижения тяжести бактериальной инфекции, либо одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iv) подавления клинических проявлений бактериальной инфекции, или (v) подавления проявления неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.
Термин "фармацевтически эффективное количествоʺ или ʺтерапевтически эффективное количествоʺ, или "эффективное количество", как используется здесь, относится к количеству, которое оказывает терапевтическое воздействие или является количеством, необходимым для получения терапевтического эффекта у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество активного ингредиента или фармацевтической композиции представляет собой количество активного ингредиента или фармацевтической композиции, необходимое для получения желаемого терапевтического эффекта, оцениваемого по результатам клинических испытаний, исследованиями инфицирования на модели животных и/или исследованиями in vitro (напр. в агаре или бульонной среде). Фармацевтически эффективное количество зависит от ряда факторов, включая, но не ограничиваясь ими, микроорганизм (например, бактерии), характеристики субъекта (например, рост, вес, пол, возраст и история болезни), тяжести инфекции и конкретного типа используемого антибактериального средства или активного ингредиента. Для профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективное количество - это то количество, которое было бы эффективным в целях предотвращения микробной (например, бактериальной) инфекции. Активные ингредиенты и/или фармацевтические составы согласно изобретению используются в количествах, которые эффективны в обеспечении желаемого терапевтического эффекта или результата.
Термин ʺвведениеʺ или ʺосуществление введенияʺ включает доставку субъекту композиции или одного или более активных ингредиентов, включая, например, доставку любым целесообразным способом, который служит для доставки композиции или активных ингредиентов к участку инфекции. Способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или природа фармацевтически активных и/или инертных ингредиентов, вовлеченный микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта, и тому подобное. Некоторые неограничивающие примеры путей введения субъекту композиции или активных ингредиентов согласно изобретению включают пероральное, внутривенное, топическое, интрареспираторное, интраперитонеальное, внутримышечное, парентеральное, сублингвальное, трансдермальное, интраназальное, аэрозольное, интраокулярное, интратрахеальное, интраректальное, вагинальное введение, введение с использованием генной пушки, трансдермального пластыря, глазных капель, ушных капель или ополаскивателя для полости рта. В случае фармацевтической композиции, включающей более одного ингредиента (активного или инертного), один из путей введения такой композиции представляет собой смешение ингредиентов (например, в виде подходящей стандартной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и тому подобное) и затем введение лекарственной формы. Альтернативно, ингредиенты могут также вводиться раздельно (одновременно или друг за другом), до тех пор, пока эти ингредиенты не достигнут целесообразных терапевтических уровней, при которых обеспечивается желательный терапевтический эффект.
Термин "парентеральное введение" означает и включает в себя путь введения, который не вовлекает непосредственно желудочно-кишечный тракт. Типичные, неограничивающие примеры парентерального пути введения включают внутривенное (в вену), внутриартериальное (в артерию), инфузионное внутрикостное (в костный мозг), внутримышечное, внутримозговое, интратекальное, подкожное введение. Как правило, парентеральное введение осуществляется путем инъекции или инфузии композиции или активного ингредиента (ингредиентов) непосредственно субъекту без прямого вовлечения желудочно-кишечного тракта.
Термин ʺростʺ, как используется здесь, относится к росту одного или нескольких микроорганизмов и включает репродукцию или размножение популяции микроорганизма (напр., бактерий). Термин ʺростʺ также включает поддержание продолжающихся метаболических процессов микроорганизма (напр., бактерий), включая процессы, которые сохраняют микроорганизм живым.
Термин ʺэффективностьʺ, как используется здесь, относится к способности или композиции, или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, к лечению, с продуцированием желательного биологического эффекта у субъекта. Например, термин ʺантибактериальная эффективностьʺ композиции или антибактериального средства относится к способности композиции или антибактериального средства лечить или предотвращать микробную (напр., бактериальную) инфекцию у субъекта.
Термин ʺсинергетическийʺ или ʺсинергизмʺ, как используется здесь, относится к взаимодействию двух или более агентов, так что их комбинированный эффект оказывается большим, чем индивидуальные эффекты.
Термин ʺантибактериальное средствоʺ, как используется здесь, относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ, или комбинации соединений, способных к: (i) ингибированию, снижению или предотвращению роста бактерий; (ii) ингибированию или снижению способности бактерий вызывать инфекцию у субъекта или (iii) ингибированию или снижению способности бактерий к размножению или способности оставаться инфицирующими в окружении. Термин ʺантибактериальное средствоʺ относится также к соединению, способному к понижению инфицирующей способности или вирулентности бактерий.
Термин ʺбета-лактамное антибактериальное средствоʺ, как используется здесь, относится к соединениям с антибактериальными свойствами и содержащим бета-лактамные ядра в своей молекулярной структуре.
Термин ʺбета-лактамазаʺ, как используется здесь, относится к любому ферменту или белку, или любой другой субстанции, которая разрывает бета-лактамное кольцо. Термин ʺбета-лактамазаʺ включает ферменты, продуцируемые бактериями и обладающие способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении или частично, или полностью.
Термин ʺингибитор бета-лактамазыʺ, как используется здесь, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или более ферментов бета-лактамазы или частично, или полностью.
Термин ʺфармацевтически инертный ингредиентʺ или ʺ инертный ингредиентʺ, ʺносительʺ или ʺвспомогательное веществоʺ относится к соединению или материалу, используемому для облегчения введения соединения, включая, например, повышение растворимости соединения. Типичные неограничивающие примеры твердых носителей включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу и каолин, и т.д. Типичные неограничивающие примеры жидких носителей включают стерильную воду, солевой раствор, буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как арахисовое и кунжутное масла, и т.д. Кроме того, могут быть включены различные вспомогательные лекарственные вещества, обычно применяемые в данной области техники. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Рекомендации по включению различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., полностью включенном здесь в качестве ссылки.
Термин ʺсубъектʺ, как используется здесь, относится к позвоночным или беспозвоночным, включая млекопитающих. Термин ʺсубъектʺ включает людей, животных, птиц, рыб или амфибий. Типичные неограничивающие примеры ʺсубъектаʺ включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.
Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что описанные здесь соединения могут обычно существовать или использоваться в различных фармацевтически приемлемых формах, включая форму их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, метаболитов, сложных эфиров, простых эфиров, гидратов, полиморфов, сольватов, комплексов, энантиомеров, аддуктов или других тому подобных фармацевтически приемлемых производных. Таким образом, ссылка на соединение включает его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты или другие фармацевтически приемлемые производные. Например, термины ʺцефепимʺ, ʺтазобактамʺ или ʺаргининʺ включают их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты или другие тому подобные фармацевтически приемлемые производные.
Каждый из цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и аргинина или его фармацевтически приемлемой соли по отдельности именуется ʺактивным ингредиентомʺ и совместно именуются ʺактивными ингредиентамиʺ. Термины ʺфармацевтические композицииʺ или ʺкомпозицияʺ, как используются здесь, означают и включают композиции по изобретению.
В одном из общих аспектов, предложены фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, указанные композиции включают: (а) цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, (b) тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и (c) аргинин или его фармацевтически приемлемую соль; количество аргинина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции является достаточным для поддержания рН композиции в диапазоне от 4,5 до 8, перед парентеральным введением.
В некоторых вариантах осуществления тазобактам присутствует в виде тазобактама натрия. В некоторых других вариантах осуществления цефепим присутствует в виде гидрохлорида цефепима. В некоторых вариантах осуществления аргинин присутствует в виде гидрохлорида аргинина.
В некоторых вариантах осуществления рН композиции находится в диапазоне от 6 до 8, перед парентеральным введением.
В некоторых других вариантах осуществления рН композиции находится в диапазоне от 6,5 до 7,5, перед парентеральным введением.
В отдельных вариантах осуществления цефепим или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в композиции в количестве приблизительно от 0,01 грамма до 10 грамм.
В некоторых других вариантах осуществления тазобактам или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в композиции в количестве приблизительно от 0,01 грамма до 10 грамм.
В некоторых вариантах осуществления цефепим или его фармацевтически приемлемая соль и тазобактам или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в композиции в любом из следующих количеств:
(i) приблизительно 0,50 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 0,50 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) приблизительно 0,75 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 0,75 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(iii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) приблизительно 1,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(v) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 2 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(vi) приблизительно 2,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 2,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(viii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 0,5 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(ix) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 3 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли; или
(х) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно и приблизительно 1,5 грамма тазобактам или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению состоят из цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и аргинина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единых активных ингредиентов.
В отдельных вариантах осуществления аргинин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в композициях по изобретению в количестве приблизительно от 0,50 грамм до 0,90 грамм на грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых других вариантах осуществления аргинин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в композициях по изобретению в количестве, которое составляет приблизительно от 0,70 грамм до 0,80 грамм на грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления цефепим или его фармацевтически приемлемая соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемая соль и аргинин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в композиции в любом из следующих количеств:
(i) приблизительно 0,50 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,50 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,35 грамм до 0,40 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) приблизительно 0,75 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,75 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,525 грамм до 0,60 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(iii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,70 грамм до 0,80 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) приблизительно 1,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,05 грамм до 1,2 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(v) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 2 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,4 грамм до 1,6 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(vi) приблизительно 2,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 2,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,75 грамм до 2 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,4 грамма до 1,6 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(viii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,5 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,70 грамм до 0,80 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ix) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 3 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 2,1 грамма до 2,4 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли; или
(x) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 2,1 грамма до 2,4 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, или инертных ингредиентов. Типичные, неограничивающие примеры таких носителей или вспомогательных веществ, или инертных ингредиентов включают маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, кроскармеллозу натрия, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магния, увлажняющие средства, эмульгаторы, солюбилизирующие средства, буферные агенты, смазывающие вещества, стабилизирующие средства, связующие вещества и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит один или более буферных агентов. Типичные неограничивающие примеры буферных агентов включают гидроксид алюминия, продукт совместного осаждения гидроксид алюминия/карбонат магния, продукт совместного осаждения гидроксид алюминия/бикарбонат натрия, глицинат алюминия, гидроксид алюминия-магния, фосфат алюминия, ацетат кальция, карбонат кальция, формиат кальция, бикарбонат кальция, борат кальция, цитрат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидроксид кальция, хлорид кальция, лактат кальция, фталат кальция, фосфат кальция, сукцинат кальция, тартрат кальция, пропионат кальция, двухосновный фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, гидрофосфат калия, вторичный кислый фосфат натрия, гидросукцинат натрия, сухой гель гидроокиси алюминия, ацетат магния, алюминат магния, борат магния, бикарбонат магния, гидроксид магния, карбонат магния, цитрат магния, глюконат магния, лактат магния, метасиликат-алюминат магния, оксид магния, фталат магния, фосфат магния, силикат магния, сукцинат магния, тартрат магния, ацетат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, борат калия, цитрат калия, метафосфат калия, фталат калия, фосфат калия, полифосфат калия, пирофосфат калия, сукцинат калия, тартрат калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия, глюконат натрия, гидрофосфат, вторичный кислый фосфат натрия, гидроксид натрия, лактат натрия, фталат натрия, фосфат натрия, полифосфат натрия, пирофосфат натрия, сесквикарбонат натрия, сукцинат натрия, тартрат натрия, триполифосфат натрия, синтетический гидроталцид, пирофосфат калия, пирофосфат натрия, трикалийфосфат, тринатрийфосфат, трометамол, тригидроксиметиламинометан, аминокислоту, такую как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин или его оптически активные изомеры, или их рацемические смеси, кислую соль аминокислоты, щелочную соль аминокислоты или их смеси.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть сформулированы в ряд лекарственных форм, включая твердые, полутвердые, аэрозольные и жидкие лекарственные формы. Типичные, неограничивающие примеры лекарственных форм включают таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры, инъекционные препараты и тому подобное. При желании композиции по изобретению могут также быть приготовлены и представлены в нерасфасованной форме или в стандартных лекарственных формах.
Композиция может также быть сформулирована в стандартную лекарственную форму, в которой активные ингредиенты (цефепим или его фармацевтически приемлемая соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемая соль и аргинин или его фармацевтически приемлемая соль) присутствуют в смеси. Альтернативно, композиция может также быть сформулирована в стандартную лекарственную форму, в которой цефепим или его фармацевтически приемлемая соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемая соль и аргинин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в виде отдельных компонентов (например, все три активные ингредиенты в отдельных флаконах или лекарственных формах; любые два активных компонента в одном флаконе или одной лекарственной форме, а третий активный ингредиент в отдельном флаконе или отдельной лекарственной форме).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению присутствуют в форме порошка или раствора. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно изобретению присутствуют в форме порошка или раствора, который может быть восстановлен добавлением совместимого разбавителя для восстановления перед введением.
В отдельных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению представлены в форме порошка, который может быть восстановлен перед парентеральным введением добавлением совместимого разбавителя для восстановления.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению представлены в форме готового к применению раствора для парентерального введения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению представлены в форме раствора, который в дальнейшем может быть разбавлен перед парентеральным введением добавлением совместимого разбавителя для восстановления.
В отдельных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению представлены перед парентеральным введением в форме порошка в виде однократной дозы, содержащейся в склянке или пакетике. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению представлены перед парентеральным введением в форме раствора в виде однократной дозы, содержащейся в склянке или пакетике.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению существуют в форме лиофилизированной композиции, которая может быть разбавлена перед парентеральным введением совместимым разбавителем для восстановления.
Может быть использован широкий ряд разбавителей для восстановления. Типичный неограничивающий пример разбавителя для восстановления включает воду для инъекций, 0,9% раствор хлорида натрия, 5% раствор декстрозы, физиологический солевой раствор и тому подобное.
В другом общем аспекте предлагаются способы лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции с использованием композиций по изобретению. В некоторых вариантах осуществления предлагается способ лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества композиции по изобретению. В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает парентеральное введение фармацевтической композиции по изобретению.
В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению используются для лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции. В отдельных вариантах осуществления композиции по изобретению используются в изготовлении лекарственного средства для лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции.
В некоторых других вариантах осуществления цефепим или его фармацевтически приемлемая соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемая соль и аргинин или его фармацевтически приемлемая соль используются в изготовлении лекарственного средства для лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции.
В некоторых вариантах осуществления предлагается способ лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту: (а) цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (c) аргинина или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления предлагается способ лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает парентеральное введение указанному субъекту: (а) цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (c) аргинина или его фармацевтически приемлемой соли.
В отдельных вариантах осуществления в способах по изобретению цефепим или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет приблизительно от 0,01 грамма до 10 грамм.
В некоторых иных вариантах осуществления в способах по изобретению тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет приблизительно от 0,01 грамма до 10 грамм.
В некоторых других вариантах осуществления предлагаются способы лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, указанные способы включают парентеральное введение раствора, имеющего pH в диапазоне от 4 до 8; указанный раствор включает цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и аргинин или его фармацевтически приемлемую соль; указанный аргинин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве, достаточном для поддержания pH композиции в диапазоне от 4,5 до 8, перед парентеральным введением.
В отдельных вариантах осуществления предлагаются способы лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции, указанные способы включают парентеральное введение раствора, содержащего цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и аргинин или его фармацевтически приемлемую соль, указанный раствор имеет pH в диапазоне от 4,5 до 8. В некоторых других вариантах осуществления раствор имеет pH в диапазоне приблизительно от 6,5 до 7,5.
В некоторых вариантах осуществления цефепим или его фармацевтически приемлемую соль и тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль вводят в любом из следующих количеств:
(i) приблизительно 0,50 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 0,50 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) приблизительно 0,75 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 0,75 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(iii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) приблизительно 1,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(v) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 2 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(vi) приблизительно 2,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 2,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(viii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 0,5 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли;
(ix) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 3 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли; или
(x) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых других вариантах осуществления цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и аргинин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в любом из следующих количеств:
(i) приблизительно 0,50 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,50 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,35 грамм до 0,40 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) приблизительно 0,75 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,75 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,525 грамм до 0,60 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(iii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,70 грамм до 0,80 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) приблизительно 1,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,05 грамм до 1,2 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(v) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 2 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,4 грамм до 1,6 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(vi) приблизительно 2,5 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 2,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,75 грамм до 2 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(vii) приблизительно 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 1,4 грамма до 1,6 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(viii) приблизительно 1 грамм цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 0,5 грамм тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 0,70 грамм до 0,80 грамм аргинина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ix) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 3 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 2,1 грамма до 2,4 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли; или
(x) приблизительно 3 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно 1,5 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 2,1 грамма до 2,4 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли.
В других вариантах осуществления в способах по изобретению композиции по изобретению вводят любым подходящим способом, который служит для доставки композиции или ее компонентов к требуемому участку. В случае способов с использованием введения активных ингредиентов, активные ингредиенты также могут быть введены любым соответствующим способом. Способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как, например, характер активных ингредиентов или композиции, участок потенциальной или фактической инфекции, вовлеченный микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта и так далее. Некоторые неограничивающие примеры способов введения по изобретению включают внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, интратрахеальное, внутриректальное и тому подобное.
Композиции по изобретению включают три активных ингредиента: цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и аргинин или его фармацевтически приемлемую соль. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что эти активные ингредиенты могут быть сформулированы в различные лекарственные формы, в которых активные ингредиенты могут присутствовать либо вместе (в смеси), либо в качестве отдельных компонентов. Когда активные ингредиенты в композиции сформулированы в виде смеси, указанная композиция может быть доставлена путем введения такой смеси. Композиция или лекарственная форма, в которую активные ингредиенты не входят в виде смеси, а входят в виде отдельных компонентов, такая композиция/лекарственная форма может быть введена несколькими способами. В одном из возможных способов активные ингредиенты смешивают в заданных пропорциях, и смесь затем вводят по мере необходимости. В качестве альтернативы активные ингредиенты можно вводить отдельно в соответствующих количествах, с тем чтобы достичь того же или эквивалентного терапевтического уровня или эффекта, который был бы достигнут путем введения эквивалентной смеси. При желании, во время формулирования и/или введения можно также использовать один или более инертных ингредиентов или неактивных ингредиентов.
В отдельных вариантах осуществления в способах по изобретению цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль и аргинин или фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно или друг за другом. В некоторых вариантах осуществления композиции или активные ингредиенты по изобретению упаковываются в форме набора. Композиции или активные ингредиенты могут быть упакованы в один или более контейнеров, таких как склянка, флакон, шприцы, коробочки, пакетики и тому подобное. Комплект может также включать инструкции по применению содержимого.
Композиции или активные ингредиенты по изобретению могут быть введены с различными временными интервалами в зависимости от конкретной потребности или желаемого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления композиции или активные ингредиенты по изобретению вводят один, два, три или четыре раза в день. В некоторых других вариантах осуществления композиции или активные ингредиенты по изобретению вводят каждые 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов или 24 часа.
В другом общем аспекте композиции или активные ингредиенты по изобретению применяют для профилактического лечения субъекта, включающего введение субъекту с риском заболевания, вызванного бактериями, профилактически эффективного количества композиции или активных ингредиентов по изобретению.
Как правило, композиции или активные ингредиенты по изобретению эффективны против инфекций, вызванных широким рядом бактерий, включая те, которые проявляют устойчивость к одному или нескольким известным антибактериальным средствам или композициям. Некоторые неограничивающие примеры инфекций, которые можно лечить, контролировать или предотвращать с помощью композиций и способов по изобретению, включают инфекции, вызванные бактериями, принадлежащими к роду Escherichia, Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Klebsiella, Moraxella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter, Stenotrophomonas, Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium.
В целом, композиции или активные ингредиенты по изобретению полезны для лечения, контроля или профилактики ряда инфекций, включая, например, инфекций кожи и мягких тканей, фебрильную нейтропению, инфекции мочевыводящих путей, инфекции брюшной полости, инфекции дыхательных путей, пневмонию (нозокомиальную), бактериемию, менингит, синдром диабетической стопы, инфекции костей и суставов, инфекции в области хирургического вмешательства, дизентерию Шигеллы и тому подобное.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что различные замены и модификации в раскрытых здесь композициях и/или способах могут быть выполнены без отступления от существа и объема изобретения. Например, специалистам в данной области техники понятно, что изобретение может быть осуществлено различными путями, раскрытыми в общем описании.
ПРИМЕРЫ
Следующие ниже примеры иллюстрируют наиболее известные в настоящее время варианты осуществления изобретения. Однако следует понимать, что приведенное ниже является лишь примером или иллюстрацией применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и схемы могут быть разработаны специалистами в данной области техники без отхода от сущности и объема настоящего изобретения. Прилагаемые пункты формулы изобретения, как предполагается, охватывают такие модификации и схемы. Таким образом, хотя подробности настоящего изобретения раскрыты выше, в нижеследующих примерах приводятся дальнейшие подробные сведения по вопросу о том, какие варианты осуществления изобретения считаются в настоящее время наиболее практически значимыми и предпочтительным.
Пример 1
Антибактериальную активность цефепима в комбинации с тазобактамом против различных штаммов бактерий, включая те бактерии, которые, как известно, продуцируют одну или более бета-лактамаз, исследуют количественным анализом диффузии лекарственного средства, выполняемым в соответствии с рекомендациями CLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI), функциональные характеристики для испытания антимикробной чувствительности, 20-е информационное дополнение, M 100 - S20, том 30, № 1, 2010).
В типичном исследовании, выращенные за ночь бактериальные культуры после соответствующего разбавления инокулируют на расплавленных, охлажденных агаровых культуральных средах и производят посев глубинным методом на чашки. Диски диаметром 6 мм, содержащие антибактериальные средства, размещают на верхней поверхности агара. Наблюдение, основанное на зоне задержки, выполняют спустя 16-18 часов после инкубации при температуре 35 ± 2°С в окружающей воздушной среде. Общую процедуру осуществляют в соответствии с рекомендациями CLSI, и результаты представлены в таблице 1. Эти анализы используются в повседневной практике при определении возможности лечения конкретной инфекции с применением данного антибактериального средства или композиции. В целом, величины зон подавления в диапазоне чувствительности (S) указывают на то, что штамм чувствителен к этому антибактериальному средству или композиции. Как правило, предполагается, что антибактериальное средство или рассматриваемая комбинация не будут эффективными в лечении инфекции, если величины зон подавления находятся в диапазоне резистентности (R). Оценка чувствительности этих комбинаций по CLSI (которая определяет заключение о лечении в больнице/в амбулаторных условиях) показывает, что сочетание цефепима и тазобактама может изменять профиль чувствительности ESBL-штаммов от 'резистентного' до 'чувствительного', позволяя сделать вывод о высокой клинической ценности комбинации цефепим-тазобактам по изобретению.
* в случае возможного лечения комбинация Цефепим (0,5 г)+Тазобактам (0,5 г)
Пример 2
Для изучения влияния аргинина на переносимость композиций для внутривенного введения, содержащих цефепим и тазобактам, проводят двенадцатидневное исследование с многократным введением лекарственного средства. В данном исследовании используют три группы крыс, каждая из которых включает 5 крыс-самцов линии Wistar (160-180 г). Первой группе крыс (группа I) вводят цефепим для инъекций (в дозе 400 мг/кг). Второй группе крыс (группа II) вводят комбинацию цефепима для инъекций и тазобактама натрия (каждый из цефепима и тазобактама в дозе 400 мг/кг в воде для инъекций). Третьей группе крыс (группа III) вводят комбинацию цефепима для инъекций и тазобактама натрия с дополнительным аргинином (каждый из цефепима и тазобактама в дозе 400 мг/кг в 5 мл воды для инъекций, содержащих 4 мг/мл аргинина). Согласно типичной процедуре ежедневно открывают новый флакон, добавляют требуемое количество разбавителя для аргинина и регистрируют рН. Далее разбавляют 0,9% солевым раствором для получения конечной концентрации 100 мг/мл и регистрируют рН. В каждом случае учитывается отказ от введения дозы из-за флебита, и результаты представлены в таблице 2. Учитывается неудачная попытка дозирования из-за потери целостности хвостовой вены у крыс.
Как видно из результатов, приведенных в таблице 2, процент неудачных попыток дозирования составляет приблизительно 13,1% при введении цефепима для инъекций с рН в диапазоне приблизительно от 4,1 до 4,2. Процент неудачных попыток дозирования еще выше (около 15,1%) при введении раствора, содержащего цефепим для инъекций и тазобактам натрия (рН в пределах от 3,8 до 4,1). Неожиданно процент неудачных попыток дозирования значительно снижается приблизительно до 3,1%, когда ту же самую композицию, содержащую цефепим для инъекций и тазобактам натрия, вводят с добавлением аргинина и доводят рН раствора перед введением до величины в пределах приблизительно от 6 до 7,4. Исследование подтверждает меньшую частоту неудачных попыток дозирования после добавления аргинина в композицию, а также регулирования рабочего диапазона рН (меньшее количество флебитов).
Пример 3
Некоторые композиции, содержащие активные ингредиенты в раскрытых количествах, приготовлены в форме порошка и растворов. Отдельные композиции также приготовлены в форме растворов с рН в пределах заявленного диапазона.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ | 2017 |
|
RU2779346C2 |
| КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО И ТАЗОБАКТАМ | 2011 |
|
RU2593363C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ | 2014 |
|
RU2702361C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕТА-ЛАКТАМНЫЙ АНТИБИОТИК, СУЛЬБАКТАМ И ИНГИБИТОР БЕТА-ЛАКТАМАЗ | 2011 |
|
RU2569059C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3,2,1]ОКТАН-7-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ | 2012 |
|
RU2636147C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛБАКТАМ И ИНГИБИТОР БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ | 2011 |
|
RU2560846C1 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2014 |
|
RU2676482C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6- ДИАЗАБИЦИКЛО [3,2,1] ОКТАН-7-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ | 2012 |
|
RU2578370C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ЦЕФТАРОЛИН | 2009 |
|
RU2524665C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-7-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2013 |
|
RU2614418C2 |
Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии, и предназначено для антибактериальной терапии. Антибактериальная фармацевтическая композиция, пригодная для внутривенного введения, содержит: (a) 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 2 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (c) от 1,4 грамма до 1,6 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли, где pH композиции - в диапазоне от 6 до 8 до внутривенного введения. Технический результат заключается в предоставлении терапевтической синергической антибактериальной композиции, которую можно вводить, не вызывая флебита. 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
1. Антибактериальная фармацевтическая композиция, пригодная для внутривенного введения, указанная композиция включает: (a) 2 грамма цефепима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 2 грамма тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (c) от 1,4 грамма до 1,6 грамма аргинина или его фармацевтически приемлемой соли, где pH композиции - в диапазоне от 6 до 8 до внутривенного введения.
2. Антибактериальная фармацевтическая композиция по п.1, где pH композиции находится в диапазоне от 6,5 до 7,5.
3. Антибактериальная фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где указанная композиция представлена в форме порошка, который может быть восстановлен добавлением совместимого разбавителя для восстановления перед внутривенным введением.
4. Антибактериальная фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где указанная композиция представлена в форме готового к применению раствора для внутривенного введения.
5. Антибактериальная фармацевтическая композиция по п.1 или 2, указанная композиция представлена в форме раствора, который в дальнейшем может быть дополнительно разбавлен добавлением совместимого разбавителя для восстановления перед внутривенным введением.
6. Антибактериальная фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где композиция представлена в форме порошка и в виде единичной дозы, содержащейся в сосуде или мешке перед внутривенным введением.
7. Антибактериальная фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где композиция представлена в форме раствора и в виде единичной дозы, содержащейся в сосуде или мешке перед внутривенным введением.
8. Антибактериальная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7 для применения в способе лечения, контроля или профилактики бактериальной инфекции.
| CN 102743388 A, 24.10.2012 | |||
| WO 2007129176 A2, 15.11.2007 | |||
| US 2009227554 A1, 10.09.2009 | |||
| WO 2012164358 A1, 06.12.2012 | |||
| GHAFUR A et al | |||
| Clinical profile of patients treated with cefepime/tazobactam: A new beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination | |||
| Journal of Microbiology and Infectious Diseases, 2012, 2(3), p.79-86. |
