СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ АКТГ-ЭКТОПИРОВАННОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ C АКТГ-ЗАВИСИМЫМ ЭНДОГЕННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ Российский патент 2024 года по МПК G01N33/74 G01N33/84 A61B5/00 A61B5/55 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано в клинической практике для неинвазивной дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма и предсказания вероятности наличия у пациента АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС).

Эндогенный гиперкортицизм – крайне редкое и одно из наиболее тяжелых эндокринных заболеваний, обусловленное длительным воздействием на организм избыточного количества кортизола. Во избежание развития жизнеугрожающих осложнений и инвалидизации больных необходима своевременная диагностика данного состояния с установлением этиологии и последующим проведением адекватного лечения. Среди спектра нозологий, приводящих к гиперкортицизму, до 80% случаев составляют АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга (БИК)) [Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы эндокринологии. – 2015. Т.61. – №2. – С. 55-77. doi: 10.14341/probl201561255-77]. Наиболее труднодиагностируемым и значительно более редким вариантом АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма является АКТГ-ЭС, обусловленный избыточной продукцией АКТГ, реже кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), нейроэндокринной опухолью (НЭО) различной локализации [Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — №10. — С. 1171–1178. doi: 10.26442/00403660.2021.10.201102].

Дифференциальная диагностика БИК и АКТГ-ЭС представляет наибольшую сложность, особенно у пациентов с микроаденомами гипофиза менее 6–10 мм в диаметре и/или отрицательными результатами топической диагностики НЭО по данным методов лучевой диагностики, функциональной и рецепторной визуализации [Голоунина О.О, Слащук К.Ю., Хайриева А.В., Тарбаева Н.В., Дегтярев М.В., Белая Ж.Е. Лучевая и радионуклидная визуализация в диагностике АКТГ-продуцирующих нейроэндокринных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2022. – Т. 67. – № 4. – С. 80–88. doi: 10.33266/1024-6177-2022-67-4-80-88]. В клинической практике встречаются случаи, когда пациентам ошибочно диагностируется БИК и даже проводится операция на гипофизе до того, как будет окончательно поставлен диагноз АКТГ-ЭС [Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — №10. — С. 1171–1178. doi: 10.26442/00403660.2021.10.201102; Espinosa-de-los-Monteros AL., Ramírez-Rentería C., Mercado M. Clinical Heterogeneity of Ectopic ACTH Syndrome: A Long-Term Follow-Up Study. Endocrine Practice 2020; 26(12): 1435–1441. doi: 10.4158/EP-2020-0368].

«Золотым стандартом» дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма является двусторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов (НКС) с определением градиента АКТГ центр/периферия до и после введения стимуляционного агента [Ситкин И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Двухсторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. // Диагностическая и интервенционная радиология. — 2013. — Т. 7. — №3. — С. 57–68. doi: 10.25512/DIR.2013.07.3.06]. С момента внедрения способ претерпел значительные изменения и усовершенствования с целью повышения диагностической точности [Белая Ж.Е., Голоунина О.О., Ситкин И.И., и др. Диагностические возможности двустороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов в различных модификациях и методов лучевой и радионуклидной визуализации в диагностике и дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. // Проблемы эндокринологии. – 2023. – Т.69. – №6. doi: 10.14341/probl13299; Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., и др. Роль градиента пролактина и АКТГ/пролактин-нормализованного отношения для повышения чувствительности и специфичности селективного забора крови из нижних каменистых синусов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма. // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №4. — С. 3–10. doi: 10.14341/probl20135943-10].

Несмотря на высокую диагностическую точность известного способа, селективный забор крови из НКС осуществляется в единичных медицинских учреждениях Российской Федерации (РФ) ввиду технических сложностей данной процедуры, высокой стоимости, трудозатратности и потенциальной возможности осложнений инвазивного вмешательства. В свою очередь, используемые для дифференциальной диагностики неинвазивные диагностические тесты, такие как большая дексаметазоновая проба (БДП), периферическая проба с кортиколиберином, обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью [Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы эндокринологии. – 2015. Т.61. – №2. – С. 55-77. doi: 10.14341/probl201561255-77].

Из уровня техники известен способ дифференциальной диагностики различных форм гиперкортицизма (БИК, синдром Иценко-Кушинга (СИК), субклинический гиперкортицизм) с использованием методов машинного обучения, основанный на данных 241 пациента и включивший 11 переменных-предикторов [Isci S., Kalender DSY., Bayraktar F., Yaman A. Machine Learning Models for Classification of Cushing’s Syndrome Using Retrospective Data. IEEE J Biomed Health Inform 2021; 25(8): 3153–3162. doi: 10.1109/JBHI.2021.3054592]. Однако данный способ не позволяет проводить дифференциальную диагностику БИК и АКТГ-ЭС ввиду отсутствия в выбранной когорте больных с АКТГ-ЭС.

Наиболее близким к заявляемому является способ определения вероятности АКТГ-ЭС и БИК, предполагающий проведение первым этапом многомерного логистического регрессионного анализа для выбора предикторов, ассоциированных с БИК у пациентов с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом: женский пол (отношение шансов (ОШ) – 3,030), гипокалиемия (ОШ – 0,209), уровень АКТГ (ОШ – 0,988), визуализация аденомы гипофиза на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (ОШ – 8,671) и положительный результат БДП (ОШ – 2,768) [Lyu X., Zhang D., Pan H., Zhu H., Chen S., Lu L. A noninvasive scoring model for the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: a retrospective analysis of 311 patients based on easy-to-use parameters. Endocrine 2022; 78(1): 114–122. doi: 10.1007/s12020-022-03081-0]. Вторым этапом из восьми созданных моделей машинного обучения выбран наилучший алгоритм для прогнозирования БИК – алгоритм случайного леса (Random Forest (RF)), обладающий чувствительностью 98,9%, специфичностью 87,9%, AUC 0,976. К универсальным предикторам, определяющим высокую точность прогнозирования, отнесены такие показатели, как уровень калия в сыворотке крови, размер аденомы гипофиза на МРТ и значения АКТГ [Lyu X., Zhang D., Pan H., Zhu H., Chen S., Lu L. Machine learning models for differential diagnosis of Cushing’s disease and ectopic ACTH secretion syndrome. Endocrine 2023; 80(3): 639–646. doi: 10.1007/s12020-023-03341-7]. Данный способ дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС выбран нами в качестве прототипа.

Однако следует отметить, что у вышеназванного способа имеются существенные ограничения для его применения: не учитывается ряд параметров, а именно уровень свободного кортизола в вечерней слюне, собранной в 23:00 часа, и уровень кортизола в крови в 23:00 часа, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике эндогенного гиперкортицизма. Кроме того, используемый в вышеназванном способе такой параметр, как уровень общего кортизола в крови в утренние часы, не обладает диагностической информативностью для подтверждения эндогенного гиперкортицизма и не может использоваться на этапе диагностики.

Техническая проблема, решаемая использованием разработанного способа, состоит в расширении арсенала средств определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома у пациентов c эндогенным гиперкортицизмом с целью дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС.

Технический результат, достигаемый при реализации данного способа, состоит в снижении фармакологической нагрузки, заключающейся в полном устранении необходимости применения пациентом больших доз дексаметазона (18 таблеток дексаметазона по 0.5 мг) в рамках БДП с целью дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС, а также в полном устранении инвазивности дифференциально-диагностических мероприятий, в упрощении дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма за счет снижения потребности и сокращения количества пациентов, направляемых на проведение двустороннего селективного забора крови из НКС.

Технический результат достигается за счет реализации способа определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей: уровень АКТГ в крови утром (пг/мл), уровень калия в крови (ммоль/л), уровень свободного кортизола в суточной моче (нмоль/сут), уровень кортизола в крови вечером (нмоль/л), уровень кортизола в образце слюны, собранной вечером (нмоль/л), наибольший диаметр аденомы гипофиза (мм), после чего совокупность полученных значений обрабатывают с использованием классификационной модели, обученной для определения вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженной в процентах.

Способ характеризуется тем, что в качестве классификационной модели используют модель градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM).

Способ характеризуется тем, что определение наибольшего диаметра аденомы гипофиза проводят с помощью МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.

Различные способы машинного обучения были использованы для решения поставленной задачи. Оценка параметров моделей (обучение) производилась на объединенных данных, полученных на пациентах, и была направлена на минимизацию предсказательных ошибок алгоритма. На финальном этапе выбранная классификационная модель проверялась на тестовом наборе данных. Обученная модель может быть использована для неинвазивной дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма у пациента на основе комплекса его лабораторных и инструментальных показателей.

Заявляемый способ предполагает расчет одного объективного критерия (вероятность АКТГ-ЭС, выраженная в процентах), величина которого зависит от комплекса диагностически значимых показателей, выявленных авторами. Этот комплекс был получен по результатам проведенного исследования с использованием алгоритмов машинного обучения и многоступенчатой процедурой отбора, включавшей оценку информативности переменных-предикторов с помощью автоматических методов, в частности алгоритма Boruta, а также подбор клинических признаков, определяющих точность прогнозирования. Использование данного алгоритма позволило ранжировать отдельные предикторы по степени влияния на прогностический потенциал и определить переменные, необходимые для построения высокопроизводительной модели (фиг. 1). Оценка параметров моделей (обучение) производилась на объединенных данных, полученных на пациентах, и была направлена на минимизацию предсказательных ошибок алгоритма. На финальном этапе выбранная классификационная модель проверялась на тестовом наборе данных (фиг. 1).

Точность заявляемого определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом обеспечивается за счет использования комплекса из 5 лабораторных показателей и информации по результатам МРТ головного мозга, а также за счет использования классификационной модели с последующей оценкой результатов расчета.

Точность разработанного авторами способа составляет: диагностика АКТГ-ЭС – с вероятностью верного заключения (прогностической ценностью положительного результата, ПЦПР) 87,5%; исключение АКТГ-ЭС – с вероятностью верного заключения (прогностическая ценность отрицательного результата, ПЦОР) 94,4%. Заявляемый способ позволяет с чувствительностью 77,8% и специфичностью 97,1% установить диагноз АКТГ-ЭС. На основании полученного результата врач сможет персонифицировать алгоритм ведения пациента, выбрать оптимальный объем лечебных и, в случае положительного прогноза модели, дополнительных диагностических мероприятий, что в конечном итоге позволит повысить эффективность лечения, снизит сроки временной нетрудоспособности, проведение неоправданных оперативных вмешательств и процент инвалидизации пациентов.

Заявляемый способ отличается от ранее известных способов учетом сывороточной концентрации кортизола в крови вечером в 23:00 часа и концентрации кортизола в образце слюны, собранной вечером в 23:00 часа, а также упрощением дифференциальной диагностики за счет исключения необходимости проведения БДП.

Таким образом, заявляемое изобретение основано на оценке комплекса параметров, позволяющего максимально повысить точность и достоверность определения формы АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма у конкретного пациента и выявить тех пациентов, которые нуждаются в углубленном дорогостоящем обследовании с целью обнаружения локализации НЭО.

Изобретение поясняется чертежами, где на фиг.1 представлено ранжирование отдельных предикторов по степени влияния на прогностический потенциал. На графиках зеленым цветом обозначены признаки, вошедшие в предсказательную модель и являющиеся значимыми, красным цветом – признаки вне модели, синим цветом показана важность для значений теневых признаков.

На фиг. 2 – ROC-кривая для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), полученная на тестовой выборке.

На фиг. 3 – прогностическая важность признаков, обеспечивающих принятие решения для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM).

На фиг. 4 – точность предсказаний модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM) на тестовой выборке.

Для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма и прогнозирования вероятности АКТГ-ЭС первым этапом определяют комплекс диагностически значимых показателей. Пациенту c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом проводят забор крови после предварительного голодания в течение не менее 8 часов и определяют уровень АКТГ в ранние утренние часы (предпочтительно в 08:00–09:00 часов) (пг/мл), уровень калия (до назначения калийсодержащих препаратов в таблетированной и/или инъекционной форме, а также до назначения калийсберегающих диуретиков) (ммоль/л). Дополнительно проводится сбор суточной мочи с определением уровня свободного кортизола (нмоль/сут), забор крови вечером в 23:00 часа с определением кортизола в крови (нмоль/л) и сбор образца слюны вечером в 23:00 часа с определением свободного кортизола в слюне (нмоль/л). Инструментальное обследование включает проведение МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием и определением наибольшего диаметра аденомы гипофиза (мм).

Совокупность полученных данных обрабатывают с использованием алгоритма машинного обучения – модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM).

Для машинного обучения с учителем необходима выборка данных для обучения. Предварительная обработка данных включает в себя удаление всех случаев, содержащих неполные данные, удаление признаков с околонулевой дисперсией (near-zero variance), отсев коллинеарных предикторов. Кроме того, для тех алгоритмов, которые этого требуют, проводится нормализация и центрирование предикторов. Во избежание утечки данных (data leakage) вся предварительная обработка и трансформация выполняются после разделения набора данных.

Разделение на обучающую/тренировочную (training set) и тестовую (test set) выборки проводится по схеме 80/20 случайным стратифицированным отбором. С целью подтверждения соответствия распределения данных в обучающей и тестовой выборках выполняется анализ с оценкой модифицированного многомерного расстояния Махаланобиса (Eklavya Jain, 2022) и тестированием нулевой гипотезы о соответствии распределений (методом Монте-Карло).

Для идентификации наилучшей модели прогнозирования АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом применяется вложенная кросс-валидация с 5 внешними и 3 внутренними циклами (3x5 Nested Cross-Validation). Данный подход обеспечивает более точную оценку ошибки обобщения (Generalization error) при одновременной оптимизации гиперпараметров и показал свою применимость в предметной области.

С помощью алгоритма Boruta [Kursa, M. B., & Rudnicki, W. R. (2010). Feature Selection with the Boruta Package. Journal of Statistical Software, 36(11), 1–13. https://doi.org/10.18637/jss.v036.i11] отбираются предикторы для обучения моделей. Данный алгоритм является оберточным методом отбора признаков и настроен на поиск минимального оптимального набора признаков, вместо всех возможных релевантных признаков, что приводит к несмещенному и устойчивому отбору важных предикторов. Дополнительно проводится поиск параметров, рекомендуемых программой на основании математических расчетов, для оптимального управления процессом обучения модели.

Обучение и оценка производительности алгоритмов машинного обучения проводится на тренировочном наборе данных. После этого выполняется подбор параметров модели. На финальном этапе выбранная модель проверяется на тестовом наборе данных. Подходящая и проверенная модель может быть использована для неинвазивной дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС и прогнозирования вероятности АКТГ-ЭС, выраженной в процентах, у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.

Известно, что разные модели машинного обучения будут выявлять важные для классификации и прогнозирования признаки (переменные) в своем собственном стиле и основывать свои прогнозы на характеристиках (признаках) пациентов совершенно по-разному. Таким образом, предварительное обучение модели машинного обучения может включать различные этапы. Например, в случае линейной регрессии можно выяснить, какие признаки (переменные) принимаются моделью как важные, и какие по абсолютной величине коэффициенты присваивают им модели. Для нейронных сетей очень трудно определить важность каждой характеристики. Чтобы полностью понять, как модель машинного обучения может быть обучена и реализована, эта заявка будет описывать изобретение в контексте использования модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM). Клинические примеры расчетов приведены ниже для раскрытия характеристик данного изобретения.

Способ был разработан в результате проведенного проспективного когортного исследования пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, находившихся на стационарном обследовании и лечении в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с 28.10.2015 по 29.12.2022 гг.

Критерии включения в исследование:

- Пациенты с подтвержденным АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом;

- Отсутствие визуализации аденомы гипофиза на МРТ или размеры аденомы гипофиза менее 10 мм.

Критерии исключения из исследования:

- Пациенты с другими верифицированными формами гиперкортицизма;

- Двусторонняя адреналэктомия в анамнезе;

- Прием препаратов для консервативного лечения гиперкортицизма;

- Терапия аналогами соматостатина пролонгированного действия;

- Женщины в период беременности, родов, женщины в период грудного вскармливания;

- Лица, страдающие психическими заболеваниями;

- Пациенты с неудовлетворительно заполненной медицинской документацией;

- Пациенты с отсутствием информации по анализируемым показателям (пропущенными значениями).

В соответствии с критериями включения в исследование вошло 223 пациента (163 женщины, 60 мужчин) с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, из них 175 пациентов с БИК, 48 больных с АКТГ-ЭС. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, основные лабораторные параметры, измеренные в ходе обследования пациентов, и результаты сравнительного анализа представлены в таблице 1. Совокупность параметров включает антропометрические и лабораторные показатели, измеряемые при диагностике эндогенного гиперкортицизма. Все больные распределены на две группы по окончательному клиническому диагнозу.

Таблица 1. Общая характеристика и основные лабораторные показатели включенных в исследование пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом.

Параметр Пациенты с болезнью
Иценко-Кушинга Пациенты с АКТГ-эктопированным синдромом р Общее количество пациентов 175 48 – Мужчины (%) : Женщины (%) 41 (23,4%) : 134 (76,6%) 19 (39,6%) : 29 (60,4%) 0,029* Возраст на момент заболевания, лет 35 [27;46]
(11;70) 36,5 [28;54]
(16;76) 0,129 Возраст на момент включение в исследование, лет 39 [30;50]
(18;72) 43 [31;57]
(18;76) 0,213 Индекс массы тела, кг/м² 31,1 [26,6;34,7]
(18,3;57,5) 29 [25,3;33,6]
(21;48,7) 0,148 Лабораторные параметры на момент установки диагноза Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л 660,1 [518,2;904]
(93,2;1960) 1128,5 [691,1;1412,3]
(460,2;5854,8) <0,001* Кортизол в слюне 23:00, нмоль/л 22,5 [14,7;39,3]
(4,2;436) 60,1 [35,4;117]
(9,8;711,5) <0,001* Кортизол в суточной моче, нмоль/сут 1198,4 [721;2362]
(284;15196) 3460,4 [1597,6;6994,2]
(640,2;12332,25) <0,001* АКТГ в 08:00, пг/мл 63,5 [45,5;82,1]
(13,4;428,3) 127,2 [94,2;188,3]
(39,9;536,7) <0,001* АКТГ в 23:00, пг/мл 51,5 [33,2;75,3]
(8,1;208,7) 108,6 [77,9;173,3]
(38;755,6) <0,001* Минимальный уровень калия в период заболевания, ммоль/л 4,2 [3,9;4,4]
(1,6;5,1) 3,5 [2,8;4,1]
(1,6;4,9) <0,001* Малая проба с 1 мг дексаметазона Проба положительная 1 0 0,758 Проба отрицательная 173 48 Большая проба с 8 мг дексаметазона Проба положительная 65 4 <0,001* Проба отрицательная 14 26 Визуализация аденомы на МРТ головного мозга С визуализацией аденомы 105 20 0,031* Без визуализации аденомы 68 27 Максимальный размер аденомы на МРТ, мм 3,5 [0,0;5,5]
(0;10) 0,0 [0,0;4,5]
(0;8) 0,551 МРТ не выполнялось 2 1 –

* - p<0,05

Для построения модели дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС и предсказания вероятности АКТГ-ЭС использованы данные выборки пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, сформированной из общей когорты пациентов, прошедших стационарное обследование и нейрохирургическое лечение в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России или хирургическое лечение НЭО с эктопической продукцией АКТГ в специализированном медицинском учреждении соответствующего профиля в 2015–2022 гг.

Критерии включения пациентов в выборку:

- Пациенты с проведенным нейрохирургическим лечением по поводу БИК, достигшие ремиссии заболевания и/или наличие гистологического и иммуногистохимического подтверждения диагноза;

- Пациенты с проведенным хирургическим лечением по поводу НЭО с эктопической продукцией АКТГ, достигшие ремиссии заболевания и/или наличие гистологического и иммуногистохимического подтверждения диагноза;

- Пациенты без проведенного хирургического лечения, с отсутствием градиента АКТГ центр/периферия по результатам селективного забора крови из нижних каменистых синусов, с наличием признаков НЭО по данным планарной сцинтиграфии в режиме сканирования «всего тела» и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) с ^99mTc-тектротидом и/или совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии с DOTA-конъюгированными радиофармпрепаратами (⁶⁸Ga-DOTA-TATE, ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, ⁶⁸Ga-DOTA-NOC).

Критерии исключения пациентов из выборки:

- Пациенты без проведенного нейрохирургического или хирургического лечения и с отсутствием гистологической верификации диагноза или признаков НЭО по данным методов лучевой и радионуклидной диагностики.

Исходно общая группа больных (n=223) случайным образом разделена на две выборки в соотношении 80%:20% – для обучения (n=179) и для тестирования моделей (n=44).

Далее был выполнен отбор наиболее информативных переменных с помощью метода случайного леса и алгоритма Boruta. В качестве потенциальных параметров рассматривались исходные клинические показатели пациентов, представленные в таблице 1. По окончании процедуры отбора каждый признак получил значение, которое выражает степень его информативности. Чем выше значение, тем ценнее этот признак для прогнозирования и классификации. В результате был получен перечень признаков, которые можно ранжировать в соответствии с их значимостью для решения задачи классификации и прогнозирования (фиг.1). Финальными переменными для классификации и прогнозирования АКТГ-ЭС отобраны:

АКТГ в крови (пг/мл) в ранние утренние часы;

Калий (ммоль/л);

Кортизол в суточной моче (нмоль/сут);

Кортизол в крови в 23:00 часа (нмоль/л);

Кортизол в слюне в 23:00 часа (нмоль/л);

Наибольший диаметр аденомы гипофиза (мм) на МРТ головного мозга.

Переменные, оказавшиеся менее релевантными, были удалены из анализа: возраст на момент заболевания, пол, индекс массы тела, визуализация аденомы гипофиза на МРТ головного мозга. Результат БДП был исключен авторами не только ввиду недостаточной релевантности, но и ввиду высокой фармакологической нагрузки для пациента (фиг. 1).

Для разработки модели прогнозирования АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом проводилось сравнение 11 алгоритмов машинного обучения: линейный дискриминантный анализ (Linear Discriminant Analysis), логистическую регрессию (Logistic Regression), эластичная сеть (GLMNET), метод опорных векторов (SVM Radial), метод k-ближайших соседей (k-nearest neighbors, kNN), наивный байесовский классификатор (Naive Bayes), бинарное дерево решений (CART), алгоритмы дерева решений C5.0, бутстрэп-агрегирование CART (Bagged CART), случайный лес (Random Forest), градиентный бустинг (Stochastic Gradient Boosting, GBM). Результаты эффективности полученных моделей сравнивались между собой путем анализа стандартных метрик, полученных из матрицы ошибок классификации (confusion matrix): 1. Аккуратность (Accuracy); 2. Площадь под кривой операционных характеристик – ROC (Receiver Operating Characteristic curve) AUC (Area Under Curve); 3. Чувствительность (Sensitivity); 4. Специфичность (Specificity); 5. Точность (Precision); 6. Полнота (Recall); 7. F₁-мера. Основными метриками для выбора финальной модели были ROC-AUC, чувствительность и специфичность.

Тренировочный набор данных использовался для обучения моделей. Сравнение параметров эффективности прогностических моделей, полученных после применения алгоритмов машинного обучения к обучающей выборке (n=179), представлено в таблице 2.

Таблица 2. Сравнение эффективности моделей в прогнозировании АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом

Алгоритм Площадь под ROC-кривой (AUC) Чувствительность, % Специфичность, % Linear Discriminant Analysis 0,820 95,7 35,9 Logistic Regression 0,807 93,6 41,0 GLMNET 0,840 96,4 28,2 SVM Radial 0,824 91,4 51,3 kNN 0,783 95,7 28,2 Naive Bayes 0,856 95,0 48,7 CART 0,694 87,3 48,7 C5.0 0,818 84,9 61,5 Bagged CART 0,808 85,7 56,4 Random Forest 0,841 89,3 51,3 Generalized Boosted Modeling 0,867 90,0 56,4

В результате осуществления изобретения вывод о вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС может быть сделан с помощью модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), продемонстрировавшей наилучшую предсказательную способность из всех обученных моделей машинного обучения по всем трем итоговым метрикам (ROC-AUC, чувствительность, специфичность).

Модель градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM) была обучена с финальными оптимально подобранными гиперпараметрами, представленными в таблице 3.

Таблица 3. Гиперпараметры модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM)

n.trees interaction.depth shrinkage n.minobsinnode 50 3 0,1 10

Результаты проверки точности классификации, сделанной моделью градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), на тестовой выборке (n=44) представлены на фиг. 4, в таблице 4. На фиг. 2 представлена ROC-кривая для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), полученная на тестовой выборке.

Таблица 4. Метрики качества прогностической модели градиентного бустинга Generalized Boosted Modeling (GBM), полученные после применения к тестовой выборке

Модель Аккуратность (Accuracy) F₁-мера Чувствительность Специфичность Точность (Precision) Полнота (Recall) ROC-AUC GBM 93,2% 82,3% 77,8% 97,1% 87,5% 77,8% 0,920

Значимость клинических признаков, определяющих точность прогнозирования для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), представлена на фиг.3. При анализе полученных данных выявлено, что доминирующее влияние на результирующую переменную оказывают 6 факторов, при этом к наиболее значимым параметрам относятся уровень АКТГ в ранние утренние часы, минимальное значение калия в активной стадии заболевания, уровень кортизола в суточной моче и кортизола в крови в 23:00 часа. Меньшее влияние оказывают показатели свободного кортизола в слюне, собранной в 23:00 часа, и наибольший диаметр аденомы гипофиза по результатам МРТ головного мозга (фиг.3).

Заявляемый способ может представляет собой инструмент для поддержки принятия врачебных решений. На выходе врач получает вероятность наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженную в процентах. Низкая вероятность АКТГ-ЭС свидетельствует в пользу БИК. На основании полученных результатов врач определяет тактику дальнейшего лечения пациента.

Для доказательства возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие клинические примеры.

Клинический пример 1

Пациент С., 38 лет, поступил в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты обследования пациента С. в стационаре представлены в таблице 5. По данным МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием – диффузная неоднородность структуры аденогипофиза, убедительных данных за микроаденому гипофиза не получено.

Таблица 5. Результаты обследований пациента С.

Параметр Значение АКТГ в крови в 08:00, пг/мл 82,4 Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л 653,2 Кортизол в слюне в 23:00, нмоль/л 52,7 Кортизол в суточной моче, нмоль/сут 2538,4 Калий, ммоль/л 3,7 Наибольший диаметр аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга, мм 0

Согласно расчету модели, у данного пациента вероятность АКТГ-ЭС составляет 11%, то есть в данном случае модель позволяет сделать вывод в пользу наличия у пациента С. БИК и исключить необходимость проведения дополнительных инструментальных методов диагностики с целью поиска источника гиперпродукции АКТГ (НЭО).

Для подтверждения полученного с помощью разработанного способа вывода мы сравнили результаты гистологического и иммуногистохимического исследований удаленной опухолевой ткани гипофиза. Гистологическое заключение: аденома гипофиза из базофильных клеток. Иммуногистохимическое заключение: плотно-гранулированная кортикотропинома. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и результатов патоморфологического исследования, совпали.

Клинический пример 2

Пациентка О., 32 года, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты обследования пациентки О. в стационаре представлены в таблице 6. По данным МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием – микроаденома гипофиза, размерами 5,5х4 мм.

Таблица 6. Результаты обследований пациентки О.

Параметр Значение АКТГ в крови в 08:00, пг/мл 133,9 Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л 809 Кортизол в слюне в 23:00, нмоль/л 47,08 Кортизол в суточной моче, нмоль/сут 5542 Калий, ммоль/л 4,06 Наибольший диаметр аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга, мм 5,5

Согласно расчету модели, у данной пациентки вероятность АКТГ-ЭС составляет 62%, что привело к необходимости проведения пациентке О. дополнительных инструментальных методов диагностики с целью локализации источника эктопической гиперпродукции АКТГ. По результатам МСКТ органов грудной клетки выявлено образование в S4 правого легкого, размерами 7,5х5 мм. При проведении соматостатин-рецепторной сцинтиграфии, совмещенной с ОФЭКТ/КТ, с ^99mTc-Тектротидом, – аналогичное образование в S4 правого легкого с признаками повышенной фиксации ^99mTc-Тектротида.

Для подтверждения полученного с помощью разработанного способа вывода мы сравнили результаты гистологического и иммуногистохимического исследований удаленной опухолевой ткани легкого. Гистологическое заключение: типичный карциноид легкого. Иммуногистохимическое заключение: в клетках опухоли очаговая экспрессия АКТГ. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и результатов патоморфологического исследования, совпали.

Клинический пример 3

Пациентка Д., 20 лет, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты обследования пациентки Д. в стационаре представлены в таблице 7. По данным МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием – микроаденома гипофиза, размерами 2х3 мм.

Таблица 7. Результаты обследований пациентки Д.

Параметр Значение АКТГ в крови в 08:00, пг/мл 68,7 Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л 686,9 Кортизол в слюне в 23:00, нмоль/л 7,76 Кортизол в суточной моче, нмоль/сут 2656,8 Калий, ммоль/л 4,3 Наибольший диаметр аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга, мм 3

Согласно расчету модели, у данной пациентки вероятность АКТГ-ЭС составляет 2%, то есть в данном случае модель позволяет сделать однозначный вывод в пользу наличия у пациентки Д. БИК и направить пациентку на нейрохирургическое лечение без необходимости проведения пациентке Д. дополнительных инструментальных методов диагностики с целью поиска источника гиперпродукции АКТГ (НЭО).

Для подтверждения полученного с помощью разработанного способа вывода мы сравнили результаты гистологического и иммуногистохимического исследований удаленной опухолевой ткани гипофиза. Гистологическое заключение: аденома гипофиза из базофильных и оксифильных клеток. Иммуногистохимическое заключение: плотно-гранулированная кортикотропинома. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и результатов патоморфологического исследования, совпали.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом. Проводят определение комплекса диагностически значимых показателей: уровня АКТГ в крови утром (пг/мл), уровня калия в крови (ммоль/л), уровня свободного кортизола в суточной моче (нмоль/сут), уровня кортизола в крови вечером (нмоль/л), уровня кортизола в образце слюны, собранной вечером (нмоль/л), наибольшего диаметра аденомы гипофиза (мм). После чего совокупность полученных значений обрабатывают с использованием классификационной модели, обученной для определения вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженной в процентах. В качестве классификационной модели можно использовать модель градиентного бустинга - Generalized Boosted Modeling, GBM. Определение наибольшего диаметра аденомы гипофиза можно проводить с помощью МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. Способ обеспечивает возможность определения вероятности АКТГ-ЭС у пациентов c эндогенным гиперкортицизмом с целью дифференциальной диагностики болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-ЭС за счет определения в крови уровней: АКТГ, калия и уровня кортизола: в крови, моче, слюне, и диаметра аденомы гипофиза, что приводит к снижению фармакологической нагрузки, заключающейся в полном устранении необходимости применения пациентом больших доз дексаметазона в рамках большой дексаметазоновой пробы, а также к полному устранению инвазивности дифференциально-диагностических мероприятий, к упрощению дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма за счет снижения потребности и сокращения количества пациентов, направляемых на проведение двустороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов. 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 3 пр.

1. Способ определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей: уровень АКТГ в крови утром (пг/мл), уровень калия в крови (ммоль/л), уровень свободного кортизола в суточной моче (нмоль/сут), уровень кортизола в крови вечером (нмоль/л), уровень кортизола в образце слюны, собранной вечером (нмоль/л), наибольший диаметр аденомы гипофиза (мм), после чего совокупность полученных значений обрабатывают с использованием классификационной модели, обученной для определения вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженной в процентах.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве классификационной модели используют модель градиентного бустинга - Generalized Boosted Modeling, GBM.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что определение наибольшего диаметра аденомы гипофиза проводят с помощью МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.