СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОГО РАКА И АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОЙ АДЕНОМЫ НАДПОЧЕЧНИКА Российский патент 2023 года по МПК G01N33/483 G01N33/50 G01N33/574 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к дифференциальной диагностике адренокортикального рака (АКР) и адренокортикальной аденомы (АКА) надпочечника, и может быть использовано в отделениях патоморфологии при установлении гистологического диагноза.

Уровень техники

АКР - редкая злокачественная опухоль коры надпочечников. Зарегистрированная заболеваемость составляет 0,5-2 случая на миллион населения в год. АКР встречается в любом возрасте, однако отмечается тенденция к увеличению заболеваемости на 1-м и 4-5-м десятилетиях жизни преимущественно у женского пола. АКР, в основном, носит преимущественно спорадический характер, реже наблюдается в составе наследственных синдромов [Chandrasekar, T. et al. The who, when, and why of primary adrenal malignancies: Insights into the epidemiology of a rare clinical entity. Cancer 2019, 125, 1050-1059. doi:10.1002/cncr.31916. Sharma, E. et al. The characteristics and trends in adrenocortical carcinoma: a United States Population Based Study. J Clin Med Res. 2018, 10(8), 636-640. doi:10.14740/jocmr3503w]. АКР бывает морфологически трех типов: классический, онкоцитарный и миксоидный.

В последние годы АКР рассматривают как гетерогенную группу заболеваний с различными патоморфологическими и геномными особенностями, что обусловливает вариабельность клинической картины и прогноза для больных [Tkachuk, A.V. et al. Adrenocortical cancer: morphological variants, immunohistochemical characteristics. Arkh Patol. 2021, 83(3), 10-18. doi:10.17116/patol20218302110]. Точная шкала оценки злокачественного потенциала опухоли крайне важна для решения вопроса о назначении адъювантной терапии, определения особенностей динамического наблюдения за больным, а также для прогнозирования ближайших и отдаленных исходов.

Несмотря на то, что АКР часто имеет клинически агрессивное течение, дифференциальная диагностика его с доброкачественной АКА может вызывать трудности, особенно у больных на ранней стадии с высокодифференцированной опухолью.

Единственным критерием злокачественности опухоли надпочечника является наличие рецидива (прогрессирования) опухоли. Но если в момент исследования рецидива нет, а нужно поставить диагноз, рекомендована система Weiss.

Из уровня техники известен способ дифференциальной диагностики АКР с использованием шкалы Weiss [Weiss LM. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol. 1984 Mar;8(3):163-9. doi: 10.1097/00000478-198403000-00001], включающий определение наличия в гистологическом препарате следующих параметров:

1. Митозы - наличие митозов в формате да/нет;

2. Ядерный полиморфизм - наличие ядерного полиморфизма в формате да/нет;

3. Патологические митозы - наличие патологических митозов в формате да/нет;

4. Инвазия в капсулу - наличие инвазии в капсулу в формате да/нет;

5. Диффузный рост - наличие диффузного роста в формате да/нет;

6. Инвазия в синусоиды - наличие инвазии в синусоиды в формате да/нет;

7. Инвазия в вены - наличие инвазии в вены в формате да/нет;

8. Некрозы - наличие некрозов в формате да/нет;

9. Эозинофильные клетки - наличие эозинофильных клеток более 25% площади опухоли в формате да/нет. При наличии более трех ответов «да» делают вывод об АКР.

Шкала Weiss получила наибольшее распространение и является стандартом диагностики АКР. Однако в случае миксоидного гистологического подтипа АКР такие параметры системы Weiss, как диффузный рост и ядерная атипия обычно отсутствуют, а обнаружение участков инвазии может быть затруднено ввиду наличия большого количества миксоидного вещества, что фактически может привести к недооценке злокачественного потенциала опухоли. Более того, шкала Weiss не может применяться в случае онкоцитарного гистологического подтипа. Онкоцитарные новообразования состоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным характером роста, в связи с чем применение критериев Weiss для онкоцитарных адренокортикальных опухолей приведет к ошибочному диагнозу АКР.

Таким образом, известный способ не может считаться универсальным, что значительно усложняет диагностический процесс, так как для специфических гистологических вариантов требуются дополнительные алгоритмы. Диагностическую ценность шкалы Weiss также снижает проблема субъективности и сложности в интерпретации некоторых из критериев. Такие критерии, как ядерная атипия, митотический индекс, наличие атипичных митозов, оценка цитоплазмы являются наиболее объективными, при этом остальные гистологические признаки более трудны для качественной или количественной оценки. Более того, неравнозначная диагностическая ценность, субъективизм оценки и интерпретации некоторых критериев Weiss обуславливают существование серой зоны, когда достоверно оценить злокачественный потенциал опухоли не представляется возможным. Так, известно, что адренокортикальные опухоли, набирающие 2-3 балла по шкале Weiss, могут иметь как доброкачественное, так и злокачественное клиническое течение.

Также известен способ диагностики АКР с помощью системы Helsinki, разработанной на основании параметров системы Weiss и дополнительных параметров: индекса пролиферативной активности Ki67 и митотической активности [Pennanen M. et al. Helsinki score - A novel model for prediction of metastases in adrenocortical carcinomas. Hum. Pathol. Elsevier Inc., 2015;46(3):404-410. doi: 10.1016/j.humpath.2014.11.015]. Способ позволяет диагностировать АКР с помощью математической формулы: 3 × (митотическая активность >5/50 HPF) + 5 × (наличие опухолевого некроза) + уровень пролиферативной активности по Ki-67. При получения значения >8,5 делают вывод об АКР.

Однако известный способ не может применяться для диагностики онкоцитарного и миксоидного типа АКР.

Известен способ диагностики АКР - система Lin-Weiss-Bisceglia [Bisceglia M. et al. Adrenocortical oncocytic tumors: report of 10 cases and review of the literature. Int. J. Surg. Pathol. 2004; 12: 231-43], также представляющий собой модифицированную систему Weiss. Критерии Lin-Weiss-Bisceglia для онкоцитарных новообразований коры надпочечников подразделяются на большие (более 5 митозов на 50 репрезентативных полей зрения, атипические митозы, инвазия вен) и малые (размер опухоли более 10 см и/или масса более 200 г, некрозы, инвазия капсулы, синусоидальная инвазия). Наличие одного из больших критериев свидетельствует о злокачественности (АКР), присутствие от 1 до 4 малых критериев - о неопределенном потенциале злокачественности, если отсутствуют все большие и малые критерии опухоль считается доброкачественной (АКА).

Система Lin-Weiss-Bisceglia используются только для онкоцитарного типа АКР, однако, для классического и миксоидного типа она не применима.

Таким образом, ни один из существующих аналогов не может быть использован в качестве универсальной шкалы диагностики всех морфологических типов АКР.

Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является отсутствие способа дифференциальной диагностики, применимого для всех морфологических типов АКР (классического, миксоидного и онкоцитарного) и АКА надпочечника.

Раскрытие изобретения

Технический результат заключается в определении гистологического диагноза у пациентов с опухолью коркового слоя надпочечника всех морфологических вариантов.

Технический результат достигается за счет реализации способа дифференциальной диагностики адренокортикального рака (АКР) и адренокортикальной аденомы (АКА) надпочечника, включающего определение комплекса диагностически значимых показателей: максимальный размер опухоли (Х_размер, см), масса опухоли (Х_масса, г), пролиферативная активность Ki-67 (X_Ki-67, %), наличие ядерного полиморфизма (Х_{ядерный полиморфизм}), наличие паталогических митозов (Х_митозы), наличие инвазии в капсулу (Х_{инвазия в капсулу}), наличие некрозов (Х_{некрозы});

на основании полученных данных при Х_размер > 10 см и/или Х_масса > 200 г диагностируют АКР;

при X_Ki-67 < 5% диагностируют АКА;

при X_Ki-67 > 10% диагностируют АКР;

при 5%≤ X_Ki-67 ≤ 10% вычисляют значение Z по формуле:

Z = - 0,018*Х_размер + 0,278*Х_митозы - 0,261*Х_{ядерный полиморфизм} + 0,297*Х_{патологические митозы} + 0,816*Х_{инвазия в капсулу} + 0,565*Х_{некрозы}, где

при выявлении митозов присваивают значение Х_митозы, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении ядерного полиморфизма присваивают значение Х_{ядерный полиморфизм}, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении патологических митозов присваивают значение Х_{патологические митозы}, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении инвазии в капсулу присваивают значение Х_{инвазия в капсулу}, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении некрозов присваивают значение Х_{некрозы}, равное 1, при отсутствии - 0;

далее вычисляют значение р по формуле: р = 1 / (1 + e^-Z), при р ≥ 0,5 диагностируют АКР, при p < 0,5 диагностируют АКА.

Способ диагностики является высокоточным (общая точность 100% (95% ДИ: 96%-100%)) и применимым в обычных условиях лабораторий патоморфологии медицинских учреждений, т.е., не требует каких-либо показателей, которые не оцениваются при рутинном исследовании гистологического материала. Заявляемый способ является универсальным и позволяет диагностировать АКР у пациентов с опухолью коркового слоя надпочечника всех морфологических вариантов (классического, миксоидного и онкоцитарного), что позволит усовершенствовать и стандартизировать диагностику адренокортикальных опухолей, что определяет тактику лечения и наблюдения пациента.

На основании полученного результата врач сможет планировать тактику ведения пациента, а именно рассматривать назначение адъювантной терапии, определять особенности последующего наблюдения пациента, а также обеспечивать пациентов информацией о режимах лечения, ближайших и отдаленных исходах.

Возможность диагностики данной патологии особенно важна, поскольку в настоящее время определение злокачественного потенциала новообразования надпочечника крайне затруднено в клинической практике и является одной из сложнейших задач прижизненной гистологической диагностики.

Осуществление изобретения

Для постановки гистологического диагноза определяют комплекс диагностически значимых показателей.

Из гистологического материала новообразований надпочечников, полученного в ходе хирургического лечения пациентов, а также готовых гистологических блоков по стандартной методике получают препараты, окрашенные гематоксилином и эозином. Изучение гистологических препаратов надпочечников проводят методом световой микроскопии и/или компьютерной морфометрии. Все опухоли коры надпочечников оценивают в соответствии со следующими патологическими критериями: максимальный размер и масса опухоли, ядерный полиморфизм, количество митозов в 10 полях зрения при увеличении микроскопа х400, наличие или отсутствие атипичных митозов, некрозов и капсулярной инвазии.

АКР является злокачественной опухолью, управляемой пролиферацией, что подтверждается многочисленными геномными исследованиями. Поэтому оценка пролиферативной активности с помощью подсчета митозов и индекса Ki-67 является важным этапом диагностики и определения прогноза. Иммуногистохимическое исследование проводят по стандартным протоколам, рекомендованным фирмой-производителем, используются моноклональные антитела к Ki-67. Подсчет пролиферативной активности опухолевых клеток (Ki-67) осуществляется визуальным методом в 10 полях зрения при увеличении х400 и определяется как процент окрашенных клеточных ядер в участках опухоли с наибольшей активностью (горячие точки). Высокая митотическая активность, определяется как >5 митозов на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микроскопа х400). Количество митозов подсчитывается в участках с наибольшей плотностью, так как в АКР может наблюдаться пролиферативная гетерогенность. Облегчить идентификацию фигур митоза в опухолях с низкой митотической активностью может иммуногистохимическое исследование с антителами к фосфогистону H3 (PHH3). Важным критерием являются также атипичные фигуры митоза - митозы с нарушением распределения хроматина или с избыточным числом митотических «веретен», которые указывают на аномальное содержание хромосом (анеуплоидию).

Совокупность полученных данных обрабатывают с использованием классификационной модели.

В качестве такой классификационной модели выступает трехэтапная модель, на первых двух этапах используются отрезные точки показателей: масса опухоли, максимальный размер опухоли и Ki-67; на третьем этапе используют логистическую регрессионную модель с использованием l1-регуляризации, которая является эффективным методом выделения наиболее значимых признаков в модели. Логистическая регрессия - это один из методов множественной регрессии, общее назначение которой состоит в исследовании связи между зависимым бинарным признаком и/или несколькими количественными или качественными независимыми признаками. Логистический регрессионный анализ позволяет строить статистическую модель для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся данным [Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.].

Уравнение модели:

р = 1 / (1 + e^-Z), где

Z = + , где

, …, - независимые признаки,

, …, - коэффициенты,

e - экспонента, равная 2,17.

Функция потерь для логистической регрессионной модели:

Loss_Function = logloss + λ₁, где

logloss - функция logloss;

β - веса параметров;

λ₁ - коэффициент L1-регуляризации;

|| β ||₁ - l₁-норма весов;

l₁-норма:

=

L1-регуляризация позволяет выделить наиболее важные признаки в прогнозировании исхода путем присваивания нулевых коэффициентов (β) признакам, не влияющих на результат прогноза. Таким образом, значение признака (Х) умножают на нулевое значение коэффициента (β) и получают ноль, то есть признак с нулевым коэффициентом не будет влиять на результат итоговой суммы.

Для валидации полученной модели использовали разделение исходной выборки на обучающую и тестовую в соотношении 9:1 соответственно. Используемые операционные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР). Для анализа использовали язык программирования Python 3.1. Для выявления критических значений предикторов использовали ROC-анализ. Отрезная точка выбиралась согласно критерию Юдена. Для построения многомерной модели использовали библиотеку scikit-learn 1.0.2 для языка Python.

Предикторы, вошедшие в данную модель, были выбраны в качестве искомой совокупности.

Анализировались следующие предикторы:

1. Размер опухоли >10 см и/или масса опухоли > 200 г - в формате да/нет;

2. Митозы - наличие митозов в формате да/нет;

3. Ядерный полиморфизм - наличие ядерного полиморфизма в формате да/нет;

4. Патологические митозы - наличие патологических митозов в формате да/нет;

5. Инвазия в капсулу - наличие инвазии в капсулу в формате да/нет;

6. Диффузный рост - наличие диффузного роста в формате да/нет;

7. Инвазия в синусоиды - наличие инвазии в синусоиды в формате да/нет;

8. Инвазия в вены - наличие инвазии в вены в формате да/нет;

9. Некрозы - наличие некрозов в формате да/нет;

10. Эозинофильные клетки - наличие эозинофильных клеток в формате да/нет.

11. Индекс Ki67;

12. Митотическая активность, оцениваемая по экспрессии фосфогистона (PHH3).

Способ был разработан в результате проведенных исследований ретроспективной выборки данных пациентов НМИЦ эндокринологии Минздрава России, полученных в ходе гистологического и иммуногистохимического исследования операционного материала новообразований надпочечников, а также консультативного материала из других лечебных учреждений.

Критерии включения:

• Возраст от 17 лет и старше

• Подтвержденный морфологический диагноз злокачественного новообразования коры надпочечников (АКР)

• Подтвержденный морфологический диагноз доброкачественного новообразования коры надпочечников (АКА)

• Подписанное информированное согласие пациента на забор и использование биологического материала

Критерии исключения:

• Диагноз «Опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом»

• Диагноз «Онкоцитарная опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом»

• Возраст младше 17 лет

После применения указанных критериев включения и исключения размер анализируемой выборки составил:

- 140 пациентов, из которых у 76 (54%) пациентов с верифицированным АКР всех морфологических вариантов (классического, миксоидного и онкоцитарного) и 64 (46%) с верифицированным АКА.

Параметры обследования используют для расчета классификационной модели, в результате чего определяют гистологический диагноз (АКР/АКА).

Проведенные исследования, в т.ч. с использованием алгоритмов машинного обучения («логистический регрессионный анализ») позволили определить комплекс показателей с пороговыми значениями для определения гистологического диагноза:

1. Размер опухоли

2. Масса опухоли

3. Ki-67

4. Митозы

5. Ядерный полиморфизм

6. Патологические митозы

7. Инвазия в капсулу

8. Некрозы

На основании полученных данных делают вывод о злокачественности опухоли (диагностируют АКР или АКА) в 3 этапа:

1 этап. При размере опухоли >10 см (Х_размер > 10 см) и/или массе опухоли > 200 г (Х_масса > 200 г) пациенту ставят диагноз АКР. В противном случае переходят к этапу 2.

2 этап. При пролиферативной активности опухолевых клеток < 5% (X_Ki-67 < 5%)пациенту ставят диагноз АКА. При пролиферативной активности опухолевых клеток > 10% (X_Ki-67 > 10%) пациенту ставят диагноз АКР. В противном случае переходят к этапу 3.

3 этап. При пролиферативной активности опухолевых клеток 5-10% (5%≤ X_Ki-67 ≤ 10%) вычисляют значение функции Z по формуле:

Z = - 0,018*Х_размер + 0,278*Х_митозы - 0,261*Х_{ядерный полиморфизм} + 0,297*Х_{патологические митозы} + 0,816*Х_{инвазия в капсулу} + 0,565*Х_{некрозы}, где

Х_размер - максимальный размер опухоли (см);

Х_митозы - при выявлении митозов присваивают значение, равное 1, при отсутствии - 0;

Х_{ядерный полиморфизм} - при выявлении ядерного полиморфизма присваивают значение, равное 1, при отсутствии - 0;

Х_{патологические митозы} - при выявлении патологических митозов присваивают значение, равное 1, при отсутствии - 0;

Х_{инвазия в капсулу} - при выявлении инвазии в капсулу присваивают значение, равное 1, при отсутствии - 0;

Х_{некрозы} - при выявлении некрозов присваивают значение, равное 1, при отсутствии - 0.

Далее вычисляют значение вероятности злокачественности новообразования р по формуле: р = 1 / (1 + e^-Z), при р ≥ 0,5 пациенту ставят диагноз АКР, при p < 0,5 пациенту ставят диагноз АКА.

Заявляемый способ был разработан на 125 пациентах, валидирован - на 15 (соотношение 9:1). Матрица классификации представлена в таблице 1.

Таблица 1. Итоговая матрица классификации для диагностики АКР Обучающая выборка АКР АКА Результат диагностики - АКР 68 0 Результат диагностики - АКА 0 57 Тестовая выборка Результат диагностики - АКР 8 0 Результат диагностики - АКА 0 7

Операционные характеристики тестовой выборки:

Диагностическая чувствительность = 100%

Диагностическая специфичность = 100%

Прогностическая ценность положительного результата =100%

Прогностическая ценность отрицательного результата = 100%

Пример 1. Пациентка Л., 66 лет. Обратилась с жалобами на эпизоды повышения АД до 200/120 мм рт. ст., общую слабость и повышенную утомляемость. При обследовании по данным УЗИ выявлено образование в области левого надпочечника.

По данным МСКТ выявлено солидное образование левого надпочечника максимальным диаметром 37 мм, нативной плотностью 25-35 HU. Альдостерон - 120 пг/мл, ренин - 0.22 нг/мл/час, АРС - 545 (до 300). В суточной порции мочи метелированные катехоламины в норме. При обследовании в динамике альдостерон - 218 пг/мл (<199), ренин - 1.566 нг/мл/час (2,79 - 61,83), АРС - 139 (до 100), кортизол при ночном подавляющем тесте с 1 мг дексаметазона - 2 мкг/дл, АКТГ утр. - 8.9 пг/мл (7,2 - 63,3).

При проведении ПЭТ/КТ с 18ФДГ выявлена гиперфиксация РФП образованием левого надпочечника, SUV max 21.33. Установлен предварительный диагноз - опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом.

Пациента была госпитализирована в хирургическое отделение, где проведена плановая эндоскопическая левосторонняя адреналэктомия. По результатам патологоанатомического исследования операционного материала диагностирована «онкоцитарная опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом».

В соответствии с новой системой опухоль классифицирована как АКР (p=0,86), результаты исследования представлены в таблице №2. В январе 2023 диагностировано распространение опухолевого процесса - локорегионарный рецидив. Безрецидивная выживаемость составила 12 мес.

Пример 2. Пациентка Ж., 58 лет. При обследовании в марте 2017 г. по данным УЗИ выявлено образование левого надпочечника размером около 67 мм.

По результатам обследования данных в пользу гормональной активности не получено. Проведена дополнительно МСКТ, по результатам которой установлено образование в левом надпочечнике размерами 68х42х37 мм, плотность образования до в/в контраста 38-56 ед. Н, после артериальная фаза +44-71 ед. Н, в венозную фазу +55-100 ед.

В связи с высоким злокачественным потенциалом опухоли выполнено хирургическое лечение в объеме левосторонней адреналэктомии с опухолью. По результатам патологоанатомического исследования операционного материала диагностирован «классический вариант АКР».

В соответствии с новой системой опухоль классифицирована как АКР (р=0,74), результаты патологоанатомического исследования представлены в таблице №2. На момент обследования безрецидивная и общая выживаемость составили 13 и 37 мес., соответственно, выявлен системный рецидив, пациентка умерла.

Пример 3. Пациентка С., 54 года. При обследовании в мае 2015 г. по данным УЗИ выявлено образование правого надпочечника размером около 34 мм, при повторном исследовании в мае 2016 г. - образование 40 мм.

По результатам МСКТ установлено образование в правом надпочечнике размерами 41х23х21 мм, плотность образования до в/в контраста 38-56 ед. Н, после артериальная фаза +43-70 ед. Н, в венозную фазу +55-100 ед. Н. Данных в пользу гормональной активности не получено.

Пациентке выставлен предварительный диагноз - опухоль с неопределенным злокачественным потенциалом. Выполнено хирургическое лечение в объеме правосторонней адреналэктомии с опухолью.

В соответствии с новой системой опухоль классифицирована как АКА (р=0,41), результаты патологоанатомического исследования представлены в таблице №2. На момент обследования безрецидивная и общая выживаемость составили 53 мес., пациентка жива без признаков заболевания.

Пример 4. Пациент К., 42 года. Предъявляет жалобы на повышение АД до 260/150 мм рт. ст., на фоне постоянной многокомпонентной антигипертензивной терапии, боль в спине с иррадиацией в нижние конечности, выраженную слабость, увеличение массы тела на 13 кг за последние 3 мес.

По данным лабораторных исследований: альдостерон - 644 пг/мл (<199); ренин - 1,67 (2,79 - 61,83), кортизол крови - 1351,89 нмоль/л, АКТГ - 24,8 пмоль/л (6 - 58). По данным МСКТ в левом надпочечнике образование размерами 49×30×28 мм, , нативной плотностью 32-52 HU.

Выполнено хирургическое лечение в объеме левосторонней адреналэктомии с опухолью. В соответствии с новой системой опухоль классифицирована как АКА (р=0,41). Результаты патологоанатомической диагностики в соответствии с новой гистологической системой представлены в таблице №2.

Таблица 2. Результаты патологоанатомического исследования согласно заявляемому способу. Критерии Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Размер опухоли, см 6,7 4 5 5 Масса опухоли, г 70 30 40 40 Ki-67, % 15 10 6 6 Митозы да нет нет нет Ядерный полиморфизм нет нет да да Патологические митозы да да нет нет Инвазия в капсулу да да нет нет Некрозы да нет нет нет Диагноз АКР АКР АКА АКА

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и эндокринологии, и может быть использовано при проведении дифференциальной диагностики адренокортикального рака (АКР) и адренокортикальной аденомы (АКА) надпочечника. Определяют максимальный размер опухоли, пролиферативную активность Ki-67, наличие ядерного полиморфизма, наличие паталогических митозов, наличие инвазии в капсулу и наличие некрозов. На основании полученных данных вычисляют значение р по заданной формуле. При показателе значения р 0,5 и более диагностируют АКР, при значении показателя p менее 0,5 диагностируют АКА. Способ позволяет провести дифференциальную диагностику АКА и АКР у пациентов с опухолью коркового слоя надпочечника всех морфологических вариантов - классического, миксоидного и онкоцитарного за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 табл., 4 пр.

Способ дифференциальной диагностики адренокортикального рака (АКР) и адренокортикальной аденомы (АКА) надпочечника, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей: максимальный размер опухоли (Х_размер, см), пролиферативная активность Ki-67 (Х_Ki-67, %), наличие ядерного полиморфизма (Х_{ядерный полиморфизм}), наличие паталогических митозов (Х_митозы), наличие инвазии в капсулу (Х_{инвазия в капсулу}), наличие некрозов (Х_{некрозы});

при Х_Ki-67 от 5% до 10% включительно вычисляют значение Z по формуле:

Z = – 0,018*Х_размер + 0,278*Х_митозы – 0,261*Х_{ядерный полиморфизм} + 0,297*Х_{патологические митозы} + 0,816*Х_{инвазия в капсулу} + 0,565*Х_{некрозы},

где при выявлении митозов присваивают значение Х_митозы, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении ядерного полиморфизма присваивают значение Х_{ядерный полиморфизм}, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении патологических митозов присваивают значение Х_{патологические митозы}, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении инвазии в капсулу присваивают значение Х_{инвазия в капсулу}, равное 1, при отсутствии - 0; при выявлении некрозов присваивают значение Х_{некрозы}, равное 1, при отсутствии – 0; далее вычисляют значение р по формуле: р = 1 / (1 + e^–Z), при р 0,5 и более диагностируют АКР, при p менее 0,5 диагностируют АКА.