ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ НАНОСОСТАВА КОНОПЛИ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/352 A61K36/185 A61K9/10 A61P25/00 A61P25/28 

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D₉₀) менее 500 нм, и его применению для лечения заболевания.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Применение конопли в качестве природного материала в области медицины и фармацевтики давно известно, в течение 2500 лет. Однако применение продуктов конопли также связано с проблемами возможных побочных эффектов или привыкания. Тем не менее, конопля была идентифицирована как природный продукт, который можно применять в качестве лекарственного средства с благоприятными эффектами. Обзор приведен в Bridgeman et al., Pharmacy & Therapeutics, vol. 42,3 (2017), стр. 180-188.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Все еще ведутся противоречивые дискуссии о применении продуктов конопли, а доступные в настоящее время продукты не могут удовлетворить существующие потребности, поэтому все еще существует потребность в продукте, содержащем природный материал конопли, который можно безопасно применять, который обеспечивает постоянную доставку активных агентов пациенту, нуждающемуся в этом, и который проявляет фармакологический эффект при более низкой дозе по сравнению с доступными продуктами.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этих потребностей. Настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D₉₀) менее 500 нм.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к составу для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания.

Подробное раскрытие и другие предпочтительные варианты осуществления приведены ниже.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведено сравнение концентрации в плазме CBD после введения однократной дозы состава согласно Примеру 1 с Sativex®.

На фиг. 2 приведено сравнение концентрации в плазме ТНС после введения однократной дозы состава согласно Примеру 2 с Sativex®.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D₉₀) менее 500 нм.

Состав согласно настоящему изобретению относится к стабильной суспензии природного материала конопли в растворителе. Благодаря маленькому размеру частиц природного материала конопли состав является особенно подходящим для применения у млекопитающего, в частности у человека.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к составу для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, биполярные расстройства, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой, и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды (например, GPR18, GPR119, GPR55).

Как далее более подробно раскрыто, благодаря применению природного материала конопли в составах согласно настоящему изобретению, составы можно применять в качестве лекарственного средства, в частности для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания.

Другие предпочтительные варианты осуществления первого и второго аспекта настоящего изобретения подробно раскрыты далее. Понятно, что варианты осуществления независимы друг от друга и могут свободно комбинироваться, если это не указано явно или очевидно для специалиста в данной области техники. Например, предпочтительные варианты осуществления, касающиеся природного материала конопли, в общем не зависят от предпочтительных вариантов осуществления для растворителя или стабилизатора, и, таким образом, эти варианты осуществления можно свободно комбинировать.

Состав

Настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D₉₀) менее 500 нм. Состав присутствует в виде жидкой суспензии и, таким образом, также может упоминаться как суспензия или наносуспензия. Наносуспензия содержит частицы, имеющие размер нанометрового порядка, и поэтому упоминается как наносуспензия. Частицы, присутствующие в суспензии, имеют размер частиц (D₉₀) менее 500 нм.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения размер частиц (D₉₀) в их суспензии менее 450 нм, более предпочтительно менее 400 нм, еще более предпочтительно менее 300 нм, еще более предпочтительно менее 250 нм и еще более предпочтительно менее 220 нм. При меньшем размере частиц природного материала конопли в составе согласно настоящему изобретению природный материал конопли может более легко всасываться и, таким образом, и может более легко доставляться в организм, в частности в плазму крови.

Согласно предпочтительному варианту осуществления состав согласно настоящему изобретению не содержит циклодекстрин или циклодекстрины.

Природный материал конопли

В составе согласно настоящему изобретению присутствует природный материал конопли. Природный материал конопли, присутствующий в составе, представляет собой природный материал, т.е. материал, происходящий в природе. Указанный материал получают из растения семейства Cannabaceae и предпочтительно из растения рода, выбранного из группы, состоящей из Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Hamulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis и Trema. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления материал получают из растения рода Cannabis.

Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis, и Cannabis относится к виду из группы, состоящей из Cannabis sativa, Cannabis indica и Cannabis ruderalis. Другими словами, согласно указанному варианту осуществления, растение, предоставляющее природный материал конопли, представляет собой растение вида Cannabis sativa, Cannabis indica или Cannabis ruderalis. Особенно предпочтительно по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал, полученный из растения вида Cannabis sativa.

Как указано выше, по меньшей мере один природный материал конопли получают из растения семейства Cannabaceae. В этом контексте природный материал конопли может представлять собой целое растение, т.е. все растение или другую его часть. Любую часть растения, в частности всю физиологическую часть растения конопли, можно применять в качестве природного материала конопли. Согласно предпочтительному варианту осуществления часть растения может быть выбрана из группы, состоящей из листа, ствола, семени, цветка, корня и их смесей. Предпочтительно применять части растения с высоким содержанием CBD и/или ТНС. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления часть растения представляет собой цветок указанного природного материала конопли.

Согласно предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой смесь по меньшей мере двух природных материалов конопли. Другими словами, различные части растения, в частности физиологические части, такие как цветок или лист, можно применять в качестве природного материала конопли, или все или части различных растений также можно применять в качестве природного материала конопли. Кроме того, два разных растения или их части вместе образуют природный материал конопли, выраженный в контексте настоящего изобретения как два природных материала конопли. По меньшей мере два материала конопли независимо выбирают из родов или видов, определенных выше. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли представляет собой смесь Cannabis sativa с Cannabis indica или Cannabis ruderalis. Смесь Cannabis indica и Cannabis ruderalis является менее предпочтительной. Содержание CBD и/или ТНС является особенно высоким в Cannabis sativa, что делает этот вид особенно предпочтительным в качестве природного материала конопли согласно настоящему изобретению.

Природный материал конопли может иметь особенно высокое содержание CBD или ТНС, также называемый материалом с высоким содержанием каннабидиола (материал, обогащенный CBD) или материалом с высоким содержанием тетрагидроканнабинола (материал, обогащенный ТНС). Понятно, что природный материал конопли также относится к материалу, полученному непосредственно из растений, например, путем сушки и/или декарбоксилирования.

Природный материал с высоким содержанием каннабидиола предпочтительно имеет концентрацию каннабидиола в интервале от 5 до 40% (масс/масс.), предпочтительно от 10 до 30% (масс./масс.), на основе общей массы каннабиноидов в природном материале конопли.

Природный материал с высоким содержанием тетрагидроканнабинола предпочтительно имеет концентрацию тетрагидроканнабинола в интервале от 5 до 40% (масс./масс.), предпочтительно от 10 до 30% (масс./масс.), на основе общей массы каннабиноидов в природном материале конопли. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления природный материал с высоким содержанием тетрагидроканнабинола предпочтительно имеет концентрацию тетрагидроканнабинола в интервале от 5 до 40% (масс./масс.), предпочтительно от 10 до 30% (масс./масс.), на основе общей сухой массы цветков конопли.

Количество каннабиноидов в природном материале конопли может варьироваться. При применении Cannabis sativa количество каннабиноидов в разных частях растений варьируется. Количество каннабиноидов в цветках Cannabis sativa может находиться в интервале, например, от 10 до 30 масс. % на основе общей сухой массы природного материала конопли. Альтернативно, количество каннабиноидов в цветках Cannabis sativa может находиться в интервале, например, от 10 до 30 масс. % на основе общей сухой массы цветков конопли.

Природный материал конопли представляет собой не просто экстракт, т.е. жидкую или растворимую фракцию природного материала конопли, а материал конопли, присутствующий в природе в естественном составе целого растения конопли или его части, размолотый или измельченный до размера частиц менее 500 нм. Отличие от экстракта состоит в том, что экстракт, даже если он может стать твердым при удалении растворителя, может быть повторно растворен в растворителе. Природный материал конопли согласно настоящему изобретению присутствует в виде твердого материала в виде наночастиц в составе согласно настоящему изобретению, т.е. состав согласно настоящему изобретению представляет собой суспензию, а именно небольшие твердые частицы, суспендированные в жидкой среде. Твердые частицы выполнены в виде сложных наноносителей с гидрофильным покрытием. Таким образом, природный материал конопли присутствует в наночастицах суспензии согласно настоящему изобретению в виде твердых частиц. Это отличается от инкапсулированных жидких (маслянистых) материалов, таких как каннабиноиды, которые могут быть инкапсулированы, например, в липидах и/или фосфолипидах, с образованием инкапсулированных жидких капель (при комнатной температуре).

Суспензия представляет собой гетерогенную смесь, в которой твердые частицы не растворяются, а взвешиваются в объеме растворителя, оставаясь свободно плавающими в среде. Наночастицы, присутствующие в суспензии согласно настоящему изобретению, инкапсулированы в сложном наноносителе с гидрофильным покрытием.

Однако не исключено, что согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения состав также содержит экстракт, в частности экстракт природного материала конопли. Такой экстракт можно использовать для дополнительного увеличения количества каннабиноидов в составе, особенно количества ТНС или CBD. Понятно, что такой экстракт является дополнением к присутствию природного материала конопли, как указано выше.

Согласно предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли присутствует в составе согласно настоящему изобретению в количестве от 0,1 до 20% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно от 0,1 до 10% (масс./масс.), предпочтительно от 0,2 до 5% (масс./масс.), предпочтительно от 0,3 до 4% (масс/масс.), предпочтительно от 0,5 до 3% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,5 до 1% (масс./масс.), от 1 до 2% (масс./масс.) или от 2 до 4% (масс./масс.) на основе общей массы состава.

Частицы природного материала конопли

В составе согласно настоящему изобретению присутствуют частицы по меньшей мере одного природного материала конопли. Для получения наносуспензии согласно настоящему изобретению применяют части или весь по меньшей мере один природный материал конопли.

Состав согласно настоящему изобретению представляет собой стабильную суспензию по меньшей мере одного природного материала конопли в растворителе путем применения по меньшей мере одного стабилизатора. Таким образом состав представляет собой гетерогенную смесь жидкого растворителя и твердого природного материала конопли. Природный материал конопли находится в форме наночастиц с размером менее 500 нм, стабилизированных в растворителе по меньшей мере одним стабилизатором.

Состав согласно настоящему изобретению можно получить согласно способам, описанным в WO 2015/114164 А1 или WO 2017/021491 А1.

Как также указано ниже в экспериментальной части, природный материал конопли может быть предоставлен в форме частиц, имеющих размер частиц (D₁₀₀) менее 320 мкм. Природный материал конопли, т.е. частицы, может быть представлен в сухой форме, в свежей форме (т.е. такой, какая присутствует в природе) или с определенным содержанием воды. Порошок или частицы природного материала конопли могут быть добавлены в любой из указанных форм к растворителю в способе получения.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли, используемый при получении наносуспензии, может быть высушен, предпочтительно лиофилизирован (высушен замораживанием) и/или термически высушен.

Частицы природного материала конопли, используемые для получения наносуспензии, предпочтительно имеют низкое содержание воды. В контексте настоящего изобретения термин «содержание воды» или «остаточная влага» относится к содержанию воды w в материале, таком как природный материал конопли, вычисленному на основе массы влажного или мокрого материала m_wet и массы сухого материала без воды m_dry, а также массы материала с остаточной влажностью m_res по следующей формуле:

остаточная влага [%] w=(m_res-m_dry)/(m_wet-m_dry)*100%.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли, используемый при получении наносуспензии, имеет содержание воды w менее 15% (w <15%), предпочтительно менее 10% (w <10%), более предпочтительно менее 5% (w <5%) и наиболее предпочтительно менее 3% (w <3%).

Такое низкое содержание воды может быть преимуществом при получении наносуспензии. Кроме того, это может быть полезно при доведении природного материала конопли до размера частиц (D₁₀₀) менее 320 мкм. В данной области техники известны различные способы снижения содержания воды в природном материале конопли, и любой из этих способов можно использовать в сочетании с настоящим изобретением. Например, природный материал конопли может быть лиофилизирован (т.е. высушен замораживанием) или термически высушен. В зависимости от типа природного материала конопли может быть предпочтительным очистить, удалить кожуру и/или сердцевину природного материала конопли перед стадией сушки.

Природные материалы конопли также можно сушить на воздухе или в печи при температуре, например, от 30 до 140°С, до тех пор, пока остаточная влага w не станет менее 5% или даже 3%. Предпочтительно стадию сушки сочетают со стадией декарбоксилирования активных агентов в природном материале конопли, в частности ТНС и CBD. Это предпочтительно может быть достигнуто в печи при температуре от 110 до 150°С, предпочтительно от 120 до 140°С. Природный материал конопли можно выдерживать при повышенной температуре в течение периода времени от 30 минут до 5 часов, предпочтительно от 40 минут до одного часа, еще более предпочтительно от 45 до 55 минут.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один природный материал конопли, используемый при получении наносуспензии, предварительно измельчают до и/или после сушки, предпочтительно в ножевой мельнице, и необязательно просеивают до размера частиц (D₁₀₀) менее 320 мкм. Такое измельчение природного материала конопли может быть осуществлено с использованием природного материала конопли как такового, т.е. без предварительной резки или сушки, или природный материал конопли может быть разрезан на кусочки и/или высушен, как описано выше. Кроме того, природный материал конопли может быть просеян для получения порошка природного материала конопли с размером частиц (D₁₀₀) менее 320 мкм.

«Общее количество природного материала конопли», содержащее в составе, относится к количеству сухой массы, т.е. к массе сухого природного материала конопли без какого-либо растворителя или стабилизатора. Таким образом, сухая масса состава представляет собой сумму сухой массы частиц по меньшей мере одного природного материала конопли. Это также называют твердым веществом состава.

Растворитель

Состав согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один растворитель помимо по меньшей мере одного природного материала конопли и по меньшей мере одного стабилизатора.

Согласно предпочтительному варианту осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этанола, липида, неполярного органического растворителя и их смеси, где предпочтительно растворитель представляет собой смесь воды и липида, например, эмульсию. Так как состав согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтический состава, применяемый растворитель предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. В этом отношении особенно предпочтительными растворителями являются вода, этанол и смесь воды и липида, предпочтительно смесь воды и липида. В контексте настоящего изобретения термин «липид» относится к отдельному липиду или смеси липидов.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления липид выбран из группы, состоящей из твердого липида, жидкого липида, восков и их смесей, и еще более предпочтительно липид представляет собой смесь жидкого липида и твердого липида, в частности при комбинации с водой в качестве растворителя.

Соответственно, полученный состав может быть водным нанолипидным составом или нанолипидным составом на основе смеси растворителей (например, вода, липиды, этанол). В контексте настоящего изобретения термин «растворитель» относится к отдельному растворителю или смеси растворителей.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления растворителем является вода, предпочтительно дистиллированная вода, или смесь воды и липидов, или смесь воды и этанола, или смесь воды, липидов и этанола. Вода, используемая в качестве растворителя, может представлять собой воду любого типа, такую как обычная вода, очищенная вода, дистиллированная вода, би- или тридистиллированная вода или деминерализованная вода. Предпочтительно использовать очищенную воду или дистиллированную воду любого типа, отвечающую критериям стерилизованного растворителя.

Подобным образом, используемые липиды могут быть чистыми липидами или нанолипидным составом на основе смеси воды и липидов, смеси липидов, смешанных с водой, или смеси липидов, смешанных с водой и этанолом. Следовательно, нанолипидный состав может содержать жидкие липиды, твердые липиды или смесь твердых и жидких липидов в различных пропорциях.

Наиболее предпочтительно нанолипидный состав основан на смеси воды и липидов.

Такие липиды могут быть выбраны из подкатегорий насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, жирных спиртов, восков, жирорастворимых витаминов, моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов, стеролов и сложных эфиров стеролов, фосфолипидов и их производных, или любого другого подходящего органического соединения, которое является нерастворимым или плохо растворимым в полярных растворителях.

Из группы триглицеридов предпочтительно могут быть выбраны жидкие липиды, твердые липиды, синтетические или полусинтетические производные глицерина с насыщенными или ненасыщенными жирными кислотами или их смесь. Жидкие липиды, также известные как масла, в общем являются жидкими при комнатной температуре. Твердые липиды, также называемые жирами, в общем являются твердыми при комнатной температуре и содержат большое количество ненасыщенных жирных кислот.

Согласно предпочтительному варианту осуществления липид представляет собой глицерид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов или триглицеридов, где предпочтительно липид представляет собой триглицерид, и где более предпочтительно глицерид представляет собой смесь триглицерида со средней длиной цепи и сложных эфиров глицерина и C₁₂-С₁₈ жирных кислот (Gelucire® 39/01).

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления жидкие липиды включают триглицериды со средней длиной цепи. Также могут быть выбраны другие жидкие липиды, такие как, например, трикаприлин, каприловые/каприновые/линолевые триглицериды и ацетилированные моноглицериды.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления жидкие липиды включают природные масла, выбранные из группы, состоящей из кунжутного масла, конопляного масла, подсолнечного масла, соевого масла, сафлорового масла, рапсового масла (включая масло канолы), льняного масла, орехового масла (например, миндального масла, масла кешью, масла грецкого ореха, арахисового масла), хлопкового масла, масла из рисовых отрубей, кукурузного масла, пальмового масла (включая кокосовое масло), пальмоядрового масла, масла из продуктов моря (например, рыбий жир) и других пищевых масел.

Твердые глицериды включают, например, твердые жиры (твердый свиной жир), Gelucire® 43/01 (Gatefosse, France), трикаприн, трилаурин, тримиристин, трипальмитин, глицерилтристеараты и, наиболее предпочтительно, Gelucire® 39/01 (Gatefosse, France). Однако также могут быть выбраны другие твердые липиды, такие как Compritol®, Softisan® 378 и цетилпальмитат.

Особенно предпочтительно липиды выбирают из группы триглицеридов. Таким образом, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления смесь липидов для получения нанолипидного состава содержит или состоит из триглицеридов со средней длиной цепи (Lipoid GmbH, Germany) и Gelucire® 39/01 (Gatefosse, France). Особенно предпочтительно добавлять триглицериды со средней длиной цепи при концентрации от 0,1% до 30% (масс./масс.), предпочтительно от 0,5% до 10% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,1% to 8% (масс./масс.) и Gelucire® 39/01 при концентрации от 3 до 20% (масс./масс.), предпочтительно от 5 до 15% (масс./масс.), на основе общей массы (конечного) состава. Все другие моно-, ди- и триглицериды, их смеси, а также другие подходящие липиды также могут быть выбраны для получения состава согласно настоящему изобретению.

Неполные глицериды (например, глицерилмоностеарат, глицерилмонокаприлат, глицерилмономиристат) и производные олеиновых кислот также могут быть выбраны для получения состава согласно настоящему изобретению.

Из категории фосфолипидов, включая фосфатидилхолины, фосфатидилсерины и глицеролфосфохолины, наиболее предпочтительно использовать соевые лецитины и предпочтительно Lipoid® Р45 (Lipoid GmbH, Germany). Состав согласно настоящему изобретению может содержать производные фосфолипидов, фосфолипиды, полученные синтетическим путем и из природных источников пищи, выбранных, например, из яиц домашней птицы, сои, семян рапса, подсолнечника, молока крупного рогатого скота, икры рыб и любой их комбинации.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления состав согласно настоящему изобретению содержит фосфолипид, предпочтительно Lipoid® Р45, при концентрации от 1 до 15% (масс./масс.), предпочтительно от 2 до 9% (масс./масс.), на основе общей массы (конечного) состава. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления фосфолипид содержит от 40 до 100% (масс./масс.) фосфатидилхолинов, как например, Lipoid® Н100, Lipoid® Р75, Lipoid® Р100 и наиболее предпочтительно Lipoid® Р45 от Lipoid GmbH, Germany. Другие пропорции фосфатидилхолинов также возможны.

Стабил из агоры

Состав согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один стабилизатор помимо по меньшей мере одного природного материала конопли и по меньшей мере одного растворителя.

Стабилизатор может быть выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, содержащих гомополимеры, блочные и привитые сополимеры (содержащие гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидр оксипр опил метил целлюлозу (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, содержащих полоксамеры, сополивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров полноксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, коллоидного диоксида кремния, додецилсульфата натрия, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, триэтанол амина, стеариновой кислоты, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil®, Purol-oleique, пропан-1,2,3-триола (глицерина), поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия (DOSS), натриевой соли кармеллозы, каррагена, карбомера, гипромеллозы и их смеси.

Согласно предпочтительному варианту осуществления стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, поверхностно-активных веществ и полимеров, где предпочтительно стабилизатор представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полисорбатов, полисахаридов и полоксамеров.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, электростатических или стерических стабилизаторов на основе пропан-1-2,3-триола, неионных поверхностно-активных веществ (включая сложные эфиры полиола, сложные эфиры полиоксиэтилена, полоксамеры), анионных поверхностно-активных веществ (например, карбоксилаты, алкилсульфаты, алкилэтоксилаты, сульфат и сульфатные ионы), катионных поверхностно-активных веществ (например, соединения четвертичного аммония) и цвиттерионных поверхностно-активных веществ.

Некоторые стабилизаторы предпочтительно добавляют в состав, такие как фосфолипиды, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы (например, полисорбаты). Согласно предпочтительному варианту осуществления стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, таких как гомополимеры, блочных и привитых сополимеров (например, гидроксипропилцеллюлзы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и поливинилпирролидона (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, таких как полоксамеры (например Kolliphor® Р 407 или полоксамер 188), сополивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil® (Gattefosse, France), Labrafil® (Gattefosse, France), пропан-1,2,3-триола и поливинилового спирта.

Согласно предпочтительному варианту осуществления состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора, выбранный как полисорбат 80 (Tween® 80) или полисорбат 20 (Tween® 20), предпочтительно полисорбат 80 (Tween® 80).

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора, выбранное как сорбитан моноолеат (Span® 80).

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,2 до 1,5% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,5 до 1% (масс./масс.), и/или где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора, выбранный как полоксамер 407 (Kolliphor® Р407) или полоксамер 188.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора в количестве до 5% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,02 до 0,5% (масс./масс.), в количестве от 0,04 до 0,1% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,05 до 0,08% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора, выбранный как ксантановой камеди.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора в количестве от 0,5 до 10% (масс./масс.), на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 1 до 3% (масс./масс.), и/или где фосфолипид содержит фосфатидилхолин от 40 до 100 (масс./масс.) на основе общей массы фосфолипида, и/или где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора, выбранный как Lecithin® Р45.

Состав может содержать по меньшей мере один стабилизатор и предпочтительно смесь по меньшей мере двух стабилизаторов. Особенно предпочтительно смесь стабилизаторов для состава представляет собой смесь полисорбата 80 (Tween® 80), Kolliphor® Р 407 и Lipoid® Р45.

При выборе неионного стабилизатора его предпочтительно выбирают из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбаты, включая монолаураты полиоксиэтиленсорбитана, монопальмитаты, моностеараты, моноолеаты, тристеараты, триолеаты, предпочтительно моноолеаты. Следовательно, особенно предпочтительным примером для получения состава является моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Tween® 80).

Другие особенно предпочтительные неионные поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из сорбитанмоноолеатов, сорбитанмонолауратов, сорбитанмонопальмитатов, сорбитанмоностеаратов, сорбитантристеаратов, сорбитантриолеатов и наиболее предпочтительно сорбитанмоноолеатов (Span® 80).

Неионное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80 (Tween® 80) или сорбитанмоноолеат (Span® 80), каждое индивидуально предпочтительно добавляют в количестве до 10% (мас./мас.) и более предпочтительно в диапазоне от 2 до 8% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в диапазоне от 2 до 6% (масс./масс.) на основе общей массы состава.

Когда в качестве стабилизаторов используют стерические стабилизаторы, они адсорбируются или прикрепляются на поверхности наночастицы, создавая большой и плотный стерический барьер. Целью стерического стабилизатора является преодоление сил притяжения Ван-дер-Ваальса и, следовательно, уменьшение агрегации, агломерации или слияния частиц. Стерические стабилизаторы могут быть выбраны из полимеров, таких как гомополимеры, блок- и привитых сополимеров, таких как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP).

Особенно предпочтительным стерическим стабилизатором является неионный трехблочный сополимер Kolliphor® Р407, предпочтительно в количестве до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,5 до 3% (масс./масс.) на основе общего количества (массы) состава.

Другим особенно предпочтительным стабилизатором, который можно использовать в составе согласно настоящему изобретению, является глицерин (пропан-1,2,3-триол). Глицерин предпочтительно добавляют в количестве от 10 до 30% (масс./масс.), предпочтительно от 10 до 20% (масс./масс.) или от 15 до 25% (масс./масс.) на основе общей массы состава.

В дополнение к глицерину или в качестве альтернативы ему также могут быть использованы загустители и стабилизаторы, такие как ксантановая камедь, аравийская камедь, натриевая соль кармеллозы, каррагин, карбомер, гидроксиэтилцеллюлоза, гипромеллоза, метил целлюлоза, трагакант.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления ксантановую камедь применяют в качестве стабилизатора. Загуститель ксантановую камедь предпочтительно добавляют в состав при концентрации от 0,05% до 1% (масс./масс.) на основе общей массы состава.

Как также понятно из приведенных ниже примеров, особенно предпочтительно состав согласно настоящему изобретению содержит комбинацию стабилизаторов, т.е. более одного стабилизатора.

Добавки

Помимо трех основных компонентов по меньшей мере одного природного материала конопли, по меньшей мере одного растворителя и по меньшей мере одного стабилизатора, состав согласно настоящему изобретению может также содержать одну или несколько добавок согласно предпочтительному варианту осуществления. Добавки могут дополнительно повышать долговременную стабильность состава.

Согласно предпочтительному варианту осуществления добавка выбрана из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов и осмотических агентов.

Для защиты состава от микробного загрязнения состав может дополнительно содержать консервант или смесь консервантов.

Согласно предпочтительному варианту осуществления добавка представляет собой консервант, и консервант присутствует в составе в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,10 до 0,15% (масс./масс.), и/или состав содержит консервант в качестве добавки, выбранный как сорбат калия и/или бензоат натрия.

Особенно предпочтительными консервантами являются сорбаты, такие как сорбат калия, и бензоаты, такие как бензоат натрия. Наиболее предпочтительно состав может содержать консерванты сорбат калия и/или бензоат натрия, каждый индивидуально в количестве от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,5 до 1% (масс./масс.) на основе общего количества состава.

Предпочтительные консерванты включают хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, тиомерсал, бензойную кислоту и пропиленгликоль. Менее предпочтительные консерванты включают бигуаниды (например, хлоргексидин), фенолы, бензиловые спирты, метилпарабены, этилпарабены и пропилпарабены.

Состав согласно настоящему изобретению содержит каннабиноиды, чувствительные к окислению. Таким образом, может быть предпочтительным дополнительно включить антиоксидант или предпочтительно смесь по меньшей мере двух или более антиоксидантов в состав согласно настоящему изобретению.

Согласно предпочтительному варианту осуществления добавка представляет собой антиоксидант, и антиоксидант присутствует в составе в количестве от 0,001 до 3% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,001 до 0,1% (масс./масс), в количестве от 0,005 до 0,1% (масс./масс.), 0,001 до 0,1% (масс./масс.), в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) или в количестве до 0,02% (масс./масс.), и/или состав содержит антиоксидант в качестве добавки, выбранный из группы, состоящей из EDTA, токоферолов, лимонной кислоты и аскорбилпальмитата.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления добавка представляет собой антиоксидант, и антиоксидант присутствует в составе в количестве от 0,01 до 3% (масс/масс.) на основе общей массы состава.

Наиболее предпочтительные антиоксиданты включают токоферолы, включая различные типы токоферолов, которые различаются количеством и положением метальных групп в бензольном кольце (например, α-токоферол (Е307), γ-токоферол (Е308)) и особенно предпочтительна их смесь (например, можно получить у Gustav Parmentier GmbH, Germany).

Кроме того, особенно предпочтительные антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту и ее производные, включая аскорбиновую кислоту и L-аскорбаты (например, L-аскорбилпальмитат, L-аскорбилстеарат, аскорбат натрия, аскорбат кальция). Из группы аскорбатов особенно предпочтителен L-аскорбилпальмитат.

Кроме того, другими предпочтительными антиоксидантами являются этилендиаминтетрауксусная кислота и производные этилендиаминтетрауксусной кислоты, такие как динатрий кальций этилендиаминтетрауксусная кислота. При использовании этилендиаминтетрауксусной кислоты ее наиболее предпочтительно добавляют в комбинации с аскорбилпальмитатом или его производными.

Этилендиаминтетрауксусную кислоту предпочтительно добавляют в количестве в интервале от 0,01 до 1% (масс./масс.), предпочтительно 0,05 до 0,6% (масс./масс.) и аскорбилпальмитат в количестве от 0,01 до 0,3% (масс./масс.) на основе общего количества состава.

Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления состав содержит смесь антиоксидантов для достижения синергетического антиоксидантного эффекта.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит смесь следующих антиоксидантов: токоферолы, аскорбилпальмитат и этилендиаминтетрауксусная кислота.

В качестве альтернативы, в состав также могут быть добавлены кофермент Q10, галлаты (например, пропилгаллат) и менее предпочтительно производные фенола, такие как бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и трет-бутилгидрохинон.

Состав согласно настоящему изобретению может содержать добавки для регулирования его значения рН. Такими агентами, регулирующими значение рН, могут быть любые известные буферы, и согласно предпочтительному варианту осуществления применяют лимонную кислоту. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав может содержать соединения, выбранные из группы, состоящей из молочной кислоты и лактатов, фосфорной кислоты и фосфатов, соляной кислоты и гидроксидных солей. Если используют лимонную кислоту, ее можно добавлять в состав в количестве от 0,1 до 3% (масс./масс.), предпочтительно от 0,2 до 1,5% (масс./масс.) на основе общего количества состава.

Состав согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать осмотический агент, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из глицерина, глюкозы, сахарозы, сорбита, фосфата натрия и любой их комбинации.

Заболевания

Состав согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения или облегчения заболеваний или состояний у животного, предпочтительно у млекопитающего, еще более предпочтительно у человека. Заболевания, которые можно лечить составом согласно настоящему изобретению, представляют собой связанные с каннабиноидами заболевания или состояния, на основании присутствия природного материала конопли в составе.

Конопля вызывает у людей сложный набор ощущений, включая эйфорию, повышенную чувствительность к внешнему опыту и расслабление. Фармакологические эффекты медицинской конопли, используемой в настоящее время, в основном связаны с двумя основными ингредиентами растения конопли, фитоканнабиноидами тетрагидроканнабинолом (ТНС) и основным не вызывающим эйфорию и не вызывающим привыкание соединением каннабидиолом (CBD). До настоящего времени исследования конопли были сосредоточены в основном на этих двух ингредиентах. Содержание ТНС и CBD и их соотношение друг к другу различаются в зависимости от вариантов растения. Существуют, например, виды растений конопли с содержанием ТНС приблизительно 22%, а также виды с содержанием менее 1% ТНС и 20% CBD. Поскольку ТНС и CBD имеют разные фармакологические эффекты, эти виды растений конопли используются для разных терапевтических алгоритмов. Молекулы, такие как ТНС и CBD, могут стать новыми мишенями для разработки эффективных и надежных способов лечения многочисленных заболеваний. Помимо ТНС и CBD, цветки конопли содержат множество дополнительных фармакологически активных фитохимических веществ, таких как каннабихромен (СВС), каннабигерол (CBG), тетрагидроканнабиварин (THCV), каннабидиварин (CBDV) и каннабинол (CBN). Растение содержит различные терпены с терапевтическим потенциалом, такие как D-лимонен, β-мирцен, α-пинен, D-линалоол, β-кариофиллен. Терпены представляют собой весьма гетерогенную группу веществ. Терпены могут действовать синергически с фитоканнабиноидами. Растение конопли содержит более 200 терпенов и терпеноидов с различными фармакологическими свойствами. Терпены придают конопле характерный запах и вкус.

Каннабиноидные рецепторы активируются фитоканнабиноидами, синтетическими каннабиноидами и эндоканнабиноидами. Каннабиноиды обратимо и стереоселективно связываются с каннабиноидными рецепторами. Каннабиноидные рецепторы расположены по всему организму и являются частью эндоканнабиноидной системы, которая участвует во множестве физиологических процессов. Каннабиноидные рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, содержащие семь трансмембранных доменов. Рецептор СВ1 экспрессируется главным образом в центральной нервной системе, а также в легких, печени и почках. Рецептор СВ2 экспрессируется в основном в иммунной системе и в гемопоэтических клетках. Имеются данные о том, что существуют также другие (связанные с G-белком) не относящиеся к СВ1 и СВ2 каннабиноидные рецепторы (GPR18, GPR119 и GPR55), участвующие в передаче сигналов эндоканнабиноидной системы. Эндоканнабиноиды, такие как анандамид (АЕА) и арахидоноилэтаноламид (2-AG), продуцируются и отщепляются от предшественников липидов мембран нервных клеток после деполяризации постсинаптической мембраны и/или активации постсинаптических метаботропных рецепторов. Эндоканнабиноиды диффундируют ретроградно к своим рецепторам, расположенным на афферентных нервных волокнах. Передача сигналов эндоканнабиноидов завершается процессами клеточного поглощения, которые, вероятно, включают транспортные белки, с последующим внутриклеточным гидролизом 2-AG пресинаптической липазой моноацилглицеринов (MGL) и АЕА постсинаптической гидролазой амидов жирных кислот (FAAH). Остается показать, что одни и те же процессы применимы ко всем различным популяциям нейронов, экспрессирующим рецепторы СВ1. Примечательно, что АЕА может дополнительно связываться с цитозольными доменами постсинаптически локализованных каналов ванилоидного рецептора типа 1 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPV1), тем самым способствуя активации постсинаптических окончаний. CBD и ТНС являются многоцелевыми лигандами и ведут себя как аллостерические модуляторы АЕА и 2-AG. Недавние исследования показали, что CBD не связывается напрямую с СВ1 и СВ2. CBD усиливает антиноцицепцию морфина, уменьшает судороги, опосредованные NMDA, и уменьшает повреждения, вызванные инсультом, через рецептор сигма-1. Примечательно, что антагонисты рецептора сигма-1 (σ1R) ингибируют активность рецептора глутамат-N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDAR). Рецептор сигма-1 (σ1R) действует как белок-шаперон в эндоплазматическом ретикулуме, который модулирует передачу сигналов кальция через рецептор IP3. σ1-рецептор представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый во многих различных типах тканей. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы. Синтетические соединения, амины, а также нейроактивные стероиды, такие как дегидроэпиандростерон (DHEA) и прегненолон, активируют рецептор. В анализе in vitro CBD нарушил регуляторную связь σ1R с субъединицей NR1 NMDAR, эффект, характерный для антагонистов σ1R, таких как BD1063 и прогестерон, и предотвращенный агонистами σ1R, такими как 4-IBP, РРСС и PRE084. CBD проявляет антагонистическую активность по отношению к σ1R, уменьшая негативные эффекты сверхактивности NMDAR: CBD облегчает вызванный NMDA судорожный синдром, уменьшает размер инфаркта, вызванного постоянной односторонней окклюзией средней мозговой артерии, и усиливает вызванную морфином супраспинальную антиноцицепцию.

Патофизиология боли включает изменения периферических и центральных нейронов, а также нейроиммунные взаимодействия, которые становятся более выраженными во время воспалительных реакций. Ноцицепция (острая боль) вызывает длительные эффекты в сенсорной цепи и цепи вознаграждения мозга. Хроническая боль представляет собой аномальное постоянное воспоминание об аверсивном состоянии (память о боли), а автобиографические воспоминания могут быть выражены как фантомы нашего прошлого. Наиболее важно, что хроническая боль не является тем же самым, что острая ноцицепция, которая длится дольше. Хроническая боль представляет собой болезненный процесс с различными механизмами, связанными с тревогой и депрессией.

Модификация дисфункционального познания с помощью каннабиноидов является новым терапевтическим подходом при лечении состояний хронической боли. Болевые раздражители задействуют центральную цепь, управляемую эндоканнабиноидами. Области мозга, играющие важную роль в высших когнитивных процессах и в регуляции стресс-индуцированной активности, содержат большое количество различных каннабиноидных рецепторов. Исследования изображений головного мозга человека показывают, что корковые и подкорковые пути кондиционирования страха могут иметь основополагающее значение для хронической боли. Связанные с эмоциями лимбические схемы играют важную роль в высших когнитивных процессах и в регуляции индуцированной стрессом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) активности. Чрезмерный страх и тревога также характерны для таких нарушений, как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD) и фобии. PTSD характеризуется сохранением воспоминаний о страхе и неадекватными реакциями на стресс. Потенциальные терапевтические преимущества каннабиноидных соединений также вызвали интерес к пониманию молекулярных механизмов, лежащих в основе благотворного воздействия экспозиционной терапии при фобических расстройствах. Ожидается, что добавление CBD к экспозиционной терапии усилит эффект лечения.

Исследования изображений головного мозга человека показывают, что мозг более пластичен, чем полагали ранее, и образование новых синапсов и новых дендритных отростков нервных клеток, так называемых шипиков, происходит постоянно. Шипики являются целевой структурой большинства возбуждающих синапсов в головном мозге и функционально и структурно очень динамичны во время развития, а также во взрослом возрасте. Структуры мозга, связанные с социальной болью и физической болью, являются подобными. Хроническая боль вызывает хронические реакции на стресс, такие как дендритная регрессия и потеря дендритных шипиков в нейронах головного мозга, что сопровождается дефицитом пластичности синаптических связей и памяти. Это может предрасполагать пациентов к нарушению познания.

Молекулярный состав рецепторного комплекса каннабиноидов типа 1 (СВ1), помимо классических компонентов передачи сигналов G-белка, неизвестен. Рецептор СВ1 соединяется с несколькими членами комплекса WAVE1 и RhoGTPase Rac1 и модулирует их активность. Уровни активации рецептора СВ1 напрямую влияют на полимеризацию и стабильность актина через WAVE1 в конусах роста развивающихся нейронов, приводя к их коллапсу, а также в синаптических шипиках зрелых нейронов, приводя к их сокращению. У взрослых мышей агонисты рецептора СВ1 ослабляют зависящее от активности ремоделирование дендритных шипиков в нейронах спинного мозга in vivo и подавляют воспалительную боль путем регулирования комплекса WAVE1. В этом исследовании сообщается о новых сигнальных механизмах для каннабиноидергической модуляции нервной системы и демонстрируется ранее неизвестная роль комплекса WAVE1 в терапевтическом применении каннабиноидов. Эти недавние достижения в области исследования боли иллюстрируют аналитический потенциал способов молекулярной и клеточной биологии в области, ранее доступной только для способов системной биологии. Аномальная структура дендритного шипика после болезни или травмы может представлять собой «молекулярную память» для поддержания, например, состояний хронической боли, чувствительных к каннабиноидной модуляции функции шипика. На концептуальном уровне механизм памяти, который задействует ремоделирование дендритных шипиков с помощью каннабиноидов, может способствовать широкому спектру неизлечимых неврологических состояний.

Формирование и хранение долговременной памяти являются сложными и динамичными процессами. В основе этих сложных процессов лежат молекулярные и клеточные механизмы, например, их экспрессия в различных типах клеток, их временная динамика, их роль в формировании и хранении долговременной памяти, а также изменения, вызванные воспроизведением памяти. Повторное воздействие раздражителя, вызывающего страх, при отсутствии аверсивного события приводит к постепенному снижению реакции страха (угасание путем повторного обучения). Активация СВ1, специфически локализованного на ГАМКергических интернейронах, ингибирует LTD в латеральной миндалевидном теле. Эти данные свидетельствуют о том, что рецепторы СВ1, экспрессируемые либо на глутаматергических, либо на ГАМКергических нейронах, играют различную роль в контроле синаптической передачи и пластичности. Результаты показывают, что АЕА снижает активность тормозных интернейронов в миндалевидном теле. Это растормаживание повышает активность общих выходных нейронов и может стать предпосылкой для «вымирания» путем образования новых воспоминаний.

Недавние исследования все больше детализировали способность мозга реорганизовывать архитектуру нейронной сети для того, чтобы адаптироваться к потребностям окружающей среды. Основной набор сетей мозга обычно нарушается при хронической боли. Все стратегии лечения хронических болевых состояний должны учитывать сопутствующие состояния, связанные со стрессом, такие как измененное жизнелюбивое состояние, нарушение когнитивных функций и аберрантное поведение, такое как страх, тревога и депрессия. Эмоциональная основа хронической боли открывает новый горизонт возможностей для разработки новых стратегий лечения, поскольку когнитивные факторы, такие как убеждения, ожидания и предшествующий опыт, являются ключевыми модуляторами восприятия боли и могут существенно модулировать эффективность и переносимость терапевтических вмешательств. Накапливающиеся данные указывают на реорганизацию мозга (пластичность нейронов) при этом отрицательном аффективном состоянии. Хроническая боль проявляется как нежелательная сторона пластичности нейронов. Память о боли может быть более разрушительной, чем ее первоначальное переживание.

Исследования на людях и несколько животных моделей боли подтверждают предположение, что терапевтические вмешательства с каннабиноидами должны пресекать процессы хронификации как можно раньше. Анксиолитические и антистрессовые эффекты каннабиноидов открывают путь к успешной мультимодальной терапии, поскольку, например, адаптации ожиданий, основанной на опыте (память о боли), лучше всего противодействовать, накладывая на нее новые позитивные ассоциации. Они создают новые связи в нейронных цепях и помогают повторному изучению сигналов безопасности, зависящих от контекста. Восстановленная способность получать удовольствие от обычной деятельности чрезвычайно важна. Постепенное исчезновение воспоминаний является важной частью обработки памяти. Однако воспоминания о страхе могут активно защищаться в различных структурах мозга. Выработка условного рефлекса в связи с переживанием чувства страха, по-видимому, вызывает следы памяти, более устойчивые к стиранию, а условные реакции страха могут спонтанно восстанавливаться после повторного воздействия аверсивного стимула. У мозга нет функции простого стирания.

Исходя из вышеизложенного конопля, т.е. природный материал конопли, присутствующий в составе согласно настоящему изобретению, относится к лечению следующих заболеваний:

Соматическая боль: ощущение, которое большинство людей представляют себе, когда думают о боли: сообщение, посылаемое рецепторами, расположенными по всему телу, всякий раз, когда происходит травма. Сигналы соматической боли поступают в мозг через периферические нервы и обычно ощущаются как постоянная тупая боль в поврежденной области.

Висцеральная боль: возникает, когда ткани или органы в брюшной полости растягиваются или иным образом нарушаются из-за болезни или травмы. Болевые сигналы исходят от определенного класса рецепторов, присутствующих в кишечнике, вызывая ощущение давления глубоко в брюшной полости. Висцеральная боль часто кажется исходящей из другой части тела, чем ее фактический источник, явление, известное как фантомная боль.

Невропатическая боль: возникает при повреждении самих нервов. Это часто ощущается как жжение, которое может возникнуть даже в ответ на легкое прикосновение. Невропатическая боль обычно не купируется наркотическими болеутоляющими средствами, которые облегчают многие другие виды боли. Антидепрессанты или противосудорожные лекарственные средства, а также некоторые хирургические процедуры могут улучшить состояние в некоторых случаях невропатии.

Боль, связанная с раковым заболеванием

Рвота и тошнота, вызванные химиотерапией

Хроническая боль в пояснице

Диабетическая полинейропатия

Фибромиалгия

Паллиативная помощь

Синдром Туретта

Хроническая боль, связанная с центральной нервной системой

Спазм при рассеянном склерозе

Тревожный невроз

Шизофрения

Социофобия

Нарушение сна

Заболевания кожи, такие как псориаз и нейродермит

Глаукома

Синдром беспокойных ног

Эпилепсия

Болезнь Альцгеймера

Нарушение движения, такое как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона

Соответственно, состав согласно настоящему изобретению в частности может быть полезен для лечения или облегчения одного из перечисленных выше заболеваний.

Согласно предпочтительному варианту осуществления состав согласно настоящему изобретению можно применять для паллиативной помощи и/или для лечения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой, и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды (например, GPRT8, GPRT19, GPR55).

На основе небольшого размера частиц природного материала конопли в составе, настоящее изобретение относится к составу согласно первому аспекту для применения для получения лекарственного средства, в частности, для буккального, через слизистую оболочку, через слизистую оболочку ротовой полости, местного или перорального введения животному, предпочтительно млекопитающему, еще более предпочтительно человеку, или для применения для получения лекарственного средства для парентерального, интратекального, внутривенного, чрескожного или трансмукозального введения, предпочтительно буккального, местного или перорального введения животному, предпочтительно человеку.

Определения

Далее приведен ряд определений терминов, используемых в контексте настоящего раскрытия.

Когда термин «содержащий» используется в настоящем описании и формуле изобретения, он не исключает другие элементы. В контексте настоящего изобретения термин «состоящий из» считается предпочтительным вариантом осуществления термина «содержащий». Если далее определено, что группа содержит по меньшей мере определенное количество элементов, это также следует понимать, как раскрытие группы, которая предпочтительно состоит только из этих элементов.

Форма единственного числа включает форму множественного числа, если специально не указано иное.

Термин «по меньшей мере один» относится к ряду из 1 или более представителей следующего термина, в частности природного материала конопли, растворителя и стабилизатора. Представители соответствующего материала, если они присутствуют более одного раза, т.е. 2, 3, 4 или более раз, могут быть выбраны независимо друг от друга в рамках определения соответствующего материала. В частности, по меньшей мере один относится к 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранным представлениям соответствующего материала, особенно предпочтительно 1 или 2.

Такие термины как «получаемый» или «определяемый» и «полученный» или «определенный» используются взаимозаменяемо. Это, например, означает, если из контекста не следует иное, что термин «полученный» не означает, что, например, вариант осуществления должен быть получен, например, посредством последовательности стадий, следующих за термином «полученный», даже если такое ограниченное понимание всегда включаются терминами «полученный» или «определенный» в качестве предпочтительного варианта осуществления.

"ТНС" относится к тетрагидроканнабинолу и содержит все типы изомеров тетрагидроканнабинола, но, в частности, относится к Δ⁹-ТНС.

"CBD" относится к каннабидиолу. Каннабидиол является одним из основных каннабиноидов в конопле и активным агентом, вызывающим наибольший интерес у сообщества.

D₉₀ относится к гранулометрическому составу состава. Он относится к объему частиц, где 90% общего объема частиц (объем, D_Δ90) имеют размер меньше заданного числа, а 10% объема составляют частицы, имеющие размер больше заданного числа. Другими словами, 90% общего объема частиц образованы частицами диаметром меньше D₉₀, а остальные 10% общего объема частиц образованы частицами диаметром больше D₉₀. Например, если D₉₀ составляет 500 нм, частицы размером менее или равным 500 нм составляют 90% от общего объема образца, а частицы с размером более 500 нм составляют 10% от общего объема образца.

D₁₀₀ относится к максимальному размеру частиц. Другими словами, 100% частиц имеют размер, меньший или равный заданному размеру частиц.

Tween® 80 является торговым наименованием Полисорбата 80, также называемым полиоксиэтилен(20)-сорбитанмоноолеат.

Span® 80 является синонимом моноолеата сорбитана, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты или ангидрида 1,4-сорбита (сорбитана) жирной кислоты, такой как стеариновая кислота, лауриновая кислота, олеиновая кислота или пальмитиновая кислота.

Kolliphor® Р407 (полоксамер 407) и полоксамер 188 принадлежат к группе полоксамеров и определены в Europaisches Arzneibuch, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 6^th edition, 2008, стр. 3713-3715. Полоксамеры представляют собой блочные сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Lipoid® Р45 представляет собой обезжиренный соевый лецитин с содержанием фосфатидилхолина 45% (масс./масс).

Labrafil® является торговым наименованием (Gattefosse) олеоилполиоксил-6 глицеридов.

Labrasol® является торговым наименованием (Gattefosse) каприлокапроилполиоксил-8 глицеридов.

Gelucire® 39/01 представляет собой смесь моно-, ди- и триглицеридов со средней длиной цепи, т.е. сложных эфиров глицерина и насыщенных С₁₂-С₁₈ жирных кислот.

Экспериментальная часть

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Следующие примеры приведены для помощи в понимании раскрытия и не должны использоваться как ограничивающие конкретным образом раскрытие, описанное и заявленное в настоящем документе. Такие варианты описания, включая замену всеми эквивалентами, известными в настоящее время или разработанными позднее, находятся в компетенции специалистов в данной области техники, а изменения в формулировке или изменения в плане эксперимента следует рассматривать как подпадающие в объем настоящего раскрытия, включенного в настоящий документ.

Пример 1. Стабильный состав обогащенной каннабидиолом Cannabis sativa (1 % (масс./масс.))

Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного каннабидиолом вида Cannabis sativa (A6FS10 flos, AI Fame, Switzerland, D₉₀ <320 мкм, остаточная влага <10%) применяли в качестве порошка конопли.

Порошок конопли помещали в предварительно нагретую камеру печи при 135°С. Когда порошок конопли достигал внутренней температуры 120°С, порошок затем нагревали еще 55 минут при 135°С для того, чтобы достичь декарбоксилирования активных ингредиентов. Эта стадия еще больше снижала остаточную влагу порошка конопли.

Количество всех ингредиентов указано в % (масс./масс.) на основе общего количества (массы) конечной наносуспензии.

10,5% (масс./масс.) Gelucire® 39/01 предварительно нагревали на водяной бане с температурой 70°С в течение одного часа и 30 минут.

Отдельно диспергировали 0,7% (масс./масс.) бензоата натрия, 0,6% (масс./масс.) сорбата калия, 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,5% (масс./масс.) лимонной кислоты и тщательно смешивали в 56,69% (масс./масс.) бидистиллированной воды, а также предварительно нагревали до 70°С в течение одного часа.

1,2% (масс./масс.) триглицерида со средней длиной цепи, 2% (масс./масс.) Kolliphor® Р407, 0,05% (масс./масс.) аскорбилпальмитата, 0,06% (масс./масс.) смешанных токоферолов (Vitapherole®), 4,8% (масс./масс.) моноолеата полиоксиэтиленсорбитана 80 (Tween® 80) и 5,8% (масс./масс.) Lipoid® Р45 смешивали в отдельном контейнере.

Все перечисленные выше соединения (кроме порошка конопли) смешивали в подходящем сосуде при температуре 70°С.

Затем 1% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошкообразного материала Cannabis sativa, как получено выше (D₉₀ <320 мкм, остаточная влага <3%), осторожно добавляли к дегазированной смеси и диспергировали в условиях непрерывного перемешивания. При диспергировании материала конопли в растворителе концентрация материала конопли в составе составляла 1% (мас./мас.) на основе общей массы состава.

Сосуд, содержащий все ингредиенты, снова дегазировали до достижения парциального давления кислорода ниже 1,5 гПа. Затем дисперсию измельчали в шаровой мельнице с влажным перемешиванием (тип X1, Buehler AG, Switzerland; 1000-1200 оборотов в минуту, 45°С) с использованием шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием, размером от 0,4 до 0,5 мм. Измельчение продолжали до тех пор, пока не было достигнуто мономодальное распределение частиц по размерам менее 0,4 мкм (D₁₀₀). Затем добавляли 16% (масс./масс.) глицерина и продолжали измельчение до достижения конечного размера частиц (D₉₀) состава менее 0,2 мкм (200 нм), как измерено с помощью устройства для лазерной дифракции Beckman-Coulter LS13320.

Пример 2. Стабильный состав обогащенной тетрагидроканнабинолом Cannabis sativa (2% (масс./масс.))

Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного тетрагидроканнабинолом вида Cannabis sativa (Bedrocan flos, Bedrocan, Netherlands, D₉₀ <320 мкм, остаточная влага <10%) применяли в качестве порошка конопли.

Порошок конопли помещали в предварительно нагретую камеру печи при 135°С. Когда порошок конопли достигал внутренней температуры 120°С, порошок затем нагревали еще 55 минут при 135°С для того, чтобы достичь декарбоксилирования активных ингредиентов. Эта стадия еще больше снижала остаточную влагу порошка конопли.

Количество всех ингредиентов указано в % (масс./масс.) на основе общего количества (массы) конечной наносуспензии.

13,5% (масс./масс.) Gelucire® 39/01 предварительно нагревали на водяной бане с температурой 70°С в течение одного часа и 30 минут.

Отдельно диспергировали 0,7% (масс./масс.) бензоата натрия, 0,6% (масс./масс.) сорбата калия, 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,6% (масс./масс.) лимонной кислоты и тщательно смешивали в 48,42% (масс./масс.) бидистиллированной воды, а также предварительно нагревали до 70°С в течение одного часа.

1,6% (масс./масс.) триглицерида со средней длиной цепи, 2,3% (масс./масс.) Kolliphor® Р407, 0,07% (масс./масс.) аскорбилпальмитата, 0,06% (масс/масс.) смешанных токоферолов (Vitapherole®), 5,2% (масс./масс.) моноолеата полиоксиэтиленсорбитана 80 (Tween® 80) и 6,8% (масс./масс.) Lipoid® Р45 смешивали в отдельном контейнере.

Все перечисленные выше соединения (кроме порошка конопли) смешивали в подходящем сосуде при температуре 70°С.

Затем 2% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошкообразного материала Cannabis sativa, как получено выше (D₉₀ <320 мкм, остаточная влага <3%), осторожно добавляли к дегазированной смеси и диспергировали в условиях непрерывного перемешивания. При диспергировании материала конопли в растворителе концентрация материала конопли в составе составляла 2% (мас./мас.) на основе общей массы состава.

Сосуд, содержащий все ингредиенты, снова дегазировали до достижения парциального давления кислорода ниже 1,5 гПа. Затем дисперсию измельчали в шаровой мельнице с влажным перемешиванием (тип X1, Buehler AG, Switzerland; 1000-1200 оборотов в минуту, 45°С) с использованием шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием, размером от 0,4 до 0,5 мм. Измельчение продолжали до тех пор, пока не было достигнуто мономодальное распределение частиц по размерам менее 0,4 мкм (D₁₀₀). Затем добавляли 18% (масс./масс.) глицерина и продолжали измельчение до достижения конечного размера частиц (D₉₀) состава менее 0,2 мкм (200 нм), как измерено с помощью устройства для лазерной дифракции Beckman-Coulter LS13320.

Пример 3. Стабильный состав смеси обогащенной каннабидиолом и обогащенной тетрагидроканнабинолом Cannabis sativa

Основными активными агентами Cannabis sativa являются каннабиноиды, выбранные из группы CBD, ТНС или их комбинаций. Таким образом, эти каннабиноиды можно использовать в качестве эталонного материала для сравнения концентрации различных нанолипидных составов, содержащих растительный материал Cannabis sativa. Виды, обогащенные CBD (например, A6FS10 flos, AI Fame, Switzerland), или виды, обогащенные ТНС (например, Bedrocan flos, Bedrocan, Netherlands), или любая их комбинация могут быть использованы для получения вышеупомянутого нанолипидного состава.

Например, состав, содержащий смесь обогащенного CBD вида Cannabis sativa A6FS10 flos (AI Fame, Switzerland) и обогащенного ТНС вида Cannabis sativa Bedrocan flos (Bedrocan, Netherlands) при соотношении 2: 1 (масс./масс.), что означает 1,33% (масс./масс.) A6FS10 и 0,67% (масс./масс.) Bedrocan при общей концентрации конопли 2% (масс./масс.). Таким образом, получали 2% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошка Cannabis sativa (D₉₀ <320 мкм, остаточная влага <3%), содержащего вышеупомянутую смесь видов. За исключением различных типов материала Cannabis sativa, раскрытый нанолипидный состав получали аналогично примеру 2 с использованием смешанного порошка конопли вместо чистого порошка конопли, обогащенной каннабидиолом.

Пример 4. Стабильный состав обогащенной тетрагидроканнабинолом Cannabis sativa (1% (масс./масс.))

Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного тетрагидроканнабинолом вида Cannabis sativa Bedrocan flos (Bedrocan, Netherlands), D₉₀ <320 мкм, остаточная влага <10%, применяли в качестве порошка конопли.

За исключением другого типа материала Cannabis sativa, состав согласно Примеру 4 получали аналогично Примеру 1.

Пример 5. Стабильный состав Cannabis sativa (1 % (масс./масс.))

Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного ТНС вида Cannabis sativa Bedrocan flos (Bedrocan, Netherlands) (D90<320 мкм, остаточная влага <10%) применяли в качестве порошка конопли. Порошок конопли помещали в предварительно нагретую камеру печи при 135°С. Когда порошок конопли достигал внутренней температуры 128°С, порошок затем нагревали еще 45 минут при 135°С для того, чтобы достичь декарбоксилирования активных ингредиентов. Эта стадия еще больше снижала остаточную влагу порошка конопли.

Количество всех ингредиентов указано в % (масс./масс.) на основе общего количества (массы) конечной наносуспензии.

7,8% (масс./масс.) Gelucire® 39/01 предварительно нагревали на водяной бане с температурой 60°С в течение одного часа.

Отдельно диспергировали 0,9% (масс./масс.) бензоата натрия, 0,6% (масс./масс.) сорбата калия, 0,45% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,75% (масс./масс.) лимонной кислоты и тщятельно смешивали в 56,34% (масс./масс.) бидистиллированной воды, а также предварительно нагревали до 60°С в течение одного часа.

6,5% (масс./масс.) триглицерида со средней длиной цепи, 0,1% (масс./масс.) аскорбилпальмитата, 0,06% (масс./масс.) смешанных токоферолов (Vitapherole®), 5,1% (масс./масс.) моноолеата полиоксиэтиленсорбитана 80 (Tween® 80) и 4,3% (масс./масс.) сорбитанмоноолеата (Span® 80) смешивали в отдельном контейнере.

Все перечисленные выше соединения (кроме порошка конопли) смешивали в подходящем сосуде при температуре 70°С.

Затем 1% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошкообразного материала Cannabis sativa, как получено выше (D₉₀ <320 мкм, остаточная влага <3%), осторожно добавляли к дегазированной смеси и диспергировали в условиях непрерывного перемешивания. При диспергировании материала конопли в растворителе концентрация материала конопли в составе составляла 1% (маc./маc.) на основе общей массы состава.

Затем дисперсию измельчали в шаровой мельнице с влажным перемешиванием (тип X1, Buehler AG, Switzerland; 1500 оборотов в минуту, 45°С) с использованием шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием, размером от 0,4 до 0,5 мм. Измельчение продолжали до тех пор, пока не было достигнуто мономодальное распределение частиц по размерам менее 0,4 мкм (D₁₀₀). Затем добавляли 16% (масс./масс.) глицерина и продолжали измельчение до достижения конечного размера частиц (D₉₀) состава менее 0,2 мкм (200 нм), как измерено с помощью устройства для лазерной дифракции Beckman-Coulter LS13320.

Пример 6. Определение концентрации каннабинола в плазме при фармакокинетическом исследовании

Проводили клиническое испытание на трех здоровых добровольцах мужского пола для определения фармакокинетических эффектов состава конопли, обогащенной каннабидиолом (Пример 1). Однократную дозу состава конопли, содержащую 1,3 мг CBD, вводили путем введения через слизистую оболочку полости рта. Образцы крови брали непосредственно перед введением и после введения состава конопли через 10, 20, 30, 45, 60 и 90 минут, а также через 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 24 часа. Концентрацию CBD в плазме в образцах крови определяли с помощью ЖХ-МС/МС.

После введения состава конопли CBD быстро всасывается и присутствует в плазме в течение 10 минут после введения однократной дозы через слизистую оболочку полости рта. Была достигнута средняя максимальная концентрация (C_max) 1,96 нг/мл и площадь под кривой 0-24 часа (AUC 0-24 часа) 9,31 нг/мл*ч. Уровни C_max и AUC состава сравнивали со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® (GW Pharma Ltd) и привели в Error! Reference source not found.(Stott et at, Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), стр. 1135-1147). Фармакокинетический профиль состава конопли по сравнению с нормализованной однократной дозой Sativex® приведен на фиг. 1. По сравнению с Sativex® состав с высоким содержанием CBD согласно Примеру 1 демонстрирует повышенные уровни AUC (фактор 22,71) и повышенные концентрации C_max (фактор 19,60).

Пример 7. Определение концентрации тетрагидроканнабинола и основных метаболитов в плазме при фармакокинетическом исследовании

Проводили клиническое испытание на трех здоровых добровольцах мужского пола для определения фармакокинетических эффектов состава конопли, обогащенной тетрагидроканнабинолом (Пример 4). Однократную дозу состава конопли, содержащую 3 мг тетрагидроканнабинола, вводили путем введения через слизистую оболочку полости рта. Образцы крови брали непосредственно перед введением и после введения состава конопли через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 и 90 минут, а также через 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 24 часа. Концентрацию ТНС в плазме в образцах крови определяли с помощью ЖХ-МС/МС.

После введения наносостава конопли ТНС быстро всасывается и присутствует в плазме в течение 14 минут после введения однократной дозы через слизистую оболочку полости рта. Была достигнута средняя максимальная концентрация (C_max) 0,57 нг/мл и площадь под кривой 0-24 часа (AUC 0-24 часа) 6,94 нг/мл*ч. Средние концентрации и уровни AUC состава сравнивали со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® (GW Pharma Ltd) и привели в Error! Reference source not found.(Stott et al, Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), стр. 1135-1147). Фармакокинетический профиль состава конопли с высоким содержанием ТНС согласно Примеру 4 по сравнению с нормализованной однократной дозой Sativex® приведен на фиг. 2.

По сравнению со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® состав конопли с высоким содержанием ТНС согласно Примеру 4 демонстрирует повышенный уровень AUC (коэффициент 3,62). ТНС обладает высокой липофильностью, быстро всасывается и распределяется в жировых отложениях. Результирующие концентрации и максимальные концентрации в крови после введения состава через слизистую оболочку полости рта могут варьироваться в зависимости от состава препарата. Однако значения AUC в течение 24 часов ясно демонстрируют повышенную биодоступность состава согласно Примеру 4 по сравнению с Sativex®.

Пример 8. Изучение случая с пациентом мужского пола, страдающим хронической болью из-за фиброзной дисплазии, который получал лечение составом согласно Примеру 4

Пациент мужского пола в возрасте 54 лет, страдающий хронической болью в течение 40 лет в связи с фиброзной дисплазией и множественной оперативной коррекцией костей, получил обезболивающую терапию сильнодействующим опиоидом фентанилом при дневной дозе 36000 мкг внутривенно. Нормальная доза для пациента с хронической болью составляет от 100 до 300 мкг фентанила в виде пластыря, который меняют каждые 3 дня, в результате чего достигается приблизительно 100 мкг фентанила в день. Пациент был сильно зависим от опиоидов и сидел в инвалидном кресле из-за высокой дозы фентанила. После отмены опиоидов его перевели на масляный экстракт конопли при дозе 800 мг ТНС в день. В данном случае его уровень боли мог быть снижен до 4 по числовой шкале оценки (NRS) от 0 (что означает 0 боли) до 10 (максимальная боль). Уровень боли NRS=4 далее упоминается как базовый уровень. Без каннабиноидов уровень боли у этого пациента составлял 9 баллов. Но очень высокая доза ТНС 800 мг в день вызывала серьезные психотропные побочные эффекты. В Германии максимально допустимое предписанное количество ТНС составляет 1000 мг в месяц.

Пациента перевели на состав согласно Примеру 4, который он принимал при дозе 28 мг ТНС в день со дня 1 вместо масляного экстракта каннабиноидов при дозе 800 мг ТНС. В течение 14 дней пациент уменьшил дозу состава согласно Примеру 4 до 14,9 мг ТНС в день, и его уровень боли снизился от 4 до 1 (снижение на 75% от базового уровня), при снижении дозы ТНС от 800 мг до 14,9 мг, что означает снижение дозы ТНС на 98%. За пациентом наблюдали в течение 12 месяцев, и в конце 12-месячного периода он все еще принимал дозу 14,9 мг ТНС в составе согласно Примеру 4 и имел уровень боли 1.

Пример 9. Изучение случая с пациентом мужского пола, страдающим спастическим параличом в результате рассеянного склероза, который получал лечение составом согласно Примеру 4

Пациент мужского пола в возрасте 36 лет с подтвержденным диагнозом рассеянный склероз, тревожным неврозом в течение более 12 месяцев, депрессией в течение более 12 месяцев, социальной фобией в течение более 12 месяцев, множественными поражениями нервов в течение более 12 месяцев, получал лечение по следующей схеме введения лекарственных средств: прегабалин 2 × 300 мг/день при невропатической боли, венлафаксин 1 х150 мг/день при тревожном неврозе, декристоль 2000 ME (международных единиц) два раза в неделю против рассеянного склероза, копаксан инъекции по 20 мл три раза в неделю против рассеянного склероза. У него было от 5 до 9 спастических припадков в день, тяжесть спастических припадков составляла 4 балла по шкале NRS от 0 до 10 (максимальная тяжесть 10), а уровень невропатических болей был равен 3.

Пациент принимал состав согласно Примеру 4 в качестве сопутствующего лекарственного средства к вышеуказанным основным лекарственным средствам, начиная с дозы 12,1 мг ТНС и при ее снижении до 7,5 мг ТНС/день в течение 5 недель. В течение 5 недель у него снизились спастические припадки до 0-2 в день (снижение на 75% по сравнению с базовым уровнем), снизилась тяжесть спастических припадков до 2 (снижение на 50% по сравнению с базовым уровнем), снизился уровень боли до 1 (снижение на 67% по сравнению с базовым уровнем) при 100% снижении основного лекарственного средства прегабалина от 2 × 300 мг/день до 0 мг/день.

Пример 10. Исследование случая с пациентом женского пола, страдающим фибромиалгией, который получал лечение составом согласно Примеру 4

Пациенту женского пола в возрасте 51 года с подтвержденным диагнозом фибромиалгия и сопутствующим тревожным неврозом и депрессией вводили долоксетин при 100 мг/ день и 24,3 мг ТНС (Sativex®) в день. Пациент имел уровень боли NRS=2. Без лекарственных средств ее уровень боли составлял NRS=8. Пациент хотел заменить Sativex® в связи с изъязвлением слизистой оболочки полости рта. Изъязвление слизистой оболочки полости рта является хорошо известным побочным эффектом Sativex® из-за высокого содержания в нем спирта. Она принимала состав согласно Примеру 4 вместо Sativex®. Она начала принимать дозу 2,8 мг ТНС в составе согласно Примеру 4 и сохранила эту дозу в течение всей терапии. Ее уровень боли был снижен до NRS=1 (50% снижение по сравнению с базовым уровнем) при снижении дозы ТНС от 24,3 мг при приеме Sativex® до 2,8 мг ТНС при приеме состава согласно Примеру 4 (88% снижение).

Пример 11. Исследование случая с пациентом женского пола, страдающим хроническим полиартритом, который получал лечение составом согласно Примеру 4

Пациенту женского пола в возрасте 62 лет с подтвержденным диагнозом хронический полиартрит с 42 лет и сопутствующей патологией тревожного невроза и депрессии вводили следующие основные лекарственные средства: целекоксиб 200 мг 2 раза в день (против боли), трамадол 100 мг (против боли). Амитриптилин 40 мг/мл 5 капель (против тревожного невроза и депрессии), Эриус 5 мг 1 раз в день (против хронической крапивницы). Пациент страдал сопутствующими патологиями: парез кишечника в течение более 12 месяцев, резекция левой молочной железы по поводу рака молочной железы, хронический бронхит в течение более 12 месяцев, депрессия в течение более 12 месяцев, тяжелый артрит обоих коленных суставов в течение более 12 месяцев. Уровень боли у пациента составлял NRS=7 (базовый уровень). Без лекарственных средств она имела уровень боли NRS=10.

Она принимала состав согласно Примеру 4 в качестве сопутствующего лекарственного средства к вышеуказанным основным лекарственным средствам. Она принимала 3,1 мг ТНС в день в течение 2-недельной фазы введения. В течение 2 недель ее уровень боли был снижен от NRS=7 до NRS=4 (снижение на 43% от базового уровня при снижении на 50% основного препарата целекоксиба от 400 мг/день до 200 мг/день и 100% снижении трамадола от 37,5 мг/день до 0 мг/день.

Пример 12. Снижение уровня 11-ОН ТНС с помощью состава согласно Примеру 4 Гидроксилирование ТНС по С(9) посредством CYP450 в печени приводит к продукции фармакологически активного метаболита 11-ОН-ТНС.Первоначально было известно, что 11-ОН-ТНС является основным психоактивным веществом (Huestis et al., 2007), хотя имеется мало надежных данных о психоактивных эффектах на человека. В некоторых фармакологических экспериментах на животных было обнаружено, что 11-ОН-ТНС вызывает в три-семь раз больше психотропных побочных эффектов, чем ТНС (Grotenhermen et al., 2003; Lemberger et al., 1973). Кроме того, проникновение 11-ОН-ТНС в головной мозг происходило быстрее и в больших количествах по сравнению с ТНС (Perez-Reyes et al., 1976, Grotenhermen et al., 2003). Были изучены психологические и физиологические эффекты внутривенного введения ТНС и 11-ОН-ТНС у случайных курильщиков марихуаны. Исследования показали, что тахикардия и психологический «кайф» возникали в течение 3-5 минут после внутривенного однократного введения 11-ОН-ТНС (доза: 1 мг)

Соотношение ТНС и 11-ОН-ТНС, а также начало пиковых концентраций могут иметь существенное влияние на эффект и профиль побочных эффектов медицинской конопли. После курения пик концентрации 11-ОН-ТНС наблюдали приблизительно через 13 минут после введения (Huestis et al., 1992). После ингаляционного введения (например, курение, вапоризация) сообщалось о значительно низких количествах активного метаболита 11-ОН-ТНС (23%) по сравнению с 77% ТНС, поскольку удается избежать эффекта первого прохождения через печень (Meyer et al, 2018, Spindle et al, 2016, Eisenberg et al., 2014).

При пероральном введении (дронабинол в капсулах и раствор) может быть обнаружено в 3 раза более высокое образование 11-ОН-ТНС по сравнению с ТНС (Parikh et al., 2016). Это может быть связано с интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень после перорального приема. Hunt et al. сообщили об очень высоких средних показателях плазматического клиренса, приблизительно 36 л/ч для наивных пользователей ТНС и 60 л/ч для постоянных пользователей, что подобно объему печеночного кровотока. Это свидетельствует о том, что стадия, ограничивающая скорость метаболизма, контролируется печеночным кровотоком. Высокие показатели клиренса объясняют высокую степень пресистемного метаболизма и значительно более высокую концентрацию 11-ОН-ТНС после перорального введения по сравнению с ингаляционным (Hunt et al., 1980, Grotenhermen et al., 2003). После введения Sativex®, как и при пероральном введении, может быть обнаружено в 3 раза более высокое образование 11-ОН-ТНС по сравнению с ТНС.

Проводили клиническое испытание на трех здоровых добровольцах мужского пола для определения фармакокинетических эффектов состава конопли, обогащенной тетрагидроканнабинолом (Пример 4). Вводили однократную дозу состава конопли, содержащего 3,0 мг тетрагидроканнабинола, через слизистую оболочку полости рта. Образцы крови брали непосредственно перед введением и после введения состава конопли через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 и 90 минут, а также через 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 24 часа. Концентрацию ТНС в плазме в образцах крови определяли способом ЖХ-МС/МС.

После введения наносостава конопли согласно Примеру 4 уровень 11-ОН-ТНС был значительно ниже по сравнению с составами Sativex® или дронабинола. Средние концентрации и уровни AUC концентрации ТНС в плазме сравнивали с нормализованной дозой спрея для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® (GW Pharma Ltd.) (Stott et al., Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), стр. 1135-1147) и дронабинола (Parikh N, Kramer WG, Khurana V, Cognata Smith C, Vetticaden S (2016) Bioavailability study of dronabinol oral solution versus dronabinol capsules in healthy volunteers. Clin Pharmacol 8:155-162) и привели в Таблице 6.

По сравнению со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® и дронабинолом, состав, обогащенный ТНС, согласно Примеру 4 показал значительно более низкий уровень AUC для 11-ОН-ТНС (фактор 2,48 и 3,37, соответственно). Значительно более низкие значения AUC для 11-ОН-ТНС в течение 24 часов ясно демонстрируют, что состав согласно Примеру 4 всасывается через слизистую оболочку полости рта и позволяет избежать эффекта первого прохождения по сравнению с Sativex® и дронабинолом.

Варианты осуществления

Настоящее изобретение также относится к следующим пронумерованным вариантам осуществления.

1. Состав, содержащий по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D₉₀) менее 500 нм.

2. Состав согласно варианту осуществления 1, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал семейства Cannabaceae, предпочтительно где природный материал конопли представляет собой материал рода, выбранного из группы, состоящей из Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Hamulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis и Trema, и предпочтительно где природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis.

3. Состав согласно варианту осуществления 0, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis, и где Cannabis относится к виду из группы, состоящей из Cannabis sativa, Cannabis indica и Cannabis ruderalis, предпочтительно где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал вида Cannabis sativa.

4. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой смесь по меньшей мере двух природных материалов конопли, предпочтительно двух или трех природных материалов конопли, предпочтительно смесь Cannabis sativa и Cannabis indica или Cannabis ruderalis.

5. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой часть указанного природного материала конопли или весь указанный природный материал конопли, предпочтительно где часть указанного природного материала конопли выбрана из группы, состоящей из листа, ствола, семени, цветка, корня и их смесей, и предпочтительно где природный материал конопли содержит или представляет собой цветок указанного природного материала конопли.

6. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где по меньшей мере один природный материал конопли присутствует в количестве от 0,1 до 20% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно от 0,1 до 10% (масс./масс.), предпочтительно от 0,2 до 5% (масс./масс.), предпочтительно от 0,3 до 4% (масс./масс.), предпочтительно от 0,5 до 3% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,5 до 1% (масс./масс.), от 1 до 2% (масс./масс.) или от 2 до 4% (масс./масс.) на основе общей массы состава.

7. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этанола, липида, неполярного органического растворителя и их смесей, предпочтительно где растворитель представляет собой смесь воды и липида.

8. Состав согласно варианту осуществления 7, где липид выбран из группы, состоящей из твердого липида, жидкого липида, восков и их смесей, предпочтительно где липид представляет собой смесь жидкого липида и твердого липида.

9. Состав согласно любому из вариантов осуществления 7 или 8, где липид представляет собой глицерид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов или триглицеридов, предпочтительно где липид представляет собой триглицерид, и более предпочтительно где глицерид представляет собой смесь триглицерида со средней длиной цепи и сложных эфиров глицерина и C₁₂-C₁₈ жирных кислот (Gelucire® 39/01).

10. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, содержащих гомополимеры, блочные и привитые сополимеры (содержащие гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и полив инилпирро лид он (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, содержащих полоксамеры, сополивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, коллоидного диоксида кремния, додецилсульфата натрия, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, триэтанол амина, стеариновой кислоты, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil®, Purol-oleique, пропан-1,2,3-триола (глицерина), поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия (DOSS), натриевой соли кармеллозы, каррагена, карбомера, гипромеллозы и их смеси.

11. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, поверхностно-активных веществ и полимеров, предпочтительно где стабилизатор представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полисорбатов, полисахаридов и полоксамеров.

12. Состав согласно вариантам осуществления 10 или 11, где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора, выбранный как полисорбат 80 (Tween® 80) или полисорбат 20 (Tween® 20), предпочтительно полисорбат 80 (Tween® 80).

13. Состав согласно вариантам осуществления 10-12, где состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора, выбранное как сорбитан моноолеат (Span® 80).

14. Состав согласно любому из вариантов осуществления 10 - 13, где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,2 до 1,5% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,5 до 1% (масс./масс.), и/или где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора, выбранный как полоксамер 407 (Kolliphor® Р407) или полоксамер 188.

15. Состав согласно любому из вариантов осуществления 10-14, где состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора в количестве до 5% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,02 до 0,5% (масс./масс.), в количестве от 0,04 до 0,1% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,05 до 0,08% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора, выбранный как ксантановая камедь.

16. Состав согласно любому из вариантов осуществления 10-15, где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора в количестве от 0,5 до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 1 до 4% (масс./масс.), и/или где фосфолипид содержит фосфатидилхолин от 40 до 100 (масс./масс.) на основе общей массы фосфолипида, и/или где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора, выбранный как Lipoid® Р45.

17. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где состав дополнительно содержит добавку, предпочтительно где добавка выбрана из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов и осмотических агентов.

18. Состав согласно варианту осуществления 17, где добавка представляет собой консервант, и где консервант присутствует в составе в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,10 до 0,15% (масс./масс.), и/или где состав содержит консервант в качестве добавки, выбранный как сорбат калия и/или бензоат натрия.

19. Состав согласно варианту осуществления 17 или 18, где добавка представляет собой антиоксидант, и где антиоксидант присутствует в составе в количестве от 0,01 до 3% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,001 до 0,1% (масс./масс.), в количестве от 0,005 до 0,1% (масс./масс.), 0,001 до 0,1% (масс./масс.), в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) или в количестве до 0,02% (масс./масс.), и/или где состав содержит антиоксидант в качестве добавки, выбранный из группы, состоящей из EDTA, токоферолов, лимонной кислоты и аскорбилпальмитата.

20. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, биполярные расстройства, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой, и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды (например, GPR18, GPR119, GPR55).

Предложенное изобретение относится к фармацевтической промышлеонности, а именно к составу на основе природного материала конопли. Состав, подходящий для применения у млекопитающего, содержит по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц D90 менее 500 нм, где указанный по меньшей мере один растворитель представляет собой смесь воды и липида. Вышеописанный состав на основе природного материала конопли является стабильным и характеризуется повышенной биодоступностью природного материала конопли. 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 12 пр.

1. Состав, подходящий для применения у млекопитающего, содержащий по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц D90 менее 500 нм, где указанный по меньшей мере один растворитель представляет собой смесь воды и липида.

2. Cостав по п. 1, где млекопитающим является человек.

3. Состав по п. 1, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал семейства Cannabaceae, где предпочтительно природный материал конопли представляет собой материал рода, выбранного из группы, состоящей из Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Humulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis и Trema, и где предпочтительно природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis.

4. Состав по п. 3, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis и где Cannabis относится к виду, выбранному из группы, состоящей из Cannabis sativa, Cannabis indica и Cannabis ruderalis, где предпочтительно по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал вида Cannabis sativa.

5. Состав по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой часть указанного природного материала конопли или весь указанный природный материал конопли, где предпочтительно часть указанного природного материала конопли выбрана из группы, состоящей из листа, ствола, семени, цветка, корня и их смесей, и где предпочтительно природный материал конопли содержит или представляет собой цветок указанного природного материала конопли.

6. Состав по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один природный материал конопли диспергирован в составе в количестве от 0,1 до 20% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно от 0,1 до 10% масс./масс., предпочтительно от 0,2 до 5% масс./масс., предпочтительно от 0,3 до 4% масс./масс., предпочтительно от 0,5 до 3% масс./масс., более предпочтительно от 0,5 до 1% масс./масс., от 1 до 2% масс./масс. или от 2 до 4% масс./масс. на основе общей массы состава.

7. Состав по любому из предшествующих пунктов, где состав содержит по меньшей мере еще один растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, липида, неполярного органического растворителя и их смеси.

8. Состав по любому из предшествующих пунктов, где липид выбран из группы, состоящей из твердого липида, жидкого липида, восков и их смеси, предпочтительно где липид представляет собой смесь жидкого липида и твердого липида.

9. Состав по любому из предшествующих пунктов, где липид представляет собой глицерид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов или триглицеридов, где предпочтительно липид представляет собой триглицерид и где более предпочтительно глицерид представляет собой смесь триглицерида со средней длиной цепи и сложных эфиров глицерина и насыщенных C12-C18 жирных кислот.

10. Состав по любому из предшествующих пунктов, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, содержащих гомополимеры, блочные и привитые сополимеры (содержащие гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и поливинилпирролидон (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, содержащих полоксамеры, coполивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, коллоидного диоксида кремния, додецилсульфата натрия, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, триэтаноламина, стеариновой кислоты, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil®, Purol-oleique, пропан-1,2,3-триола, поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия, натриевой соли кармеллозы, каррагена, карбомера, гипромеллозы и их смеси.

11. Состав по любому из предшествующих пунктов, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, поверхностно-активных веществ и полимеров, предпочтительно где стабилизатор представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полисорбатов, полисахаридов и полоксамеров.

12. Состав по п. 10 или 11, где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора в количестве до 10% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% масс./масс., в количестве от 1 до 4,5% масс./масс. или в количестве от 1,5 до 4% масс./масс., более предпочтительно в количестве от 2 до 3% масс./масс. или в количестве от 3 до 4% масс./масс. и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% масс./масс. и/или где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора, выбранный как полисорбат 80 или полисорбат 20, предпочтительно полисорбат 80.

13. Состав по любому из пп. 10-12, где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора в количестве до 10% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,2 до 1,5% масс./масс., более предпочтительно в количестве от 0,5 до 1% масс./масс. и/или где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора, выбранный как полоксамер 407 или полоксамер 188.

14. Состав по любому из пп. 10-13, где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора в количестве от 0,5 до 10% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 1 до 4% масс./масс., и/или где фосфолипид содержит фосфатидилхолин от 40 до 100 масс./масс. на основе общей массы фосфолипида, и/или где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора, выбранный как Lipoid® P45.

15. Состав по любому из предшествующих пунктов, где состав дополнительно содержит добавку, где предпочтительно добавка выбрана из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов и осмотических агентов.

16. Состав по любому из предшествующих пунктов для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды.