ДОЗИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ НА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ И СПОСОБЫ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/48 A61J3/07 

Настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме для применения на слизистой оболочке, в частности, буккальных, желудочно-кишечных, ректальных или вагинальных слизистых оболочках. Изобретение также относится к способу изготовления дозированной лекарственной формы и способу изготовления капсульного устройства для дозированной лекарственной формы.

Такие дозированные формы известны из WO 2016/102067 А1. Дозированная лекарственная форма в соответствии с WO 2016/102067 А1 разработана с возможностью содержания по меньшей мере одного пластинчатого, в частности, пленочного, фольгированного или облаточного, препарата, содержащего активный фармацевтический ингредиент, механизм его высвобождения и триггерный механизм, причем триггерный механизм выполнен с возможностью запускать высвобождение пластинчатого лекарственного препарата посредством механизма высвобождения в заданном месте воздействия, находящемся, в частности, в желудочно-кишечном тракте, прямой кишке или влагалище.

Из вариантов реализации по фиг. 8а, 8b, 8с согласно WO 2016/102067 А1 известна дозированная форма, содержащая продолговатый, ленточный препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, причем препарат выполнен с возможностью расположения в компактном состоянии и развернутом состоянии, дозированная форма содержит капсулу, имеющую полое пространство для размещения уплотненного препарата, капсульное устройство, имеющее отверстие, причем первый конец препарата в компактном состоянии выступает через отверстие для обеспечения возможности вытягивания препарата из полого пространства в окружающую капсулу область, таким образом переводя препарат из компактного состояния в развернутое состояние.

В экспериментах, проведенных авторами изобретения, к удивлению было обнаружено, что смачивание уплотненного пластинчатого препарата во время введения дозированной формы в желаемое место воздействия не является в целом чем-то нежелательным, а наоборот, преимущественным для улучшения надежности механического процесса развертывания препарата из уплотненного состояния в развернутое состояние. Испытания на вытягивание показали, что максимальное тянущее усилие для вытягивания препарата из капсулы в целом ниже во влажных состояниях по сравнению с сухими состояниями. Следовательно, дозированную форму могут легко применять в месте воздействия со сниженным риском разрыва пластинчатого препарата.

На основании данных экспериментов задача, лежащая в основе настоящего изобретения, заключается в повышении надежности механического процесса развертывания препарата из уплотненного состояния в развернутое состояние.

Задача решена дозированной лекарственной формой в соответствии с пунктом 1 формулы изобретения, способом изготовления капсульного устройства для дозированной лекарственной формы в соответствии с пунктом 15 формулы изобретения и способом изготовления дозированной лекарственной формы в соответствии с пунктом 16 формулы изобретения. Предпочтительные варианты реализации изобретения изложены в зависимых пунктах формулы изобретения.

В соответствии с изобретением отверстие и препарат имеют такие размеры, чтобы при вытягивании препарата из отверстия обеспечивать зазор в поперечном сечении отверстия между препаратом и поверхностью капсульного устройства, образующей отверстие. Благодаря зазору в отверстии сводится к минимуму любое трение между препаратом и поверхностью капсулы, определяющей отверстие, а также снижается риск застревания продолговатого препарата при вытягивании препарата наружу через отверстие. Кроме того, смачивание препарата внутри капсульного устройства возможно, например, посредством промывания отверстия капсульного устройства водой. Промывание может быть обеспечено, например, во время перорального введения дозированной формы, когда пациент глотает дозированную форму с глотком воды. Обеспечиваемое в результате преимущество конфигурации дозированной формы в соответствии с изобретением заключается в повышении надежности механического процесса развертывания препарата из уплотненного состояния в развернутое состояние.

Форма отверстия предпочтительно соответствует наружным контурам продолговатого препарата в плоскости, перпендикулярной продольной оси продолговатого препарата. Например, отверстие в форме прорези является предпочтительным в случае ленточного препарата, а круглое отверстие может быть обеспечено в случае нитеобразного препарата. В этом случае, отверстие в целом обеспечивает прямоугольное поперечное сечение канала, а поперечное сечение ленточного препарата также в целом является прямоугольным. В случае нитеобразного препарата отверстие может обеспечивать круглое поперечное сечение канала, а поперечное сечение ленточного препарат может быть также в целом круглым. Таким образом, отверстие направляет движение продолговатого препарата относительно капсульного устройства, и обеспечивается стабилизация относительного положения капсульного устройства и препарата во время вытягивания препарата из капсульного устройства.

Предпочтительно, отверстие является отверстием в форме прорези, выполненным так, чтобы обеспечивать возможность прохождения ленточного препарата через отверстие, при этом предпочтительно, поперечное сечение (CS) отверстия больше поперечного сечения ленточного препарата при прохождении последнего через отверстие. В настоящем документе поперечное сечение отверстия определяет поверхность, а поперечное сечение ленточного препарата предпочтительно измеряют внутри указанной поверхности, ленточный препарат предпочтительно центрирован внутри отверстия.

Зазор S в поперечном сечении между продолговатым препаратом и поверхностью капсульного устройства, определяющей отверстие, предпочтительно измеряют, когда поперечное сечение отверстия и поперечное сечение продолговатого препарата центрированы с воображаемой осью А, проходящей в продольном направлении через капсульное устройство. Размер отверстия, образующего зазор S, предпочтительно вычисляют из размера а, который является диаметром или шириной отверстия, t представляет собой диаметр нитеобразного препарата или толщину ленты ленточного препарата, при этом а=t+2*S, ср. фиг. 1 с.: S предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 2000 или от 20 до 1500, или от 50 до 1000, или от 100 до 750, или от 200 до 500, или от 300 до 400 микрометров (мкм), соответственно. S больше нулевого значения и предпочтительно больше значения t, в частности, S=f*t, причем f представляет собой числовой коэффициент, выбранный из значений от 1 до 20, предпочтительно от 2 до 15, более предпочтительно от 3 до 12. Размер предпочтительно выбирают так, чтобы он находился в диапазоне от 100 до 4000, от 100 до 2000 или от 200 до 1500, или от 300 до 1000, или от 400 до 800, или от 500 до 700, или 600 микрометров (мкм), соответственно.

В случае ленточного препарата и отверстия в форме прорези, длина с поперечного сечения канала, через который проходит ленточный препарат при вытягивании наружу, больше ширины w ленты ленточного препарата. Поперечное сечение канала больше поперечного сечения продолговатого препарата в одной плоскости.

Капсульное устройство в целом представляет собой контейнер, выполненный для буккального, желудочно-кишечного, ректального или вагинального введения, соответственно. В частности, капсульное устройство является проглатываемым предметом, что означает, в частности, что размеры наружной формы капсульного устройства подходят для проглатывания капсульного устройства.

Капсульное устройство может являться капсулой, включая полый цилиндр, закрытый с обеих сторон изогнутыми колпачковыми элементами. Колпачковый элемент может по существу иметь форму полусферы. Колпачковый элемент может быть изготовлен за одно целое с цилиндрическим участком. Две части капсульного устройства могут быть объединены для образования капсульного устройства - это способствует сборке дозированной формы путем помещения препарата внутрь одной из двух частей, а затем фиксации препарата путем соединения двух частей капсульного устройства. Капсула может быть также выполнена с эллиптическим или овальным поперечным сечением, чтобы капсула имела форму маслины, например.

Капсульное устройство может иметь продолговатую форму, то есть длина, измеренная вдоль воображаемой центральной оси А капсульного устройства, больше бокового наружного размера (размеров). Капсульное устройство, без учета отверстия, может быть вращательно-симметричным относительно центральной оси А.

Капсульное устройство может иметь более одного отверстия, в частности, два отверстия, или более двух отверстий.

В предпочтительном варианте реализации капсульное устройство выполнено так, чтобы отверстие было смещено от центральной оси А, то есть центральная ось А не пересекает поперечное сечение отверстия, или это означает, что центральная ось А не пересекает центральную точку поперечного сечения отверстия. Преимущество такого варианта реализации заключается в уменьшении силы, воздействующей на стенку, которая образует капсульное устройство, при вытягивании препарата из капсульного устройства и введении капсульного устройства пациенту, и в соответствующем снижении риска повреждения капсульного устройства. Эксперименты, проводимые авторами изобретения, установили, что, в частности, для ленточного препарата, облегчается развертывание свернутого препарата через отверстие, расположенное со смещением от центральной оси А, по сравнению с центральным положением отверстия, при этом центральное положение заключается в том, что центральная ось А капсульного устройства проходит через центральное отверстие.

В случае отверстия в форме прорези, отверстие предпочтительно смещено от центральной оси А капсульного устройства. Прорезь образована противоположными поверхностями стенки, которая образует капсульное устройство.

Например, предпочтительная форма прорези достигается при вырезании стенки, которая образует капсульное устройство, так, чтобы отнять пластинчатую область от стенки капсулы, если считать капсульное устройство и вырезанную область трехмерными математическими объектами. Ориентация пластинчатой области, отнятой от капсульного материала, характеризуется ориентацией основной плоскости пластинчатой области, в частности, относительно направления воображаемой центральной оси А капсульного устройства. На фиг. 7Е основная плоскость определена линиями С и В, причем В проходит перпендикулярно поверхности изображения и перпендикулярно А. Полученная в результате форма прорези именуется «плоской изогнутой прорезью» здесь и далее в настоящем документе, при этом прорезь повторяет наружный изогнутый контур капсульного устройства, но является плоской при рассмотрении перпендикулярно поперечному сечению отверстия или при рассмотрении в основной плоскости, соответственно. Длина b прорези (ср. фиг. 1b) проходит параллельно основной плоскости В-С (см. фиг. 7е). Это может быть достигнуто посредством использования плоскостной фрезы, например, плоскостного пильного полотна, или посредством использования другого инструмента, в результате обеспечивая пластинчатую вырезанную область, например, цилиндрическая фрезерная головка, осуществляющая боковое движение, или посредством использования станка абразивно-струйной резки с боковым перемещением в процессе абразивно-струйной резки. Кроме того, прорезь может быть образована с использованием лазера для вырезания или абляции материала из капсульного материала. Кроме того, штампование может быть использовано для образования прорези через капсульный материал с целью создания отверстия в форме прорези посредством резания. Однако отверстие может также быть образовано посредством литья под давлением из подходящего материала, например, пластика, с образованием капсульного устройства. Отверстие предпочтительно имеет форму плоской изогнутой прорези. Плоское свойство изогнутой прорези обеспечивает преимущество способствования прохождения ленточного препарата через прорезь в направлении Р вытягивания, и, следовательно, дополнительного повышения надежности механического процесса развертывания препарата из уплотненного состояния в развернутое состояние.

Отверстие в форме прорези предпочтительно расположено так, что нормаль N основной плоскости плоской изогнутой прорези и центральная ось А капсульного устройства содержат угол α, причем предпочтительно 0°<α<90° (ср. фиг. 7е). В предпочтительной конфигурации отверстия в форме прорези, где отверстие в форме прорези смещено от центральной оси А капсульного устройства, угол α имеет нулевое значение. В другой предпочтительной конфигурации отверстия в форме прорези угол α составляет 45°, а в более предпочтительном варианте реализации угол α составляет 90°.

Отверстие в форме прорези предпочтительно расположено так, что основная плоскость, проходящая через отверстие, параллельна оси В, перпендикулярной центральной оси А капсульного устройства (ср. фиг. 7е). Такая конфигурация соответствует намотке ленточного препарата, который наматывают вокруг оси намотки, которая параллельна оси В, и способствует процессу разматывания.

Предпочтительно капсульное устройство содержит направляющий элемент, расположенный внутри внутреннего пространства капсульного устройства для направления движения нитеобразного или пластинчатого препарата по направлению к отверстию капсульного устройства. Направляющий элемент может быть частью внутренней стенки капсульного устройства или частью, в частности, элементом стенки, опирающейся на внутреннюю стенку капсульного устройства или соединенной с внутренней стенкой капсульного устройства.

Капсульное устройство может содержать вспомогательное устройство, выполненное с возможностью направления свертывания и/или развертывания нитеобразного препарата или наматывания и/или разматывания ленточного препарата, в частности, путем свертывания или наматывания препарата вокруг одного или большего количества стержней или цилиндров вспомогательного устройства. Стержень или цилиндр может быть расположен внутри капсульного устройства с возможностью вращения для способствования развертыванию или разматыванию.

Полое пространство внутри капсульного устройства определено по меньшей мере одной внутренней стенкой капсульного устройства. В предпочтительном варианте реализации капсульное устройство определено одной стенкой, которая имеет наружную сторону, обращенную к окружающему капсульному устройству, и которая имеет внутреннюю сторону, обращенную к полому пространству. Предпочтительно, внутренняя сторона (внутренняя поверхность) и наружная сторона (наружная поверхность) проходят параллельно друг другу, то есть наружная контурная поверхность полого пространства подобна наружной контурной поверхности капсульного устройства. Однако также возможно и предпочтительно, чтобы внутренняя поверхность капсульного устройства по меньшей мере частично проходила не параллельно наружной контурной поверхности капсульного устройства. Такая конфигурация позволяет образовывать вспомогательные конструкции внутри капсульного устройства, которые способствуют направлению движения препарата внутрь капсульного устройства или выполняют другую функцию. Предпочтительно вспомогательная конструкция является внутренней направляющей стенкой капсульного устройства, которая выполнена с возможностью направления развертывания и/или разматывания препарата внутри капсульного устройства. Направляющая стенка выполнена с возможностью направления положения препарата во время развертывания и/или разматывания препарата. Предпочтительно направляющая стенка расположена параллельно направлению Р перемещения, по которому препарат перемещают внутри капсульного устройства по направлению к отверстию. Предпочтительно направляющая стенка выполнена в выравнивании с отверстием.

Предпочтительно одна или большее количество внутренних стенок капсульного устройства расположены так, чтобы образовывать направляющее отделение внутри капсульного устройства. Направляющее отделение выполнено с возможностью поддержания препарата в его компактном состоянии и способствовать разматыванию препарата. Предпочтительно указанная одна или большее количество внутренних стенок капсульного устройства расположены так, чтобы образовывать боковые стенки кубического полого пространства, которое размещает препарат в его компактном состоянии.

В другом предпочтительном варианте реализации дозированная лекарственная форма, в частности, капсульное устройство, содержит утяжеляющее устройство. Утяжеляющее устройство выполнено с возможностью обеспечения отрицательной плавучести капсульного устройства. В экспериментах, проведенных авторами изобретения и лежащих в основе открытия этого предпочтительного варианта реализации, было обнаружено, что снижение плавучести, например, путем увеличения массы капсульного устройства повышает надежность механического процесса развертывания препарата из уплотненного состояния в развернутое состояние. В случае ленточного препарата, разматывание препарата из уплотненного состояния, в котором ленточный препарат намотан вокруг оси намотки, в развернутое состояние было существенно упрощено, и эффективность такого разматывания была повышена. Проблема, лежащая в основе предпочтительного варианта реализации, заключается в наблюдении того, что переход препарата из уплотненного состояния в развернутое состояние иногда происходит не полностью. Несмотря на то, что изобретение уже повышает эффективность развертывания или разматывания, соответственно, путем обеспечения зазора между отверстием и препаратом, утяжеляющее устройство дополнительно повышает эффективность развертывания. Предполагается, что капсульное устройство, также при надлежащем проглатывании пациентом при наличии воды или водного раствора, не полностью наполняется водой, и внутри капсульного устройства иногда остаются пузырьки воздуха. Воздух способствует плавучести, а утяжеляющее устройство способствует сопротивлению эффектов плавучести путем способствования вытеснению воздуха или путем использования более плотных материалов, чем вода для использования силы тяжести.

Утяжеляющее устройство может быть выполнено в различных предпочтительных конфигурациях. Утяжеляющее устройство может быть выполнено так, чтобы содержать по меньшей мере один утяжеляющий элемент, предпочтительно конкретно один утяжеляющий элемент, причем утяжеляющий элемент представляет собой вставную часть или соединительную часть, соответственно, плотность которой предпочтительно выше плотности воздуха, которая составляет приблизительно 1,2 кг/м³.

Утяжеляющий элемент, представляющий собой вставную часть, предпочтительно вводят, предпочтительно свободно вводят, или предпочтительно прикрепляют внутри полого пространства капсульного устройства. Вставная часть занимает конкретный собственный объем внутри полого пространства капсульного устройства. Следовательно, собственный объем больше не может быть занят воздухом. Таким образом, уменьшается плавучесть. В случае, когда плотность вставной части выше плотности воды, которая составляет приблизительно 1 г/см³, развертыванию уплотненного препарата также способствует излишняя масса вставной части - излишняя масса представляет собой массу разности между массой вставной части и массой воды, вытесненной вставной частью. Вставная часть может быть прикреплена к внутренней стенке капсульного устройства, например, посредством посадки с натягом или посредством клеящего вещества, которое предпочтительно является растворимым в воде. Предпочтительно вставная часть присоединена к внутренним сторонам капсульного устройства путем выполнения вставной части с такими размерами, чтобы зажимать вставную часть внутри капсульного устройства между участками внутренней стенки капсульного устройства, например, между противоположными участками внутренней стенки. Например, вставную часть с круглым поперечным сечением радиуса R могут вводить в капсульное устройство, имеющее по существу такое же или немного меньшее круглое поперечное сечение с радиусом R.

Утяжеляющий элемент может быть прикреплен к любой части дозированной лекарственной формы, таким образом образуя соединительную часть дозированной лекарственной формы или капсульного устройства, соответственно. Соединительная часть может быть, в частности, присоединена к наружной поверхности дозированной лекарственной формы или к капсульному устройству, соответственно. Плотность соединительной части или ее участка предпочтительно выше плотности воды, которая приблизительно составляет 1 г/см³.

Плотность утяжеляющего элемента или материала, содержащегося в утяжеляющем элементе, предпочтительно превышает 1,2 кг/м³, предпочтительно превышает плотность воды, измеренную при температуре 21°С, и предпочтительно превышает 1,0 г/см³. Плотность утяжеляющего элемента или материала, содержащегося в утяжеляющем элементе, предпочтительно составляет от 1,0 г/см³ до 2,0 г/см³. Этот диапазон достигается многими растворимыми в воде материалами, такими как сахароза, декстроза, лактоза, фруктоза, причем каждый из этих материалов является предпочтительным. Предпочтительными материалами также являются микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, ксилит, изомальт и желатин. Также предпочтительно, чтобы плотность утяжеляющего элемента или материала, содержащегося в утяжеляющем элементе, составляла предпочтительно от 1,0 г/см³ до 20,0 г/см³, от 1,0 г/см³ до 5,0 г/см³, от 1,0 г/см³ до 10,0 г/см³, таким образом включая еще более плотный материал, например, металл, предпочтительно вольфрам. Такие утяжеляющие элементы также именуют «грузилами».

В предпочтительном варианте реализации утяжеляющий элемент содержит спрессованный материал или состоит из такого материала, в частности, гранулированное вещество или смесь, причем материал содержит или состоит из дикальцийфосфата, предпочтительно безводный дикальцийфосфат, предпочтительно в концентрации предпочтительно от 93 моль % до 99 моль %, предпочтительно 98 моль %. Материал может также содержать кроскармеллозу натрия, предпочтительно в концентрации предпочтительно от 0,25 моль % до 0,75 моль %, предпочтительно 0,5 моль %, которая, в частности, действует как разрыхлитель. Материал может также содержать стеарат магния, предпочтительно в концентрации предпочтительно от 1,0 моль % до 2.0 моль %, предпочтительно от 1,5 моль %, который, в частности, действует как вещество, способствующее скольжению, и/или смазочное вещество. Материал может также содержать коллоидный диоксид кремния, предпочтительно в концентрации предпочтительно от 0,25 моль % до 0,75 моль %, предпочтительно 0,5 моль %, который, в частности, действует как вещество, регулирующее поток, и/или разрыхлитель. Материал, составленный из одного или большего количества указанных компонентов или аналогичных компонентов, предпочтительно по существу не растворим в воде, материал распадается под действием разрыхлителя. Материал может содержать дополнительные подходящие вспомогательные вещества, двузамещенный кальция фосфат дигидрат, предпочтительно в концентрации от 93 до 98 моль % (93-98 % м/м), предпочтительно действующий как фильтрующий материал. Разрыхлители: полисахарид сои 0,25-5%; поливинилпирролидон 0,25-5%; крахмала натрия 0,25-5%. Смазочные вещества и вещества для высвобождения формы: стеарат магния 0,25-2,5%. Вещества, способствующее скольжению: высокодиспергированная двуокись кремния 0,25-1,5%. Другие возможные вспомогательные вещества: наполнители: крахмал (кукурузный, картофельный, гороховый, пшеничный); лактоза; сульфат бария; хлорид натрия; мочевина; полиэтиленгликоль. Смазочные вещества: тальк; бегенат кальция; глицеринмоностеарат; стеариновая кислота; гидрогенизированные растительные жиры; полиэтиленгликоль 4000.

Изобретение также относится к способу изготовления утяжеляющего элемента путем таблетирующего сжатия гранулированного материала, в частности, порошкообразной смеси, при этом материал определен в предыдущем параграфе, в форму, в частности, по существу цилиндрическую форму, при этом форма предпочтительно помещается в полом пространстве капсульного устройства, в частности, в половине капсульного устройства. Изобретение также относится к способу изготовления дозированной лекарственной формы, причем способ включает этап изготовления утяжеляющего элемента, в частности, путем обеспечения гранулированного материала, в частности, порошкообразной смеси, при этом материал предложен в предыдущем параграфе, и путем таблетирующего сжатия указанного материала в форму, в частности, по существу цилиндрическую форму, при этом форма предпочтительно помещается в полом пространстве капсульного устройства, в частности, в половине капсульного устройства. В таблетирующем сжатии могут использовать любой эксцентриковый пресс или роторный пресс. Альтернативно, в способе изготовления утяжеляющего элемента также могут использовать формование, литье под давлением или трехмерную печать утяжеляющего элемента.

Утяжеляющее устройство, утяжеляющий элемент утяжеляющего устройства или грузило, соответственно, предпочтительно состоит из растворимого в воде материала или содержит такой материал. Также возможно и предпочтительно, что утяжеляющее устройство или грузило, соответственно, состоит из нерастворимого в воде материала или содержит такой материал.

Утяжеляющее устройство может также содержать утяжеляющий элемент, соответственно, вставную часть, которая выполнена с возможностью заполнения водой после того, как дозированная лекарственная форма была введена пациенту вместе с водой или водным раствором. С этой целью вставная часть предпочтительно содержит по меньшей мере одно отверстие или канал. Предпочтительно вставная часть или ее часть является пористой благодаря содержанию материала с открытыми порами, таким образом обеспечивая возможность проникновения воды во внутренний объем пор и позволяя воде вытеснять воздух. Подходящий пористый материал может представлять собой волокнистый материал или гранулированный материал, или ячеистый материал, тканый материал или нетканый материал. Пористый материал может являться целлюлозным материалом. Пористый материал может являться бумажным материалом или текстильным материалом.

Утяжеляющее устройство может также содержать по меньшей мере одну пору в стенке капсульного устройства, позволяющую воде проникать в полое пространство и позволяющую воздуху выходить из полого пространства. В дополнение к отверстию для препарата, стенка капсульного устройства может содержать по меньшей мере одну пору в стенке капсульного устройства, которая позволяет воде проникать в полое пространство и позволяет воздуху выходить из полого пространства. Такая по меньшей мере одна пора может быть образована в изогнутой, в частности, выполненной в форме полусферы, поверхности стенки капсулы, или в обеих противоположных стенках с изогнутой поверхностью, и/или в других участках капсулы, например, в участках полой цилиндрической стенки капсулы. Возможно и предпочтительно, чтобы стенка капсульного устройства содержала только отверстие (5), функционирующее как канал для препарата и, в частности, не содержала какой-либо иной поры или отверстия.

Предпочтительно обеспечен утяжеляющий элемент, предпочтительно присоединен к половине капсульного устройства и, в частности, не расположен в другой половине капсульного устройства. Таким образом, достаточный участок полого пространства, в частности, внутри указанной другой половины, внутри капсулы является доступным для препарата в уплотненной форме. В случае, когда утяжеляющий элемент прикреплен, например, зажат или приклеен к капсульному устройству, гарантируется, что утяжеляющий элемент не препятствует развертыванию препарата из его уплотненной формы в его развернутую форму, например, посредством разматывания.

Утяжеляющий элемент может являться вставной частью, которая помещается в полом пространстве капсульного устройства. Вставная часть может иметь цилиндрическую форму.

Утяжеляющее устройство может быть также выполнено так, чтобы стенки капсульного устройства имели плотный материал, предпочтительно, имели плотность >1,0 г/см³, при этом стенка капсулы функционирует как утяжеляющий элемент или грузило, соответственно.

Утяжеляющее устройство может быть также реализовано так, чтобы утяжеляющий элемент был присоединен снаружи капсульного устройства, например, с использованием грузила, соединенного с наружной стенкой, предпочтительно, стенкой с изогнутой поверхностью, капсульного устройства, при этом соединение предпочтительно является адгезивным соединением, и/или с использованием деформируемого соединительного элемента, например, волокна, для обеспечения расположения утяжеляющего элемента на расстоянии от стенки капсулы.

В особенности, настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме для введения преимущественно в верхние отделы желудочно-кишечного тракта, такие как глотка, пищевод, кардия и/или желудок, и, в частности, в соответствующие слизистые оболочки, что позволяет проводить местную медикаментозную терапию и/или диагностическое обследование. Местные заболевания, в частности, болезни пищевода, можно лечить с помощью лекарственных препаратов местного действия. Однако, как правило, существующие дозированные лекарственные формы или системы введения зачастую не ориентированы на конкретный очаг заболевания; в частности, они не ориентированы на пищевод и/или слизистую пищевода. Следовательно, как правило, большая часть вводимого лекарственного препарата, в частности, активный фармацевтический ингредиент, абсорбируется системно, что может вызвать побочные эффекты, в частности, нежелательные реакции. В частности, в связи с вышеизложенным, задача настоящего изобретения заключается в усовершенствовании местного применения лекарственного препарата, в частности, активного фармацевтического ингредиента. Предпочтительно, конкретные варианты реализации настоящего изобретения конкретно достигают и/или только нацелены на достижение данной задачи настоящего изобретения. Более того, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения могут быть решены другие задачи настоящего изобретения. Дополнительно, задача определенных вариантов реализации настоящего изобретения может заключаться в повышении биодоступности активного фармацевтического ингредиента, местной доставки полезного вещества, преимущественно лекарственного препарата, такого как активный фармацевтический ингредиент, лечении пищевода за счет лекарственного препарата местного действия и/или снижении побочных эффектов, в частности, нежелательных реакций.

В частности, авторы настоящего изобретения используют преимущества различной степени проницаемости различных слизистых оболочек и, в частности, их способность к всасыванию различных лекарственных препаратов, которые, помимо прочего, отличаются по своему молекулярному размеру и липофильности, для создания дозированной формы, которая обеспечит возможность непосредственного контакта дозированной формы со слизистой оболочкой после высвобождения в заранее заданном месте воздействия.

В частности, настоящее изобретение представляет собой дозированную лекарственную форму для применения на слизистой оболочке, в частности, на буккальной, интестинальной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке.

Такая дозированная лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением имеет преимущества, поскольку позволяет повысить биодоступность активных фармацевтических ингредиентов, которые, в частности, содержатся в лекарственных препаратах, вводимых пероральным, вагинальным или ректальным путем, в заранее заданном месте воздействия. Дополнительно с помощью дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечено высвобождение активного фармацевтического ингредиента в заранее заданном месте воздействия, вследствие чего, в частности, количество активного фармацевтического ингредиента, доступное для всасывания, может быть увеличено, а также может быть увеличена биодоступность и степень всасывания.

В частности, это может быть достигнуто с помощью дозированной формы в соответствии с настоящим изобретением благодаря тому, что дозированная форма в соответствии с настоящим изобретением быстро высвобождает нитеобразный или ленточный, в частности, пластинчатый, пленочный, фольгированный или облаточный препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, в заранее заданном месте воздействия. Помимо прочего, дозированная форма в соответствии с настоящим изобретением позволяет применять активные фармацевтические ингредиенты, которые нельзя вводить перорально в связи с низкой биодоступностью в заранее заданном месте воздействия.

Предпочтительным заранее заданным местом воздействия является слизистая оболочка, в частности, буккальная, желудочно-кишечная, ректальная или вагинальная слизистая оболочка.

Таким образом, дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением преимущественно позволяет установить контакт, в частности, непосредственный контакт, в заранее заданном месте воздействия, в частности, со слизистой оболочкой, предпочтительно с тканью, абсорбирующей активный фармацевтический ингредиент, и в дальнейшем ввести лекарственный препарат в кровь. Вариант реализации препарата, содержащего активный фармацевтический ингредиент, представляет собой нитеобразный или ленточный, в частности, пластинчатый, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, в частности, так называемая облатка, предпочтительно позволяет высвободить пластинчатый препарат непосредственно на слизистую оболочку и установить с ней контакт, предпочтительно контакт с относительно большой площадью поверхности, в заранее заданном месте высвобождения и, соответственно, месте воздействия, после чего пластинчатый препарат может раствориться и высвободить активный фармацевтический ингредиент. Такой контакт в заранее заданном месте воздействия является преимущественным, так как позволяет увеличить всасывание активного фармацевтического ингредиента, в частности, всасывание активного фармацевтического ингредиента в слизистую оболочку, вследствие чего увеличивается количество активного фармацевтического ингредиента, доступное для всасывания. В результате, достигается увеличение биодоступности и/или скорости абсорбции.

Преимущественно, интестинальный пресистемный метаболизм, т.е. преобразование активного фармацевтического ингредиента во время его первого прохождения через слизистую оболочку кишечника и, возможно, через печень, в частности, из пероральной дозированной формы, может быть снижен посредством дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением. Кроме того, распад активного фармацевтического ингредиента до того, как он достигнет заранее заданного места воздействия, например, под действием кислоты желудочного сока и/или пищеварительных ферментов, может быть преимущественно снижен с помощью дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением. Биодоступность активного фармацевтического ингредиента также преимущественно увеличивается с помощью дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением. Дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением, в частности, преимущественно позволяет снизить дозу, сохраняя примерно эквивалентный терапевтический эффект, особенно по сравнению с применением аналогичных традиционных препаратов, таких как таблетки, растворы, вагинальные кремы или суппозитории. Более того, дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением преимущественно позволяет более точно дозировать активный фармацевтический ингредиент, а также, в случае необходимости, уменьшить побочные эффекты, в особенности побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением также преимущественно обеспечивает относительно простое и понятное обращение, а также простое, в частности, компактное, хранение, при котором активные фармацевтические ингредиенты, содержащиеся в дозированной лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут иметь повышенную стабильность, например, в условиях высокой температуры и влажности, в частности, по сравнению с растворами и гелями.

Таким образом, дозированная лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает направленную и полную адгезию к заранее заданному месту воздействия и, соответственно, к месту применения.

Также, помимо прочего, это преимущественно обеспечивает продление времени пребывания на поверхности всасывания, вытеснение текучих сред, которые могут привести к преждевременному отделению или растворению препарата, в частности, облатки.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением дозированная лекарственная форма дополнительно имеет оболочку, в частности, капсулу, при этом оболочка содержит указанный по меньшей мере один нитеобразный или ленточный, в частности пластинчатый, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, и при этом предпочтительно оболочка содержит по меньшей мере одно отверстие, через которое текучая среда, окружающая оболочку, может вступать в контакт с внутренним пространством оболочки, в то время как ленточный или нитеобразный препарат вытягивают из капсульного устройства. Предпочтительно отверстие образовано в форме прорези, и/или отверстие выполнено с круглым или овальным поперечным сечением. Прорезь может иметь закругленные углы и может быть образована одной поверхностью 5а.

В частности, капсульное устройство дозированной формы обеспечивает возможность защитить препарат от нежелательного высвобождения посредством конструкции капсульного устройства.

Следует понимать, что дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать капсульное устройство, содержащее по меньшей мере один или большее количество пластинчатых препаратов, содержащих активный фармацевтический ингредиент.

Высвобождение пластинчатого препарата с помощью механизма высвобождения предпочтительно происходит путем по меньшей мере частичного выхода препарата из по меньшей мере части капсульного устройства.

Отверстие капсульного устройства особенно предпочтительным образом обеспечивает возможность проникновения и/или вступления в контакт с текучей средой, окружающей оболочку, когда препарат вытягивают из капсульного устройства, т.е. во время применения дозированной формы в соответствующем месте воздействия. Смачивание препарата внутри капсульного устройства способствует вытягиванию препарата из капсульного устройства во время (или незадолго до) применения и, таким образом, способствует применению и повышает надежность процесса вытягивания.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением отверстие выполнено в виде прорези. Такая прорезь может быть выполнена в различных вариантах расположения и конфигурациях. Например, такая прорезь может быть расположена полностью или частично по окружности капсульного устройства. Прорезь, которая расположена полностью по всей окружности капсульного устройства, может быть расположена так, что она разделяет оболочку на несколько частей, в частности, на две части, которые могут представлять собой соединительные участки капсульного устройства. В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство образовано из материала, который практически нерастворим в текучей среде, присутствующей в заранее заданном месте применения, в частности, в желудочно-кишечном тракте. Однако следует понимать, что такое капсульное устройство может быть нерастворимым не только в месте применения, но также и в других отделах, через которые необходимо пройти, чтобы достичь места применения, т.е. на протяжении всего пути к нему.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения капсульное устройство состоит или по большей части состоит из материала, который практически нерастворим в текучей среде, присутствующей на пути его прохождения к месту применения, в частности, в текучей среде прямой кишки, влагалища или желудочно-кишечного тракта, преимущественно в вагинальной текучей среде или в желудочном соке, соответственно.

Материал, который практически нерастворим в вагинальной жидкости или желудочном соке предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полимеров, устойчивых к действию желудочного сока, содержащих кислые полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (эудрагит L), сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (эудрагит L), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (эудрагит L100-5 5), кислые производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинаты (ГПМЦАС) типа -LF, -MF и/или -HF, ГПМЦ ацетатфталат и целлюлозы ацетатфталат; кислые полимеры на основе винилового спирта, такие как поливинилацетат и винилацетат: сополимер кротоновой кислоты; зеин, кератин, глютен, шеллак, желатин и альгиновая кислота, укрепленные формальдегидом или глютаральдегидом.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство выполнено из материала, который выбирают из группы, содержащей твердый желатин, полимеры, термопласты, такие как, например, эудрагит или подобные. В связи с этим, в частности, целесообразно использовать те материалы, которые уже были успешно испытаны, использованы и/или разрешены к использованию, например, для дозированных форм, вводимых перорально.

В другом предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство состоит из материала, который выбирают из группы, состоящей из твердого желатина или полимеров.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство выполнено в форме капсулы, при этом форма капсульного устройства может быть в целом выбрана так, чтобы обеспечивать желаемое введения в пациента.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство выполнено из материала, который по существу нерастворим в текучей среде, присутствующей в пути к месту применения, в частности, в желудочно-кишечном тракте, предпочтительно нерастворим в желудочном соке, при этом оболочка предпочтительно состоит из материала, который выбирают из группы, содержащей полимеры и/или твердый желатин.

Предпочтительно, материал, такой как практически нерастворимый материал, в частности, практически нерастворимый в вагинальной текучей среде или желудочном соке, соответственно, выбирают из группы, состоящей из полимеров, устойчивых к действию желудочного сока, содержащих кислые полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (эудрагит L), сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (эудрагит L), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (эудрагит L100-5 5), сополимеры метакрилата аммония (например, эудрагит RS), кислые производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинаты (ГПМЦАС) типа -LF, -MF и/или -HF, ГПМЦ ацетатфталат и целлюлозы ацетатфталат; кислые полимеры на основе винилового спирта, такие как поливинилацетат и винилацетат: сополимер кротоновой кислоты; зеин, кератин, глютен, шеллак, желатин и альгиновая кислота, укрепленные формальдегидом или глютаральдегидом. В частности, сополимер метакрилата аммония представляет собой материал для оболочки и/или для триггерного механизма.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением дозированная форма, в частности, капсульное устройство, содержит фитильную систему, в частности, капиллярную систему, приспособленную для направления текучей среды в дозированную форму посредством капиллярных сил.

Такая капиллярная система преимущественно обеспечивает возможность предпочтительно заранее заданного и/или контролируемого проникновения текучей среды из ткани, в частности, посредством капиллярных сил, в дозированную форму, в частности, во внутреннее пространство оболочки, посредством капиллярного действия фитильной системы.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением дозированная форма, в частности, капсульное устройство, содержит фитильную систему.

Обеспечение препарата в уплотненном состоянии преимущественно позволяет обеспечить относительно небольшую дозированную форму, в частности, для ректального, перорального или вагинального применения, в которой площадь поверхности пластинчатого препарата может быть особенно предпочтительно увеличена за счет расширения пластинчатого препарата, в частности, для высвобождения активного ингредиента в заранее заданном месте воздействия.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство содержит первый трубчатый элемент и по меньшей мере второй трубчатый элемент, при этом второй трубчатый элемент имеет меньший диаметр трубки, чем первый трубчатый элемент. Предпочтительно капсульное устройство образовано по меньшей мере одним первым и/или по меньшей мере одним первым и по меньшей мере одним дополнительным трубчатым элементом.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство содержит первый трубчатый элемент и по меньшей мере второй трубчатый элемент, при этом второй трубчатый элемент имеет меньший диаметр трубки, чем первый трубчатый элемент, и при этом второй трубчатый элемент по меньшей мере частично расположен соответственно вставлен в первый трубчатый элемент.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением капсульное устройство содержит первый полуцилиндрический элемент и по меньшей мере второй полуцилиндрический элемент, при этом второй полуцилиндрический элемент имеет меньший диаметр, чем первый полуцилиндрический элемент. Предпочтительно капсульное устройство образовано по меньшей мере одним первым и/или по меньшей мере одним первым и по меньшей мере одним дополнительным полуцилиндрическим элементом. Под полуцилиндрическим элементом следует понимать половину полой цилиндрической части, образованной путем разрезания цилиндра вдоль его оси симметрии (центральной продольной оси) на две равные половины.

В любом случае, трубчатый элемент или полуцилиндрический элемент может иметь переднюю поверхность, которая закрывает трубку / полуцилиндрическую часть.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением препарат представляет собой облатку.

В частности, ленточный препарат дозированной формы в соответствии с изобретением может быть сформирован в виде так называемой облатки. Такая облатка может соответствовать по форме неравномерному контуру поверхности заранее заданного места воздействия, в частности, слизистой оболочки, например, стенки кишечника, прямой кишки или влагалища, после впитывания влаги. Кроме того, ленточный препарат дозированной формы в соответствии с изобретением может быть желатинируемым или способным к набуханию.

В предпочтительном варианте реализации ленточный препарат дозированной формы в соответствии с изобретением уже является гибким и растягиваемым до его высвобождения из оболочки и может поглощать текучую среду, поступающую в оболочку, например, из процесса введения или внутри желудочно-кишечного тракта.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением толщина ленточного препарата составляет от 0,01 мм до 2 мм, предпочтительно от 0,03 мм до 1 мм, предпочтительно от 0,05 мм до 0,75 мм, предпочтительно от 0,05 мм до 0,5 мм, предпочтительно от 0,05 мм до 0,2 мм, предпочтительно от 0,08 мм до 0,15 мм или от 0,1 до 0,12 мм.

В частности, обеспечение ленточного препарата относительно небольшой толщины является предпочтительным.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением площадь ленточного препарата составляет от 0,5 до 25 см², предпочтительно от 1 до 10 см².

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, который содержит активный фармацевтический ингредиент, содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве, эффективность которого известна для заболевания, подлежащего лечению, и которое зависит от места применения и активного ингредиента. Например, для будесонида концентрация/количество в дозированной форме значительно выше по сравнению с дозированными формами, содержащими мометазон.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, имеет однослойную или многослойную структуру из одного или нескольких слоев, при этом по меньшей мере один (предпочтительно первый) слой содержит активный фармацевтический ингредиент.

Следует понимать, что такой первый слой, содержащий активный фармацевтический ингредиент, может быть любым слоем многослойного препарата относительно его конфигурации и что, в частности, такой слой не ограничен наружным, внутренним, нижним или верхним слоем.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, который содержит активный фармацевтический ингредиент, имеет многослойную структуру из нескольких слоев, в которой по меньшей мере первый слой содержит первый активный фармацевтический ингредиент, и в которой по меньшей мере дополнительный слой содержит по меньшей мере дополнительный активный фармацевтический ингредиент.

В рамках настоящего изобретения также рассматривается то, что активный фармацевтический ингредиент, содержащийся в первом слое, является аналогичным активному фармацевтическому ингредиенту, содержащемуся в дополнительном слое, или отличается от него. В частности, ленточный препарат дозированной формы в соответствии с изобретением может быть выполнен в виде так называемой комбинированной облатки и может содержать сочетание активных фармацевтических ингредиентов по меньшей мере двух активных фармацевтических ингредиентов в одном или большем количестве слоев отдельно или совместно.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере первый слой, содержащий активное вещество, и/или дополнительный слой, содержащий активное вещество, при этом первый слой, содержащий активное вещество, и/или дополнительный слой, содержащий активное вещество, содержит полимер, предпочтительно пленкообразующий полимер.

Такой слой, содержащий полимер, предпочтительно пленкообразующий полимер, преимущественно служит в качестве резервуара для активного ингредиента, при этом такой слой может высвобождать активный фармацевтический ингредиент под воздействием текучей среды.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере один первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент, при этом указанный по меньшей мере один первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент, является адгезивным слоем.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением указанный по меньшей мере один первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент, содержит полимер, предпочтительно пленкообразующий полимер, при этом полимер является пленкообразующим полимером, который является водорастворимым и/или водоразлагаемым, и/или водоразрушимым.

Полимер для первого слоя, содержащего активное вещество, и/или для дополнительного слоя, содержащего активное вещество, в частности, может быть выбран из группы, содержащей поливиниловые спирты, поливинилпирролидон, поливинилацетат, полиэтиленгликоль, полимеры полиэтиленоксида, полиуретаны, полиакриловые кислоты, полиакрилаты, полиметакрилаты, поли(ангидриды метилвинилового эфира и малеиновой кислоты), крахмал, производные крахмала, природные камеди, альгинаты, пектины и желатин, пуллулан, гелеобразующие белки, хитозан, агарагар, агарозу, каррагинан, ксантан, трагакант, декстран, а также простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, гидроэтилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметил целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, повидон и коповидон.

Для изготовления пластинчатого препарата для дозированной формы в соответствии с изобретением с такими желаемыми свойствами, как адгезионные свойства, антиадгезионные свойства или свойства распадаемости, полимеры могут быть использованы отдельно или в сочетании друг с другом. В частности, нитеобразный или ленточный препарат в соответствии с изобретением может состоять из одного слоя полимера. Кроме того, пластинчатый препарат для дозированной формы в соответствии с изобретением может иметь структуру с двумя или множеством слоев, когда по меньшей мере один из слоев содержит активный фармацевтический ингредиент. Если несколько слоев содержат активный фармацевтический ингредиент или активные фармацевтические ингредиенты, они могут отличаться друг от друга по своему содержанию активного ингредиента и сочетании активных ингредиентов, а также по своему полимерному составу и, следовательно, по своим адгезионным свойствам и/или свойствам распадаемости.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере один первый слой, не содержащий активного ингредиента, который не содержит активного фармацевтического ингредиента.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный, в частности, пленочный, фольгированный или облаточный, препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере дополнительный слой, не содержащий активного ингредиента, который не содержат активного фармацевтического ингредиента.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением первый слой, не содержащий активного ингредиента, и/или указанный по меньшей мере один дополнительный слой, не содержащий активного ингредиента, представляет собой водонерастворимый слой, который предпочтительно содержит водонерастворимые вещества, выбранные из группы, включающей этилцеллюлозу и/или сочетания этилцеллюлозы с другими водонерастворимыми веществами, гидрофобные пластификаторы, в особенности триэтилцитрат, и/или красители, и/или ароматизаторы, и/или вкусовые добавки.

В частности, использование этилцеллюлозы может быть преимущественным благодаря таким ее свойствам, как высокая обрабатываемость, биосовместимость и водонерастворимость.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением первый слой, не содержащий активного ингредиента, и/или указанный по меньшей мере один дополнительный слой, не содержащий активного ингредиента, представляет собой адгезивный слой, который предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

Адгезивный слой может варьироваться по своей желаемой толщине. Дополнительно или альтернативно адгезивный слой может представлять собой мукоадгезивный полимер, выбранный из группы, содержащей производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловую кислоту и производные полиакрилата, поливинилпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановую камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также их смеси.

Адгезивный слой может варьироваться по своей желаемой толщине. Дополнительно или альтернативно, адгезивный слой может содержать растворитель, который выбран из группы, состоящей из воды, этанола, метанола, ацетона, органических растворителей, а также их смеси.

Более того, адгезивный слой может дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители проникновения, растворители, ускорители распада, порообразователи, смазочные вещества, а также их смеси.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный препарат имеет многослойную структуру, предпочтительно с двумя или тремя слоями, и содержит по меньшей мере один слой, содержащий активное вещество и по меньшей мере один слой, не содержащий активного ингредиента.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный препарат имеет многослойную структуру, предпочтительно с тремя слоями, причем первый слой, содержащий активный ингредиент, и/или дополнительный слой, содержащий активный ингредиент, расположен между первым слоем, не содержащим активного ингредиента, и/или дополнительным слоем, не содержащим активного ингредиента, при этом первый слой, не содержащий активного ингредиента, предпочтительно является водонерастворимым слоем, который предпочтительно содержит этилцеллюлозу, а указанный по меньшей мере один дополнительный слой, не содержащий активного ингредиента, представляет собой адгезивный слой, который предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

Лекарственный препарат в соответствии с настоящим изобретением, в частности, нитеобразный или ленточный препарат, может дополнительно содержать одно или большее количество вспомогательных веществ. В частности, в качестве вспомогательных могут выступать следующие вещества: смазочные вещества, смазочные вещества, вещества способствующее скольжению, связывающие вещества, дополнительные активные вещества, разрыхлители, антиоксиданты, хелатирующие вещества, покровные вещества, добавки для повышения текучести, консерванты, наполнители, поверхностно-активные вещества, пластификаторы и пигменты. Кроме того, вспомогательные вещества могут быть выбраны из следующей группы: порообразователи, усилители всасывания, растворители, эмульгаторы, содержащие полиэтоксилированные эфиры сорбита и жирной кислоты, этоксилированные жирные спирты, а также лецитин; пластификаторы, содержащие полиэтиленгликоль, глицерин и другие многоатомные спирты, высшие спирты, такие как додеканол, ундеканол или октанол, сорбит, маннитол и другие сахароспирты, декспантенол и триглицериды; наполнители, содержащие высокодиспергированный кремния диоксид, титана диоксид, цинка оксид, мел или крахмал; красители; подсластители и вкусовые добавки; смачивающие вещества; консерванты; регуляторы уровня рН и антиоксиданты; ускорители распада; усилители проникновения, которые способствуют всасыванию эстрад иола в слизистую оболочку, например, жирные кислоты и эфиры жирных кислот, многоатомные спирты, такие как пропандиол, токоферолы или эфирные масла, такие как ментол.

Содержание этих вспомогательных веществ может составлять до 60 масс. % относительно полной массы пластинчатого препарата. Предпочтительно, содержание вспомогательных веществ составляет от 5 до 40 масс. %. Путем добавления одного или большего количества из указанных вспомогательных веществ, специалист в данной области техники может конкретно повлиять на химические и физические свойства лекарственного пленкообразного препарата, содержащего активный ингредиент, такие как, например, желаемая гибкость, адгезивная способность, способность к набуханию или способность к разложению, а также диффузионные свойства, и корректировать эти свойства.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации дозированная лекарственная форма, в частности, нитеобразный или ленточный препарат, в соответствии с изобретением выполнена с возможностью обеспечения возможности замедленного высвобождения активного ингредиента. Активный фармацевтический ингредиент предпочтительно высвобождается в течение 4 часов, предпочтительно в течение 6 часов и наиболее предпочтительно в течение 8 часов. Для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента в случае с двухслойными или многослойными препаратами, по меньшей мере один из слоев, содержащих активный ингредиент, в частности, слой полимера, имеет замедленное высвобождение активного ингредиента. Для замедленного высвобождения активного ингредиента пленочные лекарственные препараты предпочтительно выполнены в виде медленно растворимой или медленно распадающейся пленки, которая полностью распадается или растворяется только через несколько часов. Предпочтительно, их полный распад или полное растворение происходит только через 4 часа, предпочтительно только через 6 часов и наиболее предпочтительно только через 8 часов или даже только через продолжительность времени, превышающую 24 часа.

В соответствии с альтернативным предпочтительным вариантом реализации дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением, в частности, нитеобразный или ленточный препарат, представляет собой быстро высвобождаемую дозированную форму, которая высвобождает активный фармацевтический ингредиент в течение 1 часа, предпочтительно в течение 30 минут и наиболее предпочтительно в течение 5 минут. Для быстрого высвобождения активного ингредиента пленочный препарат может предпочтительно быть выполнен в виде быстрорастворимой или быстро распадающейся пленки. Пластинчатый препарат приспособлен для практически полного распада, перехода в гелеобразное состояние или растворения предпочтительно в течение нескольких минут после высвобождения. Предпочтительно, пластинчатый препарат полностью распадается, переходит в гелеобразное состояние или полностью растворяется в течение 1 часа, предпочтительно в течение 30 минут, более предпочтительно в течение 15 минут, и, в частности, наиболее предпочтительно в течение 5 минут.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации пленочные лекарственные препараты в соответствии с изобретением являются адгезивными, в частности мукоадгезивными. Вариант реализации, содержащий только адгезивную, в частности, мукоадгезивную, поверхность, является особенно предпочтительным. За счет этого при применении достигается адгезия лекарственной формы к заранее заданному месту воздействия, в частности, к слизистой оболочке, а всасывание активного фармацевтического ингредиента или активных фармацевтических ингредиентов, в частности, через слизистую оболочку, может происходить непосредственно в заранее заданном месте воздействия.

Кроме того, нитеобразный или ленточный препарат может содержать слой на стороне, противоположной адгезивной, в частности, мукоадгезивной, поверхности, при этом указанный слой является непроницаемым для активного фармацевтического ингредиента, чтобы при применении в заранее заданном месте воздействия могло быть достигнуто направленное высвобождение активного ингредиента.

Дозированная лекарственная форма, в частности, нитеобразный или ленточный препарат, может быть приготовлена специалистом в данной области техники посредством по существу известных способов, например, путем покрытия инертной подложки жидким составом, содержащим полимер(ы), активный фармацевтический ингредиент(ы) и при необходимости вспомогательное вещество (вещества) и растворитель (растворители), например, посредством способа, включающего применение ножевого устройства для нанесения покрытий, распылительных или экструзионных устройств. Слой тонкой пленки, полученный таким способом, высушивают. В случае многослойного пластинчатого препарата на существующий слой пленки могут наносить одно или большее количество покрытий таким же образом, или они могут быть изготовлены отдельно и впоследствии наслоены.

Дозированная лекарственная форма, в частности, капсульное устройство и/или нитеобразный или ленточный препарат, может дополнительно содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, маскирующее вкус. Это преимущественно позволяет замаскировать горький или иным образом неприятный на вкус активный фармацевтический ингредиент, но может также быть преимущественным для ускорения начала действия активного фармацевтического ингредиента. Вспомогательные вещества, маскирующие вкус, известны специалисту в данной области техники. Такие вспомогательные вещества, маскирующие вкус, могут, в частности, содержать сахароспирт, выбранный из маннита, сорбита, ксилита, малита, лактита, эритрита, треита и изомальта, а также натрия гидрокарбоната.

Активный фармацевтический ингредиент, который содержится в нитеобразном или ленточном препарате дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением, может, в частности, быть выбран из группы, состоящей из белков и пептидов, в частности, инсулина, бусерелина, десмопрессина, кальцитонина и эстрогена, а также лекарственных средств, изготовленных биотехнологическим способом, таких как антитело ритуксимаб. При этом следует понимать, что белки и пептиды, в частности, инсулин, бусерелин, десмопрессин, кальцитонин и эстроген, могут в определенных условиях демонстрировать низкую (в частности, низкую при пероральном приеме) биодоступность, вследствие чего они являются подходящими кандидатами для применения с помощью дозированной формы в соответствии с настоящим изобретением.

Вещества из следующих групп особенно подходят в качестве активных фармацевтических ингредиентов: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и белки, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты.

В частности, нитеобразный или ленточный препарат может содержать по меньшей мере первую область и по меньшей мере вторую область, при этом указанная по меньшей мере одна первая область содержит активный фармацевтический ингредиент. Предпочтительно, указанная по меньшей мере одна вторая область содержит дополнительный активный фармацевтический ингредиент, отличающийся от активного фармацевтического ингредиента указанной по меньшей мере одной первого области пластинчатого препарата. Также, предпочтительно указанная по меньшей мере одна вторая область не содержит активного фармацевтического ингредиента указанной по меньшей мере одной первой области пластинчатого препарата. Альтернативно и предпочтительно, указанная по меньшей мере одна вторая область содержит активный фармацевтический ингредиент указанной по меньшей мере одной первой области пластинчатого препарата с концентрацией по площади, объему или массе, отличающейся от концентрации активного фармацевтического ингредиента первой области.

Следует понимать, что в этом контексте активные фармацевтические ингредиенты могут также относиться к смесям активных фармацевтических ингредиентов и/или вспомогательных веществ. Таким образом, указанная по меньшей мере одна вторая область пластинчатого препарата может содержать смесь, которая отличается от смеси указанной по меньшей мере одной первой области. В частности, смеси указанной по меньшей мере одной первой области и указанной по меньшей мере одной второй области могут отличаться по составу активных фармацевтических ингредиентов и/или вспомогательных веществ, а также по количеству соответствующих активных фармацевтических ингредиентов и/или вспомогательных веществ.

В частности, это преимущественно обеспечивает возможность высвобождения разных активных фармацевтических ингредиентов в разных участках организма, в частности, на разные слизистые оболочки или на разные участки слизистой оболочки, такой как желудочно-кишечная, буккальная, ротовая, пищеводная, желудочная, интестинальная, ректальная или вагинальная слизистая оболочка, с помощью одной дозированной лекарственной формы. Предпочтительно, один активный фармацевтический ингредиент или одна смесь активных фармацевтических ингредиентов может быть применена к первому участку вагинальной слизистой оболочки, который ближе к шейке матки, чем второй участок вагинальной слизистой оболочки, а другой активный фармацевтический ингредиент или другая смесь может быть применена к указанному второму участку. Более того, на первом или на втором участке вагинальной слизистой оболочки активные фармацевтические ингредиенты могут не высвобождаться. Альтернативно и предпочтительно, первый участок пластинчатого препарата может контактировать со слизистой оболочкой пищевода, а второй участок пластинчатого препарата может контактировать с буккальной слизистой оболочкой. Таким образом, на слизистой оболочке пищевода может быть применен активный фармацевтический ингредиент, в то время как на буккальной слизистой оболочке может быть применен другой активный фармацевтический ингредиент, не применен никакой активный фармацевтический ингредиент, или на буккальной слизистой оболочке может быть высвобождено вспомогательное вещество. В частности, могут быть высвобождены вкусовая добавка и/или местное обезболивающее средство, в частности, для увеличения или уменьшения выработки слюны и/или для того, чтобы сделать применение дозированной лекарственной формы более приятным и/или чтобы подавить рвотный позыв.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, в котором нитеобразный или ленточный препарат содержит по меньшей мере первую область и по меньшей мере вторую область, вторая область может содержать дополнительный активный фармацевтический ингредиент, который противодействует активному фармацевтическому ингредиенту первой области. Это может быть преимущественным для подавления системного действия активного фармацевтического ингредиента первой области. В частности, текучая среда, проходящая вдоль слизистой оболочки, может проходить сначала первую область, а затем вторую область, и, следовательно, может сначала поглощать активный фармацевтический ингредиент первой области, которому в дальнейшем оказывает противодействие, предпочтительно нейтрализует, активный фармацевтический ингредиент второй области. В частности, такой активный фармацевтический ингредиент, противодействующий другому фармацевтическому ингредиенту, может быть выбран из следующего перечня: ферменты, которые разрушают активные фармацевтические ингредиенты, такие как эстеразы; ионы, которые образуют комплексы с другими активными фармацевтическими ингредиентами, такие как кальций, железо или магний; симпатомиметические и симпатолитические лекарственные препараты; парасимпатомиметические и парасимпатолитические лекарственные препараты; антитела, которые связывают лекарственные препараты; лекарственные препараты для лечения побочных эффектов другого активного фармацевтического ингредиента без противодействия другому активному фармацевтическому ингредиенту. Дополнительно или альтернативно, пластинчатый препарат может подобным образом содержать первый слой с активным фармацевтическим ингредиентом и второй слой с дополнительным активным фармацевтическим ингредиентом, который противодействует активному фармацевтическому ингредиенту первого слоя. В этом случае, могут быть достигнуты вышеуказанные преимущества, при этом действие активного фармацевтического ингредиента первого слоя направлено к слизистой оболочке или от нее.

Предпочтительный вариант реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением приспособлен для применения на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, таких как глотка, пищевод, кардия и/или желудок, и, в частности, на соответствующих слизистых оболочках и/или предпочтительно на буккальной и/или пищеводной слизистой оболочке.

Предпочтительный вариант реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением приспособлен для применения на носоглоточной слизистой оболочке.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, в частности, дозированной формы для применения на буккальной и/или пищеводной слизистой оболочке, форма дозированной формы или часть дозированной формы, в частности, оболочка, выполнена с возможностью проглатывания. В частности, оболочка в форме капсульного устройства выполнена с возможностью проглатывания. Предпочтительно, окружность капсульного устройства, измеренная в плоскости, перпендикулярной продольной оси А, короче 6 см, предпочтительно короче 3 см и предпочтительно короче 2 см, а также длиннее 0,2 см, предпочтительно длиннее 0,5 см и предпочтительно длиннее 1 см. Предпочтительно длина капсульного устройства, измеренная вдоль продольной оси А капсульного устройства короче 5 см, предпочтительно короче 3 см и предпочтительно короче 2 см, а также длиннее 0,5 см, предпочтительно длиннее 1 см и предпочтительно длиннее 1,5 см. В частности, капсульное устройство может иметь форму в соответствии со стандартной формой капсулы, такой как 00, 0, 1 или 3, длина которых вдоль продольной оси А составляет от 16,1 мм до 23,5 мм, и окружность которых составляет от 17,9 мм до 26,7 мм. Подобным образом, дозированная лекарственная форма или часть дозированной лекарственной формы для проглатывания может быть фигурной. Кроме того, для обеспечения проглатывания может быть целесообразна гладкая или скользящая поверхность оболочки, дозированной формы или части дозированной формы.

Это преимущественно обеспечивает возможность перорального приема дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением. В частности, только дозированную форму или часть дозированной формы, предпочтительно оболочку, имеющую подходящую форму, проглатывают. В этом контексте следует понимать, что части дозированной формы могут быть выполнены с возможностью проглатывания, в то время как другие части дозированной формы могут быть выполнены без возможности проглатывания.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, в частности, дозированной формы для применения на буккальной или пищеводной слизистой оболочке, на носоглоточной слизистой оболочке, на гастроинтестинальной (желудочно-кишечной) слизистой оболочке, на ректальной или вагинальной слизистой оболочке, пластинчатый препарат содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент (название лекарственного препарата также включает любую его фармацевтически приемлемую соль), выбранный из следующей группы: вещества для диагностики, такие как красители или контрастные вещества, болеутоляющие средства, предпочтительно нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), такие как ибупрофен или флурбипрофен; местные болеутоляющие средства, такие как бензокаин, бутамбен, дибукаин, лидокаин, оксибупрокаин или новокаин; антибиотики, такие как пенициллин, амоксициллин или ванкомицин; антисептики, такие как 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол или цетилпиридиний хлорид; стероиды, такие как кортикостероиды, глюкокортикоиды, флутиказон, будесонид, клокортолон, пердесонид, гидрокортизон, клобетазонбутират, флуметазон, флупредниден, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона-17-бутират, триамцинолона ацетонид, амциноид, бетаметазона-17,21-дипропионат, бетаметазона-17-валерат, дезоксиметазон, дифлукортолона-21-валерат, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флутиказона-17-пропионат, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, предникарбат или клобетазола-17-пропионат; антипаразитические средства, которые также называют паразитицидами, такие как мебендазол, альбендазол, тиабендазол, диэтилкарбамазин, диаминодифенилсульфон, бензнидазол, ивермектин, пирантел, празиквантел; противогрибковые средства, такие как нистатин, имидазол, триазол, тиазол, клотримазол, кетоконазол или ундециленовая кислота; гексаметилпарарозалин хлористый, амфотерицин В, ботулотоксин, сукральфат, окись азота или вещества, образующие окиси азота, такие как изосорбида динитрат или нитроглицерин, фуранокумарины, бензойная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, рН-буферы, антациды, кальция карбонат, магния карбонат или алюминия карбонат. Дополнительно или альтернативно, пластинчатый препарат, в частности, может содержать регулятор воспаления, такой как монтелукаст, рецепторы интерлейкина или антитела интерлейкина. Дополнительно или альтернативно, пластинчатый препарат, в частности, может содержать беклометазона дипропионат, будесонид или циклезонид, что особенно целесообразно для лечения астмы. Дополнительно или альтернативно, пластинчатый препарат, в частности, может содержать месалазин, сульфасалазин или олсалазин, что особенно целесообразно для лечения воспалительного заболевания кишечника.

В одном варианте реализации активный ингредиент выбран из кортикостероидов. В качестве примера следует привести будесонид, мометазон, флутиказон и циклесонид, а также их фармацевтически приемлемые соли. Что касается заболевай, подлежащих лечению, в качестве примера следует привести заболевания, относящиеся к пищеводной слизистой оболочке, предпочтительно пищеводу, такие как ГЭРБ, НЭРБ, а также эозинофильный эзофагит.

В частности, нитеобразный или ленточный препарат, содержащий специфический активный фармацевтический ингредиент, преимущественно позволяет, предпочтительно локально, лечить соответствующее заболевание или инфекцию. Таким образом, специфический активный фармацевтический ингредиент может быть применен в соответствующем месте применения, в частности, на слизистой оболочке, и местная концентрация и/или терапевтическое действие могут быть усилены, и/или побочные эффекты, в частности, нежелательные реакции, могут быть уменьшены по сравнению с системным применением. В данном контексте следует понимать, что, кроме местного действия, также может быть возможно системное действие, предпочтительно за счет всасывания активного фармацевтического ингредиента через слизистую оболочку в организм. Кроме того, в предпочтительном варианте реализации пластинчатый препарат может содержать разные активные фармацевтические ингредиенты, при этом по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент выбирают так, чтобы он оставался по меньшей мере по существу локализованным на и/или в слизистой оболочке, в то время как по меньшей мере другой активный фармацевтический ингредиент выбирают так, чтобы он проникал в организм через слизистую оболочку, вследствие этого, в частности, оказывая системное действие.

Предпочтительный вариант реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением выполнен с возможностью перорального применения. Вследствие этого, дозированная форма или часть дозированной формы, в частности, капсульное устройство, выполнена в проглатываемой форме. Предпочтительно, дозированная форма сформирована так, как описано ранее. Более того, данный предпочтительный вариант реализации может содержать в виде активного фармацевтического ингредиента или активных фармацевтических ингредиентов лекарственный препарат, который традиционно не подходит для перорального введения, в частности, по причине низкой биодоступности или высоковариабельного внутрииндивидуального или межиндивидуального уровня концентрации в плазме, дегенерации или деактивации лекарственного препарата пищеварительными выделениями или ферментами, разбавляющих действий интестинальных текучих сред, слабой резорбционной способности, высокого пресистемного метаболизма и/или очень короткой продолжительности нахождения на поверхности всасывания. Среди таких лекарственных препаратов, например: белки и пептиды, такие как инсулин, бусерелин, кальцитонин или десмопрессин, который также называют осмопрессином; гормоны, такие как эстроген; а также лекарственные препараты, полученные биотехнологическим способом, такие как антитела, в частности, ритуксимаб.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, в частности, дозированной формы для применения на буккальной, интестинальной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке, нитеобразный или ленточный препарат обеспечивает относительно большую площадь поверхности после его высвобождения посредством механизма высвобождения. В частности, пластинчатый препарат выполнен с возможностью вступать в контакт с относительно большой площадью поверхности, предпочтительно слизистой оболочки, предпочтительно на заранее заданном месте высвобождения или месте воздействия, после его высвобождения с помощью механизма высвобождения. Следовательно и предпочтительно, пластинчатый препарат может покрывать относительно большую площадь поверхности слизистой оболочки, в частности, относительно большую по сравнению с объемом пластинчатого препарата и/или количества активных фармацевтических ингредиентов. Некоторые отдельные преимущества были уже описаны ранее. В частности, может быть достигнуто повышенное всасывание активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в пластинчатом препарате. Более того, в предпочтительном варианте реализации, в частности, в случае многослойного пластинчатого препарата, высвобождение активного фармацевтического ингредиента может быть направлено в слизистую оболочку. Таким образом, могут быть повышены местная концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или биодоступность, и/или скорость всасывания, и/или местное действие. Более того, концентрация активного фармацевтического ингредиента в текучих средах, которые присутствует вблизи слизистой оболочки, может быть уменьшена за счет направленного высвобождения, и, таким образом, могут быть снижены побочные эффекты, и/или может быть повышена биодоступность и/или может быть усилено местное действие.

Термин «относительно большой», используемый в настоящем документе, указывает на то, что один элемент больше, чем другой элемент, и/или на то, что один элемент больше, чем такой элемент, или соответствующее количество, в традиционном варианте выполнения этого элемента, при этом предпочтительно масштаб, пространственная протяженность, длина, площадь, объем, площадь поверхности, площадь поперечного сечения, огибающая поверхность поперечного сечения, площадь контактной поверхности, площадь покрывающей поверхности, диаметр, длина окружности, длина траектории, размер, количество, число, область действия, функциональная активность и/или средний размер или область действия больше предпочтительно по меньшей мере на 125%, предпочтительно по меньшей мере на 200%, предпочтительно по меньшей мере на 500%, предпочтительно по меньшей мере на 1000% и предпочтительно по меньшей мере на 5000%. В частности, относительно большая площадь поверхности пластинчатого препарата в соответствии с настоящим изобретением больше, чем площадь поверхности традиционной дозированной формы или входящего в нее препарата. В частности, площадь поверхности пластинчатого препарата в соответствии с настоящим изобретением может быть относительно большой по сравнению с объемом пластинчатого препарата. В частности, площадь, предпочтительно площадь поверхности, можно сравнить с соответствующим объемом. Предпочтительно, площадь относительно больше, чем объем, если квадратный корень из площади поверхности больше, чем кубический корень из объема, предпочтительно по меньшей мере на 125%, предпочтительно по меньшей мере на 200%, предпочтительно по меньшей мере на 500%, предпочтительно по меньшей мере на 1000% и предпочтительно по меньшей мере на 5000%. Дополнительно или альтернативно, относительно большая площадь поверхности пластинчатого препарата преимущественно относится к площади поверхности пластинчатого препарата, которая больше, чем площадь поверхности традиционной дозированной формы или такого препарата с тем же самым количеством активного фармацевтического ингредиента, предпочтительно во столько раз, как указано ранее. Следует понимать, что площадь поверхности пластинчатого препарата представляет собой по меньшей мере по существу непрерывную площадь поверхности, в то время как, в частности, порошок может также иметь большую площадь поверхности, которая однако представляет собой по существу не замкнутую поверхность, а скорее огромное количество маленьких площадей поверхностей индивидуальных частиц порошка. В частности, с учетом соответствующих изменений, это также верно для лекарственного препарата или активного фармацевтического ингредиента, который растворяется в текучей среде. В частности, контакт с относительно большой площадью поверхности, в частности, слизистой оболочки, означает, что площадь контактной поверхности и/или поверхности, в частности, покрытой пластинчатым препаратом, больше площади поверхности, которая вступает в контакт и/или покрыта традиционной дозированной формой или ее препаратом. В частности, если традиционная дозированная форма растворяется в текучей среде, тогда эта текучая среда может иметь большую площадь контактной поверхности с соответствующей слизистой оболочкой, однако площадь поверхности не может быть по существу непрерывной площадью поверхности, как описано ранее, и/или концентрация лекарственного препарата или активного фармацевтического ингредиента в указанной текучей среде может быть ниже, чем концентрация в пластинчатом препарате и/или в слизистой оболочке, покрытой пластинчатым препаратом, и/или в промежутке, заполненном текучей средой, между пластинчатым препаратом и покрываемой площадью соответствующей слизистой оболочки.

В частности, активный фармацевтический ингредиент может быть использован для лечения пищевода, для чего его местно применяют к его слизистой оболочке. Таким образом, в частности, активный фармацевтический ингредиент могут применять к расширенной области слизистой оболочки пищевода. Более того, активный фармацевтический ингредиент может оказывать местное действие на слизистую оболочку пищевода. Таким образом, побочные эффекты из-за системного действия активных фармацевтических ингредиентов могут быть снижены, и/или местное действие на слизистую оболочку пищевода, в частности, в связи с местно увеличенной концентрацией активного фармацевтического ингредиента, может быть усилено. Более того, если пластинчатый препарат высвобождает активный фармацевтический ингредиент местно и/или на протяжении длительного времени, эффективность лечения может быть увеличена, и, в частности, может быть усилено местное действие активного фармацевтического ингредиента. Кроме того, в частности, из-за пространственно расширенной области действия, может быть снижена необходимость системного введения. Еще более конкретно, с помощью такой дозированной лекарственной формы можно лечить эзофагит, в частности, эозинофильный эзофагит. В этом случае лекарственный препарат, в частности, активный фармацевтический ингредиент, может быть направлен на слизистую оболочку пищевода и/или может быть предпочтительно выбран из группы, содержащей: стероиды, такие как кортикостероиды, глюкокортикостероиды, флутиказон, будесонид, клокортолон, пердесонид, гидрокортизон, клобетазона бутират, флуметазон, флупредниден, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона-17-бутират, триамцинолона ацетонид, амциноид, бетаметазон-17,21-дипропионат, бетаметазон-17-валерат, дезоксиметазон, дифлукортолон-21-валерат, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флутиказон-17-пропионат, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, предникарбат или клобетазол-17-пропионат; окись азота или вещества, образующие окись азота, такие как изосорбида динитрат или нитроглицерин, беклометазона дипропионат, циклезонид, рН-буферы, антациды, кальция карбонат, магния карбонат или алюминия карбонат.Дополнительно или альтернативно, пластинчатый препарат, в частности, может содержать регулятор воспаления, такой как монтелукаст, рецепторы интерлейкина или антитела интерлейкина.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, в частности, дозированной формы для применения на буккальной и/или пищеводной слизистой оболочке, и/или носоглоточной слизистой оболочке, механизм высвобождения содержит секционный элемент, при этом секционный элемент выполнен с возможностью развертывания из компактной формы в развернутую форму. В частности, после активации механизма высвобождения обеспечена возможность развертывания секционного элемента или он может развертываться посредством тянущего движения и/или усилия. Предпочтительно, секционный элемент содержит нитеобразный или ленточный препарат, или он соединен с концевым участком нитеобразного или ленточного препарата. Секционный элемент может содержать нитеобразный или ленточный препарат в компактной форме и/или в развернутой форме. Альтернативно и предпочтительно, нитеобразный или ленточный препарат может быть выполнен с возможностью формирования секционного элемента. Таким образом, секционный элемент содержит активный фармацевтический ингредиент. Следует понимать, что секционный элемент может только частично содержать нитеобразный или ленточный препарат, или что нитеобразный или ленточный препарат может только частично образовывать секционный элемент. Кроме того, только часть секционного элемента может переходить из компактной формы в развернутую форму, при этом по меньшей мере одна другая часть секционного элемента остается в компактной форме или развернутой форме.

Термин «компактная форма», используемый в настоящем документе, предпочтительно относится к сложенной форме, свернутой форме, скатанной форме, скрученной форме или сжатой форме. В частности, нитеобразный или ленточный препарат имеет меньшую пространственную протяженность и/или имеет меньшую площадь открытой поверхности в компактной форме, чем в форме, отличной от компактной формы, в частности, в развернутой форме. Предпочтительно, нитеобразный или ленточный препарат в компактной форме сложен, сжат, свернут, скатан, скручен, спрессован, скомкован или приведен к меньшему формату другим способом. В частности, нитеобразный или ленточный препарат может иметь заранее заданный размер или пространственную протяженность при нахождении в компактной форме.

Термин «развернутая форма», используемый в настоящем документе, предпочтительно относится к развернутой форме, расширенной форме, раскрытой форме, растянутой форме, вытянутой форме или удлиненной форме. В частности, нитеобразный или ленточный препарат имеет большую пространственную протяженность и большую площадь открытой поверхности, чем форме, отличной от неразвернутой формы, в частности, в компактной форме. Предпочтительно, нитеобразный или ленточный препарат в развернутой форме развернут, распространен, раскрыт, раскручен, размотан, открыт, удлинен, растянут, расширен или приведен к большему формату другим способом. В частности, нитеобразный или ленточный препарат может иметь заранее заданный размер или пространственную протяженность при нахождении в развернутой форме. Альтернативно, размер или пространственная протяженность нитеобразного или ленточного препарата может зависеть от текущих условий и места воздействия или места применения, и, таким образом, может не быть заранее заданной.

Секционный элемент имеет преимущество в том, что позволяет высвобождать активный фармацевтический ингредиент, в частности, на слизистые оболочки, которые окружают довольно небольшой просвет или полость, такие как полость пищевода или носовая полость. Более того, компактная форма секционного элемента преимущественно позволяет создавать относительно небольшую дозированную лекарственную форму, в частности, для перорального применения, что способствует проглатыванию дозированной формы. Кроме того, секционный элемент может быть расширен, в частности, развернут, размотан, раскручен, вытянут или растянут, до развернутой формы, тем самым, обеспечивая высвобождение активного фармацевтического ингредиента к удлиненной области слизистой оболочки, в частности, к буккальной и/или пищеводной слизистой оболочке, и/или носоглоточной слизистой оболочке. В частности, преимущественно, чтобы открытая площадь поверхности и/или длина секционного элемента или пластинчатого препарата, подвергающегося воздействию окружающей среды, в частности, слизистой оболочки, увеличивалась при расширении, в частности, растягивании или вытягивании, секционного элемента от компактной формы до развернутой формы. За счет этого преимущества обеспечивается защита активного фармацевтического ингредиента в компактной форме и/или усиление высвобождения активного фармацевтического ингредиента за счет довольно большой и/или длинной площади контактной поверхности в развернутой форме. Преимущество предпочтительного варианта такого варианта реализации заключается в применении секционного элемента для поддержания и/или транспортировки пластинчатого препарата и, таким образом, в частности, в обеспечении возможности выбора различных веществ и композиций для пластинчатого препарата. Другое преимущество альтернативного и предпочтительного варианта происходит из того, что пластинчатый препарат формирует секционный элемент, и, тем самым, в частности, обеспечивает возможность уменьшить количество компонентов дозированной формы и предпочтительно упростить изготовление механизма высвобождения и/или пластинчатого препарата.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный препарат, в частности, в развернутой форме, выполнен в форме нити, шнура или трубки. Предпочтительно или альтернативно нитеобразный или ленточный препарат выполнен с возможностью изгиба.

В другом улучшенном или альтернативном предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением ленточный препарат выполнен с возможностью образовывать, в частности, в развернутой форме, нить, шнур, ленту или трубку. Предпочтительно, нитеобразный или ленточный препарат выполнен с возможностью изгиба так, что он может переходить из компактной формы, в частности, со сложенным, сжатым, свернутым, скрученным или скатанным пластинчатым препаратом, который может предпочтительно иметь форму нити, шнура, ленты или трубки, в развернутую форму.

В частности, это предпочтительно обеспечивает возможность применения дозированной формы и высвобождения нитеобразного или ленточного препарата на слизистую оболочку, которая окружает относительно небольшой просвет, в частности, с небольшим диаметром, и/или лечить слизистую оболочку или орган со слизистой оболочкой, который демонстрирует побочный эффект в случае покрытия больших областей слизистой или закупоривания ее просвета или его части нитеобразным или ленточным препаратом. В частности, таким побочным эффектом может быть рвотный рефлекс, чихательный рефлекс или непроходимость для текучей среды, такой как жидкость, вода, кишечные соки или воздух. Другое преимущество состоит в возможности упрощенного изготовления. Дополнительно и предпочтительно, пространственная протяженность развернутой формы, в частности, длина нитеобразного или ленточного препарата в его развернутой форме, в частности, вдоль его продольной оси и/или оси удлинения, может быть значительно больше, чем пространственная протяженность компактной формы, в частности, максимального диаметра пластинчатого препарата в его компактной форме. Термин «значительно больший», используемый в настоящем документе, предпочтительно относится к соотношению, которое больше или равно 3:1, предпочтительно 6:1, предпочтительно 10:1, предпочтительно 20:1, предпочтительно 30:1, в частности, относится к аспектному отношению, отношению площадей или отношению объемов. Следует понимать, что может быть также преимущественным ограничить максимальное пространственное расширение и, тем самым, соотношение предпочтительно до 200:1, предпочтительно до 100:1, предпочтительно до 60:1 и предпочтительно до 40:1. Таким образом, в частности, в случае, когда объем нитеобразного или ленточного препарат остается постоянным, может быть обеспечен минимальный диаметр вдоль поперечного сечения, который по меньшей мере по существу проходит ортогонально продольной оси нитеобразного или ленточного препарата в его развернутой форме. С другой стороны, в случае препарата, который по меньшей мере в своей развернутой форме выполнен в виде трубки с относительно большим диаметром, предпочтительно с таким диаметром, который соответствует диаметру соответствующего просвета, окруженного соответствующей слизистой оболочкой, слизистая оболочка может быть покрыта большим количеством препарата по сравнению с препаратом меньшего диаметра, например, нитеобразным препаратом.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный препарат, по меньшей мере в развернутой форме, длиннее 5 см, предпочтительно длиннее 10 см, предпочтительно длиннее 30 см и предпочтительно длиннее 40 см, и предпочтительно короче 95 см, предпочтительно короче 70 см и предпочтительно короче 50 см. В данном контексте следует понимать, что дозированная форма и, в частности, нитеобразный или ленточный препарат, по меньшей мере один конец которого выполнен с возможностью удержания во время проглатывания, требует, чтобы длина пластинчатого препарата была соответственно длиннее по сравнению с вышеуказанными размерами, предпочтительно по меньшей мере на 5 см, предпочтительно по меньшей мере на 10 см и предпочтительно по меньшей мере на 20 см. Таким образом, такой пластинчатый препарат может предпочтительно иметь длину по меньшей мере по существу 60 см.

В данном контексте и/или в настоящем изобретении термин «длина» или термины, относящиеся к длине, такие как «длиннее», «короче», предпочтительно относятся к длине, измеряемой вдоль продольной оси и/или оси расширения, и/или оси удлинения соответствующего объекта, в частности, нитеобразного или ленточного препарата. В частности, длина нитеобразного или ленточного препарата в его развернутой форме, предпочтительно в удлиненной форме, может быть измерена с помощью измерительной ленты. Более конкретно, нитеобразный или ленточный препарат может содержать первый конец и второй конец, а измерительную ленту для измерения длины нитеобразного или ленточного препарата могут направлять вдоль нитеобразного или ленточного препарата от указанного первого конца к указанному второму концу. В частности, когда соответствующий объект, например, нитеобразный или ленточный препарат, проходит, по меньшей мере по существу, по прямой линии, длина соответствующего объекта является длиной вдоль этой линии. В частности, если эта длина представляет собой самое длинное пространственное расширение, направление указанной прямой линии соответствует продольной оси.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный препарат имеет площадь и/или площадь поверхности от 0,5 до 25 см², предпочтительно от 2 до 25 см², предпочтительно от 5 до 25 см², предпочтительно от 5 до 15 см², предпочтительно больше 0,5 см² и предпочтительно меньше 40 см². Предпочтительно, соотношение длины пластинчатого препарата и ширины пластинчатого препарата составляет от 40:1 до 400:1, предпочтительно от 60:1 до 300:1 или предпочтительно от 80:1 до 200:1. Указанная ширина может являться средней шириной пластинчатого препарата, измеренной, например, перпендикулярно длине пластинчатого препарата. Указанное соотношение может быть соотношением длины пластинчатого препарата и окружности, в частности, средней, пластинчатого препарата, при этом указанная окружность может, например, быть в два раза больше ширины пластинчатого препарата в случае ленточного пластинчатого препарата.

В частности, это имеет преимущество при применении к слизистой оболочке. В частности, слизистая оболочка пищевода может быть покрыта и/или к ней может быть применено местное лечение таким ленточным препаратом, содержащим активный фармацевтический ингредиент. Следует понимать, что в зависимости от конкретного варианта реализации дозированной формы, нитеобразный или ленточный препарат может по меньшей мере частично и предпочтительно по существу в значительной степени покрывать слизистую оболочку пищевода, и/или может увеличиваться по меньшей мере частично и предпочтительно до достаточно большой длины, вдоль продольной оси пищевода. Таким образом, в предпочтительном варианте активный фармацевтический ингредиент может быть высвобожден на расширенную область слизистой оболочки пищевода, вследствие чего такая расширенная область может быть подвергнута лечению. Более того, в альтернативном или улучшенном предпочтительном варианте с пластинчатым препаратом, который не растворяется немедленно, а предпочтительно растворяется регулируемым по времени образом и/или прилипает к слизистой оболочке, активный фармацевтический ингредиент может быть высвобожден через некоторое время, вследствие чего, в частности, терапевтический эффект может быть усилен.

В частности, в случае перорального введения дозированной формы предпочтительно для применения на пищеводе, перемещение дозированной формы будет обеспечено внешним движением, которое представляет собой движение дозированной формы при ее проглатывании. Следовательно, мускулатура пищевода генерирует усилие, воздействующее на дозированную форму или ее часть. В частности, слизистая оболочка пищевода может воздействовать непосредственно на дозированную форму и/или может воздействовать на дозированную форму косвенно предпочтительно через текучую среду, в частности, жидкость, такую как напиток, вода или слюна, которая предпочтительно будет проглочена вместе с дозированной формой. Вследствие таких движений могут возникать усилия или давление. С другой точки зрения, указанные движения могут быть вызваны усилиями и/или давлением пищевода, его слизистой оболочки и мускулатуры.

В некоторых вариантах реализации фиксация концевого участка препарата в ротовой полости может повышать удобство пользователя. Кроме того, концевой участок, выполненный с возможностью фиксации в ротовой полости, может быть изготовлен простым и, следовательно, экономичным способом, и/или может быть особенно надежным, в частности, вследствие того, что пользователь может контролировать, надлежащим ли образом зафиксирован концевой участок, перед тем, как продолжать введение дозированной формы, например, проглатывать дозированную форму или ее часть. Подобные преимущества может иметь удерживающее устройство, которое выполнено с возможностью удержания в руке во время введения дозированной формы.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением по меньшей мере во время высвобождения нитеобразного или ленточного препарата, высвобожденная часть нитеобразного или ленточного препарата и дозированная лекарственная форма перемещаются относительно друг друга и, таким образом, определяют траекторию движения дозированной формы. Дополнительно, при рассмотрении в направлении траектории движения, огибающая площадь поперечного сечения дозированной формы больше огибающей площади поперечного сечения нитеобразного или ленточного препарата. В частности, огибающая площадь поперечного сечения дозированной формы может относиться к огибающей площади поперечного сечения проглатываемой части дозированной формы, предпочтительно капсульного устройства. В частности, огибающая площадь поперечного сечения нитеобразного или ленточного препарата может относиться к огибающей площади поперечного сечения высвобожденной части нитеобразного или ленточного препарата. Следует понимать, что эти соотношения, в частности, имеют место во время высвобождения нитеобразного или ленточного препарата. В частности, нитеобразный или ленточный препарат может увеличиваться и, таким образом, впоследствии иметь большую огибающую площадь поперечного сечения, чем дозированная форма. Следует понимать, что вышеуказанные соотношения особенно важны для части нитеобразного или ленточного препарата, которая была высвобождена дозированной формой. Предпочтительно, длина этой части, измеренная вдоль траектории движения, по меньшей мере по существу равна длине дозированной формы, измеренной вдоль траектории движения, предпочтительно в два раза длиннее нее, предпочтительно в пять раз длиннее нее и предпочтительно в двадцать раз длиннее нее. В частности, соотношение огибающих площадей поперечных сечений может быть выражено в отношении и/или может соответствовать отношению соответствующих максимальных диаметров или минимальных диаметров, которые повторяют соответствующую поперечную ось или расположены по меньшей мере практически ортогонально к соответствующей продольной оси или направлению движения.

Это может преимущественно обеспечить упрощение движения дозированной формы посредством проглатывания ее или посредством перистальтических движений. Определенные варианты этого варианта реализации могут повышать удобство для пользователя и/или снижать риск травмирования. В частности, так как по меньшей мере часть высвобожденного нитеобразного или ленточного препарата, находящаяся рядом с дозированной формой, имеет меньшую площадь поперечного сечения, такая дозированная форма лучше проглатывается. В частности, такое сужение в задней части дозированной формы помогает мускулатуре пищевода проглотить дозированную форму. Предпочтительно, дозированная форма, в частности, капсульное устройство, такое как капсула, также сужается по меньшей мере в направлении и/или против направления целевой траектории движения, и, таким образом способствует ее проглатыванию. Кроме того, дозированная форма может быть выполнена так, что ее продольная ось по меньшей мере по существу параллельна целевой траектории движения. Более того, дозированная форма может высвобождать пластинчатый препарат против направления целевой траектории движения, например, в задней части дозированной формы относительно целевой траектории движения или движения дозированной формы.

В предпочтительном варианте реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный препарат имеет по меньшей мере первую часть и вторую часть с разными огибающими площадями поперечного сечения, в частности, при рассмотрении в направлении траектория движения, при этом часть, высвобождаемая перед другой частью, может иметь меньшую площадь поперечного сечения. В альтернативном и предпочтительном варианте реализации пластинчатый препарат сужается от второго конца нитеобразного или ленточного препарата к первому концу нитеобразного или ленточного препарата, при этом первый конец нитеобразного или ленточного препарата находится на стороне нитеобразного или ленточного препарата, который высвобождают первым. В частности, для применения к пищеводу, оба варианта реализации в результате обеспечивают нитеобразный или ленточный препарат, который после высвобождения меньше в верхней области пищевода и ротовой полости и больше в нижней области пищевода. Это может преимущественно способствовать проглатыванию дозированной формы и/или повышать удобство для пользователя, в частности, подавлять рвотный рефлекс или избегать его. В предпочтительном варианте первая часть представляет собой секционный элемент.

Следует понимать, что термины «дозированная лекарственная форма» и «дозированная форма» предпочтительно используются взаимозаменяемо в настоящем документе. Предпочтительно, дозированная форма может иметь нелекарственные применения. В частности, дозированная форма может быть использована для лечения и/или диагностики заболевания. Следует понимать, что некоторые варианты реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением отличаются от катетера тем, что они по меньшей мере практически полностью заключены в организме пользователя после введения. Дополнительно или альтернативно, введение осуществляют без дополнительных инструментов и/или без приложения усилия или движения, которое является внешним по отношению к телу пользователя. Однако для введения могут использовать аппликатор для способствования проглатыванию дозированной формы (ср. фиг. 9а - 9d). Предпочтительно, дозированная лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может быть введена пользователем без профессиональной помощи. Это особенно преимущественно, если дозированную форму необходимо вводить регулярно, в частности, ежедневно. Кроме того, может повышаться удобство, безопасность, и/или может быть снижен риск травмирования для пользователя. В частности, удобное введение также является преимущественным для лечения животных. Также следует понимать, что дозированная лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением отличается от стента. В частности, стент, как правило, не содержит триггерного механизма в смысле настоящего изобретения. Кроме того, задача стента, как правило, заключается в том, чтобы поддерживать полый орган в открытом состоянии. Некоторые варианты реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением могут также поддерживать полый орган открытым, однако кроме задачи поддержания полого органа открытым, их задача заключается по меньшей мере в улучшении местного применения лекарственного препарата, в частности, активного фармацевтического ингредиента. Некоторые другие варианты реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением имеют целью улучшение местного применения лекарственного препарата, в частности, активного фармацевтического ингредиента, и обеспечение возможности закрытия полого органа, в частности, даже во время применения дозированной формы. В частности, это может быть достигнуто дозированной лекарственной формой, содержащей секционный элемент или пластинчатый препарат, который, в частности, в развернутой форме, выполнен в форме нити, шнура, ленты или трубки. В частности, это является особенно преимущественным для лечения пищевода.

В некоторых вариантах реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный препарат находится в твердом состоянии, в частности, пока он находится в компактной форме и/или непосредственно после его высвобождения. Это может преимущественно повышать, делать возможными или развивать некоторые из указанных ранее преимуществ. В частности, при его нахождении в твердом состоянии до высвобождения, это может повысить стабильность при хранении. В частности, это может усиливать и/или обеспечивать направленное и/или устойчивое высвобождение активного фармацевтического ингредиента, если он находится в твердом состоянии после его высвобождения. Дополнительно или альтернативно, в некоторых вариантах реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением нитеобразный или ленточный препарат выполнен с возможностью растворяться после его высвобождения, например, биологически разлагаться, немедленно, с задержкой, регулируемым по времени образом или в результате воздействия стимула. Это может преимущественно повышать, делать возможными или развивать некоторые из указанных ранее преимуществ. В частности, это может повышать удобство для пользователя, поскольку пластинчатый препарат не требует удаления.

Все варианты реализации дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют преимущество, состоящее в том, что представлена дозированная лекарственная форма, в которой повышена биодоступность активных фармацевтических ингредиентов, которые содержит вводимая дозированная форма, или в которой, в частности, дополнительно или альтернативно, усилено местное действие активного фармацевтического ингредиента. Дополнительно, посредством дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением обеспечена дозированная форма, в которой улучшено высвобождение активного фармацевтического ингредиента в заранее заданном месте воздействия. Другие преимущества дозированной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением:

- Равнозначный эффект, достигаемый при использовании меньших доз

- Снижение побочных эффектов за счет меньшей дозы

- Более быстрое наступление действия за счет непосредственного контакта с местом применения.

Изобретение также относится к способу изготовления дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением, который включает следующие этапы:

- Обеспечение капсульного устройства, содержащего отверстие;

- Помещение препарата, имеющего продолговатую форму и содержащего активный фармацевтический ингредиент, в компактном состоянии препарата, внутрь полого пространства капсульного устройство и оставление концевого участка препарата выступающим через отверстие, при этом отверстие и препарат выполнены так, чтобы при вытягивании препарата из отверстия обеспечивать зазор (S1; S2) в поперечном сечении (CS) отверстия (5) между препаратом (2) и поверхностью (5а) капсульного устройства, образующей отверстие (5).

Этап обеспечения капсульного устройства может дополнительно включать этапы обеспечения по меньшей мере первой части, в частности, первой половины, капсульного устройства и обеспечения по меньшей мере второй части, в частности, второй половины, капсульного устройства. Этап помещения препарата осуществляют предпочтительно посредством размещения препарата в первой части или первой половине капсульного устройства, предпочтительно с последующим оставлением концевого участка препарата выступающим через отверстие, и посредством соединения второй части или второй половины с первой частью или первой половиной капсульного устройства. Первая часть или первая половина, или вторая часть или вторая половина, соответственно, могут представлять собой трубчатый элемент или закрытый трубчатый элемент, или могут являться сегментом цилиндра, в частности, полуцилиндрическим элементом.

Изобретение также относится к способу образования капсульного устройства для дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением, который включает следующие этапы:

- обеспечение материала для образования капсульного устройства;

- образование отверстия, в частности, прорези, в материале капсульного устройства;

- образование капсульного устройства.

Этап образования капсульного устройства с использованием материала для образования капсульного устройства может быть применен после этапа образования отверстия в материале капсульного устройства. Этап образования капсульного устройство с использованием материала для образования капсульного устройства может быть также применен перед этапом образования отверстия в материале капсульного устройства. Отверстие могут образовывать посредством использования заготовки подходящей формы. Материал для образования капсульного устройства может быть заготовкой. В соответствующем предпочтительном варианте реализации заготовка может иметь форму фольги, полого цилиндра, капсулы или половины капсулы.

Капсульное устройство предпочтительно сформировано так, чтобы образовывать зазор (S1; S2) в поперечном сечении (CS) отверстия (5) между препаратом (2) и поверхностью (5а) капсульного устройства, образующей отверстие (5), когда препарат, имеющий продолговатую форму и содержащий активный фармацевтический ингредиент, вводят в полое пространство капсульного устройства при нахождении препарата в компактном состоянии, и концевой участок препарата выступает через отверстие, и при этом препарат выполнен с возможностью вытягивания из отверстия. Капсульное устройство предпочтительно выполнено с возможностью проглатывания пациентом.

Этап образования отверстия может включать по меньшей мере один из следующих признаков:

• использование плоскостной фрезы, например, плоскостного пильного полотна, или посредством использования другого инструмента, например, цилиндрической фрезерной головки, осуществляющей боковое движение, в результате обеспечивая пластинчатую вырезанную область;

• использование станка абразивно-струйной резки с боковым перемещением в процессе абразивно-струйной резки;

• использование лазера для вырезания или абляции материала из капсульного материала;

• штампование через капсульный материал с целью создания отверстия посредством резания;

• литье под давлением из подходящего материала, например, пластика, для образования капсульного устройства.

Этап образования капсульного устройства может включать этап применения формования окунанием для образования двух половин капсулы, которые соединяют с образованием капсулы, как, например, описано в ЕР 0102832 А2. Этап образования капсульного устройства может включать этап применения процесса аддитивного производства для образования капсулы из подходящего материала, в частности, процесс трехмерной печати для образования капсулы из подходящего материала. Этап образования капсульного устройства может включать этап образования капсулы из подходящего материала посредством литья под давлением.

Другие предпочтительные варианты реализации способа изготовления дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением и другие предпочтительные варианты реализации способа изготовления капсульного устройства для дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением могут быть взяты из описания дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением и его вариантов реализации, а также из описания вариантов реализации в соответствии с фигурами.

Приведенные в качестве примера варианты реализации настоящего изобретения будут описаны более подробно далее со ссылкой на сопроводительные чертежи и примеры, из которых можно понять дополнительные признаки, преимущества и варианты реализации.

На фиг. 1а показан схематический вид сбоку дозированной формы в соответствии с первым вариантом реализации изобретения.

На фиг. 1b показана дозированная форма по фиг. 1а, повернутая на 90° вокруг центральной продольной оси А.

На фиг. 1с показана подробный вид области, обозначенной символом «X» на фиг. 1а.

На фиг. 1d показана альтернативная конфигурация области, обозначенной символом «X» на фиг. 1а.

На фиг. 2а показан изометрический косоугольный вид капсульного устройства, составляющего часть дозированной формы в соответствии со вторым вариантом реализации изобретения.

На фиг. 2b показано капсульное устройство по фиг. 2а, состоящее из двух частей перед сборкой капсульного устройства.

На фиг. 2с показан вид сбоку конфигурации по фиг. 2b.

На фиг. 2d показан вид спереди конфигурации по фиг. 2b.

На фиг. 2е показан вид спереди капсульного устройства по фиг. 2а.

На фиг. 3а показан изометрический косоугольный вид дозированной формы в соответствии с третьим вариантом реализации изобретения.

На фиг. 3b показана дозированная форма по фиг. 3а, состоящая из двух частей капсульного устройства и ленточного препарата, перед сборкой капсульного устройства.

На фиг. 3с показан вид спереди дозированной формы по фиг. 3а.

На фиг. 3d показан вид спереди конфигурации по фиг. 3b.

На фиг. 3е показан косоугольный вид снизу дозированной формы по фиг. 3а.

На фиг. 3f показан вид сбоку конфигурации формы по фиг. 3b.

На фиг. 4а показан перспективный вид сбоку нитеобразного препарата в его компактном состоянии, который является подходящим для использования в дозированной форме в соответствии с изобретением.

На фиг. 4b показан вид сбоку еще одного нитеобразного препарата в его компактном состоянии, который является подходящим для использования в дозированной форме в соответствии с изобретением.

На фиг. 4с показан вид сбоку ленточного препарата в его компактном состоянии, который является подходящим для использования в дозированной форме в соответствии с изобретением.

На фиг. 4d показан вид сбоку еще одного ленточного препарата в его компактном состоянии, который является подходящим для использования в дозированной форме в соответствии с изобретением.

На фиг. 4е показан вид сбоку нитеобразного препарата по фиг. 4а или фиг. 4b в его развернутом состоянии.

На фиг. 4f показан вид сбоку ленточного препарата по фиг. 4с или фиг. 4D в его развернутом состоянии.

На фиг. 5а показан косоугольный изометрический вид сбоку части капсулы капсульного устройства, составляющей часть дозированной формы в соответствии с четвертым вариантом реализации изобретения.

На фиг. 5b показан косоугольный изометрический вид сбоку части капсулы капсульного устройства, составляющей часть дозированной формы в соответствии с пятым вариантом реализации изобретения.

На фиг. 5с показан косоугольный изометрический вид сбоку части капсулы капсульного устройства, составляющей часть дозированной формы в соответствии с шестым вариантом реализации изобретения.

На фиг. 6а показан вид сверху части капсулы по фиг. 5а.

На фиг. 6b показан вид сверху части капсулы по фиг. 5b.

На фиг. 6с показан вид сверху части капсулы по фиг. 5с.

На фиг. 7а на виде сбоку показан схематический вид в разрезе части капсулы по фиг. 5а и ленточного препарата в его компактном состоянии, помещенного внутрь часть капсулы и выступающего через отверстие капсульного устройства.

На фиг. 7b на виде сбоку показан схематический вид в разрезе части капсулы по фиг. 5b и ленточного препарата в его компактном состоянии, помещенного внутрь часть капсулы и выступающего через отверстие капсульного устройства.

На фиг. 7с на виде сбоку показан схематический вид в разрезе части капсулы по фиг. 5с и ленточного препарата в его компактном состоянии, помещенного внутрь часть капсулы и выступающего через отверстие капсульного устройства.

На фиг. 7d показан модификация варианта реализации по фиг. 7с, в котором ширина отверстия в форме прорези больше, чем на фиг. 7с.

На фиг. 7е показан схематический вид сбоку варианта реализации части капсулы по фиг. 5b, описывающий положение отверстия, которое представляет собой плоскую изогнутую прорезь.

На фиг. 8 показана диаграмма с результатами экспериментов на тянущее усилие, проведенных над дозированными формами в соответствии с вариантами реализации, показанными на фиг. 7а - 7d, в сухих и влажных условиях, соответственно.

На фиг. 9а показано изображение, объясняющее первый этап процедуры, включающей введение проглатываемой дозированной формы, выполненной в соответствии с изобретением.

На фиг. 9b показано изображение, объясняющее второй этап процедуры начиная от фиг. 9а.

На фиг. 9с показано изображение, объясняющее третий этап процедуры начиная от фиг. 9а.

На фиг. 9d показано изображение, объясняющее четвертый этап процедуры начиная от фиг. 9а.

На фиг. 10 показан схематический вид сбоку дозированной формы в соответствии с дополнительным вариантом реализации изобретения.

На фиг. 1а показана дозированная лекарственная форма 1 для применения на слизистой оболочке, в частности на буккальной, гастроинтестинальной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке, которая содержит препарат 2, имеющий продолговатую форму и содержащий активный фармацевтический ингредиент. Препарат 2 показан при нахождении в компактном состоянии: при условии, что препарат имеет ленточную форму, на фиг. 1а показан вид сбоку ленточного препарата, намотанного по спирали вокруг воображаемой оси, перпендикулярной листу чертежа. В развернутом состоянии, когда препарат вытягивают из отверстия 5 в форме прорези капсулы 3, ленточный препарат имеет продолговатую форму по существу прямой ленты, как показано на фиг. 4f.

Капсульное устройство 3 имеет форму капсулы и содержит полое пространство 4, в котором размещен препарат 2, находящийся в компактном состоянии. Капсула состоит из тонкой стенки, имеющей толщину приблизительно от 50 мкм до 200 мкм, изготовленной из биоразлагаемого или бионеразлагаемого материала.

Капсульное устройство имеет отверстие 5, которое представляет собой плоскую изогнутую прорезь, центрированную по центральной продольной оси А капсулы 3. Такая прорезь может быть образована посредством вырезания материала капсулы при помощи пластинчатой фрезы, например, пластинчатого пильного полотна. Ширина а плоской изогнутой прорези определена измерением расстояния противоположных поверхностей 5а стенки капсулы в направлении, перпендикулярном продольной оси А. Расстояние 'а' может являться постоянной величиной от 200 мкм до 600 мкм, например. Толщина t препарата может быть постоянной величиной от 20 мкм до 150 мкм, например.

Как показано на фиг. 1b, где дозированная форма повернута вокруг оси А на 90°, длина наружного края поверхности 5а обозначена как 'b'. Так как верхний колпачок капсулы 3, на котором расположена прорезь, имеет выпуклую форму, расстояние b больше расстояния 'с', которое обозначает непосредственное соединение между двумя противоположными концевыми точками 5b одного наружного края поверхности 5а. Прямоугольная область (непосредственно не показана), которая определена четырьмя крайними точками 5b отверстия в форме прорези и имеет размер а*с, также именуется поперечным сечением канала, так как она ограничивает область, доступную для ленты 2 во время ее прохождения через прорезь 5, при этом лента 2 имеет прямоугольное поперечное сечение, достаточно маленькое для прохождения за пределы поверхностей 5а в расстоянии (= зазоре).

Касательно наружных размеров капсульного устройства, например, высота Н капсулы 3 может составлять 8 мм, ширина W капсулы может составлять 4 мм. Однако в целом возможны другие размеры капсульного устройства, учитывая желаемое для пациента место применения.

Первый конец 2а препарата 2 в компактном состоянии препарата проходит через отверстие 5 для обеспечения возможности захватывания и вытягивания препарата из полого пространства в окружающую область капсульного устройства, таким образом переводя препарат 2 из компактного состояния в развернутое состояние. Вытягивание препарата, т.е. вытягивающее движение Р (ср. фиг. 1с), может быть обусловлено фиксацией и концом 2а препарата 2, а также оттягиванием капсульного устройства в направлении М, противоположном Р. Это происходит, например, посредством применения процесса применения капсульного устройства путем его проглатывания и фиксации конца 2а препарата на зубах пациента (ср. фиг. 9а - 9d).

Первый конец 2а может иметь концевой участок (ср. фиг. 1d), который имеет форму, отличающуюся от ленты 2. Например, концевой участок может образовывать уплотняющую часть, подходящую для расположения на отверстии 5 для уплотнения отверстия 5, до вытягивания концевого участка из отверстия.

Отверстие 5 в форме прорези и ленточный препарат 2 имеют такие размеры, чтобы при вытягивании препарата из отверстия образовывать зазор (S1; S2; ср. фиг. 1С), измеряемый в поперечном сечении CS отверстия 5 между препаратом 2 и поверхностью 5а капсульного устройства, определяющей отверстие 5. В этом случае, центральная продольная ось А капсулы проходит перпендикулярно поперечному сечению CS отверстия.

Как показано на фиг. 1с, толщина t ленты 2 значительно меньше ширины а плоской изогнутой прорези 5. Например, толщина t может являться постоянной величиной от 20 мкм до 150 мкм. Зазор S=S1=S2 измеряют путем расположения препарата 2 по центру отверстия 5 и в отцентрированном и выровненном положении поверхностей ленты, параллельных относительно поверхностей 5а капсулы и обращенных к ним. Обеспечен зазор S, который может быть в среднем по существу постоянным, в то время как препарат 2 вытягивают из отверстия, т.е. по существу вдоль всей длины продолговатого препарата (ср. фиг. 4е, 4f). Однако объем изобретения может также покрывать варианты реализации дозированных форм, в которых зазор между препаратом и поверхностями 5а, которые образуют отверстие, варьируется вследствие изменяющейся толщины t препарата 2, или, там, где зазор частично прерывается, вследствие частичного изменения размеров ant, частично включая размеры a=t.

В случаях, где препарат имеет нитеобразную форму, размеры могут измерять аналогично, а в случае препарата неравномерной формы, размеры могут определять посредством усреднения.

Как показано на фиг. 1d, первый конец 2а может иметь концевой участок, образующий увеличенную часть, который может быть выполнен так, чтобы предотвращать потерю препарата внутри капсулы 3, что усложнило бы доставание конца 2а для вытягивания ленты и применение дозированной формы заранее определенным образом для пациента или человека, осуществляющего введение. Концевой участок 2а может также быть выполнен с возможностью нахождения рядом с отверстием 5 для уплотнения отверстия 5 перед тем, как концевой участок извлекают из отверстия. На концевой части может быть обеспечен участок 7, выполненный с возможностью соединения катетера с концевой частью, которая может быть использована пациентом или человеком, осуществляющим введение, для захвата препарата или управления препаратом. В случае перорального введения дозированной формы, показанного на фиг. 9а - 9d, катетер может быть закреплен на зубах пациента вместо непосредственного закрепления конца 2а на пациенте.

На фиг. 2а - 2е показаны разные конфигурации капсульного устройства 23 и два полуцилиндрических элемента 23а и 23b, образующие капсульное устройство. При изготовлении двух полуцилиндрических элементов может быть использован некоторый тип процесса формования. Настройка капсулы 23 отличается от настройки капсул по фиг. 5а - 5с, которые могут традиционно изготавливать посредством способа Колтона, включающего соединение двух трубчатых элементов и последующий этап образования отверстия в капсулах. Нижняя часть содержит кубическое углубление 25 с на одной из ее закругленных концевых поверхностей. Такая конфигурация обеспечивает возможность простой сборки дозированной формы посредством расположения нижней части 23а капсулы 23 в горизонтальном положении с полым пространством, обращенным вверх, и посредством помещения уплотненного препарата внутрь полого пространства нижней части 23а и последующего отпускания концевого участка 2а препарата на поверхность 25а.1, которая определяет отверстие 25, после чего следует этап размещения верхней половины 23b на нижнюю половину 23а. Части могут соединять посредством склеивания, посадки с натягом и/или использования клеящего вещества. Две половины 23а, 23b расположены так, что поверхности 25а.1 и 25а.2 выровнены напротив друг друга, таким образом образуя отверстие 25. Отверстие 25 смещено от продольной оси А, т.е. ось А не пересекает центральную точку 25х отверстия 25. Поверхность 25а.2 определена наружной поверхностью половины 23b. Нижняя половина 23а капсульного устройства имеет (охватываемую) соединительную часть 23d.1, в этом примере выполненную в форме выступа 23d.1 соединительной стороны половины 23а, которая проходит по окружности вокруг внутреннего пространства капсульного устройства и, следовательно, образует кольцевой выступ. Верхняя половина имеет соответствующую соединительную часть 23d.2, в этом примере выполненную в форме углубления 23d.2 соединительной стороны половины 23b, которая проходит по окружности вокруг внутреннего пространства капсульного устройства и, следовательно, образует кольцевое углубление, выполненное с возможностью приема выступа 23d.1 посредством соединения с геометрическим замыканием, которое фиксирует точное относительное положение двух полуцилиндрических элементов 23а, 23b.

Каждый полуцилиндрический элемент 23а, 23b капсульного устройства 23 на фиг. 2а - 2е выполнен из одной стенки 23с, которая имеет внутреннюю сторону 23с.1 и наружную сторону 23с.2, при этом эти стороны проходят параллельно друг другу. Образованное в результате полое пространство капсульного устройства 23 по существу имеет форму, подобную наружному контуру капсулы 23, то есть полое пространство имеет форму капсулы, включая полую цилиндрическую часть, закрытую полым полусферическим участком на каждом конце цилиндра, при этом одна из (полых) колпачковых частей соединена с отверстием 25. Любые края отверстия 25 могут быть альтернативно обрезаны для предотвращения наличия острых краев.

На фиг. 3а - 3f показана конфигурация дозированной формы 31, которая содержит капсульное устройство 33. Капсульное устройство 33 имеет те же признаки, что и капсульное устройство 23, показанное на фиг. 2а - 2е, за исключением формы полого пространства или внутренней стороны стенок капсулы, соответственно. Кроме того, здесь показан ленточный препарат 32, помещенный в полое пространство капсульного устройства 33 и проходящий через отверстие 35. Этот же препарат 32 может быть использован для образования дозированной формы при помощи капсульного устройства 23 по фиг. 2а - 2е.

Внутренние стороны 33с.1, 33с.3 стенок 33с капсулы выполнены так, чтобы образовывать полое пространство по существу кубической формы. Каждая сторона действует как направляющий элемент 33с.1, 33с.3. Такое полое пространство кубической формы обеспечивает функциональность направляющего отделения для направления положения намотки ленточного препарата 2, что может быть преимущественным, в частности, во время процесса размотки уплотненного препарата 2 во время вытягивания препарата. Было обнаружено, что кубическое полое пространство, обеспечивающее определенный тип оболочки с геометрическим замыканием препарата 2 (находящегося в форме/состоянии цилиндрической катушки), обеспечивает направляющую конструкцию, которая стабилизирует препарат от вращения вокруг центральной продольной оси А. Таким образом, предотвращается перекручивание препарата вокруг оси А, и повышается надежность процесса разматывания, в частности, в случае, когда препарат является в некоторой степени деформируемым.

На фиг. 5а - 5с, соответственно, показана капсульная часть 43а, имеющая форму цилиндрической части, закрытой частью в форме полусферы, на которой расположено отверстие 45.1, 45.2, 45.3 в форме прорези, соответственно. Такие капсульные части могут образовывать посредством способа Колтона, и для закрывания капсульной части 43а могут использовать соответствующую цилиндрическую ответную часть (не показана) после помещения уплотненного препарата внутрь полого пространства капсульной части 43а, и, таким образом, образовывать дозированную форму в соответствии с изобретением. Отверстие 45.1, 45.2, 45.3 в форме прорези может быть выполнено посредством вырезания пластинчатого углубления из материала капсулы при помощи пластинчатой фрезы, например, пильного полотна или любого инструмента, имеющего сопоставимое действие.

Фиг. 7а - 7с соответствуют вариантам реализации капсульных частей 43а, показанных на фиг. 5а - 5с и 6а - 6с, соответственно, при этом положение отверстия в форме прорези отличается. В каждом случае положение отверстия 45.1, 45.2, 45.3, 45.3' смещено от продольной оси А капсульной части 43. Отверстие 45.3 аналогично отверстию 45.3', но ширина а.2 отверстия 45.3' больше ширины а.1 отверстия 45.3 приблизительно на 50%, чтобы а.2=1,5*а.1. Чертежи на фиг. 7а - 7d повторяются в диаграмме на фиг. 8.

Отверстие 45.2 в форме прорези выполнено так, что нормаль N основной плоскости плоской изогнутой прорези 45.2 и центральная ось А капсульной части 43а образуют угол α=45° (ср. фиг. 7е). Для отверстия 45.1 в форме прорези, когда отверстие в форме прорези смещено от центральной оси А капсульной части, угол α имеет нулевое значение. В другой предпочтительной конфигурации отверстия 45.3, 45.3' в форме прорези угол α составляет 90°, соответственно. Отверстия 45.1, 45.2, 45.3, 45.3' в форме прорези, соответственно, расположены так, что основная плоскость, проходящая через отверстие, параллельна оси В, перпендикулярной центральной оси А капсульного устройства (ср. фиг. 7е). Такая конфигурация соответствует намотке ленточного препарата, который наматывают вокруг оси намотки, которая параллельна оси В, и способствует процессу разматывания.

На диаграмме по фиг. 8 показано, что максимальное тянущее усилие, возникающее при вытягивании ленточного препарата 2 из дозированной формы, имеющей капсульную часть 43а и одно из разных типов отверстий 45.1, 45.2, 45.3, 45.3', отличается в зависимости от типа отверстия и в зависимости от выбора сухих или влажных условий. Для проведения экспериментов использовали стандартное оборудование для измерения усилий натяжения. Дозированную форму расположили и закрепили в вертикальном положении, при этом центральная продольная ось капсульной части 43а была расположена вертикально. Концевой участок ленточного препарата 2, который в каждом случае проходит через отверстие, соединили с датчиком усилия. Затем, датчик усилия с концевым участком препарата подняли в вертикальном направлении с постоянной скоростью приблизительно от 0,01 до 0,05, например, 0,02 м/с, и максимальное усилие определили посредством непрерывного наблюдения возникающих усилий. В случае сухих условий, препараты, которые хранили при комнатной температуре 21°С и стандартной влажности, перенесли непосредственно к устройству измерения усилия и провели измерение. В случае влажных условий, дозированные формы промыли дистиллированной водой на протяжении 10 секунд, а затем перенесли к устройству измерения усилия и провели измерение. К удивлению, максимальное усилие натяжения было в целом ниже в случаях влажных условий по сравнению с сухими условиями, причем во время проведения экспериментов разрыв препарата не наблюдался как при влажных, так и при сухих условиях. Увеличение ширины прорези (сравните результаты для отверстий 45.3 и 45.3') приводит к более низкому максимальному тянущему усилию.

На фиг. 10 показана дозированная лекарственная форма 51 для применения на слизистой оболочке, в частности, на оболочке пищевода, содержащая препарат 52, имеющий продолговатую форму с концевым участком 52а и содержащий активный фармацевтический ингредиент, при этом указанный по меньшей мере один препарат выполнен с возможностью перевода в компактное состояние и в развернутое состояние, и капсульное устройство 53, содержащее полое пространство 54а, 54b для размещения препарата 52, находящегося в компактном состоянии. Более конкретно, препарат расположен внутри верхней половины 54а полого пространства, при этом «верхняя половина» означает, что указанная половина ориентирована по направлению против потока при проглатывании дозированной формы пациентом с потоком воды. Внутри нижней половины 54b полого пространства утяжеляющий элемент зажат между противоположными сторонами 53а, 53b внутренней стороны капсулы. Утяжеляющий элемент 60 по существу является цилиндрической частью и расположен соосно капсульному устройству вдоль его оси А. Утяжеляющее устройство 60 занимает большую часть нижней половины 54b полого пространства. «Нижняя половина» означает, что указанная половина ориентирована по направлению потока при проглатывании дозированной формы пациентом с потоком воды. Верхняя половина и нижняя половина также проиллюстрированы воображаемой линией С, которая делит полое пространство на два по существу равных по размеру объема 54а, 54b. Наличие утяжеляющего элемента 60 предотвращает наполнение нижней половины 54b полого пространства воздухом. Утяжеляющий элемент выполнен из глюкозы, например, имеющей плотность приблизительно 1,5 г/см³, и таким образом является тяжелее воды. Грузило 60 повышает эффективность развертывания уплотненного ленточного препарата 52 посредством вытеснения под действием силы тяжести по направлению потока при применении дозированной формы пациентом при наличии потока воды. Размещение утяжеляющего элемента 60 в нижней половине 54b полого пространства капсулы будет способствовать выравниванию капсулы в направлении потока, которое может по существу быть направлением силы тяжести.

Утяжеляющий элемент 60 и дозированная форма 51, соответственно, были изготовлены посредством способа в соответствии с изобретением с использованием процесса таблетирующего сжатия смеси гранулированного материала, которая в качестве примера содержала следующие вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 0,25; двузамещенный кальция фосфат ангидрид 97,75; стеарат магния 1,5; высокодиспергированная двуокись кремния 0,5, все значения приведены в моль %.

Утяжеляющий элемент 60, который является спрессованной таблеткой, помещающейся внутри нижней половины капсулы, диаметр которой составляет 7,0 мм, имеет следующие физические свойства: плотность: приблизительно 1,65 г/см³; Масса: 366 мг ±5%; Высота: 5,3-5,7 мм; Диаметр: 6,95 мм.

Общая плотность дозированной формы 51 без утяжеляющего элемента 60 составляла 0,4 г/см³, общая плотность дозированной формы 51 с утяжеляющим элементом 60 составляла 1,05 г/см³.

Утяжеляющий элемент, альтернативно, может также являться пористым посредством наличия открытых пор, обеспечивающих возможность проникновения воды в поры. Пористый материал может быть любым поглощающим материалом. В этом случае вода, проникающая в поры и вытесняющая воздух, будет способствовать отрицательной плавучести, обеспечиваемой утяжеляющим устройством.

Капсульное устройство имеет отверстие 55 и первый конец 52а препарата, в компактном состоянии проходящий через отверстие 55 для обеспечения возможности вытягивания препарата из полого пространства в окружающую область капсульного устройства, таким образом переводя препарат из компактного состояния в развернутое состояние. Во время применения, конец 52а препарата может быть прикреплен к зубам пациента. Также, в этом случае отверстие 55 и препарат 52 имеют такие размеры, чтобы при вытягивании препарата из отверстия 55 обеспечивать зазор в поперечном сечении отверстия между препаратом и поверхностью капсульного устройства, образующей отверстие. Зазор и, в этом варианте реализации, дополнительно необязательные поры 53с, проходящие через стенку капсульного устройства, обеспечивают возможность проникновения воды в полое пространство, в то время как воздух выходит из полого пространства. В этом случае вода, проникающая в поры и отверстие, таким образом вытесняя воздух, способствует отрицательной плавучести, обеспечиваемой утяжеляющим устройством.

Дозированная форма в соответствии с изобретением дополнительно объяснена в следующих примерах.

Пример 1

Однослойный или многослойный препарат в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеет листовую форму.

Препарат в соответствии с настоящим изобретением растворяется предпочтительно в течение 1 часа, более предпочтительно в течение 30 минут, наиболее предпочтительно в течение 15 минут, и, в частности, наиболее предпочтительно в течение 5 минут после контакта с местом воздействия, в частности, со слизистой оболочкой.

Они по существу содержат мукоадгезивный, содержащий активное вещество слой, который преимущественно содержит: мукоадгезивные полимеры, такие как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловую кислоту и производные полиакрила, поливинпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также их смеси, пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, а также их смеси, и растворители, такие как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также их смеси. Кроме того, в состав могут входить вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, смазочные вещества и их смеси.

В частности, вещества из следующих групп являются подходящими в качестве активных фармацевтических ингредиентов: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и белки, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты.

Разработка и испытания

С целью разработки и испытания препарата в виде облатки, пригодной для настоящего изобретения, были реализованы методы испытаний, основанные на нижеследующем протоколе 1 испытания и отбора.

Таким образом, получены препараты, соответствующие требованиям, которые возникают, в частности, для применения для дозированной формы.

В частности, облатки в соответствии с настоящим изобретением отличаются от ранее известных облаток тем, что они не растворяются уже при незначительном контакте с текучей средой и что они имеют относительно высокую тягучесть и стойкость к разрушению.

В частности, для вагинальной, ректальной или интестинальной слизистой оболочки может быть преимущественной прочность на разрыв менее 3,5 МПа для повышения безопасности, удобства для пользователя и/или для обеспечения плотного, но гибкого прилегания пластинчатого препарата к соответствующей слизистой оболочке.

В частности, для слизистой оболочки пищевода и/или для применения на пищеводе может быть преимущественной прочность на разрыв более 15 МПа, в частности, для предотвращения разрыва пластинчатого препарата во время его применения, в частности, во время проглатывания дозированной формы.

Пример 2 - Однослойный препарат

Однослойные препараты, в частности, облатки, подходящие для использования в соответствии с изобретением, могут, в частности, иметь следующие составы:

А 10% ПВС

20% ПЭГ 400 5% ГПМЦ

х % активного фармацевтического ингредиента до 100% деминерализованной воды

В 5% ПВС

15% Kollicoat® IR (колликоат IR)

х % активного фармацевтического ингредиента

до 100% деминерализованной воды

или

С 5% ПВС

15% Kollicoat® IR (колликоат IR) 8% глицерина 85%

х % активного фармацевтического ингредиента до 100% деминерализованной воды

Пример 3 - Двухслойный препарат

Двухслойные препараты, в частности, облатки, в соответствии с настоящим изобретением содержат мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, и водонепроницаемый слой, который называют покровным слоем. Мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, предпочтительно состоит из мукоадгезивных полимеров, таких как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловая кислота и производные полиакрилата, поливинпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также их смеси, пластификаторов, таких как полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, а также их смеси, растворителей, таких как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также их смеси. Кроме того, в состав могут входить вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, смазочные вещества и их смеси. Вещества из следующей группы подходят в качестве активных фармацевтических ингредиентов: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечнососудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и белки, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты.

Покровный слой предпочтительно содержит слой этилцеллюлозы различной толщины, в котором может быть использована этилцеллюлоза различной вязкости. Кроме того, возможно включить дополнительные вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, растворители, порообразователи, смазочные вещества и их смеси.

Таблица 1, представленная ниже, показывает различные приведенные в качестве примера композиции слоев двухслойной облатки 3 в соответствии с настоящим изобретением.

Ленточный, в частности, пленочный, фольгированный, облаточный, препарат 2, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере один первый слой, содержащий активное вещество. Слой, содержащий активное вещество, предпочтительно содержит полимер, более предпочтительно пленкообразующий полимер, при этом фракция полимера в слое, содержащем полимер и активное вещество, составляет от 10 до 90 масс. %, предпочтительно от 20 до 70 масс. % и более предпочтительно от 30 до 60 масс. %, и при этом слой, содержащий активное вещество, в частности, двухслойную облатку, представляет собой адгезивный слой, и при этом полимер представляет собой водорастворимый и/или водоразлагаемый, и/или водоразрушимый пленкообразующий полимер.

Кроме того, ленточный, в частности, пленочный или облаточный, препарат 2, содержащий активный фармацевтический ингредиент, содержит по меньшей мере один слой, не содержащий активного вещества, который не содержит активного фармацевтического ингредиента. В случае трехслойной облатки 2, облатка 2 содержит дополнительный слой, не содержащий активного вещества, который также не содержит активного фармацевтического ингредиента. Такой первый слой, не содержащий активного вещества, и/или такой дополнительный слой, не содержащий активного вещества, предпочтительно представляет собой водонерастворимый слой, например, выполненный из этилцеллюлозы или содержащий ее. Слой, не содержащий активного вещества, и/или дополнительный слой, не содержащий активного вещества, может быть сформирован как адгезивный слой, в частности, в двухслойной облатке 2, при этом слой состоит, например, из гидроксипропил метил целлюлозы или содержит ее. В многослойной, в частности, в трехслойной, облатке 2 слой, содержащий активное вещество, предпочтительно расположен между двумя слоями, не содержащими активного вещества, при этом слой, содержащий активное вещество, может быть расположен между первым слоем, не содержащим активного вещества, и дополнительным слоем, не содержащим активного вещества, и при этом предпочтительно первый слой, не содержащий активного вещества, представляет собой водонерастворимый слой, который более предпочтительно содержит этил целлюлозу, и при этом указанный по меньшей мере один дополнительный слой 9d, не содержащий активного вещества, представляет собой адгезивный слой, который более предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

Пример 4 - Трехслойный препарат

Трехслойные препараты, в частности, облатки, в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержат мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, водонепроницаемый слой, который называется покровным слоем, и адгезивный защитный слой. Мукоадгезивный слой, содержащий активное вещество, может состоять из мукоадгезивных полимеров, таких как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловая кислота и производные полиакрила, поливинилпирролидон, повидон, коповидон, альгинат натрия, желатин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также их смеси, пластификаторов, таких как полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, а также их смеси, растворителей, таких как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также их смеси. Кроме того, в состав могут входить вспомогательные вещества, такие как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, смазочные вещества и их смеси. В частности, вещества из следующих групп являются подходящими в качестве активных фармацевтических ингредиентов: лекарственные препараты, действующие на скелет и мускулатуру, лекарственные препараты, действующие на нервную систему, гормоны и лекарственные препараты, действующие на гормональную систему, лекарственные препараты, оказывающие гинекологическое действие, лекарственные препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему, лекарственные препараты, действующие на дыхательную систему, лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт, диуретики, лекарственные препараты, действующие на органы чувств, накожные препараты, витамины и микроэлементы, пептидные лекарственные препараты и белки, анальгетики, противоинфекционные и антипаразитарные препараты. Покровный слой может быть изготовлен из слоя этилцеллюлозы различной толщины, в котором может быть использована этилцеллюлоза различной вязкости. Более того, возможно добавление других вспомогательных веществ, таких как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, растворители, порообразователи, смазочные вещества, а также их смеси. Адгезивный защитный слой может изменяться по толщине и выполнен из мукоадгезивных полимеров, таких как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловая кислота и производные полиакрила, поливинилпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан, а также их смеси, и растворителя, такого как вода, этанол, метанол, ацетон, органические растворители, а также их смеси. Кроме того, в состав могут входить такие вспомогательные вещества, как красители, ароматизаторы, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, усилители всасывания, растворители, ускорители распада, порообразователи, смазочные вещества и их смеси.

Таблица 2, представленная ниже, показывает приведенные в качестве примера составы слоев такой трехслойной облатки 3.

Пластинчатый препарат 3 дозированной лекарственной формы 1 в соответствии с настоящим изобретением может также быть выполнен из одного слоя или из нескольких слоев, в частности, из двух слоев.

Пример 5

Относительно расчета количества активного ингредиента на облатку:

В частности, количество активного ингредиента, основанное на толщине слоя влажной полимерной пленки, может быть рассчитано по следующей формуле:

где

m масса [г]

р плотность [г/см³]

А площадь [см²]

h высота [мкм]

В данном контексте важно иметь в виду, что высота ножевого устройства для нанесения покрытий не равна толщине слоя влажной облатки. Это обусловлено, например, сдвиганием полимерной пленки во время ее распределения, растеканием или отеканием полимерной композиции после распределения, а также образованием более утолщенных областей полимерной пленки по краям. Степень этих процессов зависит, помимо всего прочего, от вязкости раствора полимера и от используемого активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, для каждого активного фармацевтического ингредиента конкретная индивидуальная фракция может быть добавлена к расчетному количеству активного ингредиента. Эта дополнительная фракция составляет

- 35% для флюоресцеин натрия

- 40% для хинина

- 35% для диклофенак натрия

Более того, можно использовать специфический фактор лекарственного препарата для корректировки расчетного количества, где, в частности, специфический фактор лекарственного препарата равен 100% + дополнительная фракция, и, таким образом, формула имеет вид:

Пример 6 - Изготовление однослойных облаток:

Изготовление однослойных облаток осуществляют способом формования окунанием в раствор, в котором сначала все ингредиенты растворяют в растворителе, гомогенизируют и затем распределяют по соответствующей высвобождающей подложке до желаемой толщины с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий. Затем получившуюся в результате пленку высушивают в определенных условиях и затем нарезают на части подходящего размера.

Далее следует подробное описание способов изготовления препаратов, указанных в Примере 2 ранее:

А Сначала поливиниловый спирт (ПВС) растворяют в деминерализованной воде в лабораторном стакане при температуре 90°С и со скоростью перемешивания 400 об/мин. Затем добавляют полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400) и лекарственное вещество или раствор лекарственного вещества, соответственно, и гомогенизируют раствор. В заключение добавляют, помешивая, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гомогенизируют и компенсируют потери на испарение деминерализованной водой. Раствор полимера накрывают и оставляют на ночь, а на следующий день центрифугируют со скоростью 4400 об/мин в течение 50 минут для удаления пузырьков воздуха. Затем раствор равномерно распределяют по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивают полимерную пленку в течение 6 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Однослойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

В Сначала поливиниловый спирт (ПВС) и Kollicoat® IR (колликоат IR) растворяют в деминерализованной воде в лабораторном стакане при температуре 90°С и со скоростью перемешивания 400 об/мин. Затем добавляют лекарственное вещество или раствор лекарственного вещества, соответственно, гомогенизируют и компенсируют потери на испарение деминерализованной водой. Раствор полимера накрывают и оставляют на ночь, а на следующий день центрифугируют со скоростью 4400 об/мин в течение 15 минут для удаления пузырьков воздуха. Затем раствор полимера равномерно распределяют по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивают полимерную пленку в течение 5 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Однослойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

С Сначала поливиниловый спирт (ПВС) и Kollicoat® IR (колликоат IR) растворяют в деминерализованной воде в лабораторном стакане при температуре 90°С и со скоростью перемешивания 400 об/мин. Затем добавляют глицерин 85% и лекарственное вещество или раствор лекарственного вещества, соответственно, гомогенизируют и компенсируют потери на испарение деминерализованной водой. Раствор полимера накрывают и оставляют на ночь, а на следующий день центрифугируют со скоростью 4400 об/мин в течение 15 минут для удаления пузырьков воздуха. Затем раствор полимера равномерно распределяют по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивают полимерную пленку в течение 5 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Однослойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

Пример 7 - Изготовление многослойных облаток

Для изготовления многослойных облаток, таких как указанные в Примере 3 и Примере 4, сначала изготавливают отдельные слои способом формования окунанием в раствор. Исходя из этого, все ингредиенты слоя растворяют в растворителе, гомогенизируют и затем распределяют до желаемой толщины с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий. Затем отдельные слои либо распределяют друг на друга, либо соединяют вместе различными способами, такими как прессование или «приклеивание». После этого получившуюся в результате пленку нарезают на части подходящего размера.

Далее следует подробное описание способов изготовления вышеуказанных составов двух- и трехслойных облаток:

Изготовление двухслойных облаток:

1. Сначала раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активное вещество, изготавливают в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных облаток А» и готовят 4% (м/об) раствор этилцеллюлозы (раствор ЭЦ) в ацетоне. Затем раствор ЭЦ равномерно распределяют на высвобождающей подложке с желаемой толщиной слоя и высушивают при комнатной температуре на протяжении 15 минут. Затем раствор полимера равномерно распределяют по нему с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате двухслойную пленку высушивают при температуре 40°С в течение 6 ч в сушильном шкафу. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Двухслойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

2. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойной облатки А» готовят раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активное вещество, и 4% (м/об) раствор ЭЦ в ацетоне. Затем раствор полимера равномерно распределяют на высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивают полимерную пленку в течение 4 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем раствор ЭЦ равномерно распределяют на частично высушенной, все еще вязкой полимерной пленке слоем желаемой толщины. В заключение, получившуюся в результате двухслойную пленку вновь высушивают в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, чтобы обеспечить прочное соединение обоих слоев друг с другом. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Двухслойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

3. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойной облатки А» готовят раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активное вещество, и 4% (м/об) раствор ЭЦ в ацетоне. Затем раствор полимера равномерно распределяют по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивают полимерную пленку в течение 4 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Одновременно раствор ЭЦ равномерно распределяют по второй высвобождающей подложке слоем желаемой толщины и высушивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем получившуюся в результате пленку ЭЦ осторожно отсоединяют от высвобождающей подложки и вдавливают в частично высушенную, все еще вязкую полимерную пленку с помощью валика. В заключение, уже двухслойную пленку высушивают в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, чтобы обеспечить прочное соединение обоих слоев друг с другом. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Двухслойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

Изготовление трехслойных облаток:

1. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойной облатки А» готовят раствор полимера для мукоадгезивного, содержащего активное вещество слоя, 4% (м/об) раствор ЭЦ в ацетоне и 0,5% (м/об) раствор ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор ЭЦ равномерно распределяют на высвобождающую подложку слоем желаемой толщины и высушивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем раствор полимера равномерно распределяют по нему с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате двухслойную пленку высушивают при температуре 40°С в течение 6 ч в сушильном шкафу. В заключение, раствор ГПМЦ распределяют по нему в качестве третьего слоя с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате трехслойную пленку вновь высушивают в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, чтобы обеспечить прочное соединение всех слоев друг с другом. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

2. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных облаток А» готовят раствор полимера для мукоадгезивного слоя, содержащего активный ингредиент, 4% (м/об) раствор ЭЦ в ацетоне и 0,5% (м/об) раствор ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор ЭЦ равномерно распределяют на высвобождающую подложку слоем желаемой толщины и высушивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем раствор полимера равномерно распределяют по нему с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате двухслойную пленку высушивают при температуре 40°С в течение 6 ч в сушильном шкафу. Одновременно раствор ГПМЦ равномерно распределяют по второй высвобождающей подложке слоем желаемой толщины и высушивают в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем пленку ГПМЦ осторожно снимают с высвобождающей пластины и наклеивают на двухслойную пленку с использованием воды в качестве связывающего вещества. В заключение, получившуюся в результате двухслойную пленку высушивают в течение 1 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, чтобы обеспечить прочное соединение всех слоев друг с другом. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

3. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных облаток А» готовят раствор полимера для мукоадгезивного, содержащего активное вещество слоя, готовят 4% (м/об) раствор ЭЦ в ацетоне и готовят 0,5% (м/об) раствор ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор полимера равномерно распределяют по высвобождающей подложке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и высушивают полимерную пленку в течение 6 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Одновременно раствор ГПМЦ равномерно распределяют по второй высвобождающей подложке слоем желаемой толщины и высушивают в течение 1 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем получившуюся в результате полимерную пленку осторожно отсоединяют от высвобождающей подложки и вдавливают в частично высушенную, все еще вязкую пленку ГПМЦ с помощью валика. Затем уже двухслойную пленку высушивают в течение 1 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, чтобы обеспечить прочное соединение обоих слоев друг с другом. В заключение, раствор ЭЦ равномерно распределяют по двухслойной пленке с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате трехслойную пленку высушивают в течение 30 мин. при комнатной температуре. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

4. Сначала в соответствии с пунктом «Изготовление однослойных облаток А» готовят раствор полимера для мукоадгезивного, содержащего активное вещество слоя, готовят 4% (м/об) раствор ЭЦ в ацетоне и готовят 0,5% (м/об) раствор ГПМЦ в холодной, деминерализованной воде. Затем раствор ЭЦ равномерно распределяют по высвобождающей подложке слоем желаемой толщины и высушивают в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу. Затем раствор полимера распределяют по нему с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий и получившуюся в результате двухслойную пленку высушивают при температуре 40°С в течение 4 ч в сушильном шкафу. Одновременно раствор ЭЦ равномерно распределяют по второй высвобождающей подложке с желаемой толщиной и высушивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Далее получившуюся в результате пленку ЭЦ осторожно отсоединяют от высвобождающей подложки и вдавливают в частично высушенную, все еще вязкую двухслойную пленку с помощью валика. В заключение, уже трехслойную пленку высушивают в течение 2 ч при температуре 40°С в сушильном шкафу, чтобы обеспечить прочное соединение всех слоев друг с другом. Перед испытанием и последующим использованием пленку нарезают на части подходящего размера и отсоединяют от высвобождающей подложки. Трехслойную облатку хранят на высвобождающей подложке и обертывают алюминиевой фольгой.

Признаки настоящего изобретения, раскрытые в предшествующем описании, в формуле изобретения, а также в чертежах, могут быть существенными как по отдельности, так и в любом сочетании, для реализации изобретения в различных его вариантах реализации.

В частности, приведенные в качестве примера варианты реализации изобретения относятся к дозированной форме для перорального введения для лечения слизистой оболочки пищевода. Приведенный в качестве примера процесс введения дозированной формы посредством проглатывания является идентичным показанному на фиг. 9а - 9d. Используют аппликатор 100, который содержит дозированную лекарственную форме в соответствии с изобретением. Свернутый секционный элемент 2b соединен с концевым участком 2а препарата 2 дозированной формы (1 или 31). Аппликатор соединен с емкостью 101 с водой. Питье из аппликатора включает промывание аппликатора водой внутри емкости и, таким образом, перемещение дозированной формы в рот пациента, в то время как секционный элемент 2b остается соединенным с аппликатором. После полного проглатывания дозированной формы и достижения ею желудка пациента (фиг. 9с), пациент снимает концевой участок секционного элемента 2b и присоединяет его к зубам для фиксации секционного элемента и препарата в его развернутом состоянии, причем последний находится в пищеводе. В этом случае препарат 2 может доставить полезные вещества, такие как активный фармацевтический ингредиент, к слизистой оболочке пищевода за счет раскручивания пластинчатого препарата 2 при движении вдоль пищевода при его проглатывании (фиг. 9b, с). Таким образом, активные фармацевтические ингредиенты, содержащиеся в пластинчатом препарате 2, могут быть высвобождены местно на слизистой оболочке пищевода. Существующие методы лечения местных заболеваний пищевода, как правило, используют проглатывание содержимого систем применения, которые были разработаны для ингаляционной терапии легких, или проглатывание геля, содержащего специфические лекарственные препараты. Однако, как правило, проглоченное содержимое систем применения или геля имеет лишь короткое время контакта со слизистой оболочкой пищевода. Таким образом, снижается местное действие и усиливается системное действие, в частности, по сравнению с формой применения, в которой время контакта пролонгировано. Применение пластинчатого препарата 2 на слизистой оболочке пищевода в случае дозированной лекарственной формы в соответствии с вариантом реализации изобретения может улучшать лечение местных заболеваний пищевода, в частности, пролонгировать время контакта и повышать надежность процесса вытягивания препарата из капсулы и, таким образом, надежность всего процесса применения. При применении к слизистой оболочке пищевода пластинчатый препарат 2 продолжает контактировать со слизистой оболочкой и при этом обеспечивает контролируемое высвобождение активного фармацевтического ингредиента для осуществления местного лечения или диагностики. Предпочтительно контролируемое высвобождение не может быть немедленным, замедленным или пролонгированным, также предпочтительно, что во время или после высвобождения активного фармацевтического ингредиента или активных фармацевтических ингредиентов, пластинчатый препарат 2 растворяется, и предпочтительно его проглатывают. Кроме того, оболочка (= капсула) 3 может отсоединяться от пластинчатого препарата 2 немедленно после высвобождения пластинчатого препарата 2 (фиг. 9с, d) или может растворяться, будучи все еще присоединенной к пластинчатому препарату 2. Предпочтительно оболочка 3 выполнена из растворимого и/или перевариваемого материала. В частности, концевой участок 2а может быть выполнен с возможностью фиксации в ротовой полости. Следовательно, концевой участок 2 может содержать мукоадгезивную поверхность, предпочтительно содержащую производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтилен, полипропилен, полиакриловую кислоту и производные полиакрилата, поливинилпирролидон, повидон, коповидон, натрия альгинат, желатин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины, хитозан, пуллулан и их смеси. Таким образом, удерживающее устройство 5 может быть прикреплено к слизистой оболочке полости рта, в частности, к буккальной слизистой оболочке, т.е. к внутренней части щеки.

Еще более конкретно, варианты реализации изобретения могут относиться к дозированной лекарственной форме для лечения эозинофильного эзофагита. Эозинофильный эзофагит - это воспалительное, иммуноопосредованное заболевание с повышенной релевантностью нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение этого заболевания можно осуществлять с помощью топических стероидов. Предпочтительно оболочка 3 представляет собой капсулу, выполненную из твердого желатина. В исходном состоянии дозированной формы пластинчатый препарат 2 находится в компактной форме, в частности, в форме катушки, и присоединен к аппликатору, содержащему дозированную форму и воду на начальном этапе При введении концевой участок 2а закрепляют в полости рта, предпочтительно к буккальной слизистой оболочке, в частности, посредством его приклеивания к слизистой оболочке. Далее, дозированную форму проглатывают предпочтительно с напитком или водой, и, таким образом, дозированная форма проходит вдоль пищевода, и усилие воздействует на концевой участок 2а путем продвижения капсулы по направлению к желудку. Когда дозированная форма 1 движется вдоль пищевода, пластинчатый препарат 1 раскручивается и, таким образом, высвобождается. Предпочтительно, пластинчатый препарат является мукоадгезивным, вследствие чего может прилипнуть к слизистой оболочке пищевода. В этом случае, контакт и/или положение пластинчатого препарата не зависит от или зависит не только от положения концевого участка 2а в полости рта. В дальнейшем продолговатый участок слизистой оболочки пищевода покрывается пластинчатым препаратом 2 или по меньшей мере приближается к нему.

Таким образом, может осуществляться ее лечение активными фармацевтическими ингредиентами, в частности, топическими стероидами, высвобожденными пластинчатым препаратом 2. Предпочтительно пластинчатый препарат 2 может содержать и высвобождать флутиказон или будесонид.

Предпочтительно изготовление пластинчатого препарата 2, в частности, в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, осуществляют способом формования окунанием в раствор, в котором сначала все ингредиенты растворяют в растворителе, гомогенизируют и затем распределяют по подходящей высвобождающей подложке слоем желаемой толщины с помощью ножевого устройства для нанесения покрытий. Затем получившуюся в результате пленку высушивают в определенных условиях и затем нарезают на части подходящего размера.

В предпочтительном варианте ингредиенты, в частности, полимерная матрица, состоит из 10%-ного масс/масс. раствора поливинилового спирта (ПВС) (мовиол 40-88) в 20%-ном масс./масс. водном растворе колликоат IR. Кроме того, добавлен активный фармацевтический ингредиент, такой как флутиказон или будесонид, а также вспомогательные вещества, такие как метиленовый голубой в качестве визуального контроля.

Пластинчатый препарат 2, изготовленный в соответствии с настоящим предпочтительным вариантом, экспериментально проанализировали. С этой целью пластинчатый препарат 2 испытывали на толщину пленки и однородность массы. Более того, время распада было испытано как на очищенной воде, так и на смоченном альгинантном геле (3% масс./масс.) для имитация слизистой оболочки. Полный распад был определен как отсутствие любых твердых матричных частиц. Прочность на разрыв, сила удлинения и извлечения были измерены с использованием анализатора текстуры. Все испытания были проведены по три раза, в отчете изложены средние положительные/отрицательные стандартные значения.

Получившийся в результате пластинчатый препарат 3 имел толщину 114±5 мкм и среднюю массу 9,39±0,03 мг/см². Время распада в воде составило 760±35 с и более 1200 с в альгинантном геле. Прочность на разрыв составила 31,35 МПа. Удлинение при разрыве составило 7,41±0,90%.

Предпочтительно дозированная лекарственная форма, в частности, в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения, может быть изготовлена в соответствии со следующим описанием:

- нарезание пленки, получившейся в результате формования окунанием в раствор, на полоски размером 400 мм на 4 мм;

- складывание или скручивание получившихся в результате пластинчатых препаратов 2;

- обеспечение твердой желатиновой капсулы размера 1, которая представляет собой оболочку 3;

- вырезание отверстия 5 в части твердой желатиновой капсулы 3, а именно, как показано на изображении, в верхней части;

- пропускание одного конца пластинчатого препарата 2 через отверстие 5; и

- закрывание капсулы.

Дозированная форма, изготовленная в соответствии с предшествующим описанием, содержащая предпочтительный вариант пластинчатого препарата 2, в частности, в случае вариантов реализации настоящего изобретения, была экспериментально проанализирована, как описано ранее. Сила извлечения пластинчатого препарата 2 из капсулы была задокументирована на диаграмме по фиг. 8.

Кроме того, как показано на фиг. 4f, пластинчатый препарат 2 может при необходимости содержать два участка, первый участок пластинчатого препарата 2с и второй участок пластинчатого препарата 2с. Первый участок 2с вытягивают из отверстия, а второй участок 2с вытягивают после первого участка 2с. Первый участок 2с и второй участок 2d могут содержать разные активные фармацевтические ингредиенты. Предпочтительно, первый участок 2с может содержать местные обезболивающие средства, такие как бензокаин, бутамбен, дибукаин, лидокаин, оксибупрокаин или новокаин, а второй участок 2d может содержать стероиды, такие как кортикостероиды, глюкокортикостероиды, флутиказон, будесонид или клокортолон. В частности, таким образом, при лечении пищевода, рвотный рефлекс может быть подавлен за счет местных обезболивающих средств, а слизистую оболочку пищевода можно лечить стероидом. Дополнительно, первый участок 2с имеет меньшую площадь поперечного сечения, чем второй участок 2d. В частности, это преимущественно способствует проглатыванию дозированной формы. Кроме того, концевой участок 2а присоединен к пластинчатому препарату 2 или представляет собой расширенную часть пластинчатого препарата 2с мукоадгезивным слоем, предпочтительно содержащим: мукоадгезивные полимеры, такие как производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, натрия альгинат, желатин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, каррагинан, пектины, декстраны, лектины и их смеси.

Предпочтительно препарат 2 изготовлен в соответствии с одним способом изготовления, раскрытым в настоящем описании. В частности, пластинчатый препарат, имеющий несколько участков, особенно по меньшей мере первый участок 2с и по меньшей мере второй участок 2d, может быть изготовлен аналогично многослойному препарату, в котором по меньшей мере некоторые из слоев смещены относительно друг друга, но все же частично перекрываются. Также, концевой участок 2а может быть изготовлен и/или соединен с пластинчатым препаратом 2 таким образом.

Настоящее изобретение относится к дозированной лекарственной форме для применения на слизистой оболочке, в частности на буккальной, интестинальной, ректальной или вагинальной слизистой оболочке, которая содержит по меньшей мере один нитеобразный или ленточный препарат, содержащий активный фармацевтический ингредиент, при этом дозированная форма выполнена с возможностью смачивания во время этапа введения в пациента. Изобретение также относится к способу изготовления дозированной лекарственной формы. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 7 пр.

1. Дозированная лекарственная форма (1; 51) для применения на гастроинтестинальной оболочке, содержащая

по меньшей мере один препарат (2; 52), имеющий продолговатую форму и содержащий активный фармацевтический ингредиент, причём указанный по меньшей мере один препарат выполнен с возможностью нахождения в компактном состоянии и в развёрнутом состоянии,

капсульное устройство (3; 53), содержащее полое пространство (4; 54a, 54b) для размещения указанного по меньшей мере одного препарата, находящегося в компактном состоянии,

указанное капсульное устройство содержит отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3; 55) и первый конец (2a; 52a) препарата, в компактном состоянии проходящий через отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3; 55) для обеспечения возможности вытягивания препарата из полого пространства в окружающую область (6) капсульного устройства, таким образом переводя препарат из компактного состояния в развёрнутое состояние,

характеризующаяся тем, что

отверстие (5; 55) и препарат (2; 52) имеют такие размеры, чтобы при вытягивании препарата из отверстия (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3; 55) образовывать зазор (S1; S2) в поперечном сечении (CS) отверстия (5; 55) между препаратом (2; 52) и поверхностью (5a) капсульного устройства, образующей отверстие (5; 55).

2. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 1, в которой капсульное устройство (3) проходит вдоль центральной продольной оси (A) капсульного устройства (3), и при этом отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) расположено так, что центральная точка отверстия (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) смещена от центральной продольной оси (A).

3. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 1 или 2, в которой отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) представляет собой отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) в форме прорези, выполненное так, чтобы обеспечивать возможность прохождения ленточного препарата (2) через отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3), при этом поперечное сечение (CS) отверстия (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) больше поперечного сечения ленточного препарата (2) при прохождении последнего через отверстие.

4. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 3, в которой отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) в форме прорези имеет два противоположных края с длиной (b), которая проходит вдоль основной плоскости (B-C) отверстия (45.2) в форме прорези, причём основная плоскость содержит первую линию (B) и вторую линию (C), перпендикулярную первой линии (B), причём первая линия (B) перпендикулярна центральной продольной оси (A) капсульного устройства (3), и нормаль (N) основной плоскости образует угол α с центральной продольной осью (A), при этом 0 <= α <= 90°.

5. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 4, в которой 1° < α <= 90°.

6. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 4, в которой α равен 45°.

7. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 4, в которой α равен 90°.

8. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 3, в которой ширина (a) отверстия (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) в форме прорези больше толщины (t) ленточного препарата (2), выходящего из капсульного устройства (3) через отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) в форме прорези.

9. Дозированная лекарственная форма (1) по любому из предыдущих пунктов, в которой зазор S составляет от 100 до 2000 мкм.

10. Дозированная лекарственная форма (1) по любому из предыдущих пунктов, в которой капсульное устройство (3) содержит по меньшей мере один направляющий элемент (33c.1; 33c.3), расположенный внутри внутреннего пространства капсульного устройства (3) для направления движения пластинчатого препарата (2) к отверстию (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) капсульного устройства (3).

11. Дозированная лекарственная форма (1) по п. 4, в которой указанный по меньшей мере один направляющий элемент (33c.1; 33c.3) образует направляющее отделение для размещения и направления препарата (2).

12. Дозированная лекарственная форма (1) по любому из предыдущих пунктов, в которой капсульное устройство (3) выполнено так, чтобы являться подходящим для проглатывания пациентом.

13. Дозированная лекарственная форма (1) по любому из предыдущих пунктов, в которой капсульное устройство (3) содержит первый трубчатый элемент (43a), и предпочтительно капсульное устройство (3) содержит дополнительный второй трубчатый элемент, при этом предпочтительно второй трубчатый элемент имеет по меньшей мере частично меньший трубчатый диаметр, чем первый трубчатый элемент (43a), и при этом предпочтительно второй трубчатый элемент расположен по меньшей мере частично в первом трубчатом элементе (43a) и, таким образом, присоединён к первому трубчатому элементу (43a).

14. Дозированная лекарственная форма (31) по одному из предыдущих пп. 1-12, в которой капсульное устройство (23; 33) по меньшей мере содержит первый полуцилиндрический элемент (23a; 33a), и предпочтительно капсульное устройство (23; 33) содержит второй полуцилиндрический элемент (23b; 33b), соединённый с первым полуцилиндрическим элементом (23a; 33a) с образованием капсульного устройства (23; 33).

15. Дозированная лекарственная форма (51) по одному из предыдущих пп. 1-13, в которой дозированная лекарственная форма содержит утяжеляющее устройство (60), которое занимает часть полого пространства и обеспечивает дополнительную массу дозированной лекарственной формы.

16. Дозированная лекарственная форма (31) по одному из предыдущих пп. 1-15, содержащая активный фармацевтический ингредиент, выбранный из группы, включающей белки и пептиды, в частности, инсулина, бусерелина, десмопрессина, кальцитонина и эстрогена, и лекарственных средств, изготовленных биотехнологическим способом, таких как антитело ритуксимаб.

17. Дозированная лекарственная форма (1) по одному из предыдущих пп. 1-16, в которой гастроинтестинальная оболочка представляет собой оболочку пищевода.

18. Способ получения капсульного устройства (3; 23; 33) для дозированной лекарственной формы (1; 31) в соответствии с определением в любом из предыдущих пунктов, включающий следующие этапы:

- обеспечение материала для образования капсульного устройства (3; 23; 33);

- образование отверстия (5) в материале капсульного устройства (3; 23; 33);

- образование капсульного устройства (3; 23; 33).

19. Способ получения капсульного устройства для дозированной лекарственной формы по п. 18, в котором отверстие (5) представляет собой отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) в форме прорези.

20. Способ получения дозированной лекарственной формы по любому из пп. 1-17, включающий следующие этапы:

- обеспечение капсульного устройства (3; 23; 33), содержащего отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3);

- размещение препарата (2), имеющего продолговатую форму и содержащего активный фармацевтический ингредиент, в компактном состоянии препарата (2), внутрь полого пространства (4) капсульного устройства (3; 23; 33) и оставление концевого участка препарата (2) выступающим через отверстие, причём отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) и препарат (2) выполнены так, чтобы при вытягивании препарата (2) из отверстия (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3) образовывать зазор (S1; S2) в поперечном сечении (CS) отверстия (5) между препаратом (2) и поверхностью (5a) капсульного устройства (3; 23; 33), образующей отверстие (5; 25; 35; 45.1; 45.2; 45.3).