СОСТАВ ДЛЯ КАПСУЛ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/48 

Изобретение относится к фармацевтической технологии и медицине, а точнее к составу для капсул.

При использовании капсул лекарственное вещество защищено от воздействия внешней среды, действия желудочно-кишечного тракта, исключается возможность попадания его в дыхательные пути. Капсулы удобны в применении, легко проглатываются. Кроме того, регулируя состав оболочки капсулы, можно пролонгировать действие лекарственного вещества. В ряде случаев пероральное введение некоторых лекарственных веществ с помощью капсул является наиболее предпочтительным. К таким веществам относятся тонкодисперсные "пылящие" субстанции, некоторые из которых подвергаются воздействию среды уже в ротовой полости, теряя при этом свой терапевтический эффект. К таким веществам относится, в частности, γ-модификация парааминобензолсульфамида.

Известно, что γ-модификация парааминобензолсульфамида обладает антимикробным и интерферониндуцирующим действием (патент РФ №2033153).

Однако это вещество представляет собой высокодисперсную субстанцию и относится к разряду пылящих, поэтому применять ее перорально крайне затруднительно. Кроме того, оно обладает горьким вкусом, раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и при прохождении желудочно-кишечного тракта, начиная с ротовой полости, оно частично метаболизируется, превращаясь в ацетилированную форму, которая не обладает антибактериальным действием. Поэтому количество активной (неацетилированной) формы снижается, в результате чего не обеспечивается максимальная терапевтическая концентрация препарата в крови.

Одной из наиболее удобных лекарственных форм γ-модификации парааминобензолсульфамида при пероральном его применении могу служить капсулы.

Однако γ-модификация парааминобензолсульфамида имеет низкое значение сыпучести и насыпной массы и, кроме того, порошок сильно электризуется. Все это требует использования вспомогательных веществ для введения этого лекарственного вещества в капсулы. Такими вспомогательными веществами, как правило, служат вещества, которые по функциональному назначению являются разбавителями, разрыхлителями, а также скользящими веществами, разрешенными к медицинскому применению: лактоза, сахароза, мука, тальк, крахмал кукурузный или картофельный, фосфат кальция однозамещенный и т.д.

В основу изобретения положена задача создать такой состав для капсул, который был бы удобен для капсулирования и обладал бы высокой биологической доступностью действующего вещества γ-модификации парааминобензолсульфамида, а также сохранял бы физико-химические и технологические свойства каждого из выбранных вспомогательных веществ, обеспечивая сыпучесть массы состава.

Эта задача решается тем, что предлагается такой состав для капсул, содержащий тальк, стеарат кальция, сахарозу, который согласно изобретению включает также γ-модификацию парааминобензолсульфамида, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

γ-Модификация парааминобензолсульфамида 9,30-19,95 Тальк 3,00 Стеарат кальция 1,00 Сахароза 82,05-86,70

В зависимости от желаемой дозы лекарственного вещества можно получать капсульные смеси для различных объемов капсул. Для этого нужно варьировать количеством компонентов при сохранении их выбранного соотношения между собой.

В указанной композиции сахароза, тальк и стеарат кальция устраняют эффект электризации γ-модификации парааминобензолсульфамида. Стеарат кальция и тальк уменьшают внутреннее трение между частицами композиции и внешнее трение между частицами композиции и поверхностью оборудования.

Основной характеристикой биологической доступности пероральных лекарственных форм является скорость растворения.

Скорость растворения γ-модификации парааминобензолсульфамида, заключенного в капсулы указанного состава, определяют в приборе "Вращающаяся корзина" по известной методике (Государственная фармакопея СССР, XI издания (выпуск 2), Внешторгиздат, 1991 г., стр.159). Средой растворения является вода очищенная, скорость вращения корзинки составляет 80 об/мин, объем среды растворения 250 мл, температура среды 37°С. Содержание γ-модификации парааминобензолсульфамида в растворе определяют спектрофотометрическим методом по оптической плотности раствора при длине волны 258 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

В результате было установлено, что уже через 30 мин происходит практически полный переход лекарственного вещества в воду (97,89%). После 30-минутного исследования происходит уменьшение оптической плотности раствора, что указывает на отсутствие накопления количества лекарственного вещества. Таким образом, предлагаемый состав обеспечивает высокую биологическую доступность γ-модификации парааминобензолсульфамида.

Определяют также биологическую доступность γ-модификации парааминобензолсульфамида и предлагаемого состава "in vivo".

Исследование биологической доступности этого лекарственного вещества в составе капсульной смеси проводили в сравнении с субстанцией этого вещества на 4-х кроликах самцах породы шиншилла массой 3,350-3,600 кг. За 14 часов до начала эксперимента животных лишали пищи. На 1-м этапе исследования кроликам вводят только γ-модификацию парааминобензолсульфамида. На 2-м этапе после 3-недельного перерыва кроликам вводят предлагаемый состав. Чистую субстанцию и указанный состав берут из расчета 100 мг действующего вещества (γ-модификации парааминобензолсульфамида) на 1 кг веса животного и перед введением субстанцию и состав предварительно смешивают с 10 мл воды до получения однородной суспензии. Введение осуществляют в пищевод при помощи шприца и зонда. Затем через 0,5, 1, 2, 4 и 6 часов после введения в каждой группе определяют концентрацию γ-модификации парааминобензолсульфамида в крови. Пробы крови в количестве 1 мл забирают из краевой вены уха кроликов в пробирку с 15 мл воды очищенной, перемешивают, а затем добавляют 4 мл 15%-ной трихлоруксусной кислоты, вновь тщательно перемешивают и фильтруют через бумажный фильтр.

Определение концентрации γ-модификации парааминобензолсульфамида в крови осуществляют методом Пребстинга-Гавриловой.

В результате было установлено, что при введении капсульной смеси концентрация γ-модификации парааминобензолсульфамида в крови выше, чем при введении одной субстанции γ-модификации парааминобензолсульфамида, а именно: спустя 0,5 час после введения в 1,69 раза, спустя 1 час - в 1,21 раз.

Максимальная концентрация γ-модификации парааминобензолсульфамида после введения чистой субстанции составляет 15,16±1,64, а после введения капсульной смеси - 18,31±1,04 мкг/мл соответственно.

В результате проведенных исследований было выявлено, что величина максимальной концентрации в крови и степень биологической доступности γ-модификации парааминобензолсульфамида в составе капсульной смеси значительно превосходит, чем при применении одной субстанции.

Выбранные вспомогательные компоненты состава и их количества обеспечивают необходимые технологические характеристики состава: сыпучесть, насыпную массу, объемную плотность при обеспечении максимальной биодоступности действующего вещества. Предлагаемый капсульный состав имеет следующие технологические характеристики:

Сыпучесть состава 1,5-2,5 г/с Насыпная масса 0,8569 г/см³ Объемная плотность 0,5592 г/см³.

Таким образом, предлагаемый капсульный состав, содержащий γ-модификацию парааминобензолсульфамида, обеспечивает высокие технологические характеристики лекарственного вещества, а также его биологическую доступность. Последняя даже превышает значение биологической доступности чистой γ-модификации парааминобензолсульфамида.

Капсульный состав имеет низкое значение сыпучести, не электризуется, что позволяет его легко дозировать с большой точностью.

Масса предлагаемого состава полностью заполняет капсулы выбранного объема, в частности 0,50 см³, исключая тем самым явление "флотации", возникающее вследствие свободного воздушного пространства в капсулах. Это является достаточно важным фактором, так как в противном случае происходит уменьшение площади контакта лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте, что в свою очередь вызывает замедление скорости растворения лекарственного вещества и, как следствие, снижение биодоступности лекарственной формы.

При необходимости использования состава с большим или меньшим содержанием γ-модификации парааминобензолсульфамида соответственно необходимо использовать капсулы большего или меньшего объема. Для этого нужно лишь изменить количества выбранных компонентов, сохраняя их указанное соотношение.

Способ получения предлагаемого состава для капсул, содержащего γ-модификацию парааминобензолсульфамида, прост в технологическом исполнении и осуществляется следующим образом.

Приготавливают желатиновую массу. Ее приготовление осуществляют традиционным способом, а именно, после предварительного набухания желатина при комнатной температуре его нагревают до полного растворения. Затем полученную желатиновую массу формуют в желатиновые оболочки методом погружения, вакуумируют и термостатируют.

Состав для капсул получают путем смешивания γ-модификации парааминобензолсульфамида и сахарозы в выбранных количествах в круглодонной колбе в течение 10-15 мин с последующим "опудриванием" скользящими веществами (тальк, стеарат кальция), например, в смесителе типа "турбула".

После этого твердые желатиновые капсулы наполняют полученным составом с помощью капсульных машин и закрывают крышками.

Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся следующие конкретные примеры.

Пример 1. Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

γ-Модификация парааминобензолсульфамида 0,04 Тальк 0,0129 Стеарат кальция 0,0043 Сахароза 0,3728

Для этого смешивают 0,04 г γ-модификации парааминобензолсульфамида и 0,3728 г сахарозы в круглодонной колбе в течение 10 мин. Полученную смесь опудривают смесью 0,0129 г талька и 0,0043 г стеарата кальция в "турбуле".

Полученный состав имеет: сыпучесть 2,5 г/с, насыпную массу 0,8569 г/см³, объемную плотность 0,5592 г/ см³.

Пример 2. Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

γ-Модификация парааминобензолсульфамида 0,005 Тальк 0,0129 Стеарат кальция 0,0043 Сахароза 0,3628

Смесь готовят, как указано в примере 1.

Полученный состав имеет сыпучесть 2,0 г/с, насыпную массу 0,8569 г/см³, объемную плотность 0,5592 г/ см³.

Пример 3. Готовят капсульную смесь следующего состава, г:

γ-Модификация парааминобензолсульфамида 0,06 Тальк 0,0129 Стеарат кальция 0,0043 Сахароза 0,3528

Смесь готовят, как в примере 1.

Полученный состав имеет: сыпучесть 1,5 г/с, насыпную массу 0,8569 г/см³, объемную плотность 0,5592 г/см³.

Изобретение относится к фармацевтической технологии и медицине и касается состава для капсул. Антимикробное и интерферониндуцирующее средство включает в качестве действующего вещества γ-модификацию парааминобензолсульфамида. Он содержит также тальк, стеарат кальция и сахарозу при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает максимальную терапевтическую концентрацию препарата в крови.

Антимикробное и интерферониндуцирующее средство на основе γ-модификации парааминобензолсульфамида, отличающееся тем, что оно выполнено в виде капсулы и дополнительно содержит тальк, стеарат кальция и сахарозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
γ-модификация   парааминобензолсульфамида 9,3-19,95 тальк 3,0 стеарат кальция 1,0 сахароза 82,05-86,7