Способ лечения атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы с целью замедления ее старения Российский патент 2024 года по МПК A61K38/06 A61K31/194 A61K31/7052 A61K31/525 A61M1/38 A61P9/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, конкретно к кардиологии. Может быть использовано для лечения атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы, улучшения состояния реологических показателей сыворотки крови, показателей липидного спектра у пациентов с дислипидемиями и наличием атеросклероза коронарных артерий и артерий брахиоцефальной зоны путем применения курса плазмафереза в сочетании с глутатионом и цитофлавином в комплексе с гиполипидемической терапией.

Уровень техники

С незапамятных времен человечество ищет причины старения человека и возможность управления этим процессом, однако и сейчас нельзя утверждать, что удалось далеко продвинуться в решении этих вопросов. Старение – это  неизбежный биологический разрушительный процесс, приводящий к постепенному 

снижению адаптационных возможностей организма, характеризующийся развитием так 

называемой возрастной патологии и увеличением вероятности смерти.

Многие клиницисты рассматривают атеросклероз как один из определяющих факторов темпа и характера процесса старения. [Бойцов С. А., Кухарчук В.В., Карпов Ю.А. и др. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012; 11: 82–6]. В настоящее время развивается концепция синдрома раннего сосудистого старения (early vascular ageing, EVA) [Cunha PG, Boutouyrie P, Nilsson PM, Laurent S. Early Vascular Ageing (EVA): Definitions and Clin]. Изучаются его генетические аспекты, биология теломер, процессы системного воспаления, жесткости сосудистой стенки [Kitada M, Ogura Y, Koya D. The protective role of Sirt1 in vascular tissue: its relationship to vascular aging and atherosclerosis. Aging (Albany NY) 2016;8:2290–2307.] Атеросклероз – хроническое заболевание артерий, возникающее в результате нарушения липидного обмена, дезадаптивного иммунного ответа и нарушения регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза [Frostegård J. Immunity, atherosclerosis and cardiovascular disease. BMC Med. 2013;11:117. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar], Moore K.J., Sheedy F.J., Fisher E.A. Macrophages in atherosclerosis: a dynamic balance. Nat. Rev. Immunol. 2013;13:709–721. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]] Атеросклероз развивается в ответ на биологические эффекты основных факторов риска, включая дислипидемию, сахарный диабет 2 типа (СД2), ожирение и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [Lonardo A., Nascimbeni F., Mantovani A., Targher G. Hypertension, diabetes, atherosclerosis and NASH: cause or consequence J. Hepatol. 2018;68:335–352. [PubMed] [Google Scholar]]. Снижение влияния этих факторов риска значительно уменьшает риск сердечно-сосудистых событий и смерти [Ford E.S., Ajani U.A., Croft J.B., Critchley J.A., Labarthe D.R., Kottke T.E., Giles W.H., Capewell S. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N. Engl. J. Med. 2007;356:2388–2398. [PubMed] [Google Scholar].

Крупнейшим проспективным исследованием было исследование MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). У 361662 обследованных мужчин 35-57 лет были определены основные факторы риска (ФР) ишемической болезни сердца (ИБС), включая липиды сыворотки крови. Впервые был определен пороговый уровень общего холестерина (ОХС) (5,2  ммоль/л), с  которого регистрируется значительный прирост смертности от ИБС. Абсолютный риск ИБС при самых высоких средне-популяционных значениях ОХС был в 20 раз выше, чем при наиболее низких уровнях, равных 4,7 ммоль/л [Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023, Российский кардиологический журнал 2023;28(5):5471, с. 256.].

Современные рекомендации по лечению дислипидемий сосредоточены на снижении циркулирующего холестерина, особенно холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), в связи с его хорошо установленной ролью в развитии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).  Однако, несмотря на значительные достижения в области препаратов, снижающих уровень ХС-ЛПНП, многочисленные клинические исследования показали устойчивый остаточный риск развития ССЗ, которые остаются ведущей причиной смерти во всем мире [Hoogeveen R.C., Ballantyne C.M. Residual cardiovascular risk at low LDL: remnants, lipoprotein(a), and inflammation. Clin. Chem. 2021;67:143–153. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. Это, вероятно, связано с пагубным эффектом современных методов терапии, снижающих уровень холестерина, на кардиометаболические факторы риска, помимо ХС-ЛПНП [Rom O., Chen Y.E., Aviram M. Genetic variants associated with cardiovascular diseases and related risk factors highlight novel potential therapeutic approaches. Curr. Opin. Lipidol. 2021;32:148–150. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

Например, при заметном снижении уровня ХС-ЛПНП, терапия статинами повышает риск впервые возникшего СД2, увеличивает массу тела и не имеет явной пользы для печени [Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Charlton M., Cusi K., Rinella M., Harrison S.A., Brunt E.M., Sanyal A.J. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67:328–357. [PubMed] [Google Scholar]. Не стоит забывать, что в основе развития атеросклероза имеет место быть повреждение эндотелия, которое сопровождается эндотелиальной дисфункцией, которая ведет к снижению продукции вазодилатирующих факторов (простациклин, окись азота), и увеличением образования вазоконстрикторных веществ (эндотелинов, АII, тромбоксана А2), усугубляющих повреждение эндотелия путем внутрисосудистого воспаления и повышающих его проницаемость [Giacconi R, Cipriano C, Albanese F, et al. The -174G/ C polymorphism of IL-6 is useful to screen old subjects at risk for atherosclerosis or to reach successful ageing. Exp Gerontol 2004; 39: 621–8].

Также известно о влиянии перекисного окисления липидов на прогрессирование атеросклероза, которое возникает в результате нарушения окислительно-восстановительных процессов в работе клетки, приводя к накоплению свободных радикалов.

Таким образом, выявление новых путей лечения атеросклероза без увеличения других кардиометаболических факторов риска, имеет большое значение в лечении ССЗ.

Принимая во внимание последовательные сообщения о связи низкого уровня восстановленного глутатиона (GSH) с риском прогрессирования атеросклероза [ Emdin M., Pompella A., Paolicchi A. // Circulation. – 2005. – Vol.112. – P.2078–2080], а также о влиянии цитофлавина на снижение количества экзо- и эндотоксинов, есть веские основания для применения глутатиона и цитофлавина в комплексном лечении атеросклероза в сочетании с курсом плазмафереза и липидснижающей терапией.

Глутатион – это уникальный пептид, содержащийся в клетках не только всех эукариотических организмов, но и многих прокариотов. В отличие от других пептидов, образующихся путем матричного синтеза или посттрансляционной модификации, он имеет собственный метаболический путь. Это соединение играет важнейшую роль в клеточном обмене, участвуя в поддержании окислительно-восстановительного потенциала, в процессах детоксикации ксенобиотиков. Возрастные изменения, стимуляция иммунных реакций, развитие острых и хронических заболеваний ассоциированы с синтезом глутатиона. В частности, почти все основные болезни человека сопровождаются вариабельностью уровня глутатиона и окислительного статуса в клетках. [DeLeve L., Kaplow itz N. Glutathione metabolism and its role in hepatotoxicity. Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 52. P. 287–305].

В норме образование свободных радикалов и недоокисленных продуктов метаболизма происходит во время биохимических реакций организма непрерывно. Баланс поддерживается антиоксидантными ферментами, способными нейтрализовать молекулы с высоким окислительным потенциалом. В организме существует четыре линии антиоксидантной защиты, которые последовательно восстанавливают активные формы кислорода (свободные радикалы), продукты перекисного окисления жиров и белков. Основным внутриклеточным антиоксидантом с мощным детоксикационным действием является глутатион. Термин «Система глутатиона», включающая собственно глутатион и еще три фермента (глутатионпероксидазу, глутатионтрансферазу и глутатионредуктазу), — единственная в организме, которая участвует в трех линиях защиты из четырех. По структуре глутатион — это трипептид, состоящий из аминокислот глутамина, цистеина и глицина. Биологически активным является L-изомер.

Важнейшая роль глутатиона как антиоксиданта объясняется высоким восстановительным потенциалом молекулы и высокой внутриклеточной концентрацией. Система глутатиона связывает свободные радикалы, восстанавливает перекиси, а также продукты перекисного окисления липидов, фосфолипидов мембран, белков, нуклеиновых кислот и выводит их из организма в виде нетоксичных конъюгатов. Глутатион-S-трансфераза связывает любые токсические вещества, канцерогены, цитостатики, пестициды, токсические метаболиты лекарств, антибиотиков, в том числе соли тяжелых металлов. Глутатион присоединяется ферментами печени к гидрофобным токсическим веществам, переводит их в гидрофильную форму и выводит из организма. Кроме того, глутатион восстанавливает другие антиоксиданты (витамины С и Е), а также действует как иммуномодулятор, принимая участие в активации естественных киллеров (NK-клеток) и Т-лимфоцитов [Meiste r A., Tate S.S. Glutathione and related gammaglutamyl compounds: biosynthesis and utilization. Annu Rev. Biochem. 1976. Vol. 45. P. 559–60].

Таким образом, глутатион участвует в подавлении «оксидативного стресса». Под термином «оксидативный стресс» подразумевается нарушение баланса окислительных и восстановительных реакций в организме (ткани, клетке, ее отдельных органеллах) в сторону избыточного образования свободных радикалов, которые являются сильными окислителями и способны повреждать жизненно важные молекулы — ферменты, белки, фосфолипиды мембран, нуклеиновых кислот. В настоящее время в отношении более чем 60 заболеваний выявлена патогенетическая связь с оксидативным стрессом. Любые болезни, связанные с инфекцией, воспалением, синдромом ишемии-реперфузии, эндотелиальной дисфункцией, а также онкологическая патология и сахарный диабет сопровождаются массивным образованием свободных радикалов. [J. Cai et al., 2007].

Хотя эндогенный GSH синтезируется во всех клетках организма, основным источником глутатиона, циркулирующего в плазме, является печень [N. Kaplowitz, T.Y. Aw, 1985]. В печеночной ткани наблюдается самая высокая концентрация этого антиоксиданта. Содержание глутатиона в крови в определенный момент зависит от состояния синтетической функции печени, соотношения окислительно-восстановительных реакций, интенсивности захвата глутатиона другими клетками организма, а также его деградации. Глутатион выводится из плазмы крови и утилизируется преимущественно почками и легкими [A. Meister, 1998; L.D. DeLeve, 1991]. Наиболее интенсивно захватывают и используют циркулирующий глутатион различные эпителиальные клетки — энтероциты, эндотелиоциты, альвеолярные клетки легких, эпителий проксимальных почечных канальцев [G. Bellomo, 1985; T.Y. Aw, 1991; M. Toborek, 1994].

Эти данные создают предпосылки для применения глутатиона при заболеваниях соответствующих органов, которые принимают активное участие в процессах детоксикации и выведения вредных веществ из организма: почек, печени, легких, а также при системных заболеваниях, сопровождающихся дисфункцией эндотелия и оксидативным стрессом: сахарном диабете, атеросклерозе и др.

По литературным данным соотношение показателей системного воспаления и системы глутатиона эритроцитов недавно рассмотрено в обстоятельном исследовании на больных атеросклерозом. [Медведева Е., Щукин Ю., Селезнев Е. Окислительный стресс и воспаление у больных атеросклерозом: [монография]. — Saarbrücken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2013. — 65 с. / Medvedeva E., Shchukin Y., Seleznev E. Oxidative stress and inflammation in patients with atherosclerosis. — Saarbrücken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2013. — P. 65[Russian]. Где было показано как

неспецифические тесты системного воспаления, такие как лейкоцитоз, фибриногенемия, уровень ИЛ-6 (провоспалительное и иммунорегуляторное действие) и ИЛ8 (активация нейтрофилов, хемотаксиса Т-лимфоцитов, адгезии макрофагов, ангиогенеза), взаимосвязаны с показателями эритроцитарного глутатиона. Роль основных воспалительных цитокинов в атерогенезе обсуждается в контексте развития атеросклеротического процесса как хронического воспаления. Несомненно, что избыточная экспрессия цитокинов, ИЛ-1β, фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), ИЛ-6 приведет к быстрому прогрессированию атеросклеротических изменений. Применение глутатиона позволило уменьшить их показатели в сыворотке крови. [Куликова А.Н. Роль воспаления в атерогенезе (обзор литературы) // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, № 3. — С. 14–19. / Kulikova A.N. The role of inflammation in atherogenesis in diabetes (review) // Cytokines and Inflammation [Tsitokiny i Vospaleniye]. — 2007. — Vol. 6, Vol. 3. — P. 14–19 [Russian].

Цитофлавин состоит из четырех компонентов: янтарной кислоты, которая является эндогенным внутриклеточным метаболитом цикла Кребса, выполняющим в клетках организма универсальную энергосинтезирующую функцию, Рибофлавина (витамин В₂), который является коферментом флавинадениндинуклеотида (ФАД), активирующим сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса, Никотинамида (витамин РР) — амида никотиновой кислоты. Никотинамид в клетках путем каскада биохимических реакций трансформируется в форму никотинамидадениннуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя никотинамидзависимые ферменты цикла Кребса, необходимые для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ, инозина, который  является производным пурина, предшественником АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов: ФАД и НАД.

Таким образом, все компоненты препарата цитофлавин,  являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Препарат обладает метаболической энергокоррекцией, антигипоксической и антиоксидантной активностью. Способствует снижению уровню циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов и Хс-ЛПНП.

Плазмаферез (ПФ) является методом лечения, позволяющим не только предотвратить развитие новых поражений коронарных артерий, но и вызвать реверсию уже имеющихся [Thompson, G. R. Progression and regression of coronary artery disease / G. R. Thompson // Curr. Opin. Lipidol. — 1992. — № 3. — P. 263–267.] Эффект ПФ отмечен при лечении гиперлипидемии, коррекции наследственных нарушений липидного обмена, артериальной гипертензии. Некоторые иссследователи полагают, что для профилактики и лечения атеросклероза также оправдано применение ПФ, как эффективного и безопасного метода [Mancini E., Santoro A.Plasmapheresis in intensive care // G. Ital. Nefrol.— 2012.—Vol. 29, Suppl. 54.—P. 91–102. ].

Лечебное воздействие терапевтического ПФ в отношении реологических свойств крови состоит также в нормализации сосудистого тонуса и системы микроциркуляции вследствие изменения соотношения в плазме крови вазоактивных субстанций [Соколов А.А. Оценка возможности проведения каскадного плазмафереза с использованием фракционаторов плазмы Evaflux и отечественного оборудования. В кн.: Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии: материалы Всероссийской научно-практической конференции. Москва 23-25 мая 2007 г. М.; 2007: 11-2.С].

Раскрытие сущности изобретения

Задача изобретения - разработка способа лечения старения организма путем уменьшения атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы у пациентов с дислипидемией.

Технический результат – лечение атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы с целью замедления ее старения путем улучшения показателей липидного спектра, уменьшения системного воспаления и оксидативного стресса, улучшения печеночных показателей, замедления прогрессирования атеросклероза у пациентов с дислипидемией.

Сущность способа лечения атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы с целью замедления её старения заключается в том, что в дополнение к гиполипидемической терапии статинами проводят курс плазмафереза в сочетании с глутатионом и цитофлавином: проводят курс плазмафереза, состоящий из трех сеансов, затем внутривенные инфузии с глутатионом и цитофлавином в течение десяти дней: 0,6 г глутатиона растворяют в 250 мл 0,9%-ого раствора натрия хлорида и 10 мл раствора цитофлавина растворяют в 0,9%-ом растворе натрия хлорида, через 1 месяц проводят курс перорального приема цитофлавина с глутатионом продолжительностью 30 дней, цитофлавин принимают внутрь не менее чем за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая водой 100 мл по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8–10 часов, глутатион в дозировке 100 мг принимают по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, повторные курсы перорального приема цитофлавина и глутатиона повторяют ещё дважды с интервалом между курсами в 3 месяца.

Осуществление изобретения

Заявляемый способ лечения осуществляется следующим образом.

В дополнение к гиполипидемической терапии статинами назначается курс плазмафереза (ПФ) в сочетании с глутатионом и цитофлавином.

Вначале проводится курс плазмафереза, состоящий из трех сеансов, затем назначаются внутривенные инфузии с глутатионом и цитофлавином в течение десяти дней: флакон 0,6 г глутатиона растворяется в 250 мл 0,9%-ого раствора натрия хлорида и цитофлавином: раствор цитофлавина 10 мл растворяется в 0,9% -ом растворе натрия хлорида в течение 10 дней. Через 1 месяц назначается курс перорального приема цитофлавина с глутатионом продолжительностью 30 дней. Цитофлавин принимается внутрь не менее чем за 30 мин. до еды, не разжевывая, запивая водой (100 мл), по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8–10 часов. Глутатион в дозировке 100 мг принимается по 1 капсуле 2 раза в день во время еды. Повторные курсы перорального приема цитофлавина и глутатиона повторяются ещё дважды с интервалом между приёмами в 3 месяца.

ПФ проводится с целью удаления 75-80% объёма циркулирующей плазмы (ОЦП) с заменой удалённой плазмы на солевые растворы. C помощью терапевтического ПФ ликвидируется блокада макрофагальной системы преимущественно за счет деблокирования системы фагоцитирующих мононуклеаров. Деблокирование рецепторного аппарата последних и восстановление чувствительности рецепторов, связывающих лекарственные средства, создают условия для повышения чувствительности организма к медикаментозной терапии. [Костюченко А.Л. Эфферентная терапия. М.; 2000. 432 с.], поэтому использование ПФ перед курсом приёма глутатиона и цитофлавина будет способствовать их лучшей усвояемости рецепторами клеток. Также ПФ является методом лечения, позволяющим не только предотвратить развитие новых поражений коронарных артерий, но и вызвать реверсию уже имеющихся [Thompson, G. R. Progression and regression of coronary artery disease / G. R. Thompson // Curr. Opin. Lipidol. — 1992. — № 3. — P. 263–267]. Отмечены улучшения реологии крови, функции эндотелия, усиление вазодилатации, удаление окисленных ЛПНП, воздействия на брадикининовую систему и др. Благодаря действию этих механизмов достигается увеличение резерва коронарного кровотока, исходя из чего можно с уверенностью говорить о плейотропном действии ПФ результатом которого является улучшение клинического состояния и прогноза больных с атеросклерозом , рефрактерных к другим видам терапии [Thompson, G. R. LDL apheresis / Atherosclerosis. — 2003. — № 167. — P. 1–13.].

Глутатион представляет собой линейный трипептид с сульфгидрильной группой, в состав которого входят L-глутамин, L-цистеин и глицин. Он играет важную функцию в защите клеток организма, являясь сильным антиоксидантом. Эксперименты in vivo и in vitro показали, что нехватка глутатиона может привести к повреждению митохондрий и гибели клеток, вызванных увеличением числа токсичных форм кислорода, приводящих к повышению количества свободных радикалов. Глутатион способен предотвращать повреждения клеток посредством соединения с токсическими веществами и/или их метаболитами. Обезвреживание ксенобиотиков глутатионом может осуществляться тремя различными способами: путем конъюгации субстрата с глутатионом, в результате нуклеофильного замещения и в результате восстановления органических пероксидов до спиртов.

Система обезвреживания с участием глутатиона играет уникальную роль в формировании резистентности организма к самым различным воздействиям и является наиболее важным защитным механизмом клетки. В ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков при участии глутатиона образуются тиоэфиры, которые затем превращаются в меркаптаны, среди которых обнаружены токсичные продукты. Но конъюгаты глутатиона с большинством ксенобиотиков менее реакционноспособны и более гидрофильны, чем исходные вещества, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма.

Глутатион связывает огромное количество липофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки.

Таким образом, глутатион улучшает стабильность клеточной мембраны, защищает мембрану клеток печени, увеличивает активность ферментов и печени и способствует детоксикации и восстановительной активности печени путем уничтожения свободных радикалов.

Компоненты цитофлавина являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлена взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина.

Данный метод лечения в изученной медицинской литературе не описан и предложен впервые.

В результате применения заявляемого способа наблюдаются изменения лабораторных маркеров:

- снижение показателей липидного спектра (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП);

- снижение показателей печеночных ферментов (АСТ/АЛТ);

- улучшение реологических показателей крови (снижение уровня фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК));

- снижение уровня ИЛ-6- маркера системного воспаления, приводящего к прогрессированию атеросклеротических изменений.

А также показателей инструментальных методов исследования:

- уменьшение размеров атеросклеротических бляшек (АСБ) по данным ультразвукового метода исследования артерий брахиоцефальной зоны (УЗДГ БЦА);

- уменьшение размеров АСБ коронарных артерий по данным компьютерной томографии коронарных артерий (КТ КАГ).

Клинические исследования заявляемого способа лечения

Несколько пациентов с атеросклерозом артерий брахиоцефальной зоны и коронарных артерий прошли лечение по предложенному методу. Ниже приведены данные, полученные в результате лечения этих пациентов.

В работу были включены 6 пациентов со схожими данными анамнеза. Это были мужчины в возрасте 40-42 года, у всех были жалобы на периодическое повышение артериального давления (АД) в пределах 140/85—150/90 мм.рт.ст., регулярной гипотензивной терапии они не принимали, все страдали дислипидемией. Страдали семейной гиперхолестеринемией, соблюдали гипохолестериновую диету, принимали розувастатин в дозировке 10 мг, на фоне терапии целевые показатели липидного спектра не были достигнуты. При увеличении дозировки у них возникали побочные эффекты в виде повышения печеночных ферментов, либо скелетно-мышечные боли. Эзетимиб они не могли принимать по причине индивидуальной непереносимости препарата. Ингибиторы PCSK9 пациенты не могли себе позволить по причине экономических соображений. По данным коагулоргаммы у них были выявлены изменения реологических показателей крови в виде повышения уровня фибриногена и РФМК. По данным УЗДГ БЦА у этих пациентов имелись единичные АСБ у области бифуркации общей сонной артерии (ОСА), либо в устье правой внутренней сонной артерии (ПВСА). По проведенной данным КТ КАГ выявлены незначимые фиброзно-липидные бляшки передней нисходящей артерии (ПНА), либо правой коронарной артерии (ПКА). УЗДГ БЦА проводилось на аппарате экспертного класса GE Vivid70, КТ КАГ проводилась на мультиспиральном 128-срезовом компьютерном томографе TOSHIBA AQUILION СX 128.

Учитывая наличие АСБ > 25% , все пациенты были отнесены в категорию высокого сердечно-сосудистого риска, согласно шкале SCORE и должны иметь целевое значение показателей ЛПНП < 1,8 ммоль/л.

Также у всех пациентов имелся повышенный уровень ИЛ-6.

В связи с недостижением целевых значений показателей липидного спектра, невозможностью усиления медикаментозной терапии, наличием гиперкоагуляции, все пациенты были направлены на курс экстракорпоральной терапии, который состоял из 3-х сеансов фильтрационного ПФ на аппарате Autopheresis C – 200 с удалением 1,5-4,0 л плазмы и замещением коллоидными и кристаллоидными растворами в соотношении 2:1. Средняя продолжительность процедуры составляла 120 минут. Процедуры проводились с интервалом в 1 день. Все больные удовлетворительно перенесли процедуры ПФ, не предъявляя существенных жалоб. Все пациенты продолжали прием розувастатина в прежней дозировке. После курса плазмафереза всем пациентам были проведены лабораторные анализы с оценкой показателей липидного спектра и коагулограммы (табл. 1, 2). Статистическая обработка полученных данных проводилась методами параметрической статистики с помощью программы Biostat. Достоверность различия признаков оценивалась по критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при р< 0,05.

Таблица 1

Динамика средних значений показателей липидного спектра под влиянием курса плазмафереза

Лабораторный показатель До курса ПФ После курса ПФ Референсные значения ОХС, ммоль/л 6,1±1,64 4,2±1,42* <5,2 ЛПВП, ммоль/л 1,21±0,44 1,12±0,31 >1 ТГ, ммоль/л 2,1±0,9 1,9±1,2 <1,7 ХС ЛНП, ммоль/л 4,9±1,24 2,8±1,05* <1,8 ХС ЛОНП, ммоль/л 1,35±0,8 1,1±1,02* <0,8

Примечание. *- р< 0,05, М±SD ( cреднее значение ± стандартное отклонение).

ОХС – общий холестерин, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности, ТГ - триглицериды, ХС ЛНП – липопротеиды низкой плотности, ХС ЛОНП – липопротеиды очень низкой плотности.

Таблица 2

Динамика средних значений показателей коагулограммы, печеночных ферментов и ИЛ-6 под влиянием курса плазмафереза

Лабораторный
показатель До курса ПФ После курса ПФ Референсные значения Фибриноген, г/л 4,8±1,2 4,3±0,8* 2-4 РФМК, г/л 6,5±0,9 5,8±0,7* 0-5,5 ИЛ-6, пг/мл 8,6±1,1 8,4±1,0 0-7 АСТ, Ед/л 28±0,8 27±0,7 0-32 АЛТ, Ед/л 26±0,5 25±0,6 0-33

Примечание. *- р< 0,05, М±SD ( cреднее значение ± стандартное отклонение)

РФМК- растворимые фибрин-мономерные комплексы, ИЛ-6- интерлейкин -6, АСТ- аспартатаминотрансфераза, АЛТ- Аланинаминотрансфераза.

Как видно из представленных таблиц на фоне курса плазмафереза получено достоверно-значимое уменьшение показателей ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, фибриногена и РФМК, однако эти значения все – таки не укладываются в норму.

Затем пациенты были поделены на 2 группы, 1 группу пациентов составили те, кто получил курс ПФ (3 человека), во вторую группу вошли оставшиеся 3 человека, которым после курса ПФ был назначен курс внутривенных инъекций глутатиона (флакон 0,6 г растворялся в 250 мл 0,9%-ого раствора натрия хлорида) и цитофлавина (раствор 10 мл растворялся в 0,9% раствора натрия хлорида) в течение 10 дней.

Перед назначением данных инъекций всем пациентам (6 человек) был определен уровень восстановленного глутатиона (GSH), у всех пациентов уровень был ниже нормы (368±11,5 мкмоль/л).

После проведенного курса внутривенных инъекций глутатиона и цитофлавина пациентам обоих групп были повторно проведены лабораторные анализы (табл. 3,4).

Таблица 3

Динамика средних значений показателей липидного спектра под влиянием курса плазмафереза и курса плазмафереза в сочетании с инъекциями глутатиона и цитофлавина

Лабораторный показатель До курса ПФ После курса ПФ После курса ПФ+инфузии с глутатионом и цитофлавином Референсные значения ОХС, ммоль/л 6,1±1,64 4,2±1,42* 3,9±1,2 <5,2 ЛПВП, ммоль/л 1,21±0,44 1,12±0,31 1,15±0,9 >1 ТГ, ммоль/л 2,1±0,9 1,9±1,2 1,85±1,1 <1,7 ХС ЛНП, ммоль/л 4,9±1,24 2,8±1,05* 1,9±0,9* <1,8 ХС ЛОНП, ммоль/л 1,35±0,8 1,1±1,02* 0,9±0,65 <0,8

Примечание. *- р< 0,05, М±SD ( cреднее значение ± стандартное отклонение).

Таблица 4

Динамика средних значений показателей коагулограммы, печеночных ферментов и ИЛ-6 под влиянием курса плазмафереза и курса плазмафереза в сочетании с инъекциями глутатиона и цитофлавина

Лабораторный
показатель До курса ПФ После курса ПФ После курса ПФ+инфузии с глутатионом и цитофлавином Референс-
ные
значения Фибриноген, г/л 4,8±1,2 4,3±0,8* 4,0±0,5* 2-4 РФМК, г/л 6,5±0,9 5,8±0,7* 5,4±0,65* 0-5,5 ИЛ-6, пг/мл 8,6±1,1 8,4±1,0 6,5±0,6* 0-7 АСТ, Ед/л 28±0,8 27±0,7 25±0,6 0-32 АЛТ, Ед/л 26±0,5 25±0,6 24±0,5 0-33

Примечание. *- р< 0,05, М±SD ( cреднее значение ± стандартное отклонение)

Из приведенных таблиц 3 и 4 видно, что на фоне применения курса ПФ в сочетании и внутривенными инъекциями глутатиона и цитофлавина отмечено достоверное снижение показателей ХС ЛНП, с достижением практически целевого уровня. Достоверное снижение уровня фибриногена, РФМК, ИЛ-6 с достижением целевого уровня.

Также после проведенного лечения у пациентов был исследован уровень восстановленного глутатиона.

Таблица 5

Динамика уровня восстановленного глутатиона у пациентов, получающих курс плазмафереза в сочетании с внутривенными инфузиями глутатиона и цитофлавина

Лабораторный показатель До лечения После лечения Референсные значения Восстановленный глутатион (GSH), мкмоль/л 396±12,5 562±10,5* 544-1228

Примечание. *- р< 0,05, М±SD ( cреднее значение ± стандартное отклонение)

В результате проведенного лечения был достигнут целевой уровень GSH в сыворотке крови, который, как было выше сказано, играет не последнюю роль в профилактике прогрессирования атеросклероза.

Через месяц после проведенного лечения пациентам 2 группы был назначен пероральный прием глутатиона и цитофлавина продолжительностью 1 месяц. Цитофлавин принимался внутрь не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая водой (100 мл), по 2 табл. 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8–10 ч. Глутатион принимался в дозировке 100 мг по 1 капсуле 2 раза в день во время еды. Повторные курсы перорального приема Цитофлавина и Глутатиона повторялись ещё дважды с интервалом между приёмами в 3 месяца.

После проведенного курса лечения были проведены лабораторные и инструментальные исследования пациентов 1 и 2 групп. Пациенты 1 группы после проведенного курса ПФ в дальнейшем получали терапию только розувастатином в дозировке 10 мг, пациенты 2 группы после проведенного курса ПФ получали терапию розувастатином в дозировке 10 мг, а также курс инфузионной терапии глутатионом и цитофлавином с дальнейшим переходом на пероральный прием цитофлавина и глутатиона по схеме. Полученные данные представлены в таблицах 6, 7.

Таблица 6

Динамика уровня лабораторных показателей пациентов 1 и 2 групп

Лабораторный показатель Значение у пациентов 1 группы Значение у пациентов 2 группы Референсные значения ОХС, ммоль/л 4,4±0,9 3,8±0,86* <5,2 ЛПВП, ммоль/л 1,13±0,45 1,14±0,8 >1 ТГ, ммоль/л 2,0±1,0 1,82±0,72 <1,7 ХС ЛНП, ммоль/л 2,7±0,96 1,85±0,74* <1,8 ХС ЛОНП, ммоль/л 1,2±0,8 1,05±0,63 <0,8 Фибриноген, г/л 4,5±0,52 4,05±0,1* 2-4 РФМК, г/л 6,1±0,36 5,5±0,21* 0-5,5 ИЛ-6, пг/мл 8,3±0,3 6,4±0,5* 0-7 АСТ, Ед/л 27±0,2 23±0,41* 0-32 АЛТ, Ед/л 24±0,3 21±0,2 0-33 GSH, мкмоль/л 401±6,5 568±9,1* 544-1228

Примечание. *- р< 0,05, М±SD ( cреднее значение ± стандартное отклонение)

Таблица 7

Динамика изменения атеросклеротических бляшек до и после курса лечения пациентов

Метод исследования % стеноза на фоне приёма розувастатина 10 мг % стеноза на фоне приема розувастатина 10 мг с курсом ПФ % стеноза на фоне приема розувастатина 10 мг в сочетании с курсом ПФ, глутатиона и цитофлавина КТ КАГ 28±3,2 26±2,8 23±1,6* УЗДГ БЦА 26±2 25±2 22±2*

Примечание. *- р< 0,05, М±SD ( cреднее значение ± стандартное отклонение)

В результате применения курса ПФ в сочетании с глутатионом и цитофлавином в дополнении к терапии розувастатином 10 мг получено достоверно значимое уменьшение показателей ОХС, ХС ЛНП, фибриногена, РФМК, ИЛ-6, АСТ, достоверно значимое увеличение уровня GSH. Также отмечено достоверно значимое уменьшение размеров АСБ в сосудах брахиоцефальной зоны и коронарных артериях у пациентов с дислипидемией и проявлениями атеросклероза, что имеет немаловажное значение в профилактике прогрессирования дальнейшего атеросклероза, особенно у молодых пациентов.

В заключении следует отметить, что в настоящее время наблюдается неуклонный рост сердечно-сосудистых заболеваний с последующим развитием острого инфаркта миокарда или инсульта и в большинстве случаев именно атеросклероз является основой неблагоприятного течения этих заболеваний. В рамках этой концепции верификация атеросклероза, изучение скорости его прогрессирования, оценка эффективности терапии и её усовершенствование представляют несомненную научную и практическую ценность.

В проведённом исследовании мы наблюдаем положительное влияние глутатиона и цитофлавина в сочетании с курсом ПФ и приемом розувастатина в дозировке 10 мг на показатели липидного спектра (снижение ОХС, ХС ЛНП), реологические свойства крови (снижение фибриногена, РФМК), показатели системного воспаления и оксидативного стресса (снижение уровня ИЛ-6), показатели функции печени (уменьшение уровня АСТ/АЛТ), что в конечном итоге приводит к замедлению прогрессирования старения организма путем уменьшения атеросклеротических изменений коронарных артерий и артерий брахиоцефальной зоны.

Дальнейшее изучение атеросклероза и маркеров его прогрессирования, а также поиск новых путей его лечения позволит существенно повысить возможности прогнозирования развития атеросклероза а также эффективность оптимальной лечебной тактики ведения пациентов с данной патологией.

Изобретение относится к медицине, конкретно к кардиологии. Способ лечения атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы заключается в том, что в дополнение к гиполипидемической терапии статинами проводят курс плазмафереза в сочетании с глутатионом и цитофлавином. Проводят курс плазмафереза, состоящий из трех сеансов. Затем проводят внутривенные инфузии с глутатионом и цитофлавином в течение десяти дней: 0,6 г глутатиона растворяют в 250 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида и 10 мл раствора цитофлавина растворяют в 0,9%-ном растворе натрия хлорида. Через 1 месяц проводят курс перорального приема цитофлавина с глутатионом продолжительностью 30 дней: цитофлавин принимают внутрь не менее чем за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая водой 100 мл по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8–10 часов, глутатион в дозировке 100 мг принимают по 1 капсуле 2 раза в день во время еды. Повторные курсы перорального приема цитофлавина и глутатиона повторяют ещё дважды с интервалом между курсами в 3 месяца. Изобретение обеспечивает замедление старения организма путем улучшения показателей липидного спектра, уменьшения системного воспаления и оксидативного стресса, улучшения печеночных показателей, замедления прогрессирования атеросклероза у пациентов с дислипидемией. 7 табл.

Способ лечения атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы, заключающийся в том, что в дополнение к гиполипидемической терапии статинами проводят курс плазмафереза в сочетании с глутатионом и цитофлавином: проводят курс плазмафереза, состоящий из трех сеансов, затем внутривенные инфузии с глутатионом и цитофлавином в течение десяти дней: 0,6 г глутатиона растворяют в 250 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида и 10 мл раствора цитофлавина растворяют в 0,9%-ном растворе натрия хлорида, через 1 месяц проводят курс перорального приема цитофлавина с глутатионом продолжительностью 30 дней, цитофлавин принимают внутрь не менее чем за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая водой 100 мл по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8–10 часов, глутатион в дозировке 100 мг принимают по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, повторные курсы перорального приема цитофлавина и глутатиона повторяют ещё дважды с интервалом между курсами в 3 месяца.